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PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Distrofina
Organización
génica
DMD: Xp21.2
El gen de la
distrofina es el
más largo
encontrado en la
naturaleza,
midiendo 2,4 Mb.
Organización estructural
Función
3687 aminoácidos
peso molecular de 427KDa
La distrofina es parte del complejo
distrofina – glicoproteína (DGC),
que sirve como puente entre el
citoesquelto interno (F-actina) y la
matriz extracelular.
La distrofina posee cuatro regiones o dominios característicos
dominio amino terminal: 240 aminoácidos y puede unirse a
la proteína esencial de las miofibrillas y citoesqueleto, la
actina
dominio central: incluye 24 repeticiones imperfectas
similares a las de la espectrina y que probablemente
constituye el eje de la molécula de la distrofina, entre ellas
dos secuencias “bisagra” ricas en prolina
dominio rico en cisteína: similar a la región carboxiterminal
de la a-actinina
dominio carboxiterminal: muy especifico, es el que se une a
glucoproteínas de la membrana.
Por consiguiente la distrofina es una proteína alargada y con
forma de cordón
por su extremo NH2 se conecta con la actina citoplasmática
por su extremo COOH con la membrana (sarcolema) a través
de glicoproteínas de membrana
es una especie de “puente” al exterior
Queratina
Queratinas tipo
I (ácidas, K9 a
K20, excepto
K18): 17q12-
Estructuralmente, las queratinas
consisten en un dominio central de
ALFA-hélice y dos dominios laterales
no helicoidales (V1 y V2).
Correlación genotipo - fenotipo
La existencia de
queratinas en todos
los vertebrados
estudiados hasta
Estabilidad membranal
Transducción de fuerza
Organización de
especializaciones membranales,
donde las distrofinas pueden
organizar la topología
membranal o mantener un
complejo membranal fijo en un
sitio. La distrofina refuerza y
estabiliza el sarcolema durante
la tensión de la contracción
muscular mediante el
mecanismo de un enlace
mecánico entre el citoesqueleto
y la matriz extracelular a través
del complejo DAPs. De esta
manera participa a la unión
sarcómero-membrana y
funciona como elemento de la
transducción de fuerza durante
la contracción, o puede
participar en la formación de
especializaciones como los
contactos focales de adhesión.
Una de las características de la
distrofina es su presencia en
regiones especializadas de la
membrana post-sináptica de la
unión neuromuscular donde va
a anclar canales de sodio.
Es responsable de las
Distrofia Musculares de
Duchenne (DMD) y
Becker (BMD).
DMD es un desorden
ligado al X, recesivo y
fatal, que ocurre con
una frecuencia de 1 en
3500 nacidos varones.
BMD es una forma
alélica similar más
suave.
En general, pacientes
con DMD llevan
mutaciones que causan
término prematuro de
la traducción
(mutaciones sin
sentido o de cambio de
marco), mientras que
en pacientes con BMD,
la distrofina es
reducida en peso
molecular (derivado de
mutacione en el marco)
o en el nivel de
expresión.
Fenotipos
Distrofia muscular de
Becker
Cardiomiopatía
Distrofia muscular de
Duchenne
Epidermolisis bullosa simple
Mutaciones en los genes KRT5 y KRT14 como la alteración
subyacente en EBS.
Los estudios de correlación genética y fenotípica revelaron
Espectrina
q21
Queratinas tipo
II (básicas, K1 a
K8): 12q11q14
Las queratinas tipo II tienen además
dos subdominios (H1 y H2).
Los dímeros de queratina son
heterodímeros formados por la
asociación de una de las queratinas
de tipo I con una de tipo II.
Las queratinas se ordenan con
números arábigos en orden
decreciente según su peso molecular
(la queratina 1 y la queratina 9, Q1 y
Q9, son las mayores en los tipos II y
I).En la epidermis general hay una
distribución especifica de las
queratinas: las células basales poseen
las suyas, los queratinocitos
intermedios poseen otras y la capa
córnea otras diferentes.
Cadena alfa de
la espectrina
del eritrocito
1q21
2419 aa
279885 Da
Cadena beta de
la espectrina,
cerebro, 4
15q21
3639 aa
412892 Da
Cadena beta de
la espectrina,
cerebro, 2
11q13
2390 aa
271165 Da
La espectrina es una proteína periférica
de membrana, por lo que su unión con
ésta será relativamente débil. Se
encuentra en la cara citoplasmática y
supone el 25% de las proteínas
periféricas. Cada hematíe contiene unas
250 mil copias de espectrina.
La espectrina se encuentra siempre
dimerizada formando una doble
cadena, en la que la cadena alfa es
ligeramente más pesada y grande que
la beta.
Unión a la membrana
Puede hacerlo mediante:
Unión a la anquirina, la cual será un
puente de unión entre la espectrina y
una proteína transmembrana
llamada banda 3.
Unión con la actina y la banda 4.1, las
cuales servirán para unirse a dos
proteínas transmembrana (banda 3 y
glucoforina).
ahora y la
conservación de sus
secuencias entre
especies sugieren una
importante función
para estas proteínas.
