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Daño cardiovascular en hipertensión arterial
esencial asociado a variantes polimórficas en
genes del eje endotelina en una cohorte de la
población de la ciudad de Córdoba.
Tamiozzo Sergio Rafael*, Lassen Oscar Christian**, Igarzabal Pablo***, Sembaj Adela****. Hospital Córdoba.
Ciudad de Córdoba. Provincia de Córdoba. Argentina.
* Doctor en Medicina y Cirugía. Master en Hipertensión Arterial. Especialista en Cardiología. Médico Staff del Servicio de Cardiología del Hospital Córdoba. **
Doctor en Medicina y Cirugía. Profesor Adjunto de la cátedra de Semiología I. Especialista en Medicina Interna. Master en Hipertensión Arterial. Médico Staff del
Servicio de Clínica Médica del Hospital Córdoba. *** Especialista en Medicina Interna. Profesor asistente de la Cátedra de Semiología I. Master en Hipertensión
Arterial. Médico Staff del Servicio de Clínica Médica del Hospital Córdoba. **** Profesora Adjunta, por concurso, (DE) Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Ciencias Médicas.
les blancos de intervención terapéutica. La genética
de las poblaciones es el estudio de la distribución de
los genes en la población y de los factores que mantienen o cambian la frecuencia de genes y genotipos
de generación en generación, siendo pilar fundamental en el estudio de la evolución humana y el mapeo
genético.
La genética de las enfermedades monogénicas (tipo
mendeliana) se basa en la investigación de la herencia de la condición y los alelos defectuosos en las familias afectadas. Sin embargo el estudio de enfermedades genéticamente complejas y comunes como las
enfermedades cardio-vasculares (ECV), la diabetes,
asma y cáncer, puede no ser igual al de las enfermedades con patrón mendeliano, por lo que se utiliza el
método de linkaje desequilibrium (LD) o desequilibrio
de unión. Por ello la búsqueda de los alelos defectuosos se realiza mediante marcadores genéticos, genes
de tipo polimórfico. El LD se refiere a la aparición de
genes para cierta enfermedad que se acompaña de
alelos polimórficos como marcadores de unión, en-
Introducción:
Los avances biomédicos logrados a partir de la secuencia del genoma humano, han permitido una mejor compresión de la patogénesis de diferentes enfermedades a partir de la identificación marcadores
genéticos de riesgo (polimorfismos relacionados con
enfermeda-des). Desentrañar el rol de qué polimorfismos de genes actúan como factores de riesgo (FR) e
identificar fenotipos intermediarios, es muy importante, para comprender las claves de las vías metabólicas y fisiológicas involucradas en una enfermedad. La
selección de la variable clínica y la razonabilidad biológica de los genes candidatos para detectar un perfil de riesgo de evolución constituye un conocimiento
que surge de las investigaciones genéticas como una
condición compleja como la cardiomiopatía. Muchos
artículos publicados, buscan asociacio-nes clínicas y
polimorfismos genéticos, de genes que codifican proteínas relacionadas con eventos inmuno-inflamatorios. La identificación de moléculas implicadas en vías
metabólicas relevantes, pueden conducir a potenciawww.intramed.net
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contrándose ambos en el mismo cromosoma a pocos
pares de base de distancia y que se han origina-do
de un ancestro común. Los alelos asociados a enfermedades pueden tener 3 comporta-mientos: 1) Los
alelos raros son generalmente específicos para una
población, 2) Los alelos comunes se encuentran en
varias poblaciones y 3) Los alelos para enfermedades comunes pueden estar en discordancia con el
ambiente, como en las enfermedades genéticamente
complejas. 1
a) Gen de la enzima conversiva de angiotensina (ECA).
b) Gen del angiotensinógeno (AGT).
c) Gen del receptor AT1 de la angiotensina II.
d) Gen de la aldosterona sintetasa.
2) Manejo renal del sodio:
a) Gen del canal epitelial del sodio (EnaC).
b) Gen de la alfa adducina.
c) Gen de la subunidad beta-3 de la proteína G (GNB3).
d) Gen de la kinasa 4 del receptor acoplado a la proteína G (GRK 4).
e) Gen de la kinasa 1 sérica regulada por glucocorticoides (SGK-1).
f) Gen de la 11beta-hidroxy-esteroide deshidrogenasa
tipo 2 (11 beta-HSD2).
g) Gen del péptido atrial natriurético (PAN).
h) Gen del receptor tipo B del péptido natriurético.
3) Función endotelial:
a) Gen de la sintetasa de óxido nítrico endotelial
(eNOS).
b) Gen de los receptores de endotelina 1 (ET-1).
4) Receptores adrenérgicos:
a) Gen del receptor adrenérgico alfa 1 A.
b) Gen del receptor adrenérgico beta 2.
5) Estrés oxidativo:
a) Gen de la catalasa.
b) Gen de la interleukina 6.
6) Gen de la leptina.
Entre los factores que podrían estar implicados en la
fisiopatogenia de las cardiomiopatías hipertensivas
podemos identificar a las Endotelinas (ET) que son
sintetizadas por diferentes tipos celulares: vasculares, de músculo liso, epitelio bronquial, leucocitos,
macrófagos, car-diomiocitos y células mesangiales. El
gen de la ET humana se encuentra en el cromosoma
6.
Existen tres isoformas de ET (ET-1, ET-2, ET-3) constituidas por 21 amino-ácidos. Cada uno de los péptidos (ET-1, ET-2, ET-3) son codificados por un gen
independiente en un cromoso-ma determinado. Las
tres ET, son sintetizadas como pre-hormonas y, posteriormente, procesa-das a péptidos activos. El proceso
de la biosíntesis de la ET-1 humana se desarrolla en el
citosol de las células endoteliales, el ARN mensajero
(ARNm) codifica la pre-proendotelina de 212 aminoácidos que a través de la acción proteolítica de una
endopeptidasa la transforma en Big-ET de 39 aminoácidos. Este fragmento sufre la acción de la enzima
convertidora de ET (ECE-1), que es una metaloendoproteasa que rompe la unión triptófano 21-valina 22
(Trp21-Val22), transformándola en ET-1 de 21 aminoácidos que es el péptido activo. El 75% de la ET-1 se
libera hacia células musculares adyacentes al endote-
Factores genéticos en la Hipertensión Arterial.
Los significativos avances en la tecnología de la genética molecular que han culminado con la finalización
del borrador de la secuencia del genoma humano.
Aunque ello ha supuesto la identificación de los genes responsables de un gran número de enfermedades genéticas (sobre todo de origen monogénico), el
estudio de las alteraciones complejas, poligénicas,
como es la hipertensión arterial (HTA) sigue siendo un
problema difí-cil. La HTA esencial (HTAe) humana se
considera como una enfermedad con patrón hereditario de “rasgos complejos” (herencia no mendeliana),
multifactorial y poligénica que aparece como consecuencia de la interacción entre factores ambientales
de riesgo y susceptibilidad genética. Estudios familiares sugieren que el riesgo genético justifica el 30%40% de la varia-ción de la tensión arterial (TA) entre
individuos de raza blanca, y quizá este porcentaje sea
más alto en la raza negra. Aunque se conocen algunas raras formas mendelianas de HTA, en las cuales
la mutación en un único gen causa la enfermedad,
hay que considerar que en el control de la presión arterial (PA) intervienen múltiples sistemas, por lo que
variaciones en los múltiples genes expresados en dichos sistemas podrían contribuir a la HTAe. El análisis
de los genes posiblemente implicados en la herencia
de la HTAe (genes candidatos) se ha abor-dado fundamentalmente desde dos estrategias diferentes: los
estudios de relación familiar, en los que se utilizan parejas de hermanos con el rasgo de HTA y se examinan
marcadores ampliamente distribuidos en el genoma
para averiguar la posición genómica de los alelos que
contribuyen a la herencia del rasgo y los estudios de
casos y controles, en los que se examinan las diferencias alélicas existentes entre individuos hipertensos y
normotensos no relacionados familiarmente.2
Teniendo en cuenta la fisiopatología genética de la
HTAe los estudios se han centrado en las siguientes
temas de interés: 2
1) Sistema renina-angiotensina-aldosterona
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Figura Nº1: Esquema de las isoepecies de ET (a) y sitios de acción (b y c).
lio, donde se une a receptores específicos actuando
como una sustancia parácrina/autócrina y no como
una hormona. 3 (Figura Nº1-A) La vida media plasmática de ET 1 es de 4 a 7 minutos y se degrada 80 a
90% en el primer pasaje por los pulmones y riñones.
Es producida además en células del Sistema Nervioso
Central (neuronas y astrositos), células endometriales,
hepatocitos, células mesan-giales del riñón, y células
de Sertoli. ET 2 es producida predominantemente en
el intestino y riñones y en menor cantidad en el miocardio, placenta y útero. La ET 3 se encuentra en altas
concentraciones en cerebro y también ha sido descripta en tracto gastrointestinal, pulmones y riñones. 4
La ET-1 induce vasoconstricción, es proinflamatoria,
profibrosis y tiene acción potencialmen-te mitógena.
Es un importante factor en la regulación del tono vascular y participa en la remodelación vascular. Estos
efectos son mediados a través de dos tipos de receptores ET-A y ET-B, que pertenecen a la superfamilia de
los receptores acoplados a proteína G. Los receptores ET-A están localizados principalmente en el músculo liso vascular y son responsables de inducir la
proliferación celular y vasoconstricción mientras que
los receptores ET-B se encuentran en las células endoteliales y son mediadores en la relajación vascular.
5
(Figura Nº1- B y C). El gen de ET-1 ocupa 5,5 kb en
el cromosoma humano 6, tiene 5 exones y 4 intrones.
