Download Tema 4: Compuestos heterocíclicos de interés biológico

Tema 4: Compuestos heterocíclicos
de interés biológico
Núcleo de Purina
N
N1
2
N
6 5
4
3
N
m-diazina
ó pirimidina
N
N
7
N
8
N
H
9
N
H
N
N
N
N
H
N
N
N
N
N
m-diazol
ó imidazol
N
N
N
N
...
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
Las posiciones 2 y 6 son centros con déficit de electrones, por lo que son
susceptibles de sustitución nucleófila.
La posición 8 también es un centro deficitario de electrones, pero en menor
medida que las anteriores
Existen en la naturaleza gran variedad de derivados aminados e hidroxilados en las
posiciones 2 y 6 y en menor medida en las posición 8.
O
OH
N
N
Ac. Urico
HO
Tautom.
H
H
N
N
O 2,6,8-trioxopurina
OH
N
N
O
H
N
N
H
O
H
O
NH 2
H
N
N
N
N
Guanina
;
Adenina
N
N
H
H2N
N
N
H
La xantina, es la 2,6-dihidroxipurina
O
OH
H
N
N
HO
N
N
2,6-dihidroxipurina
H
N
HN
O
N
H
N
2,6-purinodiona
dos formas tautoméricas
Las N-metilxantinas son importantes alcaloides, entre ellos encontramos
cafeína, teofilina y teobromina.
O
H3C
O
N
N
CH3
CH3
N
N
Cafeína
O
H3C
O
H
N
N
N
CH3
N
(1,3-dimetilxantina)
Fuentes Naturales:
té (Camelia sinensis),
café (Coffea arabica),
yerba mate (Ilex paraguariensis)
Fuente natural: hojas de té.
Contenidos de cafeína: granos
de café: 1,5 %; yerba mate: 1 %;
hojas de té: 5 %
Acción:
estimulante SNC (más activa
que la de teofilina y teobromina),
acción diurética cadioestimulante
(actúa por estímulo directo del
músculo cardíaco).
Características: ácido más fuerte
que el de fenol
Usos: la sal resultante de la
combinación de 8-cloroteofilina
con benadril (difenilmetildimetilaminoetíl éter) se conoce
comercialmente como
dramamina, droga utilizada para
combatir mareos por
movimientos. Como base libre o
en sales dobles en angina
pectórica, estados asmáticos y
como diurético.
CH3
N
N
CH3
N
HN
O
Teofilina
(1,3,7-trimetilxantina)
O
Teobromina
(3,7-dimetilxantina)
Fuente natural: cacao
(Theobroma cacao) en un 1,5-2
%; y en pequeñas cantidades en
el café y en el té.
Usos: diurético.
Relación estructura química - actividad farmacológica:
Hay en estas tres N-metilxantinas una gran correlación entre posición de los
grupos metilos y las acciones farmacológicas.
El grupo metilo (Me) de la posición 1 tiene acción estimulante del SNC;
Me de 3 acción diurética
Me de 7 acción cardioestimulante.
En cafeína, con tres metilos en posiciones 1, 3, 7 se dan las tres acciones.
O
H3C
O
N
N
CH3
Cafeína
CH3
N
N
O
H3C
O
H
N
N
N
CH3
Teofilina
N
O
CH3
N
N
CH3
N
HN
O
Teobromina
10 g. té(hebras)
250 ml de agua destilada
Calentar a ebullición
15 min.
Acetato de
plomo al 10%
Filtrar en
caliente
Calentar a ebullición
5 min. c/agitación
Centrifugar
15 min
Reposo 30 min.