Del mismo modo, la
delicadamente
regulada expresión de
las queratinas en
pares característicos
en cada célula epitelial
hace pensar que las
diferentes proteínas
son responsables de
procesos específicos
de cada tipo celular.
que las formas más graves obedecen a mutaciones en las
secuencias limítrofes de la ALFA-hélice que parecen
cruciales durante el ensamblado de los filamentos.
Eritrodermia bullosa ictiosiforme congénita (EBIC)
Mutaciones en K1 y K10, habitualmente heterocigotas
Ictiosis bullosa de Siemens
Participación del gen KRT2e en esta forma de patología
Paquioniquia congénita (PC)
Se hereda en forma autosómica dominante y se clasifica en
dos tipos: PC-1 y PC-2.
Mutaciones en los genes K6a y K16
mutaciones en el gen KRT17
Queratoderma palmoplantar
Obedece a mutaciones en K9 y K16.
Trastornos de la queratina no epidérmica
El nevus blanco es un trastorno benigno autosómico
dominante, por mutaciones en K4 o K13.
Trastornos de la queratina del cabello
La espectrina es una proteína de
Esferocitosis
reitculación de actina y de andamiaje
75% de los casos son autosómicos
molecular, que une la membrana
dominante y el otro 25% corresponde a
plasmática con el citoesqueleto de
un patrón autosómico recesivo
actina y funciona en la determinación
Forma parte de las llamadas anemias
de la forma celular, el arreglo de las
hemolíticas, caracterizada por la
proteínas transmembrana y la
producción de hematíes de forma
organización de los organelos. Es un
esferoidal, por un defecto en la
tetrámero hecho de dímeros alfa y beta
membrana del mismo, lo cual hace que
unidos en un arreglo cabeza con cabeza.
se destruya con facilidad en el bazo.
Este gen es miembro de una familia de
Comienza como una anemia crónica
genes de alfa-espectrina. La proteína
con ictericia (hiperbilirubinemia no
codificada está principalmente
conjugada por hemolisis intravascular)
compuesta de 22 repeticiones de
y esplenomegalia (aumento del tamaño
espectrina que están involucradas en la
del bazo). Un 25% de los casos es
formación del dímero. Forma
debido a una neomutación.
interacciones en el tetrámero más
Eliptocitosis
débiles que las de espectrina alfa no
Es un trastorno hereditario, en el cual
eritrocítica, lo que podría incrementar la
los glóbulos rojos sanguíneos tienen
elasticidad de la membrana plasmática y
una forma anormal (elíptica).
la deformabilidad de los eritrocitos.
La eliptocitosis con frecuencia es
inofensiva. En los casos leves, menos
del 15% de los glóbulos rojos son de
forma elíptica. Las personas con esta
enfermedad pueden padecer anemia,
ictericia y cálculos biliares.
Receptor LDL
19p1.06-1.1
El gen que
codifica al
receptor de
LDL tiene 18
exones. Exón 1:
contiene una
secuencia de
señal que ubica
al receptor en
el retículo
endoplásmico
para el
transporte a la
superficie de la
célula.
Exones 2 al 6:
codifican la
región de
unión del
ligando
Exones 7 al 14:
codifican el
dominio EGFP
Exón 15:
codifica la
región rica en
oligosacáridos
Exones 16 (y
parte del 17):
codifican la
región que
atraviesa la
membrana
Exón 18 (con el
resto del 17):
codifica el
dominio
citosólico.
El receptor de LDL se puede describir como una proteína
quimérica. Está compuesto de un número de dominios
funcionalmente distintos que puedan funcionar
independientemente el uno del otro.
El extremo amino del receptor de LDL contiene siete
repeticiones de secuencia (~50% idénticas) cada
aproximadamente 40 aminoácidos, con 6 residuos de
cisteína. Estas regiones de unión del ligando (LB) se doblan
automáticamente cuando son sintetizadas como péptidos
individuales. Los residuos de cisteína forman enlaces
disulfuro, formando un enrejado octaédrico, coordinado a un
ion del calcio, en cada repetición. El mecanismo exacto de la
interacción entre las repeticiones LB y ligando (LDL) es
desconocido, pero se piensa que las repeticiones actúan
como “abrazaderas” para sostener el LDL.
Al lado del dominio de unión al ligando está un factor
epidérmico del crecimiento (EGF) precursor del dominio de
homología (dominio EGFP). Esto demuestra la homología del
aproximadamente 30% con el gen del precursor de EGF. Hay
tres repeticiones de “factor del crecimiento”; A, B y C. A y B
están cercanamente de cerca mientras que C es separada por
un motivo propulsor-beta. El dominio EGFP ha estado
implicado en el lanzamiento de los ligandos al receptor. Se
piensa que un cambio conformacional ocurre en las
condiciones ácidas (pH5.0) del endosome, trayendo al
propulsor-beta en contacto con las repeticiones de unión al
ligando 4 y 5.