La secuencia codificante del péptido maduro está ubicada en el exón 2. El exón 1 contiene la región 5’ sin
traducir (UTR) y el exón 5 la porción de la región 3’ sin
traducir. Diferentes autores analizaron las regiones
codificantes y no codificantes del gen de ET-1 y sus
receptores, a fin de identificar variantes que puedan
asociarse con diferentes patologías. Las frecuencias
alélicas encontradas, se comparan entre individuos
afectados con una deter-minada patología e individuos sanos. De esta manera se identifica marcadores
polimórficos en los genes que nos permiten determinar la relevancia funcional y la participación de esas
variantes génicas asociadas a ECV.
Tomada de Endocrinology. An integrated approach.
Chapter 8 Cardiovascular and renal endocrinology.
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Brugada R. y col informaron en pacientes masculinos
con cardiomiopatía hipertrófica una asociación con un
determinado genotipo de la ET-1 y el diámetro del ventrículo izquierdo (VI). 6
Se observó que pacientes con Insuficiencia Cardíaca
(IC) crónica manifiestan elevadas concentra-ciones de
ET-1 en plasma. Existen numerosos estudios que asocian el polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1
con manifestaciones clínicas, como afección cardiovascular, tales como diámetro del VI, endurecimiento
del endotelio vascular, y aumento de PA en la población obesa. 7
El polimorfismo C/T del exón 6 del gen del receptor A
de la ET, fue asociado con predicción de sobrevida en
pacientes con cardiomiopatía dilatada. 8
A continuación en la Tabla Nº 1 se muestran los polimorfismos humanos del eje ET analizados en asociación a patologías.
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Endotelina e Hipertensión Arterial
Tabla N°1: Identificación de SNPs del Sistema Endotelina, localización y relevancia funcional
Gen
SNP
Fenotipo asociado/Enfermedad
Asoc.
significativa
preproET-1
-1370T>G
EAU, IFG
SI
IMVI
SI
PS
NO
PS(hombre)
SI
IMVI
NO
CMID
NO
FCC
SI
T-37/in2C
+138/ex1 del/ins
La ET-1 está presente en cantidades apreciables en
la circulación de individuos en condicio-nes normales
y diferentes publicaciones han comunicado encontrar
niveles plasmáticos muy pobremente aumentados o
incluso normales en diferentes modelos animales de
hipertensión y en HTA en humanos. La explicación estaría dada si entendemos a la ET-1 como una hormona de acción fundamentalmente paracrina más que
endocrina ya que la mayor parte de la secre-ción se
libera hacia las CML subyacentes en la pared vascular, de manera que las concentra-ciones encontradas
en la circulación serían el sobrellenado del sistema y
pueden no reflejar la producción vascular en la HTA. 9
Se sabe que la prevalencia de HTA en los norteamericanos de raza negra es mayor que en los blancos y se
han intentado encontrar razones fisiopatológicas para
explicar este hecho. Por ejemplo, negros hipertensos
presentan HTA sal sensible con bajos niveles de renina, por lo que se propuso diferencias en la fisiología
renal además de otros, como factores económicos
por ejemplo, y cursan además con una resistencia periférica vascular aumentada como res-puesta a una
anormal hiperactividad hemodinámica. Ambas características podrían estar mediadas por la liberación de
sustancias vasoactivas en el endotelio tales como la
ET-1 que mantendría este estado por su poder vasopresor y de retención de sodio y agua a nivel renal.
Siguiendo esta línea se han encontrado niveles plasmáticos significativamente más altos de ET-1 en los
hipertensos negros que en los hipertensos de raza
blanca, por lo que el sistema de las ET podría ser de
importancia en el desarrollo y/o en el mantenimiento
de la HTA en esta población. 10
Se han publicado otras situaciones en que se encontraron también niveles plasmáticos elevados de ET-1.
En la preeclampsia se han reportado niveles elevados
de ET-1 por lo que se propuso que podría estar involucrada en el desarrollo de la HTA. Estos niveles vuelven
a la normalidad luego de la extracción de la placenta.11 Se ha encontrado expresado el gen de la ET-1 en
el feocromocitoma, 12 concentraciones elevadas de
ET-1 en ptes transplantados que reciben Ciclosporina,
13
en ptes con insuficiencia renal que se dializan y reciben Eritropo-yetina como parte del tratamiento de
la anemia 14 y en hemangioendoteliomas donde luego
de la extirpación del tumor se normalizaron los niveles
de ET-1 y las cifras de presión arterial, sugiriendo una
importante participación de la ET-1 en el desarrollo de
la sintomatología. 15
Niveles ET-1 en SI
plasma
Gen del
receptor
de ETA
PS, IMVI
NO
+862G>T/
Ala288Ser(exón5)
HT
NO
+ 5 6 6 5 G > T /
lys198asn(exón 5)
CMID
NO
PS
SI
EAU, IFG
SI
PS, IMVI
NO
PS(mujer)
SI
Niveles de ET-1
en vitro
NO
SNP
Fenotipo
asociado/Enfermedad
Asoc.
significativa
-231A>G
CMID
NO
PS, IM
NO
PS
SI
ECVP
NO
+69C>T/
His323His(exón 6)
HTA
No
+69C>T/
His323His(exón 6)
N a s o fa r i n g e o Si
carcinoma
+105 A>G/
Glu335Glu(exón6)
PS, IM
No
+211C>G(exón 8)
PS
SI
+1222C>T(exón 8)
ECVP
No
+1363C>T(exón 8)
CMID
SI
+1363C>T(exón 8)
HTA esencial
SI
EUA: excreción urinaria de albúmina; IFG: índice de
filtración glomerular; IMVI: índice de masa ventricular
izquierdo; PS: presión sanguínea; CMID: cardiomiopatía idiopática dilatada; FCC: falla cardíaca congestiva;
HTA: hipertensión arterial; ECVP: enfermedad cerebral
de los vasos pequeños; IM: Infarto del miocardio.
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Systems modelo SSA-580A y una Radiografía (Rx) de
Tórax con Equipo Siemens 1000 A modelo Polidoros
IT, en los servicios de Cardiología y Radiología del Hospital Córdoba. Las lecturas de las técnicas no invasivas fueron realizadas e informadas por observadores
independientes pertenecientes a dichos servicios.
En el Laboratorio central del nosocomio, a cada sujeto
bajo medidas de asepsia y antisepsia se les extrajo
muestras de sangre para realizar las pruebas bioquímicas rutinarias y laboratorio especial (genética). Se
valoró la función hepática, renal, lípidos en plasma,
perfil metabólico, entre otros. En la Tabla Nº 2 se
muestran los valores de corte normales para cada variable estudiada:
Objetivos:
Dado el rol y la participación de endotelina en la PA y
la discordante evidencia en estudios de cohortes de
HTAe en relación al daño cardiovascular (CV) y las variaciones polimórficas en el gen de endotelina-1 y su
receptor A, nos propusimos analizar en una cohorte
de pacientes con HTAe en la población de la Ciudad
de Córdoba, las variantes polimórficas en Genes integrantes del eje endotelina (el polimorfismo +138 /ex1ins/del A gen de ET-1 y el Polimorfismo H323H(C/T)
del gen del Receptor A de ET-1) en relación con alteraciones cardiovasculares de la HTAe evaluadas mediante pruebas no invasivas.
Material y métodos:
Tabla Nº 2: Valores Normales de Laboratorio
Estudio retrospectivo, observacional, transversal y
analítico. Los datos fueron obtenidos en forma retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes que
asistieron en forma consecutiva al consultorio de HTA
y Chagas, desde el 1º de abril del 2008 hasta el 1º de
abril del 2009, del Servicio Clínica Médica del Hospital Córdoba, en la ciudad de Córdoba, provincia de
Córdoba en la República Argentina. De la base de datos preexistente de 208 pacientes, se seleccionó una
muestra de 159 pacientes hipertensos esenciales
para el presente trabajo, 49 sujetos fueron excluidos
por no cumplir con los criterios de inclusión.
Criterios de inclusión: pacientes con HTAe, edad
>21años, de ambos sexos.
Criterios de exclusión: HTA secundaria, Embarazadas
o Mujeres en período de Lactancia, Enfermedades
neoplásicas malignas activas, pacientes bajo tratamiento con Corticoides , Inmuno-supresores y Aines
crónicamente, Abuso de drogas o alcohol, Transplante alogénico previo de Médula Ósea, Transfusión de
sangre entera no reducida en leucocitos dentro de los
120 días de la recolección de la muestra genética.
Todos los pacientes habían completado un cuestionario sobre antecedentes familiares de ECV, antecedentes de enfermedad actual y antecedentes patológicos como parte de la anamnesis habitual. Se realizó
a cada participante un exámen físico completo, de
acuerdo a normas éticas (Helsinky–Armonization) y
firmaron un consentimiento informado antes de la admisión. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética
de la institución.
Luego del examen físico general, se les realizaron estudios complementarios: un electrocardiograma (ECG)
de 12 derivaciones en reposo con Equipo Fukuda Denshi FX7402 Cardimax, un ecocardiograma transtorácico (ETT) bidimensional con Equipo Toshiba Medical
Aspartato Aminotransferasa (AST) o
Transaminasa Glutámico
Oxalacética(GOT)
Alanina Aminotransferasa (ALT) o
Transaminasa Glutámico
Pirúvica (GPT)
Lactato Deshidrogenada
(LDH)
Fosfatasa Alcalina (ALP)
Creatinina hombres
Creatinina mujeres
Urea
Colesterol total
Lipoproteína de alta densidad (HDL)
Lipoproteína de Baja
Densidad (LDL)
Triglicéridos (TGC)
Glucemia
Acido Úrico (AU) hombres
Acido Úrico (AU) mujeres
Colesterol total
Creatinfosfokinasa (CPK)
Glóbulos rojos hombres
Glóbulos rojos mujeres
Glóbulos blancos
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0 - 38 UI/ml
0 - 41 UI/ml
240 - 480 UI/ml
0 – 270
0.7 - 1.4 mg/dl
0.7 - 1.2 mg/dl
15 - 45 mg/dl.