en baño de hielo
Desechar
solido
sobrenadante
Evaporar a 50 ml
y enfriar
Realizar tres extracciones
con cloroformo-etanol (3:1)
Fase Cloroformica
Fase acuosa
(desechar)
Lavar con hidróxido
de sodio 2N
Lavar con agua (d)
Secar con sulfato de
sodio anhidro 15 min
Filtrar y evaporar
en rotavapor
residuo de CAFEINA bruta
Etapa de lavado con NaOH
H 3C
O
CH 3
N
N
CH 3
N
N
O
Soluble en solvente orgánico
Cafeína
O
H 3C
O
H
N
N
N
CH 3
O
O
NaOH
N
H 3C
N
O
Teofilina
N
CH 3
N
H 3C
N
O
N a+
N
N
N
CH 3
N
Soluble en agua
Análisis cromatográfico por TLC
Solvente de corrida
Cloroformo-Etanol (9:1)
Revelador
Ac.Fosfomolibdico 10% en Etanol
X
A
Rf= A/X
PM
P: cafeína patrón
M: muestra de bruti de extracción
Las bases nitrogenadas presentes en los ácidos nucleicos
Propiedades físico-químicas de las bases nitrogenadas
1.- Hidrofobicidad y disposición coplanar de los enlaces
El carácter hidrófobo viene dado por la naturaleza aromática de los
anillos purínicos y pirimidínicos.
•Son insolubles en agua a pH fisiológico.
•Son planas porque los C tienen orbitales moleculares sp2 (tres
orbitales moleculares en un plano y uno p perpendicular que sirve para
formar el doble enlace).
•Lógicamente, son estructuras resonantes.
- Dipolos
Las bases tienen átomos muy electronegativos (N y O) dentro y fuera del anillo
aromático, por lo que existe una atracción asimétrica de los electrones de la
molécula y, por tanto, se forman dipolos que permiten formar puentes de
hidrógeno.
Tautomería
Watson y Crick postularon la tautomería de las bases para explicar que se puedan
aparear de manera distinta a la que ellos proponían y generar mutaciones
espontáneas.
Hay dos tipos de tautomería:
Tautomería ceto-enólica (lactama-lactima)
Interconvierte un grupo ceto (=O) y enol (—OH) extracíclicos cerca de un N
cíclico. Se puede producir en la G, C, T y U. Las lactimas imprimen un
fuerte carácter ácido a las bases.
Tautomería imina-amina
Interconvierte un amino (—NH) extracíclico en un imino (=NH) cerca de un
N cíclico. Se puede dar en G, A y C.
Naturaleza básica
Todas las bases nitrogenadas son bases débiles (son ionizables a pH entre 9 y 10),
aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (–OH), perder el proton y
conferir cierta acidez.
Al no tener ningún ceto, A es la más básica de todas.
Un caso extremo es el ácido úrico, que, a pesar de ser una base nitrogenada, tiene
carácter ácido debido a los tres grupos ceto que contiene.
Absorción de luz
Los electrones deslocalizados de anillos aromáticos se pueden excitar al recibir
energía en forma de luz ultravioleta.
A 260 nm todas la bases absorben luz UV (los λ max varían desde los 259,5 nm de
G hasta los 276 nm de C) y su coeficiente de extinción molar oscila entre el de la C
(ε = 9 · 103 M–1cm–1) y el de la A (ε = 1,5 · 104 M–1cm–1); la media es 104 M-1 cm-1.
Esta propiedad permite calcular la concentración a partir del coeficiente de
extinción molar y la ecuación de Lambert-Beer A = L x C x ε (A es la absorbancia a 260
nm, L es el paso de la cubeta, normalmente 1 cm, C es la concentración de la muestra, y ε el coeficiente de
extinción molar).
PORFIRINAS Y METALOPORFIRINAS
Importancia Biológica:
hemoglobina, mioglobina, citocromos,
clorofilas, catalasas,
peroxidasas,monoxigenasas, dioxigenasas,
sirohemo, etc.
Estructura del núcleo de la PORFINA 1
3
α
Tipos isoméricos. Porfirinas sustituidas. Nomenclatura
Etioporfirina I
Etioporfirina I
Etioporfirina III
Etioporfirina IV
B
2
Ej. Etioporfirinas
R1=R3=R5=R7=CH3
R2=R4=R6=R8=CH2-CH3
R1=R4=R5=R7=CH3
R2=R3=R6=R8=CH2-CH3
R1=R3=R5=R8=CH3
R2=R4=R6=R7=CH2-CH3
R1=R4=R6=R7=CH3
R2=R3=R5=R8=CH2-CH3
4
β
N
A
1
N
H
H N
D
8
C
6
N
δ
5
γ
7
LAS PORFIRINAS DE INTERÉS BIOLÓGICO TIPO III SE DENOMINAN TIPO IX
3
HIDROPORFIRINAS
α
B
2
Clorinas: 7,8-dihidroporfirinas (Anillo D reducido).