Un tercer dominio de la proteína es rico en oligosacáridos
unidos por enlace O-glucosídico pero parece demostrar poca
función.
Un dominio que atraviesa la membrana que contiene una
cadena de residuos de aminoácidos hidrofóbicos cruza la
membrana plasmática de la célula. Dentro de la célula, el
dominio C-terminal contiene una secuencia de señal que es
necesaria para la entrada del receptor.
Mutaciones del receptor de LDL
Hay 5 clases de mutación del receptor de LDL.
Clase 1: las mutaciones afectan la síntesis del receptor en
el retículo endoplasmático (ER).
Clase 2: las mutaciones impiden el transporte apropiado al
aparato de Golgi, necesario para las modificaciones del
receptor.
Un truncamiento de la proteína del receptor en el residuo
número 660 conduce a los dominios 3, 4 y 5 del dominio
Los complejos del receptor
de LDL están presentes en
invaginaciones revestidas de
clatrina en la superficie de la
célula, que cuando están
unidas al LDL-colesterol vía
adaptina, se pellizcan para
formar vesículas revestidas
de clatrina dentro de la
célula. Esto permite que el
LDL-colesterol sea unido e
interiorizado en un proceso
conocido como endocitosis y
previene que el LDL se
difunda alrededor de la
superficie de la membrana.
Esto ocurre en todas las
células nucleadas (no
eritrocitos), pero
principalmente en el hígado
que quita el 70% de LDL de
la circulación. LDL está
implicado directamente en
el desarrollo de
arterioesclerosis, debido a la
acumulación del LDLcolesterol en la sangre. El La
arterioesclerosis es el
proceso responsable de la
mayoría de enfermedades
cardiovasculares.
Una vez que se interne la
vesícula revestida se
despojará de su capa de
clatrina y se fusionará con
un endosome ácido tardío. El
cambio en el pH causa un
cambio conformacional en el
receptor, que lanza la
partícula de LDL unida. Los
receptores entonces o se
destruyen o pueden ser
reciclados vía ciclo
endocítico de nuevo a la
superficie de la célula, donde
En la arteriosclerosis
Niveles elevados de colesterol
en la fracción LDL ("colesterol
LDL" o "colesterol malo") se
asocian fuertemente al
desarrollo de enfermedad
arteriosclerótica. Diversos
modelos experimentales y
observaciones
epidemiológicas sistemáticas
apoyan, de hecho, un papel
causal del colesterol LDL en la
iniciación y progresión de la
arteriosclerosis. Sin embargo,
debe tenerse en mente que
éste no es el único factor de
riesgo asociado a esta
enfermedad, y que su manejo
médico debe ser planificado
sobre la base de la evaluación
del riesgo cardiovascular
global individual de cada
paciente.
El transporte reverso de
colesterol y las células
espumosas
Como se mencionó al
principio, las LDL no están
fisiológicamente involucradas
en un influjo neto de
colesterol hacia los tejidos. Sin
embargo, en determinadas
circunstancias patológicas,
como la hipercolesterolemia
LDL, la hipertensión arterial,
la diabetes mellitus o el
tabaquismo, se desarrolla una
entrega exagerada y no
regulada de colesterol desde
LDL químicamente
modificadas (oxidadas) a
células macrofágicas
subendoteliales, que cuando
son sobrepasadas en su
capacidad de depuración, en
CFTR
7q31
Tiene 27 exones.
Se extiende desde
el par de bases
número 116 907
253 hasta el par
117 095 955. La
proteína que
codifica está
compuesta por
1480
aminoácidos.
del precursor de EGF que falta. Esto imposibilita el
el pH neutro hará que el
un proceso conocido como
movimiento del receptor del ER al Golgi, y conduce a la
receptor se invierta a su
"transporte reverso de
degradación de la proteína del receptor.
conformación nativa lista
colesterol" y mediado por las
recibir otra partícula de LDL.
lipoproteínas de alta densidad
Clase 3: las mutaciones detienen la unión de LDL al
La síntesis de receptores en
(HDL), degeneran en células
receptor.
la célula es regulada por el
inestables, propensas a la
La repetición 6 del dominio de unión al ligando (Nnivel del colesterol
inflamación y a la muerte
terminal, líquido extracelular) se suprime.
intracelular libre; si es
celular patológica (necrosis).
Clase 4: las mutaciones inhiben la interiorización del
superior a las necesidades
La acumulación de estos
complejo receptor-ligando.
de la célula entonces la
macrófagos sobrecargados de
El mutante “JD” resulta de una sola mutación del punto en
transcripción del gen del
colesterol, conocidos como
el dominio de NPVY (C-terminal, citosólico; residuo de Y
receptor
será
inhibida.