< 200 mg/dl
> 40 mg/dl
< 130 mg/dl
< 150 mg/dl
70 a 110 mg/dl.
3,4 a 6 mg/dl
3,4 a 5 mg/dl
< 200 mg/dl
0 – 190
4 . 5 0 0 . 0 0 0 6.000.000mm3
4.000.000
–
5.500.000mm3
4.000 – 8.000 mm3
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Tensión Arterial: (TA)
Gráfico Nº1: Factores de riesgo asociados a HTA
(16-33)
Para determinar la TA sistólica (TAS) y diastólica (TAD)
se utilizó esfigmomanómetro de mercurio estándar.
Todas las mediciones fueron leídas con descenso de
a 2 mmHg y durante la desinsuflación del antebrazo.
Todas fueron obtenidas en posición sentada.
Como criterio de TAS se utilizó la Fase I y para la TAD se
utilizó la Fase V de Korotkoff. Se utilizó el mismo brazo
durante todo el estudio para las determinaciones de
TA. El paciente estuvo en posición sentado al menos
durante 5 minutos antes de la medición, se realizaron
tres determinaciones con intervalos de 1 minuto en
el mismo brazo. Se registraron tres determinaciones,
y si no se detectó diferencia mayor a 5 mmHg entre
cada medición, se calculó el promedio de las misma y
el valor fue consignado. En caso de diferencia mayor
a 5 mmHg se realizaron 2 registros extras y se tomó
el promedio de las 5 determinaciones. Se utilizó estetoscopios con campana y membrana marca Leathman
modelos Leathman Classic II o Leathman Cardiology.
Se adecuó el tamaño del la cámara del esfigmomanómetro acorde a la circunferencia del brazo. (Figura
Nº 2)
Gráfico Nº1: Factores de riesgo asociados a HTA 18
Severidad de la Hipertensión Arterial
Se determinó el grado de severidad de la HTA por estadios según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) y la Sociedad Europea de Hipertensión
(SEH). 17
Los factores pronóstico en el paciente hipertenso se
tomaron bajo las guías SEC y SEH
A continuación en el gráfico Nº 1 se muestran los resultados del Framinghan Heart Study que relaciona la
presencia de uno o más FR referidos al género masculino o femenino.
Epidemiología de la Hipertensión
en América Latina
Figura Nº 2: Cámaras de esfigmomanómetros acordesa la circunferencia del Brazo
La mortalidad CV representa el 26% de las muertes
por todas las causas. Factores demográ-ficos, como
el envejecimiento poblacional, y sociales, como la pobreza y el proceso de acultu-ración, condicionan una
alta prevalencia de HTA. Aproximadamente la mitad
de los hipertensos ignoran que lo son, y sólo una pequeña fracción de los tratados están controlados. Al
aumentar la población añosa, aumenta el número de
hipertensos, con predominio de la HTA sistólica, de
mayor riesgo CV y más difícil control. Además, el envejecimiento se asocia con incremento de la comor-
Circunferencia del brazo tamaño de la cámara del
(cm)
brazalete (cm)
22 a 26
12x22
27 a 34
16x30
35 a 44
16x36
45 a 52
16x42
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Tabla Nº 3: Niveles de TA y estratificación de Riesgo C-V
bilidad general y CV. El bajo nivel socioeconómico y
educacional favorece el desarrollo de la hipertensión,
y contribuye a que se la reconozca y se la trate menos.
En Chile, la hipertensión y la obesidad tienen tasas de
prevalencia de 12.1% y 21.5%, respectivamente, en
el estrato socioeconómico superior y de 21% y 40.1%
en el inferior. Además, los años de escolaridad se correlacionan inversamente con la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular, correlación más evidente
en las mujeres.
En Argentina, la prevalencia de HTA aumenta de 19%
entre las personas más instruidas, a 50% entre las carentes de instrucción. Factores socioculturales parecen incidir en la diferente prevalencia de la HTA en determinados grupos étnicos, como la población negra
de Cuba y de Brasil. Diferentes estilos de vida también
contribuyen a la menor prevalencia de HTA en poblaciones andinas de Chile y Venezuela. En Venezuela, la
prevalencia de la HTA es de 21% en la región andina
y de 36% en la región oriental. En el litoral del Perú,
el 18% de la población tiene HTA, mientras que en el
Cuzco o región andina, la prevalencia es de 7%. 19
Normal
PAS hasta
129 y
PAD hasta
84 mmHg
Limítrofe
PAS 130139 o PAD
85-89
mmHg
HTA G1 PAS
140-159 o
PAD 90-99
mmHg
HTA G2 PAS
> o =160 o
PAD > o =
100 mmHg
Sin otros
FR
Riesgo
Promedio
Riesgo
Promedio
Bajo Riesgo
agregado
Moderado o alto
riesgo
agregado
1 - 2 FR
Bajo
Riesgo
agregado
Bajo
Riesgo
agregado
Moderado o alto
riesgo
agregado
Moderado o alto
riesgo
agregado
3 o más
FR SM,
DOB o
DM
Moderado
o alto
riesgo
agregado
Alto riesgo
agregado
Alto riesgo
agregado
Alto o muy
alto riesgo
agregado
Enfermedad CV o
Renal o
Cerebrovascular
Muy alto
riesgo
agregado
Muy alto
riesgo
agregado
Muy alto
riesgo
agregado
Muy alto
riesgo
agregado
Daño de órgano blanco Subclínico (DOB) (Guías europeas 2007) 17
Estratificación del riesgo del paciente hipertenso
1. HVI - ECG (Sokolow-Lyon ; Cornell ), o:
2. HVI en ecocardiograma (LVM H ³ 125 g/m2, M ³
110 g/m2).
3. Engrosamiento de la pared carotídea (IMT > 0.9
mm) o placas.
4. Velocidad de la onda de pulso carotídeo-femoral >
12 m/s.
5. Indice brazo pierna (ABI) < 0.9.
6. Ligero aumento en creatinina plasmática: H 1.3-1.5
mg/dl, M 1.2-1.4 mg/dl.
7. Tasa estimada de filtración glomerular baja (<60ml/
min/1.73 m2) o aclaramiento de creatinina (< 60 ml/
min).
8. Microalbuminuria 30-300 mg/24 h o relación albúmina-creatinina 22 (H); o 31 (M) mg/g creatinina.
La toma de decisiones terapéuticas en los ptes hipertensos se debe realizar considerando no sólo las
cifras de PA, sino también la existencia de otros Factores de Riesgo Cardiovascular (FR-CV) asociados: diabetes mellitus, presencia y severidad de la afectación
cardiovascular y renal, así como de otras patologías
asociadas. La decisión será individualizada valorando,
además, el perfil individual de cada paciente: edad,
sexo, raza, hábitos generales, etc. Este planteamiento
debe servir para realizar una estratificación del riesgo
cardiovascular de los sujetos hipertensos, que es la
base para establecer la estrategia terapéutica adecuada a cada individuo. La combinación de los niveles
de la clasificación de HTA y la presencia o ausencia de
los factores o elementos de riesgo nos permite establecer la estratificación de riesgo con implicaciones
pronósticas y de estrategia terapéutica. (Tabla Nº 3).
Enfermedad cerebral, CV o renal establecida (Guías
europeas 2007) 17
1. Enfermedad cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico; hemorragia cerebral, ataque isquémico transitorio.
2. Cardiopatía: infarto de miocardio, angina, revascularización coronaria, IC.
3. Nefropatía: nefropatía diabética, daño renal (creati-
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7
nina sérica H > 1.5 mg/dl, M > 1.4 mg/dl); proteinuria
(> 300 mg/24 h).
4. Enfermedad arterial periférica.
5. Retinopatía avanzada: hemorragias o exudados,
papiledema.
d) Hemibloqueo Anterior Izquierdo: (HBAI)
e) Hemibloqueo Posterior Izquierdo: (HBPI)
• TAQUICARDIA VENTRICULAR PAROXISTICA:
• FLUTTER VENTRICULAR
• FIBRILACION VENTRICULAR (FV)
Control de Hipertensión Arterial:
Se consideró como HTA controlada cuando la cifras
tensionales sistólicas eran < a 140 mmHg y las diastólicas < a 90 mmHg.
ECOCARDIOGRAFÍA
Fue empleado un equipo Equipo Toshiba Medical Systems modelo SSA-580 con capacidad para ecocardiografía en modo M y bidimensional, doppler pulsado,
contínuo y color con trasductores multifrecuencia. En
una vista paraesternal en eje largo fueron efectuadas
mediciones de: diámetro diastólico del VD (DDVD),
raíz aórtica (RAo) y aurícula izquierda (AI) en modos
bidimensional y M, así como mediciones de diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (DDFVI),
diámetro sistólico final del ventrículo izquierdo (DSFVI), grosor septal interventricular en diástole (SIV) y
grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo
(PPVI) haciendo uso del modo M. En una vista apical
de cuatro cámaras fue efectuada la medición de la
aurícula derecha (AD). 22 El grosor parietal relativo
(GPR) fue calculado por la fórmula clásica: GPR = 2
(GPP)/DDFVI. Atendiendo al criterio de Devereaux 23
la hipertrofia ventricular izquierda se diagnosticó con
Indice de Masa de VI (IMVI) > 125 gr/m2 en el hombre
e IMVI > 110 gr/m2 en la mujer y fue clasificada como
concéntrica cuando el GPR fue > 0.42. La Fracción de
Eyección (FE) del VI fue determinada por el método de
Teicholtz, excepto en corazones con alteración importante de la geometría ventricular que se utilizó método
de Simpson. A continuación se observan los valores
de corte normales para cada parámetro evaluable.
Frecuencia Cardíaca (FC)
Fue obtenida del pulso radial del paciente durante 60
segundos en posición sentado, previo a la toma de TA.
