Download Herencia autosómica dominante

HERENCIA
MENDELIANA
Cariotipo humano: Bandeo G
Fórmula cromosómica: 46, XY
diploides
2n = 23
ENFERMEDADES GENETICASA
NIÑOS
HER. MONOGÉNICA
0.5%
ALTERACIONES
CROMOSÓMICAS
0.7%
HER. MULTIFACTORIAL
AThompson
5%
& Thompson Genetics in Medicine
6a Ed. W.B Saunders Co, 2001
ADULTOS
2%
60%
HERENCIA MONOGÉNICA
Mendeliana
Autosomas Crom. X
MODOS
NO TRADICIONALES
DE HERENCIA
 Herencia mitocondrial
Dom
AD
XD
 Mosaicismo
Rec
AR
XR
 Disomía uniparental
 Mutaciones dinámicas
 Imprinting genómico
Disorder
Frequency
Autosomal
per 1000
recessive
births
Autosomal
dominant
Approximate frequency
of most common
Mendelian disorders in
the UK population
Genetic Interest Group
http://www.gig.org.uk
Frequency
per 1000
births
Cystic fibrosis
0.4
alpha-1-antitrypsin
deficiency
0.2
Familial combined
hyperlipidaemia
5.0
Phenylketonuria
0.1
Familial
hypercholsterolaemia
2.0
Congenital
adrenal
hyperplasia
0.1
Dominant
otosclerosis
1.0
Spinal muscular
atrophy
0.1
Adult polycystic
kidney disease
0.8
Sickle cell
anaemia
0.1
Multiple exostoses
0.5
betaThalassaemia
0.05
Huntington's disease
0.5
X-Linked
recessive
Neurofibromatosis
0.4
Fragile X
syndrome
0.5
Myotonic Dystrophy
0.2
Duchenne
muscular
dystrophy
0.3
Congenital
spherocytosis
0.2
X-linked ichthyosis
0.2
Polyposis coli
0.1
Haemophilia A
0.1
Becker muscular
dystrophy
0.05
Diseases that have different frequencies in ethnic groups
Disease
Population/Race
Albinism
Caucasian (european)
sickle cell anaemia
Freq live births
carrier
1/40,000
1/100
Indian (asian)
1/40
1/6
African
1/40
1/3
1/400
1/10
1/100,000
1/100
N. Europeans
1/2000
1/23
Afroamerican
1/100,000
1/160
1/5740
1/38
1/333,000
1/289
1/18,000
1/68
Caucasian
1/330
1/10
Negro
1/3300
1/29
1/330,000
1/288
Ashkerazi Jews
1/4000
1/32
Sephardi Jews
1/70,000
1/182
Afroamerican
Caucasian
cystic fibrosis
Huntington's Disease
Tasmanians
Japanese
N. Europeans
Dominant Obsclerosis
Oriental
Tay-Sachs Disease
Lecture notes last updated 12/3/2003
Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html
Símbolos utilizados en
la elaboración de
genealogías
Herencia autosómica recesiva:
Fibrosis quística
•Enfermedad muy frecuente en población europea: 1/2000
en promedio (el 4 % - 5% de la población es portadora –
heterozigótica).
•Desequilibrio iónico por alteración del transporte del ion
cloro lo cual provoca la formación de moco obstructivo en
pulmones y páncreas y elevadas concentraciones de cloro
en las secreciones sudoríparas.
•Enfermedad de herencia autosómica recesiva.
•Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane
regulator)
•Localización molecular: 7q31
•Alteración molecular: mutaciones en el gen CFTR
Mutaciones del gen CFTR
Enf. pulmonar con
insuficiencia pancreática







F508
G542X
G551D
R553X
W1282X
N1303K
3905 ins T
Enf. pulmonar con
suficiencia pancreática