Los
células espumosas, determina
convertido a C, residuo número 807). Este dominio recluta
receptores
de
LDL
son
el desarrollo de placas de
a la clatrina y otras proteínas responsables de la
traducidos
por
los
ateroma en la pared arterial,
endocitosis de LDL, por lo tanto esta mutación inhibe el
ribosomas en el retículo
hecho anatomopatológico
interiorización de LDL.
endoplasmático
y
son
definitorio de la enfermedad
Clase 5: las mutaciones dan lugar a receptores que no
aterosclerótica.
pueden reciclar correctamente. Esto conduce a un fenotipo modificados por el aparato
de Golgi antes de viajar en
relativamente suave, pues los receptores todavía están
vesículas a la superficie de la
presentes en la superficie de la célula (pero deben ser
célula.
sintetizado nuevamente).
CFTR es una proteína de 170000 daltons CFTR es un canal de cloruro regulado por
La Fibrosis Quística es un
anclada a la membrana por dos
AMPc, que regula otros canales de iones. El
enfermedad autosómica recesiva
dominios transmembrana (TM-1 y TMCFTR mantiene la hidratación de las
causada por mutaciones en el gen
2) y cada dominio transmembrana
secreciones en los conductos y las vías aéreas regulador de la conductancia
atraviesa 6 veces la bicapa lipídica.
liberando cloruro e inhibiendo la capación de transmembránica (CFTR) que
Tiene dos sitios de unión al ATP NFB1 y
sodio.
clínicamente se trata de una
NFB2) y un dominio regulador (R) de
La disfunción de CFTR puede afectar a
enfermedad multisistémica que
alto contenido en aminoácidos como
muchos órganos, especialmente a los que
presenta implicación pulmonar,
ácidos glutámico y aspártico, glutamina
segregan moco, como las vías aéreas altas y
digestiva y de aparato reproductor.
y lisina. Los lugares de unión al ATP
bajas, páncreas, sistema biliar, genitales
La expresión de la Fibrosis Quística
presentan una gran homología con
masculinos, intestino y glándulas
es muy heterogénea en los
dominios similares de una familia de
sudoríparas.
diferentes pacientes. Dado el amplio
proteínas llamadas ABC o ATPasas de
Las secreciones deshidratadas y viscosas de
espectro de las mutaciones
tráfico (traffic ATPases)
los pulmones de los pacientes con fibrosis
encontradas y las subsiguientes
quística interfieren con la limpieza
consecuencias moleculares, debería
mucociliar, inhiben la función de los péptidos existir correlación entre diferentes
antimicrobianos naturales, proporcionan un
genotipos y sus fenotipos. Se ha
medio de cultivo a los gérmenes patógenos y
realizado un gran número de
obstruyen el flujo de aire. Durante los
estudios sistemáticos agrupando
primeros meses de vida, estas secreciones y
pacientes que presentaban
las bacterias que las colonizan inician una
características clínicas comunes
reacción inflamatoria. La liberación de
entre individuos con Fibrosis
citocinas inflamatorias, enzimas
Quística con el mismo genotipo.
antibacterianas del huésped y enzimas
De entre todos los parámetros
bacterianas dañan los bronquiolos. La
analizados, sólo la función
El primer dominio transmembrana
(TM1) del CFTR es el soporte físico del
poro del canal. Se supone que
determinados residuos de aminoácidos
básicos crean dentro del poro las
condiciones para dotarle de las
características de un canal de cloro: las
cargas positivas de la arginina
interaccionarían con algunas de las
moléculas de cloro y crearían un poro
por el que fluirían los iones cloruro
embebidos entre moléculas de agua.
El cambio de algunos aminoácidos de la
región transmembrana de la proteína
modifica su especificidad, haciéndose
más permeable a los iones I que a los
iones cloruro. Este hecho avaló
experimentalmente, que la proteína
CFTR puede funcionar como un canal de
cloruros. Otra evidencia de que la
proteína CFTR es un canal de iones
cloruro es que las células que no tienen
canal CFTR (de aproximadamente 8-10
pS estimulable por epinefrina y AMPc y
sus análogos) lo adquieren cuando se les
introduce el gen y éste se expresa.
CFTR es un canal cuya apertura y cierre
está controlado por estímulos
hormonales, cuyo efecto se ejerce
elevando la concentración intracelular
de AMPc. El AMPc es un segundo
mensajero que activa una proteína
quinasa A (PKA), la cual a su vez
fosforila a otras proteínas que son
activadas o inactivadas por dicha
fosforilación. El isoproterenol, la
epinefrina, las prostaglandinas E1 y E2,
la adenosina y el péptido intestinal
vasoactivo son algunas de las sustancias
que estimulan el flujo de iones cloruro
por este mecanismo. En todos estos
casos, la fosforilación de la CFTR por la
proteína quinasa dependiente de AMPc
provoca la apertura del canal y la salida
de iones cloruro a favor de la gradiente.
Existen 9 sitios “consenso” para
fosforilación por PKA en el dominio R de
repetición de los ciclos de infección,
inflamación y destrucción tisular reduce la
cantidad de tejido pulmonar funcional y,
finalmente, producen un fallo pulmonar.
La pérdida de transporte de cloruro del CFTR
en los conductos pancreáticos altera la
hidratación de las secreciones y produce
retención de enzimas exocrinas en el
páncreas. El daño producido por la retención
de estas enzimas causa finalmente fibrosis
del páncreas.