Si no era posible su registro, se podía utilizar el pulso femoral o carotídeo en posición supina previo a la
toma de TA.
El Índice Cardio-Torácico (ICT):
Fue medido de acuerdo con el método convencional.
Se definió la presencia de cardiomegalia a un ICT >
0,5. 20
DEFINICIONES UTILIZADAS EN EL
DIAGNOSTICO DE ARRITMIAS EN
EL ECG.
Para el diagnóstico de Arritmias en el ECG se utilizaron
las definiciones del Dr. César J. Serra, a través de su
tratado: El Electrocardiograma en la Práctica Médica.
Las Arritmias Cardíacas: Reconocimiento y bases para
su tratamiento. 1991. Capítulo Octavo VIII-1 – VIII-61.
2° Edición. 21 A continuación se detallan las arritmias
más frecuentes evaluadas:
• FLUTTER O ALETEO AURICULAR
• FIBRILO-FLUTTER AURICULAR
• TAQUICARDIA PAROXISTICA SUPRAVENTRICULAR.
• FIBRILACION AURICULAR (FA)
• BLOQUEOS AURICULOVENTRICULARES (BAV):
* BAV de 1° grado: * BAV de 2° grado: se describen
2 variantes:
a) Tipo Mobitz I o con período de Wenckebach:
Rango Normal para superficie corporal 1,45 a 2,22 m2:
DDFVI 35-57mm DSF VI 23 -36 mm SIV basal 6-11 mm SIV medial 6-11 mm
PPVI 6-11 mm. AI 19-40 mm. R A o 20 - 30 mm Excursión Ao: 15-26 mm
VD (modoM): < 27 mm VD(2D) < 40 mm FEVI:≥ 55% 37 Area de AI: > 10 cm2/m2
Volúmen Indexado de AI: < 28 ml/m2 en Hombres y
Mujeres.
IMVI < 125 gr/m2 en el hombre IMVI < 110 gr/m2
en la mujer
Espesor Parietal relativo < 0,42 (Hombres y Mujeres)23
b) Tipo Mobitz II o sin período de Wenckebach:
* BAV de 3° grado o completo
• TRASTORNOS DE LA CONDUCCIÓN INTRAVENTRICULAR
Y BLOQUEOS DE RAMAS:
a) Bloqueo Incompleto de Rama Derecha.
b) Bloqueo Completo de Rama Derecha: (BCRD)
c) Bloqueo Completo de Rama Izquierda: (BCRI)
Análisis Molecular (Genética)
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8
Una alícuota de la muestra de sangre venosa se mezcló con anticoagulante EDTA, bajo condiciones de bioseguridad y refrigeración fue trasladada a la Cátedra
de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de
Ciencias. Médicas para la extracción de ADN por métodos convencionales y realizar el análisis de los Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) propuestos,
mediante amplificación de una secuencia polimórfica
por la reacción en cadena de la polimerasa, y a continuación análisis del largo de los fragmentos de restricción, generados por la digestión de enzimas de restricción especificas para cada polimorfismo (PCR-RFLP).
A la muestra de sangre de cada paciente se le agregó igual volumen de solución de lisis constituida por
10mM Tris/HCL pH 7,6; 10mM MgCl2; 10mM KCL y
detergente IGEPAL (SIGMA) para disgregar membranas celulares. Después se centrifugó y al sedimento
nuclear se lo resuspendió con 10mM MgCl2; 0,5 M
NaCl; 5% SDS; 2mM EDTA. El aislamiento de los ácidos nucleicos se realizó mediante extracción de fenol
estabilizado con Tris/HCL pH 8 y luego dos veces con
fenol/cloroformo/isoamílico (25:24:1). La fase acuosa
se transfirió a otro tubo y se precipitó el ADN con etanol absoluto frío en presencia de acetato de sodio 3M,
pH 5. La mezcla se dejó reposar 12 hs a -20 ºC. Luego
de centrifugar el ADN se resuspendió en agua estéril
libre de nucleasas y se conservó a -4º C hasta su uso.
El ADN se cuantificó mediante determinación de la absorbancia a 260nm en un espectrofotómetro (Beckman Coulter DU 640). La calidad del ADN purificado se
determinó mediante análisis electroforético utilizando
un gel de agarosa al 0,8% en buffer Tris/Bórico/EDTA
pH 7.8, teñido con bromuro de etidio.
3 % o en gel de poliacrilamida no desnaturalizante al
8% (SIGMA), con Buffer TBE 5X pH 7,8. El ADN en los
geles se visualizó mediante tinción con una solución
de 50μg/ml de bromuro de etidio. Para corroborar que
los reactivos no estuvieran contaminados con ADN se
preparó un tubo control negativo sin ADN y un control
positivo de la reacción con primers para amplificar una
región de 330 pb del gen humano de β Actina. Todas
las reacciones se realizaron por duplicado. (Tabla Nº 4)
Detección
del
Polimorfismo
H323H(C/T) del gen del Receptor
A de endotelina-1
El polimorfismo H323H (C/T) se identificó amplificando
un fragmento de 172 pb mediante una mezcla de reacción constituida por 100 ng de ADN genómico, Buffer
Green 1X (Promega), 0.5 U Taq Polymerase (Promega), dNTPs 200 mM, 2 μM de los siguientes primers:
5´-TTTTTCCACTTTCCTTTAG-3´ y 5`-GGTATGATCCTGTGTACTCG-3´ y 2 mM MgCl2 en un volumen final de 20
μL en un termociclador Biometra T-personal. El perfil
de temperaturas que permitió la amplificación fue:
desnaturalización inicial a 94º C por 2 minutos, luego 30 ciclos de 94 ºC por 30 segundos, 51 ºC por 30
segundos y 72 ºC por 45 segundos; finalmente una
extensión de 72 ºC por 2 minutos. Para detectar el
posible cambio de nucleótidos el producto de PCR se
enfrentó a la enzima Afl II (Metabion Internacional AG).
La reacción enzimática estaba constituida por 15 μl
del producto de PCR, Buffer 10X (50 mM KCL, 10 mM
Tris-HCL (pH 7.9), 10 mM MgCl2, 1 mM dithiothreitol,
200 μg/ml BSA, y 50% glicerol) y 5 U de Afl II en un volumen final de 20 μl. La mezcla de reacción se incubó
toda la noche a 37º C.
La enzima Afl II reconoce al siguiente sitio de restricción
5`C▼TTAAG 3`
3`GAATT▲C 5`
La presencia de C, en el sitio de restricción, ▼, produjo
fragmentos de 83 y 89 pb. En cambio, la presencia
Análisis de Polimorfismos:
La determinación de polimorfismos se realizó mediante corte con enzimas de restricción de fragmentos de
ADN (RFLP), previamente amplificados por PCR. Luego
de la digestión, los productos se visualizaron mediante electroforesis en gel de agarosa Nusieve (SIGMA) al
Tabla Nº 4. Polimorfismos analizados
Localización
Posición
ETA receptor Exón 6
+69
Cambio de
Nucleótidos
C/T
ET-1 Exón 1
gen de SOD-Mn codon 9
gen de SOD-Mn Codón 3
+138
47
5777
A/T/C
T/C
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Cambio de
Aminoácidos
His/
His(H323
Sin traducir
Ala/val
Ile/thr
Abreviatura
H323H(C/T)
+138ex1ins/del A
Ala-9-Val
Ile58Thr
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9
de T no determina un sitio de restricción para la enzima Afl II y por lo tanto el fragmento no se digiere 24
(Foto N° 1)
Foto N°1. RFLP del polimorfismo del gen del Receptor
A y del polimorfismo del gen de Endotelina-1
1 2 3 4 5 6 7 siguiente sitio de restricción:
5`CCNNNNN▼NNGG 3`
3`GGNN▲NNNNNCC 5`
Si no está presente el nucleótido Adenina la digestión
produce dos fragmentos de 98 y 27 pb de largo, y se
denominará al polimorfismo 3A/3A. En cambio si esta
presente una adenina el producto amplificado no será
digerido por la enzima y se genera la variante 4A/4A.
1100 p b Análisis Estadístico
500 p b 172 p b 100 p b 89 p b Reconstrucción de la Base de Datos
Se construye una base de datos con campos cargados de manera textual en formato Excel, para posibilitar el procesamiento estadístico, con el software
SPSS versión 15, de los datos. Se procedió a una codificación y en caso de ser necesario a la agrupación
de categorías dentro de las variables.
Algunas variables numéricas serán agrupadas o categorizadas para poder realizar cruces entre variables
de interés (Ejemplo: Edad y FE).
En un primer procesamiento de los datos se realizarán
tablas de frecuencias simples. Se observará en detalle cada variable y sus categorías.
127 p b 98 p b 83 p b 29 p b Productos de restricción del gen del polimorfismo del Receptor A (ET(A): carril 1-3; y Productos del polimorfismo del
gen de Endotelina-1(ET-1): carril 5-7.carril 1: homocigota TT;
carril 2: homocigota CC; carril 3: heterocigota CT; carril 4:
100 bp marker (Promega); carril 5: heterocigota 3A/4A; carril 6: homocigota 3A/3A; carril 7: homocigota 4A/4A.
Estadística Descriptiva
Se procesaran los datos y se presentaran tablas de
frecuencias simples y en algunos casos para su mejor
interpretación se crearan gráficos de barras o círculos
para variables categóricas. Cabe destacar que se presenta la particularidad de no existir datos perdidos.
Luego de haber determinado las variables que clasificarán a la población en subgrupos, se comenzará por
describir a través de tablas cruzadas (o de contingencia) a los individuos.
A su vez se aplicará el Test no paramétrico Chi-Cuadrado para todas las variables categóricas o nominales y coeficiente de contingencia cuando son más de
2 categorías. Se consideró p significativamente estadística cuando p ≤ 0,05.