4
β
N
A
1
N
H
H N
5
C
6
N
δ
D
8
γ
7
Bacterioclorinas: tetrahidroporfirinas
§a-tetrahidroporfirinas o isobacterioclorinas
3
3
α
N
α
B
β
H N
8
A
N
H
H N
C
γ
7
8
γ
7
5
C
6
N
δ
D
D
β
N
5
6
N
δ
B
2
1
H
4
4
N
A
b-tetrahidroporfirinas o bacterioclorinas
PROPIEDADES QUÍMICAS
Poseen 22 electrones π, de los cuales 18 están deslocalizados entre los 16
átomos del macrociclo ⇒ también clorinas y bacterioclorinas SON
AROMÁTICAS.
3
α
4
B
2
β
N
A
1
N
H
H N
D
8
γ
7
C
6
N
δ
5
ESPECTROSCOPÍA
UV-Visible: Absorben fuertemente al visible.
Sus principales bandas poseen coeficientes de extinción altos,
particularmente la BANDA DE SORET, λ= 400nm, que desaparece con la
ruptura de la conjugación del macrociclo. Además poseen 4 bandas satélites
que van desde 450 a 650 nm denominadas IV, III, II y I. La absorción es
IV>III>II>I y la relación Soret/I=50.
1H
RMN: Los núcleos de hidrógeno de
los N-H penden en una cavidad
dónde el campo magnético inducido es muy alto por la gran circulación de
electrones en el macrociclo altamente conjugado.
N
N
H
-2.99 ppm
H
N
N
H
9.29 ppm
EM: Elevada estabilidad del ión molecular.
N
N
N
H
H
H
N
N
H
N
N
N
m/z: 310 (100,0%)
Chemical Formula: C20H14N4
Exact Mass: 310,12185
Molecular Weight: 310,35196
m/z: 310,12 (100,0%), 311,13 (21,8%), 312,13 (2,3%), 311,12 (1,5%)
Elemental Analysis: C, 77.40; H, 4.55; N, 18.05
RX: Estructura más probable N-H pirrolicos en posiciones
opuestas de la cavidad.
Equilibrios tautoméricos en el anillo de porfina
N
N
N
N
N
H
H
H
N
N
A
N
HH
H
N
N
B
N
N
C
Repulsión por fuerzas de
Van der Waals
A y C Estructuras más probables del anillo porfirínico
Los anillos tetrapirrólicos son anfolitos
N
H
N
H
H
H
N
N
H N
H
H
N
H N
H
H
H
N
H N
N
pK3
pK4
PH4+2
N
H
N
pK4≅4,8-5,8
H
PH3+1
PH2
pK3≅4,8-5,8
H
pK2
pK2≅16
H
N
N
N
N
H N
N
N
H
N
pK1
pK1≅16
P-2
PH1-1
METALOPORFIRINAS
Metalocomplejos derivados de porfirinas dónde al menos un par de electrones
de los nitrógenos centrales coordina con un metal que actua como ácido de
Lewis.
Por lo general también son reemplazados los H pirrólicos para satisfacer la
coordinación. El metal ocupa el centro de la cavidad.
N
N
M
N
M-P
N
La desmetalización se lleva a cabo en medio ácido.
P-2 es un ligando quelante dinegativo tetradentado, cerrado y rígido.
+
-2H
PH2
2H+
P-2
M+2
-M+2
M-P
N
N
H
N
M+2
H N
2H+
N
M
N
N
PH2
M-P
N
GEOMETRÍAS DE LOS METALOCOMPLEJOS
Tetracoordinada
planar cuadrada
Cuadrado piramidal
Octaédrica distorsionada
M= Fe, Mg y Co
M
M
X
X
M
X
M= Ni, Pd y Pt
Coordinación= 4
Coordinación =5
Coordinación= 6
X= Bases de Lewis
(Moléculas neutras donantes de e)-
Ligandos axiales naturales: H2O, N imidazólicos de Histidina y O 2.
El estado de oxidación determina la capacidad de un metal para formar metalo
complejos debido a su ri. Fe y Co son los únicos que son compatibles con la
cavidad del macrociclo en varios estados de oxidación.
CLOROFILAS
R2
N
N
Mg
N
N
O
Las metaloporfirinas tienen
tendencia a formar autoagregados
de alto PM por lo que la naturaleza
las rodea de un caparazón proteico.