CFTR regula también la captación del sodio y
cloruro del sudor a medida que éste avanza a
lo largo del conducto sudoríparo. En ausencia
de CFTR funcional, el sudor tiene un
contenido mayor de cloruro sódico; ésta es la
base del “síndrome del bebé salado” y de la
prueba diagnóstica del cloruro en sudor.
Además de con la fibrosis quística, algunas
mutaciones en CFTR se asocian con un
espectro de enfermedades, entre las que se
incluyen la azoospermia obstructiva, la
pancreatitis idiopática, la bronquiectasia
diseminada, la aspergilosis broncopulmonar
alérgica, la enfermedad senopulmonar atípica
y el asma. Algunos de estos trastornos se
asocian con mutaciones en un solo alelo
CFTR, mientras que otros, como la fibrosis
quística se producen cuando existen
mutaciones en ambos alelos. En algunos
casos se ha determinado el papel causal de
estas mutaciones, pero no en otros.
Sólo existe correlación entre determinados
alelos CFTR mutantes y la gravedad de la
enfermedad o insuficiencia pancreática.
Algunas mutaciones secundarias o
polimorfismos en un alelo CFTR pueden
alterar la eficacia del ensamblaje o de la
maduración de la proteína, extendiendo así el
espectro de la enfermedad asociada con
algunas mutaciones. Además, algunas
mutaciones se expresan de forma
predominante en ciertos tejidos. Por ejemplo,
ciertas mutaciones que afectan la eficacia del
ensamblaje tienen un mayor efecto sobre la
exposición del CFTR en los derivados de los
pancreática se correlaciona bien con
los fenotipos clínicos y parece
correlacionar con diferentes
mutaciones en CFTR: en este
sentido, los fenotipos que presentan
suficiencia pancreática se asocian
con pacientes que tienen una o dos
mutaciones leves, la mayoría de
ellas de cambio de aminoácido.
Aproximadamente el 15% de los
pacientes con Fibrosis Quística
presentan suficiencia pancreática, el
resto tienen insuficiencia.
Los fenotipos pancreáticos
insuficientes se asocian a pacientes
que son portadores de dos alelos
severos, tales como F508 u otras
mutaciones de parada, de cambio de
pauta de lectura, etc. El alelo leve
parece conferir un fenotipo
dominante sobre el grave.
En un intento por correlacionar las
diferentes mutaciones con el
problema funcional que ocasionan,
el sistema original propuesto por
Tsui fui redefinido por Welsh y
Smith, se establecen 5 clases
nombradas de la I a la V. La clase I
corresponde a las mutaciones en las
que no se produce proteína CFRT
normal, afectan la biosíntesis. La
clase II son mutaciones que afectan
la maduración de la proteína, dentro
de este grupo se encuentra la F508.
La clase III corresponde a mutaciones
que afectan la regulación del canal de
Cl: la CFTR alcanza la membrana
celular pero es incapaz de
responder a los estímulos con
AMPc. La clase IV agrupa a las
mutaciones que afectan la
conducción del cloro, la CFTR actúa
como un canal de cloro alterado. Por
último, las de clase V son aquellas
que dan lugar a una síntesis
la proteína CFTR. Cuatro de estos sitios
se fosforilan in vivo. Mediante
mutagénesis dirigida se pueden cambiar
estas serinas por alaninas y con ello se
consigue que la CFTR sea menos
sensible al AMPc.
Hemoglobinas
Cada cadena
polipeptídica de
la Hb cuenta con
genes propios: a,
b, d, g, e.
El grupo a:
16p13.3, y
contiene además
los codificadores
de la cadena z.
El grupo b:
11p15.15, e
incluye a los
genes de las
cadenas g, d y e.
Todos los genes
funcionales de la
globina
comparten una
estructura
general que
consiste en 3
exones
(secuencias
codificadoras) y 2
intrones o
sectores
interpuestos
(secuencias que
no se traducen).
Heteroproteína de la sangre
Peso molecular 68.000 (68 kD).
La forman cuatro cadenas
polipeptídicas (globinas) a cada
una de las cuales se une un
grupo hemo (tetrapirrol cíclico,
que les proporciona el color
rojo a los hematíes), cuyo
átomo de hierro es capaz de
unirse de forma reversible al
oxígeno.
La hemoglobina es una proteína
con estructura cuaternaria, es
decir, está constituida por
cuatro cadenas polipeptídicas:
Dos a y dos b (hemoglobina
adulta- HbA)
Dos a y dos d (forma
minoritaria de hemoglobina
adulta- HbA2- normal 2%)
Dos a y dos g (hemoglobina
fetal- HbF)
Las cadenas polipeptídicas alfa
contienen 141 aminoácidos, las
no alfa 146 (b, g, d) y difieren en
la secuencia de aminoácidos.