Las frecuencias alélicas y genotípicas se determinaros por conteo directo y el equilibrio Hardy-Weimberg
fue evaluado por Chi Cuadrado.
Detección del Polimorfismo +138/
ex1ins/del A del gen de endotelina-1
La presencia del +138/ex1ins/del A del exón 1 del
gen de la endotelina-1 se determinó mediante amplificación de un fragmento de 127 pb en termociclador
(Biometra T-personal) mediante una desnaturalización
inicial a 95º C por dos minutos, y luego 35 ciclos de
95º C por 30 segundos, 72º C por 30 segundos y 72º
C por 60 segundos; finalmente una extensión de 74º C
por 7 minutos. La reacción de PCR se llevó a cabo con
una mezcla constituida por 100 ng de ADN genómico,
Buffer Green 10X (Promega), Taq 1U, dNTPs 0,1 mM, 2
mM de los siguientes primers: 5´CGCCTCCGCAGTCCCAGCTCTCCACCG-3´ y 5´TCAAAGCGATCCTTCAG
CCAAGTGCCGTTT-3´ y 2 mM ClMg2 en un volúmen final 20 μl. El producto de la reacción de PCR se enfrentó con la enzima Bsl I (BioLabs inc.). La reacción estaba constituida por 10μl producto de PCR, NEBuffer
3 1X (100mM NaCL, 50mM Tris-HCL, 10 mM MgCl2,
1mM DTT), y 2 U de enzi ma Bsl I en un volumen final
de 20 μl. La enzima reconoce la secuencia 5’-CCNNNNNNNGG-3’ y detectó dos genotipos posibles, uno
con un único fragmento de 127 pb, y otro con dos fragmentos de 29+98 pb. 25 La enzima Bsl I I reconoce al
Análisis estadístico inferencial.
En esta etapa se realizaron distintos Test de medias
para comparar 2 variables continuas. Se realizaron
Análisis de las Varianzas (ANAVA o ANOVA) para aquellas variables continuas que pueden categorizarse
en 3 ó más factores. Test T de diferencias de medias
para aquellas variables cuantitativas. Se probaron las
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10
se muestra que un 39% de los hipertensos presentan
DOB (17,6%), ECV, cerebral o renal (21,4%); y un 34%
de los sujetos con HTA presentaban sólo 1 o 2 factores de riesgo con significación estadística (p < 0,05).
Además un 27% de los individuos estudiados no presentaban otro FR diferente de la HTA. (Gráficos Nº 2).
medias de los valores de laboratorio, características
clínicas y para algunas otras variables como Ejemplo: FE. Se consideró p significativamente estadística
cuando p ≤ 0,05.
Resultados:
Características de la Muestra
Se obtuvieron sujetos hipertensos con las siguientes
características epidemiológicas que se muestran en
la tabla Nº 5. Nótese la importante predominancia del
sexo femenino.
Gráfico Nº 2: Presencia de Factores de riesgo Cardiovascular
Tabla Nº 5: Características Epidemiológicas de la población
estudiada
Características epidemiológicas
Sexo Femenino (101 63,5
ptes) (%)
Sexo masculino (58 ptes) 36,5
(%)
Edad (años)
58,1 ± 11,7
Peso (Kg)
79,9 ± 19,5
Talla (cm)
163,2 ± 11,9
TAS (mmHg)
140,14± 19,9
TAD (mmHg)
84,58 ± 10,44
FC (lpm)
72,5 ± 9,8
Diabetes II (%)
13,8
Dislipemia (%)
55,3
Tabaquismo (%)
32,7
Enfermedad Coronaria 8,2
(%)
Enfermedad
Cerebro 14,5
Vascular (%)
Enfermedad Renal Cró- 3,1
nica (%)
Insuficiencia
Cardíaca 6,9
(Internaciones) (%)
Alcohol (%)
13,8
Enfermedad de Chagas 38,9
(%)
TAS: Tensión Arterial Sistólica, TAD: Tensión Arterial
Diastólica, FC: Frecuencia Cardíaca.
HTA: Hipertensión Arterial, FR: Factores de Riesgo, DOB:
Daño de Órgano Blanco, Enf CV: Enfermedad Cardiovascular.
En relación a la severidad de la HTA un 39% de los
pacientes hipertensos se encontraban en los estadios
2 (17,6%) o 3 (21,4%) y un 46,5 % presentaban estado de normotensión (TAS < 140 mmHg. y TAD < 90
mmHg.) al inicio del estudio con significación estadística. (Gráfico Nº 3)
Gráfico Nº 3: Severidad de Hipertension Arterial
De la determinación de la TA se observó que el 47,2%
había alcanzado TA ≤ 140/90 al momento de la inclusión en el estudio. Los FRCV presentes más relevantes son: Dislipemia 55,3%, Tabaquismo 32,7% y Diabetes II 13,8%. En el análisis de los FR CV agrupados
HTA: Hipertensión Arterial
Los datos obtenidos de los estudios complementa-
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11
Tabla Nº 7: Resultados de Laboratorio
rios: ECG, Rx de Tórax y ETT se muestran en la Tabla
Nº 6. Observándose una elevada presencia de Ritmo
sinusal, un porcentaje importante de HVI y en menor
grado HBAI y dilatación AI en el ECG.
Una frecuencia elevada de Cardiomegalia en la Rx de
tórax, no correspondida al evaluarla en la ETT que da
mayor exactitud del dato. Es importante destacar la
importancia del hallazgo en el ETT de HVI en 47% y de
dilatación AI en 56% de los ptes, dada la mayor especificidad y sensibilidad del método.
Los resultados de laboratorio considerados se muestran a continuación en la Tabla Nº 7, con presencia de
Dislipidemia mixta.
Determinaciones de Laboratorio
Colesterol total (mg/dl)
Colesterol HDL (mg/dl)
Colesterol LDL (mg/dl)
Triglicéridos (mg/dl)
GOT (U/L)
GPT(U/L)
CPK (U/L)
LDH (U/L)
Creatinina (mg/dl)
Acido Urico (mg/dl)
Glucemia (mg/dl)
Glóbulos rojos (mm3)
Glóbulos blancos (mm3)
Fosfatasa alcalina (U/L)
Urea (mg/dl)
Tabla Nº 6: Porcentaje de pacientes con alteraciones
detectados en los estudios complementarios
Electrocardiograma
Ritmo Sinusal (n=149)
Fibrilación Auricular (n=8)
Marcapaso (n=2)
Dilatación aurícula izquierda
(n=20)
HVI (n=59)
BCRI (n=5)
BCRD (n=27)
HBAI (n=31)
Rx de Tórax
Cardiomegalia (ICT >0,5) (n=103)
Ecocardiograma
FE < 55% (n=38)
Dilatación AI y VI (n=39)
Dilatación AI (n=89)
HVI (n=75)
Porcentajes
93,6%
5,0%
1,3%
12,6%
promedio + DS
215,2 ± 54
48,8 ± 11
125,8 ± 34
166,3 ± 91
29,7 ± 23
30,1 ± 19
115,5 ± 66
346,6 ± 101
0,99 ± 0,3
5,2 ± 1,5
104,0 ± 35
4627591,1 ± 664504
6762 ± 1803
251,45 ± 75
38,7 ± 14
HDL lipoproteína de alta densidad; LDL lipoproteína de baja
densidad; GOT glutámico oxálico transaminasa; GPT glutámico pirúvico transaminasa, CPK creatinfosfoquinasa; LDH
37,1%
3,1%
17%
19,8%
lactato deshidrogenasa.
La frecuencia de drogas utilizados por los ptes se
muestra a continuación: Inhibidores de la Enzima de
Conversión de Angiotensina (IECA) 83,0%, Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) 8,8%
B-Bloqueantes 31,4%, Antagonistas de canales de
Calcio Dihidropiridicos 13,2%, Diuréticos 28,2%, Antialdosterónicos 9,4%, Acido Acetil Salicílico 20,8%,
Clopidogrel 2,5%, Aceno-coumarol 4,4%, Estatinas
14,5%, Fibratos 1,3%, Ansiolíticos 18,2%, Digoxina
3,1%, Hipoglucemiantes orales 9,3%, Insulina 2,5% y
Amiodarona 1,3%.
Sub grupos según el polimorfismo +138/ex1ins/del A
gen de ET-1
Se procedió a subdividir la muestra en base al criterio del polimorfismo + 138 del gen de Endotelina-1
y se obtuvieron 3 Subgrupos: 1) Homocigota 3A/3A
(n=39), 2) Homocigota 4A/4A (n=26) y 3) Heterocigotas 3A/4A (n=94).
La siguiente Tabla Nº14 muestra las características
epidemiológicas según los genotipos correspondientes al polimorfismo del gen +138/ex1ins/del A gen
de ET-1, no se observan diferencias estadísticamente
significativas en ninguno de los grupos. (Tabla Nº 8)
En referencia al control de la HTA hay una tendencia de
64,8%
23,9%
24,5%
56,0%
47,2%
HVI: Hipertrofia VI, BCRI: Bloqueo Completo Rama Izquierda, BCRD: Bloqueo Completo Rama Derecha, HBAI: Hemi
Bloqueo Anterior Izquierdo, BAV: Bloqueo Auriculo Ventricular, FE: Fracción de Eyección, AI: Aurícula Izquierda, VI:
Ventrículo Izquierdo; ns = no significativa
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12
menor control (< 140/90 mmHg.) en los sujetos portadores del genotipo Homocigotas 3A (46,2%) versus
portadores del genotipo Homocigotas 4A (61,5%) y
portadores del genotipo Heterocigotas 3A/4A (53,2%).