La excepción es la clorofila porque
funcionan como agregados
moleculares.
CO2CH3
CO2.R1
Absorben energía electromagnética
para producir la fotólisis del agua en
la fotosíntesis.
R1 =
Fitilo
R2= CH3 Clorofila a
COH Clorofila b
El 0,1% constituye la clorofila
fotoactiva o pigmento P 700 o centro
de fotorreacción.
ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B
Mg++ necesita ligandos axiales para
saturar la coordinación (1 o 2 bases de
Lewis) por lo que la clorofila no existe
realmente como monómero tetragonal.
Si no existen otros ligandos Mg++ adopta
coordinación 5 que satisface con C=O de
la ciclopentanona de otra molécula de
clorofila para formar un dímero que luego
forma oligómeros que constituyen la
clorofila antena. Esta absorbe a 662 y 678
nm (azul), al agregarse agua se coordina
y el azul vira al verde (740 nm).
ARQUITECTURA DE LAS CLOROFILAS A Y B
Una pequeña proporción de clorofila a
forma un par especial que es un dímero
de 2 moléculas de clorofila y 2 de agua
axialmente unidas a Mg++, dónde el C=O
de la cetona forma puentes
constituyendo el pigmento P700.
Los dos macrociclos son paralelos y
estan separados por 0,36 nm, distancia
que es menor que los respectivos radios
de Van der Waals por lo que los e- π de
cada plano pueden entrar en contacto los
del otro.
HEMOPROTEÍNAS
GRUPO HEM HIERROPROTOPORFIRINAS IX
N
N
Fe
N
N
CO 2CO 2-
Backbonding= Transferencia de carga o de spin del metal al ligando
CITOCROMOS
GRUPO PROSTÉTICO: Hemo C
Cadena Polipeptídica
Cadena Polipeptídica
CO
HN
S
CO
S
NH
Cadena Polipeptídica
Cadena Polipeptídica
N
N
Fe
N
N
CO2CO2-
Citocromo-Fe +3
(Oxidado)
+ e-
Citocromo-Fe +2
(Reducido)
Una sal de piridinio : NAD
NH2
O
N
NH2
OO
O
O
P
N
N
P
O
N
O
OH
O
OH
OH
D
H O
O
H
NH2
O
+
N
O
OH
R=H
NAD
R=PO3 NADP
OR
O
H
NH2
H - / D-
N
O
O
OH
N
O-
CH3
NH2
H
H+
H
D
CH3 +
OH
N
O
OH
H
H
H3C
C
H3C
OH
C
H
OH
H3C
C
OH
H
H
H
O
H
O
H
H
O
C
C
C
NH2
NH2
NH2
N
N
N
R
R
R
Por otra parte el carbocatión:
H
H
H3C
C
H
OH
C
H3C
C
OH
H3C
H
O
Estereoquímica de la reacción catalizada por la alcohol deshidrogenasa:
El sustrato de la alcohol deshidrogenasa es NO QUIRAL:
H
H3C
C
OH
H
Sin embargo los α-hidrógenos son enantiotópicos, ya que reemplazando un H por D la molécula se torna quiral.
Hidrógeno pro-R
H
H3C
C
H
OH
Hidrógeno pro-S
H
D
H3C
C
H3C
OH
C
OH
D
H
S(-)-1-deuterioetanol
R(+)-1-deuterioetanol
ENANTIÓMEROS
La alcohol deshidrogenasa solo transfiere al NAD + el D de R(+)-1-deuterioetanol.
D
H
O
H
O
D
C
C
H3C
NH2
C
H
H
N
R(+)-1-deuterioetanol
N
NH2
ENZIMA
OH
C
H3C
H
O
R
R
LA ENZIMA ES ESTEREOSELECTIVA Y TRANSFIERE SOLO EL H PRO-R AL NAD+
Entonces:
H
H
H
O
H
C
C
NH2
H3C
C
OH
D
N
NH2
ENZIMA
D
N
S(-)-1-deuterioetanol
C
H3C
R
R
O
H
O
Por otra parte la enzima también distingue entre los hidrógenos unidos a C-4 del NADH en reacciones de
reducción.