R117H
3849+10KB C o T
2789+G to A
R334W
G85E
R347P
R347H
Schematic representation of
proposed CFTR structure. CFTR
is made up of five domains: two
membrane-spanning domains that
form the chloride ion channel, two
nucleotide-binding domains that
bind and hydrolyze ATP and a
regulatory domain.
http://prometheus.mse.uiuc.edu/research/cysticFibrosis/cysf
.html
Herencia autosómica recesiva
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
sano transmite la enfermedad
PORTADOR
Herencia autosómica recesiva
Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual
Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la
familia son sanos
Los padres sanos de los afectados son portadores
En muchos casos los padres de los afectados son
consanguíneos
El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%)
I
II
1
III
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Herencia autosómica recesiva
I
II
III
IV
V
Herencia autosómica
dominante
I
II
•Hombres y mujeres están
afectados y transmiten por igual
•Aparece en todas las
III
generaciones, los afectados tienen
un progenitor afectado
•El riesgo de tener un hijo
afectado es 50% (Aa X aa)
IV
•Mayor gravedad en homocigotos
Ejemplos:
•Los sanos no transmiten la
enfermedad
Distrofia óculo-faríngea
Braquidactilia
Ejemplos:
 Hipercolesterolemia Familiar (1/500)
 Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)
 Distrofia Miotónica (1/10.000)
 Acondroplasia (1/10.000)
 Poliposis colónica familiar
 Hemoglobinopatías
 Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos
Espectrina (Esferocitosis hereditaria)
 Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)
(2 loci:
3p24 y 15q21.1).
 Miocardiopatías Hipertróficas Familiares
Herencia autosómica dominante: Braquidactilia
Incidencia: 1/106
Defectos en genes del colágeno:
Osteogénesis imperfecta
Síndrome de Ehlers - Danlos
Herencia autosómica dominante
A
a
A
Aa
aa
a
Aa
aa
afectado transmite la enfermedad
sano NO transmite la enfermedad
A
Herencia Autosómica
Dominante
a
A
a
a
Aa
aa
A
AA
Aa
a
Aa
aa
a
Aa
aa
A
a
a
A
Aa
Aa
Aa
Aa
Mecanismos de herencia dominante
(Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en
presencia del gen normal)
Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de
producto producida a partir de un solo alelo.
Factores de transcripción, proteínas estructurales,
receptores de la superficie celular.
Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el
receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja
densidad).
Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva
función, o modificaciones de sus funciones normales que la
vuelven tóxica para la célula.
Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.
Mecanismos de herencia dominante
Efecto dominante negativo: la proteína producida por el
alelo mutado interfiere con la función de la proteína
funcional producida por el alelo normal.
Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las
cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto
procesamiento de la molécula de colágeno formada por
varias subunidades.
Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se
necesita la alteración de ambas copias del gen para que se
genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se
hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo
se produce a nivel somático.
Ej: retinoblastoma familiar.
Herencia autosómica dominante
Variaciones
Heterogeneidad de locus
Heterogeneidad alélica
Influenciada por el sexo
Variaciones en Penetrancia
Variaciones en Expresividad
Mutación de novo
Variaciones en Penetrancia
Mayor gravedad en los homocigotos
Mutación de novo
El enano Sebastián de Morra
VELÁZQUEZ, Diego Rodríguez de Silva y
c. 1645
Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm
Museo del Prado, Madrid
Herencia Autosómica Dominante
Penetrancia incompleta
Expresividad variable
Neurofibromatosis 1
Herencia Autosómica Codominante
Heterogeneidad:
1. Genética o de locus:
Xeroderma pigmentoso
Mutaciones en los siete
genes con función
complementaria en el
mecanismo de reparación
de ADN por excisiónresíntesis, que es el
principal mecanismo de
reparación de aductos del
ADN y lesiones causadas
por rayos UV.
Heterogeneidad:
1. Genética o de locus:
Miocardiopatía Hipertrófica primaria
Heterogeneidad:
Molecular o alélica:
· Fibrosis
Quística: donde
claramente algunas mutaciones se
asocian con un fenotipo mucho
más leve (azoospermia como única
manifestación) mientras que la
mutación DF508 en homocigosis se
asocia con un fenotipo más severo.
Osteogenesis Imperfecta: diferentes mutaciones
a lo largo de las cadenas de Colágeno se asocian
con diferentes grados de severidad
GENÉTICA HUMANA
BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL
Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana,
S.A. Madrid.
 Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill
Interamericana. Madrid.
 Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª ed. Ed.
Elsevier España, S.A. Madrid.
 Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed.
Ed. Harcourt España, S.A. Madrid.
 Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid.
 Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson &
Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
 Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.
 Passarge, E. 2004. Genética. Texto y Atlas. Ed. Médica Panamericana. Madrid
Sack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.
Solari, A.J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª ed. Ed.
Med. Panamericana. S.A. Madrid.
Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A.
Barcelona. Existe una edición en inglés de 2004 (Garland Science, London).
Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid.
Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed.
Springer. Berlin.
1. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL.
Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid.
2005.
2. Solari JC. Genética Médica. Fundamentos y
aplicaciones en medicina. 3ª edición. Ed. Médica
Panamericana. Buenos Aires, 2004.
3. Muller RF, Young ID. Emery's Genética Médica. 10ª
edición. Marbán Libros. Madrid, 2001.
4. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF.
Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª.
edición. Editorial Masson, 2004
Glosario:
Herencia autosómica
Genético – Congénito – Innato –
Hereditario
Genotipo
Fenotipo
Homocigota
Heterocigota
Portador
Dominante
Recesivo
Locus (plural: loci)
Relaciones de dominancia:
dominancia completa, dominancia
incompleta, codominancia
Consanguinidad
Heterogeneidad de locus
(intergénica) Complementación
Heterogeneidad alélica
(intragénica)
Pleiotropía
Polimorfismo
Herencia influenciada por el sexo
Herencia autosómica dominante
Penetrancia
Expresividad
Anticipación
Homocigotos presentan mayor gravedad
Mutación de novo
Herencia autosómica recesiva
Heterocigota obligado
Ventaja selectiva del heterocigoto
Heterocigota compuesto - heterogeneidad
Consanguinidad
Endogamia
Herencia ligada al X
Hemicigoto
Inactivación al azar de un cromosoma X en
la mujer. “Mosaicismo” de los genes del
cromosoma X.
Región pseudoautosómica de los
cromosomas sexuales