Tabla Nº: 8 Datos Epidemiológicos Según el polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1
Características epidemiológicas
Edad Media (años)
Sexo masculino (%)
Sexo femenino (%)
Peso (Kg) (%)
Talla (cm)
TAS (mmHg)
TAD (mmHg)
FC (lpm)
Diabetes II (%)
Dislipemia (%)
Tabaquismo (%)
Alcohol (%)
Enfermedad Coronaria (%)
Enfermedad Cerebro Vascular (%)
Enfermedad Renal Crónica (%)
Insuficiencia Cardíaca (Internac) (%)
Chagas (%)
Homocigotas 3A
n=39
59,6 ± 12
43,6
56,4
77,6 ± 20
164,5 ± 7
137,4 ± 20
83 ± 12
72,7 ± 10
15,4
48,7
28,2
10,3
7,7
20,5
5,1
7,7
46,2
Homocigotas 4A
n=26
60,7 ± 11
26,9
73,1
77,3 ± 20
161,4 ± 9
140,9 ±16
86,1 ± 9
73 ± 9
11,5
57,7
30,8
15,4
3,8
11,5
3,8
11,5
34,6
Heterocigotas 3A/4A
n=94
56,7 ± 12
36,2
63,8
80,5 ± 17
164,3 ± 8
141 ± 20
84,7 ± 10
72,2 ± 10
13,8
57,4
35,1
14,9
9,6
12,8
2,1
5,3
37,2
Signif. P
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
TAS: Tensión Arterial Sistólica, TAD: Tensión Arterial Diastólica, FC: Frecuencia Cardíaca, ns = no significativa
60
50
Al evaluar los subgrupos de acuerdo al estadio de HTA
observamos que los portadores del genotipo Homocigotas 3A tienen el mayor porcentaje de pacientes en
Normotensión, los portadores del genotipo Homocigotas 4A tienen mayor prevalencia en el estadío 1 y 2
respecto a los restantes y los portadores del genotipo
Heterocigotas 3A/4A tienen mayor porcentaje de pacientes en el estadío 3. (Gráfico Nº 4)
Gráfico Nº 4: Estadíos de HTA según el polimorfismo
+138/ex1ins/del A gen de ET-1
40
30
20
10
0
HTA: Hipertensión Arterial
Al analizar la presencia de FRCV, DOB y ECV en los distintos subgrupos se observó que el grupo de los Homocigotas 4A tenía mayor presencia en la categoría
con DOB y Diabetes y menor presencia en la categoría
con ECV, Renal y Cerebral. Se observa en los sujetos
portadores del genotipo Homocigotas 3A mayor presencia de 1 o 2 FR. (Gráfico Nº 5)
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En el análisis de los estudios complementarios, en el
ECG no se observó diferencia significa-tiva en los 3
subgrupos, pero se objetiva una tendencia a mayor
presencia de Fibrilación Auricular y BAV 1°, y menor
frecuencia de Ritmo sinusal y dilatación de AI en los
sujetos portadores del genotipo Homocigotas 3A,
con cifras más elevadas de BCRD en los portadores
del genotipo Homocigotas 4A. Se objetiva además
una prevalencia de HVI en el subgrupo portador del
genotipo Heterocigotas 3A/4A. No había diferencias
significativas en la Rx de tórax. En el ETT se observó
un mayor daño cardíaco expresado en la dilatación de
cavidades izquierdas y FE reducida en los sujetos portadores del genotipo Heterocigotas 3A/4A sin significación estadística. (Tabla Nº 9)
Gráfico Nº 5: distribución de pacientes HTA según el polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1 acorde a FR-CV,
DOB y Enfermedad CV
50
40
30
20
10
0
HTA: Hipertensión Arterial, FR: Factores de Riesgo, DOB:
Daño de Organo Blanco,
Enf CV: Enfermedad Cardio-Vascular
Tabla Nº 9: distribución de pacientes HTA según el polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1 acorde a las
afecciones detectadas por medio de Estudios Complemetarios
Electrocardiograma
Homocigotas
n=39
Ritmo Sinusal (%)
87,2
Fibrilación Auricular 10,3
(%)
Dilatación aurícula 7,7
izquierda (%)
Marcapaso (%)
2,6
HVI (%)
46,2
BCRI (%)
2,6
HBAI (%)
20,5
BCRD (%)
15,4
BCRD + HBAI (%)
12,8
BAV 1º grado (%)
7,7
Rx de tórax
Cardiomegalia (ICT 66,7
>0,5) (%)
Ecocardiograma
FE < 55 % (%)
15,4
Dilatación AI y VI (%) 15,4
Dilatación AI (%)
51,3
HVI (%)
46,2
3A Homocigotas
n=26
96,2
3,8
4ª Heterocigotas 3A/4A Signif. p
n=94
95,7
ns
3,2
ns
19,3
12,8
ns
0
46,2
0
19,2
26,9
11,5
0
1,1
30,9
4,3
19,1
14,9
9,6
3,2
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
61,5
64,9
ns
19,2
23,1
57,7
57,7
28,7
28,7
57,4
44,7
ns
ns
ns
ns
HVI: Hipertrofia VI, BCRI: Bloqueo Completo Rama Izquier-
cular, FE: Fracción de Eyección, AI: Aurícula Izquierda, VI:
da, BCRD: Bloqueo Completo Rama Derecha, HBAI: Hemi
Ventrículo Izquierdo; ns = no significativa.
Bloqueo Anterior Izquierdo, BAV: Bloqueo Auriculo Ventri-
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14
grupo portador del genotipo Homocigotas 4A, el resto
de las variables son similares en los 3 subgrupos. (Tabla Nº 10)
Al evaluar los datos del laboratorio en los distintos
subgrupos se objetivan valores estadísticamente significativos de concentración plasmática de GPT, GOT
y Triglicéridos en el grupo de sujetos portadores del
genotipo Heterocigotas 3A/4A. Se identifica además
hiper-glucemia sin significación estadística en el sub-
Tabla Nº 10: Distribución de pacientes HTA según el polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1 acorde a las
variables bioquímicas analizadas
Laboratorio
Homocigotas 3A
n=39
Colesterol total (mg/ 217,6 ± 61
dl)
Colesterol HDL (mg/ 48,6 ± 11
dl)
Colesterol LDL (mg/ 124,3 ± 33
dl)
Triglicéridos (mg/dl) 190,5 ± 127
GOT (UI/ml)
35,5 ± 41
GPT(UI/ml)
33,7 ± 24
CPK
123,3 ± 70
LDH (UI/ml)
337,6 ± 123
Creatinina (mg/dl)
0,93 ± 0,2
Acido Urico (mg/dl)
5,1 ± 1,3
Glucemia (mg/dl)
104,4 ± 32
Glóbulos rojos (mm3) 4606333 ± 8387 91
Glóbulos
blancos 6691 ± 1587
(mm3)
Fosfatasa alcalina 256,6 ± 80
(UI/ml)
Urea (mg/dl)
36,2 ± 12
Homocigotas 4A
n=26
225,1 ± 51
Heterocigotas 3A/4A Signif. p
n=94
211,4 ± 51
ns
45,7 ± 11
49,7 ± 11
ns
131,1 ± 36
125 ± 35
ns
191,3 ± 105
32,1 ± 18
36 ± 23
113,3 ± 74
349,6 ± 79
1,00 ± 0,2
5,4 ± 1,8
114,1 ± 52
4726076 ± 504294
6283 ± 1601
149,4 ± 61
26,5 ± 11
27 ± 15
112,9 ± 62
349,5 ± 98
1,01 ± 0,4
5,2 ± 1,4
101,1 ± 31
4609170 ± 624830
6923 ± 1926
0,04
0,03
0,003
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
243,3 ± 76
251,6 ± 74
ns
41,8 ± 14
38,8 ± 14
ns
grupos. Además se puede apreciar una tendencia a
mayor porcentaje de individuos con Diabetes Mellitus
II, Dislipemia, que beben alcohol, con Enfermedad
Coronaria y Enfermedad Renal Crónica en los portadores del genotipo Homocigotas T sin significación
estadística. El resto de las variables tienen comportamiento similar en los 3 grupos. (Tabla Nº 11)
HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de
baja densidad; GOT: glutámico oxálico transaminasa; GPT:
glutámico pirúvico transaminasa, CPK: creatinfosfoquinasa; LDH: lactato deshidrogenasa, ns = no significativa
Sub-Grupo según el Polimorfismo H323H(C/T) del gen
del Receptor A de ET-1
La muestra fue subdividida teniendo en cuenta el criterio de la Detección del Polimorfismo H323H(C/T)
del gen del Receptor A de ET-1 obteniendo 3 subgrupos: 1) Homocigotas C/C (n=54), 2) Homocigotas T/T
(n=11) y 3) Heterocigotas C/T (n=94).