Hidrógenos
diasterotópicos
H
H
O
C
NH2
N
R
Así en la reacción:
D
H
H
O
D
C
C
NH2
NH2
ENZIMA
H
N
C
OH
N
C
H3C
H3 C
H
H
R
O
O
R
Se transfiere selectivamente el D desde el NADH para regenerar el R-(+)-1-deuterioetanol.
Predecir la quiralidad del alcohol en las siguientes reacciones:
D
H3C
H
O
C
H
NH2
ENZIMA
O
N
R
H
H3C
D
O
C
D
NH2
ENZIMA
O
H
N
R
H3 C
H
O
C
D
NH2
ENZIMA
O
N
R
D
H3 C
H
O
C
D
NH2
O
N
R
ENZIMA
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS HEXATÓMICOS CON OXÍGENO
COMO HETEROÁTOMO.
Piranos:
O
O
α-pirano
γ-pirano
1,2-pirano; 2H-pirano 1,4-pirano; 4H-pirano
1,2-oxina; 2H-oxina 1,4-oxina; 2H-oxina
Catión pirilio:
•Ión oxonio
•Muy estable, carácter aromático
O
O
O
O
O
•Experimenta sustituciones nucleofílicas
•Análogo a catión piridinio – Mayor reactividad
O
Pironas:
O
O
α-pirona
1,2-pirona
cumalina
p.f.: 5ºC
α-pirona:
•Se comporta como una lactona
insaturada
•No es aromática
•No presenta corriente anular
•Energía de resonancia
insignificante
•Es un buen dieno para
reacciones de Diels-Alder
•En la naturaleza se encuentran en
cadenas laterales de esteroides y
cumarinas
O
O
γ-pirona
1,4-pirona
p.f.: 32ºC
γ -pirona:
•No es aromática
•Se considera una cetona viníloga
•Se aromatiza en medio ácido
γ -pirona:
O
O
O
O
....
O
O
O
O
H
γ -pirona:
•Se aromatiza en medio ácido:
O
Dónde se protona?
Estabilidad del derivado protonado en oxígeno anular:
O
H
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
O
O
O
O
O
O
No plausible
De muy bajo peso
Estabilización del catión proveniente de la protonación en oxígeno carbonílico:
O
O
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Mayor estabilización de este
catión, o sea mayor
probabilidad de protonarse el
oxígeno carbonílico.
En desplazamientos
electrónicos de la base
conjugada se observa mayor
densidad electrónica en este
oxígeno que en el anular.
γ -pirona:
•Se aromatiza en medio ácido:
O
OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
H
O
•También se aromatiza por ataque de reactivos electrofílicos sobre oxígeno exocíclico:
O
O
Ejemplos presentes en la naturaleza:
HO
OH
OH
O
C
H2
Ácido Kójico
(Aspergillus sp)
O
Maltol
(corteza de alerce)
Sistemas Benzofusionados
Benzopirilio o Flavilio
O
Se encuentra presente en glucósidos naturales como derivados oxigenados:
Antocianinas
Son colorantes naturales de flores y frutos
O
Ph
O
Ph
O
O
Ph
Ph
a
O
Ph
O
a y b: formas oxonio
a: sistema de enlaces naftalenoide
b: sistema de enlaces quinoide
O
Ph
b
Ph
Los derivados hidroxilados: Antocianidinas varían su coloración de acuerdo al pH:
OH
OH
O
OH
O
HO
O
O
HO
O
HO
OH
OH
OR2
OR1
rojo
pH<3
O
OR2
OR1
Violeta
pH: 7-8
OR2
OR1
Azul
pH>11
O
Benzo-γ-pirona, Cromona:
O
Presente en flavonoides que son 2-fenilcromonas o 2-fenil-benzo-γ-pironas
O
O
O
O
OH
O
Flavona
O
O
Isoflavona
Flavonol
O
OH
O
Flavonona
O
Dihidroflavonol
Benzo-α-pironas o cumarinas:
OH
Ph
H
C
O
C
C
H2
O
O
O
CH3
O
Derivados 4-hidroxialdos anticoagulantes: warfarina.
Benzodihidropirano o cromano:
CH3
HO
H2
C
O
H 3C
Vitamina E
α−tocoferol
H2
C
C
H2
O
H2
C
CH
CH3
CH3
CH3
H
3