La estructura secundaria es
muy similar: cada una exhibe 8
segmentos helicoidales
designados con las letras A a la
H. Entre ellos se encuentran 7
segmentos no helicoidales. Cada
cadena a esta en contacto con
las cadenas b, sin embargo,
existen pocas interacciones
entre las dos cadenas a o entre
las dos cadenas b entre sí.
conductos de Wolff que en otros tejidos.
Algunos factores ambientales, como
exposición al humo del tabaco, empeoran la
gravedad de la enfermedad pulmonar en los
pacientes con fibrosis quística.
Transporta el oxígeno
desde los órganos
respiratorios hasta los
tejidos.
reducida de proteína o un
procesado defectuoso del CFTR
normal. En este caso las
propiedades del canal son normales.
Alteraciones Estructurales
Falciforme o Drepanocítica
Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, es necesario
que el individuo sea homocigoto (HbS HbS) para tener la
enfermedad. Sin embargo, también puede presentarse
como heterocigoto, es decir HbA y HbS produciendo tan
sólo el rasgo falciforme y una resistencia a la malaria. La
hemoglobina S forma polímeros produciendo un glóbulo
rojo en forma de hoz, cuando han liberado el oxigeno.
Metahemoglobinemias
La metahemoglobina (ferrihemoglobina) es un derivado de
la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma
férrica, lo que origina un color azulado pardo, similar a la
cianosis de la piel. La metahemoglobina forma parte de la
hemoglobina "inactiva"; es incapaz de combinarse de modo
reversible con el oxígeno y monóxido de carbono, además
desvía la curva de disociación oxígeno en el sentido de un
aumento de su afinidad por este y entorpece por tanto su
transporte desde la sangre a los tejidos.
La metahemoglobinemia congénita se hereda como rasgo
autosómico dominante; es consecuencia de mutaciones de
la globina que estabiliza al Fe en el estado férrico, o por
mutaciones que merman las enzimas que reducen la
metahemoglobina a Hb.
La Metahemoglobinemia adquirida se debe a toxinas que
oxidan el Fe del hemo, en particular los compuestos que
tienen nitratos y nitritos.
Anemia hemolítica Congénita de Cuerpos de Heinz
(AHCCH)
Las mutaciones representativas son las que interfieren en
los puntos de contactos entre las subunidades alfa y beta
(Hb Philly: b35 Tyr--->Phe; Hb Génova: b28 Leu--->Pro)o
alteran las interacciones de la bolsas hidrófobas de las
subunidades de globina con el hem (Hb Koln: b98 Val-->Met)
Hemoglobinas con alteración de la afinidad por el oxígeno
Se producen por mutaciones situadas a nivel de las áreas de
contacto entre las subunidades a y b de la molécula de Hb o
de la zona de unión del 2,3 DPG a la cadena b.
Se heredan con carácter autosómico dominante, siendo la
forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatías
estructurales, incompatibles con la vida.
- Alta afinidad por el Oxígeno: Policitemia
- Baja afinidad por el Oxígeno: Cianosis
Talasemias
Alfa talasemias
Son cuatro los genes que controlan la producción de la
globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales
determina la severidad de la enfermedad. El principal
mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la
deleción o pérdida total de un gen. Las formas no
delecionales son menos frecuentes y obedecen a
mutaciones, alteraciones en la transcripción del ARN o
producción de ARN anómalo.
Pérdida de:
- Un solo gen alfa: no existe manifestación clínica.
- Dos genes alfa: cuadro denominado talasemia menor o
rasgo talasémico
- Tres genes alfa: enfermedad de Hb H, produce
anormalidades en los glóbulos rojos que derivan en su
destrucción rápida.
- Cuatro genes alfa: Es la denominada talasemia grave o
mayor en la cual se produce la muerte del niño durante la
gestación o en el periodo que sigue al parto.
Beta Talasemias
Las beta talasemias son el resultado de la falta de síntesis
de las cadenas beta de globina.
- Beta talasemia heterocigota o menor (rasgo talasemico):
Aparece cuando sólo está afectada una de las copias del
gen que codifica la cadena. Es la mutación del gen beta,
caracterizada por una hematíes elevada, con
concentración de hemoglobina normal o disminuida y
generalmente presenta un aumento de la Hb A2.
- Beta Talasemia Homocigota O Mayor (Anemia De
Cooley): Es la forma mas grave anemia congénita. La
talasemia homocigótica, es en la que las dos copias del
gen para una cadena de la hemoglobina son defectuosas,
ocurre cuando no se sintetizan cadenas.
- Beta Talasemia Intermedia: Se designa así al síndrome
talasémico de moderada intensidad, que condiciona la
aparición de una anemia leve y alteraciones óseas.
Colágeno
Los genes “COL”
están dispersos
por muchas
regiones DEL
GENOMA
HUMANO, sin
formar un
cumulo definido.
El gen de la
cadena proα(1)(del colágeno
más común),
localizado en el
cromosoma 17
(17q21.3), posee
51 exones de los
cuales los
primeros cinco
corresponden al
péptido señal(1)
y al dominio
globular
propetido-N(4) ,
del 6 al 47
corresponden al
dominio
helicoidal y los
cuatro últimos
corresponden al
propeptido-C.