Al analizar las características epidemiológicas sólo se
observa que el número de sujetos portadores del genotipo Homocigotas T es bajo y en el mismo se aprecia una diferencia estadísticamente significativa en
la internación por IC (p 0,03) respecto a los otros 2
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15
Tabla Nº 11: Datos Epidemiológicos según el Polimorfismo H323H (C/T) del gen del receptor A de ET-1
Características epidemiológicas
Edad Media (años)
Sexo masculino (%)
Sexo femenino (%)
Peso (Kg)(%)
Talla (cm)
TAS (mmHg)
TAD (mmHg)
FC (lpm)
Diabetes II (%)
Dislipemia (%)
Tabaquismo (%)
Alcohol (%)
Enfermedad Coronaria (%)
Enfermedad Cerebro
Vascular (%)
Enfermedad Renal
Crónica (%)
Insuficiencia Cardíaca (Internac) (%)
Chagas (%)
Homocigotas C/C
n=54
57,7 ± 14
35,2
64,8
78,5 ± 18
164,1 ± 9
138,1 ± 19
84,5 ± 10
72,9 ± 8
11,1
59,3
35,2
11,1
7,4
Heterocigotas C/T
n=11
58,5 ± 11
37,2
62,8
78,9 ± 17
163,6 ± 8
141,4 ± 20
84,7 ± 10
72,1 ± 10
13,8
51,1
31,9
13,2
7,4
Homocigotas T/T
n=94
55,7 ± 13
36,4
63,6
87 ± 26
165,5 ± 9
138,6 ± 14
83 ± 9
73,2 ± 9
27,3
72,7
27,3
27,3
18,2
signif. p
14,8
13,8
18,2
ns
1,9
3,2
9,1
ns
13
4,3
0
0,03
33,3
42,6
36,4
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Al evaluar los subgrupos de acuerdo al estadío de HTA observamos que el grupo de los sujetos portadores del genotipo Homocigotas C tienen el mayor porcentaje de pacientes
en Normotensión, los portadores del genotipo Homo T tienen mayor prevalencia en el estadío 1, en el estadío 2 no
han diferencias importantes y los portadores del genotipo
Heterocigotas C/T tienen una ligera tendencia a mayor porcentaje de pacientes en el estadío 3. (Gráfico Nº 7)
TAS: Tensión Arterial Sistólica, TAD: Tensión Arterial Diastólica, FC: Frecuencia Cardíaca, ns = no significativa
Al evaluar el control de la HTA, se objetiva una alta
prevalencia de falla en el control de la HTA en los sujetos portadores del genotipo Homocigotas T superior al
60% y los portadores del genotipo Homocigotas C son
los mejor controlados con un 46% de HTA no controlada. (Gráfico Nº 6)
Gráfico Nº 7: Frecuencia de pacientes en Estadios de HTA según
Gráfico Nº 6: Frecuencia de pacientes con HTA No Controla-
el Polimorfismo H323H (C/T) del gen de receptor A de ET-1
da según el Polimorfismo H323H (C/T)
60
del gen del receptor A de ET-1
50
80
70
60
50
40
30
20
10
0
40
30
20
10
0
HTA: Hipertensión Arterial
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16
Al evaluar la presencia de FRCV, DOB y ECV en los
distintos subgrupos se observó que el grupo de los
portadores del genotipo Heterocigotas C/T presentaba diferencia estadística en las categoría sin FR y HTA
+ 1 o 2 FR versus los 2 grupos restantes. A la vez que
en la categoría de ECV, Renal y Cerebral los 3 grupos
eran similares. (Gráfico Nº 8)
En el análisis de los datos de los estudios complementarios, en el ECG se observó diferencia significativa en
la dilatación de AI (p 0,02) y mayor tendencia a Fibrilación Auricular en los portadores del genotipo Homocigotas T, se objetiva además mayor presencia de BCRI,
BAV 1 Grado y de HVI en los portadores del genotipo
Heterocigotas C/T y en el grupo portador del genotipo
Homocigotas C un mayor porcentaje de BCRD.
En la Rx de tórax se objetiva una diferencia significativa en la variable Cardiomegalia (p 0,04) del grupo
portador del genotipo Homocigotas C.
En el ETT se observó que el grupo portador del genotipo Homocigotas T no presentaba deterioro de la función ventricular izquierda con significación estadística
(p = 0,04) y tendencia a mayor dilatación de AI e HVI a
favor del grupo portador del genotipo Homocigotas C
respecto de los otros 2 grupos. (Tabla Nº 12)
Al evaluar los datos del laboratorio en los distintos
subgrupos se objetivan valores inferiores estadísticamente significativos para GOT y Ácido Úrico en los
sujetos portadores del geno-tipo Heterocigotas C/T. El
resto de las variables son similares en los 3 subgrupos. (Tabla Nº 13)
Gráfico Nº 8: distribución de pacientes con FR-CV, DOB y
Enfermedad CV según el Polimorfismo H323H (C/T) del gen
del receptor A de ET-1
50
40
30
20
10
0
HTA: Hipertensión Arterial, FR: Factores de Riesgo, DOB:
Daño de Organo Blanco,
Enf CV: Enfermedad Cardio-Vascular
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Tabla Nº 12: Estudios Complemetarios según el polimorfismo H323H (C/T) del gen del receptor A de ET-1
Electrocardiograma
Homocigotas C/C
n=54
Ritmo Sinusal (%)
94,4
Fibrilación Auricular 3,7
(%)
Dilatación aurícula 5,6
izquierda (%)
Marcapaso (%)
1,9
HVI (%)
40,7
BCRI (%)
0
HBAI (%)
22,2
BCRD (%)
22,2
BCRD + HBAI (%)
11,1
BAV 1º grado (%)
5,6
Rx de tórax
Cardiomegalia (ICT 74,1
>0,5) (%)
Ecocardiograma
FE< 55% (%)
25,4
Dilatación AI y VI (%) 22,2
Dilatación AI (%)
51,9
Heterocigotas C/T
n=11
93,6
5,3
Homocigotas T/T
n=94
90,9
9,1
Signif p
14,9
27,3
0,02
1,1,
34,
5,3
19,1
14,9
10,6
2,1
0
45,5
0
9,1
9,1
9,1
9,1
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
61,7
45,5
0,04
25,5
26,6
56,4
0
18,2
72,7
0,04
ns
ns
HVI (%)
47,9
54,5
ns
44,4
ns
ns
HVI: Hipertrofia VI, BCRI: Bloqueo Completo Rama Izquierda, BCRD: Bloqueo Completo Rama Derecha, HBAI: Hemi
Bloqueo Anterior Izquierdo, BAV: Bloqueo Auriculo Ventricular, FE: Fracción de Eyección, AI: Aurícula Izquierda, VI:
Ventrículo Izquierdo; ns = no significativa
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Tabla Nº 13: Distribución de Pacientes según el Polimorfismo H323H (C/T) del gen del receptor A de ET-1 acorde
a las Variables Bioquímicas Plasmáticas
Laboratorio
Homocigotas C/C
n=54
Colesterol total (mg/ 223,2 ± 60
dl)
Colesterol HDL (mg/ 51,4 ± 13
dl)
Colesterol LDL (mg/ 122,6 ± 35
dl)
Triglicéridos (mg/dl) 160,8 ± 83
GOT (UI/ml)
34,5 ± 35
GPT(UI/ml)
31,2 ± 22
CPK
115,2 ± 64
LDH (UI/ml)
358,5 ± 106
Creatinina (mg/dl)
0,95 ± 0,2
Acido Urico (mg/dl)
5,3 ± 1,7
Glucemia (mg/dl)
106,2 ± 42
Glóbulos rojos (mm3) 4584388 ± 715186
Glóbulos
blancos 6769 ± 1974
(mm3)
Fosfatasa alcalina 245,4 ± 78
(UI/ml)
Urea (mg/dl)
37,4 ± 10
Heterocigotas C/T
n=11
210,9 ± 47
Homocigotas T/T
n=94
212,5 ± 74
Signif. P
47,7 ± 9
44,9 ± 14
0,03
128,9 ± 34
115,5 ± 33
ns
171,5 ± 97
26,4 ± 12
29,1 ± 17
116,4 ± 69
340 ± 98
1,01 ± 0,4
5,2 ± 1,3
102,9 ± 32
4606489 ± 630049
6808 ± 1681
149,7 ± 71
33,5 ± 15
34 ± 24
108,7 ± 55
344,2 ± 108
0,96 ±0,2
5,4 ± 1,8
102,8 ± 27
5020000 ± 624851
6360 ± 2053
ns
0,06
ns
ns
ns
ns
0,01
ns
ns
ns
252,7 ± 71
269,6 ± 101
ns
39,8 ± 15
35 ± 18
ns
ns
HDL lipoproteína de alta densidad; LDL lipoproteína de baja
densidad; GOT glutámico oxálico transaminasa; GPT glutámico pirúvico transaminasa, CPK creatinfosfoquinasa; LDH
lactato deshidrogenasa, ns = no significativa
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19
ciones del mundo, porque los pacientes hipertensos
son producto de una mezcla de diversos estados fisiopatológicos y no de una condición homogénea. Por
ello desde el punto de vista del análisis genético se
impone la necesidad de reagrupar a estos pacientes
en fenotipos intermedios, es decir otra característica
además de la HTA, que los diferencien. 26
El polimorfismo A1166C del gen del receptor AT1 de la
ATII en un estudio japonés se relacionó con respuesta
exagerada a la ATII, lo que podría explicar el daño cardiovascular. En el estudio ECTIM se analizan los genes
que codifican el receptor ETA y ETB en relación a IAM
e HTA y no hubo asociación entre dichos polimorfismos e HTA, sólo un polimorfismo del exón 8 se asoció
a Presión de Pulso.27 Diversos estudios han evaluado
la relación entre polimorfismos genéticos y desarrollo de HTAe, pero no hay muchos estudios en relación
al daño que produce la situación crónica de la HTAe
relacionado a polimorfismos genéticos del Sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRA-A) entre otros.
Al ser la HTAe una enferme-dad poligénica y cuya expresión depende de factores ambientales, el efecto
individual de cada gen queda diluido. Se ha descripto
un polimorfismo de pre-proendotelina1 (transversión
G/T posición 595 y transversión lys/Asn posición 198)
asociado a mayor TA en ptes con sobrepeso portadores del alelo T. La participación de la ET en la fisopatología de la HTA todavía no está claramente definida.
Los 2 sistemas (ET-Angiotensina) pueden actuar más
bien en forma paralela que en forma lineal y tener implicancias terapéuticas. 28
En el estudio de polimorfismos genéticos del SRA-A
e HTAe en la población española no se halló relación
entre la HTAe y los polimorfismos I/D gen de la ECA,
M235T y A-6G gen del AG, ni A1166C gen del receptor
de AT1. Sí tendencias a valores de TA más elevados en
sujetos normotensos con genotipo AA o TT del AG. 29
La hipertrofia cardíaca acompaña a muchas formas
de cardiopatía, incluida la enfermedad isquémica, la
HTA, la IC y las valvulopatías. El estudio de polimorfismos y mutaciones en factores de transcripción que
den cuenta de una mayor susceptibilidad frente a estímulos hipertróficos cardíacos, nos permitiría conocer
factores de riesgo moleculares para esta enfermedad
y separar a la población en distintos segmentos según
su impronta genética y sus hábitos de vida, lo cual a
su vez permitiría una evaluación y destinación de recursos más dirigida y eficiente. 30
Se ha descripto asociación de HVI en HTA en la cuál el
juego de los factores genéticos, fuerzas mecánicas y
factores neurohumorales (NH) estimulan el crecimiento celular y de la matríz extracelular, pero también la
Conclusiones:
Luego de analizar los resultados se puede concluir:
1) El polimorfismo +138/ex1ins/del A gen de ET-1:
en el subgrupo portador del genotipo Heterocigotas
C/T presenta niveles plasmáticos menores de GOT (p
0,03), GPT (p 0,003) y Triglicéridos (p 0,04).
2) En el Polimorfismo H323H(C/T) del gen del Receptor A de ET-1:
A) El subgrupo genotipo Heterocigotas C/T muestra
mayor prevalencia de Interna-ciones por IC (p 0,03) y
ausencia de deterioro de FE (p 0,04) y menores niveles de Ácido Úrico (p 0,01)
B) El subgrupo genotipo Homocigotas T presenta mayor dilatación de AI en el ECG (p 0,02) y menores niveles plasmáticos de HDL-colesterol (p 0,03)
C) El subgrupo genotipo Homocigotas C presenta mayor Cardiomegalia en la Rx de Tórax (p 0,04)
Estos resultados obtenidos podrían contribuir a la
complejidad de la planificación y desarrollo de estudios en nuestra sociedad, para la identificación de
marcadores genéticos, que nos permitan predecir el
desarrollo de la HTAe, sus complicaciones y el daño
consecuente de la misma; como así también la asociación con otras patologías C-V y su sinergismo para
dañar órganos.
Nuestras observaciones sugieren una potencial relación entre las variantes genéticas de ET-1 y su receptor
A con la susceptibilidad para empeorar las manifestaciones de la HTAe, como así también la participación
en el desarrollo de daño cardiovascular en el tiempo.
Estos polimorfismos genéticos son probablemente
modificadores de la enfermedad y su interacción con
otros genes sumado a características ambientales
deben ser analizados en un grupo poblacional más
numeroso.
Los estudios genéticos en HTA han reportado resultados diversos y contradictorios en las diferentes poblaciones del mundo, porque los hipertensos son una
mezcla de diversos estados fisiopatológicos y no una
condición homogénea. Por ello desde el punto de vista
genético se impone la necesidad de reagrupar a los
ptes con HTA en los llamados fenotipos intermedios,
es decir considerando otra característica clínica además de la HTA y continuar el análisis en un estudio
longitudinal más numeroso en muestras, que pueda
analizar la evolución de los daños provocados por la
HTA según los polimorfismos.
Discusión:
Los estudios genéticos en HTA han reportado resultados diversos y contradictorios en las diferentes pobla-
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20
de México hasta Argentina. Es una mezcla de la población indígena y las colonias españolas, portuguesas
y francesas a partir de 1942. Luego en el siglo XVI se
agregan los esclavos africanos agregando un nuevo
grupo de genes al pool hispánico. Luego la emigración
europea (alemanes, polacos, árabes, etc) hacia américa latina suma más genes al crisol genético hispánico. Se ha demostrado que las poblaciones hispánicas
presentan hiperinsulinemia que precede al desarrollo
de HTA y que existe una influencia heredable para modular la presión sistólica, la sensibilidad a la insulina y
la obesidad, siendo más fuerte la correlación entre los
hermanos que con los padres, lo que podría explicar
la aparición de HTA a temprana edad en hispanoamericanos.1 Esto contribuye aún más a la complejidad de
la planificación y desarrollo de estudios en nuestra sociedad para la identificación de marcadores genéticos
que nos permitan predecir la aparición de enfermedades CV como la HTAe, sus complicaciones y el daño
que es consecuencia de la cronicidad de la misma;
como así también la asociación con otras patologías
cardiovasculares y su sinergismo para provocar lesiones en los diferentes sistemas y órganos del cuerpo
humano.
Este es el primer trabajo realizado en nuestra provincia que intenta describir la posible relación entre
polimorfismos genéticos y distintos factores que participarían en el desarrollo de HTAe con datos clínicos
y daño cardiovascular en pacientes que son asistidos
en un hospital público, con distintos estratos sociales
y diferentes condiciones económicas. Por tal motivo
se generan dentro de la población subgrupos con diferentes posibilidades de acceder a la atención médica,
los métodos diagnóstico y al tratamiento de las patologías cardiovasculares, entre ellas la HTAe.
Además nuestra población representa una mezcla genética a través de los diferentes grupos étnicos que
confluyeron y dieron origen al crisol de razas que habitan nuestra provincia y nuestro país, y del cual surgen nuevas generaciones con la consecuencia de una
nueva suma de genes a tal mezcla genética debido a
una fusión de las distintas fuentes genéticas, raciales,
culturales y ambientales. Esto explica la gran variabilidad genética en nuestro medio a través del tiempo
transcurrido. Por tal motivo es de esperar que con
trabajos que presenten mayor casuística podamos
conocer mejor nuestra población, las patologías prevalentes, la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares y la repercusión sobre nuestro organismo,
y con estos conocimientos permitirnos desarrollar
nuevas estrategias para un diagnóstico precoz, seguimiento, detección de daño y tratamiento adecuado a
HTA estimula per se el remodelado del VI y muchas
interacciones complejas desempeñan un papel importante en el DOB. Parece que el fenotipo impacta
en el genotipo, que la HTA incrementa la actividad NH
y ésta hiperactividad NH impacta sobre el genotipo.
31
El miocardio de un pte hipertenso está alterado,
no sólo en el VI expuesto directamente a la sobrecarga hemodinámica, sino también en el SIV y en el
VD. A su vez, en un miocardio infartado se observan
modificaciones fenotípicas en regiones distales a la
necrosada. Estas evidencias indican que, junto con el
componente mecánico que actúa en la región miocárdica, que recibe directamente el estrés, intervienen
factores humo-rales que ejercen su acción de manera
más difusa. 30 El estímulo humoral para el crecimiento
del cardiomiocito procede de la estimulación de receptores heptahelicoidales unidos a proteí-na G, entre
los que destacan los receptores 1-adrenérgicos para
epinefrina y norepinefrina, el receptor AT1 para AT II
y el receptor ET para ET-1, todos los cuales han sido
relacionados con el desarrollo de HVI patológica y su
eventual progreso a IC 30
En nuestro trabajo no se encontraron asociaciones
claras entre los polimorfismos analizados y el daño
cardiovascular expresado en alteraciones en el ECG,
Rx de tórax y el ETT, sólo algunas tendencias que motivan el desarrollo de estudios más complejos y a mayor
escala. Sólo observamos valores menores de triglicéridos en el grupo de sujetos portadores del genotipo
heterocigota 3A/4A.
En las enfermedades complejas como la HTA, no existe una relación tan directa entre el genotipo y el fenotipo, como ocurre en las enfermedades monogénicas.
Por ello, el estudio de las bases genéticas, en estas
patologías puede arribar a conclusiones confusas o
complejas, dado el elevado número de genes implicados en la manifestación de dicha enfermedad y la
compleja interrelación que se establece entre estos
genes y el ambiente. Sin olvidar la etiología multifactorial de la enfermedad, en la que la contribución de un
factor genético puede ser modesta, pero altamente
significativo en presencia de factores de susceptibilidad genética y en condiciones ambientales alteradas.
Además la interacción entre el ambiente y la genética
durante la evolución de la especie humana ha predispuesto a muchas enfermedades crónico-degenerativas comunes en nuestra sociedad occidentalizada. El
genotipo Thrifty producto de la adaptación del hombre
paleolí-tico y neolítico al medio y el estilo de vida condiciona el desarrollo de las ECV. Los hispánicos son un
grupo poblacional interesante, debido al origen multirracial. El área hispá-nica (América Latina) abarca des-
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21
la patología. Intentando darle a los colegas herramientas útiles para un fin común: mejorar la calidad de vida
y disminuir la morbi-mortalidad de esta patología con
alta prevalencia.
Conceptos Claves
Bibliografía:
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chronic renal failure treated with recombinant human
32
1. La presión arterial es una variable cuyos valores presentan una distribución normal; entre un
30 y un 68% de la variabilidad de la presión arterial está relacionada con la variabilidad genética
(heredabilidad).
2. El conocimiento de las bases genéticas de la
hipertensión esencial es una tarea complicada.
3. Los estudios clásicos basados en la segregación y en la asociación de variantes comunes de
genes candidatos con la presión arterial han proporcionado, en general, resultados discordantes.
4. Los estudios de asociación de genoma completo tienen como objetivo identificar loci asociados
con la enfermedad o características biológicas de
interés, no están basados en hipótesis previas,
y se basan en la idea de que las enfermedades
complejas más frecuentes están relacionadas
con variantes genéticas comunes (common disease-common variant hypothesis).
5. Este tipo de estudios ha permitido identificar
unos 20 loci asociados con presión arterial. En
algunos de estos loci se encuentran genes que intervienen en el remodelado vascular, la respuesta
vascular a sustancias vasoactivas, la síntesis de
péptidos vasodiladores y natriuréticos, y la absorción renal de electrolitos.
6. La magnitud de la asociación entre los alelos
de riesgo y la presión arterial es pequeña, entre
0,5 y 1 mmHg por alelo de riesgo.
7. La variabilidad de la presión arterial que explican las variantes identificadas en la actualidad es
pequeña (<5%).
Dr. Sergio Tamiozzo
[email protected].
www.intramed.net
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