Los colágenos están compuestos por tres
cadenas polipeptídicas α, que pueden ser
idénticas o diferentes, cada cadena
diferente se designa con un numero
arábigo y como las cadenas α son distintos
en cada tipo de colágeno, la nomenclatura
de cada una incluye, además de su número
arábigo, el numero romano de su tipo de
colágeno ; así por ejemplo, para el
colágeno I, el más general del tejido
conectivo, las cadenas α1(I) y α2(I).cada
cadena tiene un gen diferente , designado
“COL”, seguido del tipo de colágeno ( en
números arábigos ) y la cadena (designada
”A”)y su número. Los genes COL están
dispersos por el genoma humano.
Los colágenos se clasifican ( según formen
o no fibrillas) en fibrilares ( tipos I,II,III,V Y
IX) y no fibrilares ( tipos IV,
VII,VIII,IX,X,XII,XIII Y XIV)y un colágeno
fibrilar pero de fibrilla no escalonada (el
VI). La fibrilla típica ( de moléculas
escalonadas) tiene la periodicidad
característica de 67nm ( periodicidad D), y
la longitud de la molécula formada por las
tres cadenas , el tropocolágeno, es
4,4veces D ( alrededor de 300nm) esta
fibrilla elemental de colágeno , tan regular
es el producto de la triple hélice , muy
regular, de las tres cadenas α ; y esta triple
hélice a su vez, es resultado de la
secuencia regular de aminoácidos (aa), en
unidades repetidas de a tres, todas las
cuales comienzan por glicina y siguen con
dos aminoácidos prefijados ( unidades GliX-Y) . las mutaciones que alteran esta
secuencia tienen profundas repercusiones
sobre el colágeno ; por otra parte como las
tres cadenas empiezan a unirse por la
región terminal o carboxiloterminal (para
la formación de la triple hélice) esta región
es particularmente sensible a los cambios
mutacionales.
Las fibras de colágeno
forman estructuras que
resisten las fuerzas de
tracción. Su diámetro en
los diferentes tejidos es
muy variable y su
organización también;
en la piel de los
mamíferos están
organizadas como cestos
de mimbre, lo que
permite la oposición a
las tracciones ejercidas
desde múltiples
direcciones. En los
tendones lo están en
haces paralelos que se
alinean a lo largo del eje
principal de tracción. En
el tejido óseo adulto y en
la córnea se disponen en
láminas delgadas y
superpuestas, paralelas
entre sí, mientras las
fibras forman ángulo
recto con las de las
capas adyacentes.
Las células interactúan
con la matriz
extracelular tanto
mecánica como
químicamente, lo que
produce notables
efectos sobre la
arquitectura tisular. Así,
distintas fuerzas actúan
sobre las fibrillas de
colágeno que se han
secretado, ejerciendo
tracciones y
desplazamientos sobre
ellas, lo que provoca su
compactación y su
estiramiento.
Osteogénesis imperfecta
Causada por un defecto en un gen que produce el
colágeno tipo 1.
Algunas de estas mutaciones eliminan los segmentos
de ADN de la COL1A1 gen, dando lugar a una
anormalmente reducido, a menudo no funcional
pro-α1 (I) de la cadena. Otros cambios genéticos que
alteran la secuencia de aminoácidos en el pro-α1 (I)
de la cadena. En algunos casos, el amino ácido
sustituciones alterar uno de los extremos de la
cadena de proteína (llamada C-terminal), que
interfiere con el ensamblaje de las moléculas de
colágeno. Estos COL1A1 mutaciones conducen a la
producción de versiones anormales de colágeno tipo
I. Cuando este colágeno anormales se incorpora en
el desarrollo de huesos y otros tejidos conectivos,
hace que el médico los problemas serios asociados
con formas graves de osteogénesis imperfecta.
Algunos COL1A2 mutaciones eliminar piezas del
gen, lo que lleva a un pro-α2 (I) de la cadena que
falta regiones críticas. Otros cambios genéticos que
alteran la secuencia de bloques estructurales de las
proteínas (aminoácidos) en el pro-α2 (I) de la
cadena, por lo general sustituye el aminoácido
glicina con un aminoácido diferente. En algunos
casos, el ácido amino sustituciones alterar uno de
los extremos de la cadena de proteína (llamada Cterminal), que interfiere con el ensamblaje de las
moléculas de colágeno. Estos COL1A2 mutaciones
prevenir la producción normal de colágeno tipo I.
Cuando el colágeno anormales se incorpora en el
desarrollo de huesos y otros tejidos conectivos, hace
que el médico los problemas serios asociados con
formas graves de osteogénesis imperfecta.
La osteogénesis imperfecta es una enfermedad
autosómica dominante, lo que quiere decir que
usted la padecerá si tiene una copia del gen. La
mayoría de los casos de OI se heredan de uno de los
padres, aunque algunos casos son el resultado de
nuevas mutaciones genéticas.
Una persona con osteogénesis imperfecta tiene un
50% de posibilidades de transmitirle el gen y la
enfermedad a sus hijos.
Síndrome de Ehlers-Danlos
Es un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios
del tejido conectivo caracterizado por hiperlaxitud
articular, fragilidad cutánea, e hiperextensibilidad.
El defecto del colágeno se ha identificado en sólo 6
de los 11 tipos del síndrome de Ehlers-Danlos. El
tipo IV se caracteriza por una disminución en la
cantidad de colágeno tipo III. Tipos V y VI se
caracterizan por deficiencias en la lisil oxidasa y
hidroxilasa, una enzima importante en la
modificación postraduccional de la biosíntesis de
colágeno. Tipo VII, tiene un déficit de procolágeno
peptidasa amino-terminal. Tipo IX hay metabolismo
del cobre anormal. Tipo X tiene no funcionales
fibronectina plasmática.
Autosómica recesiva VI de Ehlers-Danlos tipo,
también conocido como el tipo cifoescoliosis, se
caracteriza por cifoescoliosis neonatal, laxitud
articular generalizada, la fragilidad de la piel, e
hipotonía muscular severa al nacer.
Síndromes asociados a alteración del colágeno tipo
IV: síndrome de Alport y Liquen escleroso y atrófico.
Se reconocen dos formas de transmisión del
síndrome de Alport: ligada al X en un 85% de los
casos y autosómica recesiva en un 15%.
En la forma ligada al X el defecto radica en el gen
COL4A5, ubicado en Xq22-q23 (como consecuencia
de mutaciones sin sentido y delecciones). Dicho gen
codifica la cadena α5 del colágeno IV, por lo tanto su
mutación da como resultado ausencia de la misma a
nivel de las membranas basales de epidermis,
cóclea, glomérulo renal y ojo, hecho que se
correlaciona con las alteraciones clínicas de este
síndrome (sordera, nefropatía y alteraciones
oculares).
En la forma autosómica recesiva (poco frecuente)
existen dos genes implicados, el COL4A3 y COL4A4,
localizados en el cromosoma 22, que codifican las
cadenas α3 y α4 del colágeno IV respectivamente
(éstas se hallan en los mismos tejidos que la cadena
α5).
La frecuencia del síndrome de Alport se estima de
2.7% en niños con insuficiencia renal.
En la biopsia renal puede observarse o no
engrosamiento de la membrana basal y marcación
con anticuerpos monoclonales de los tipos de
cadenas α faltantes.
Fibrilina
FBN1: 15q21.1,
cubre 110 kb y
posee 65
exones; los
dominios
correspondient
es en la proteína
muestran
ciertas
repeticiones.
FBN2: 5q23q31
FBN3: 19p13
Es una glucoproteína de gran tamaño
(320kDa) que contiene 42 dominios
similares a un precursor del Factor de
Crecimiento Epidérmico (EGF). Estos
dominios, contienen (en la mayor parte
de casos) un “motivo” o secuencia de aa
ligante de Ca2+ .
Y como ya mencionamos, el gen también
contiene 7 “motivos” de 70 aa (con 8
Cisteína cada uno) similares a una parte
de la proteína ligadora al Factor de
Crecimiento y Transformación β1 (TGFβ1).
FIBRILINA – 1:
La proteína codificada es grande,
Glicoproteina de la Matriz Extracelular
que sirve como un componente
estructural de Microfibrillas de 10 – 12
nm ligadas al Calcio. Estas
Microfibrillas, proporcionan una
fuerza que produce soporte estructural
en Tejido Conectivo Elástico y No
Elástico en todo el cuerpo.
FIBRILINA – 2:
Componente del tejido conectivo y
Microfibrillas.
Puede estar envuelta en las
ensambladas fibras elásticas.
FIBRILINA – 3:
Las fibrilina son moléculas de la matriz
extracelular que se ensamblan dentro
de las Microfibrillas en el Tejido
Conectivo.
Este gen es más altamente expresado
en Tejidos Fetales
Su producto de la proteína se localiza
en microfibrillas extracelulares de
desarrollo de elementos esqueletales,
piel, pulmón, riñón y músculo
esquelético
- FBN1: Mutación en este gen está
asociado con Síndrome de
Marfan, Ectopia Aislada del
Cristalino, Síndrome Autosómico
Dominante Weill-Marchesani,
Síndrome MASS, Síndrome de
Craneosinostosis de ShprintzenGoldberg
- Síndrome de Marfan:
Dilatación y Ruptura de la
Aorta, Prolapso de la Válvula
Mitral, Ectopía Lenticular,
Anomalías Esqueléticas,
Estatura Desproporcionada
- FBN2: Mutación en este gen
causa Aracnodactília
Contractural Congénita (CCA)
(Un trastorno que es similar o
una variante del síndrome de
Marfan se hereda como un rasgo
autosómico dominante, y se
caracteriza especialmente por
aracnodactilia, contractura de las
articulaciones y escoliosis
- FBN3: Este gen es
potencialmente implicados en el
síndrome de Weill-Marchesani.