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Trabajos originales
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Inhibidores de 5 α reductasa
Perfil de seguridad
María Eugenia Cappetta y Fernando M. Stengel
RESUMEN
El finasteride es un fármaco desarrollado inicialmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Desde 1997 es también
utilizado para el tratamiento de la alopecia androgenética (AG) masculina. El dutasteride se introdujo en el año 2003 para el
tratamiento de la HPB. Posteriormente, recibió la aprobación para el tratamiento de la alopecia AG masculina en Corea. Los
ensayos que evaluaron la utilización de estos dos fármacos como agentes quimio-preventivos para el desarrollo del cáncer
de próstata arrojaron resultados controversiales. Recientemente la Food and Drug Administration de EEUU (FDA) modificó el
prospecto de los inhibidores de la 5α reductasa, alertando sobre el incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata
más agresivo asociado a su uso. Los dermatólogos que prescriben estos fármacos deben conocer los efectos secundarios de
estas drogas y reconocer en términos generales, la problemática actual del cáncer de próstata
Palabras clave: inhibidores de 5 alfa reductasa, cáncer de próstata, alopecia androgenética
ABSTRACT
5 α reductase inhibitors. Safety profile
Finasteride is a drug originally developed to treat benign prostatic hyperplasia (BPH). Since 1997 is also used for the treatment
of male androgenetic alopecia. Dutasteride was introduced in 2003 for the treatment of BPH. Subsequently received approval
for the treatment of male androgenetic alopecia in Korea. Trials evaluating the use of these drugs as preventive chemotherapy
agents for the development of prostate cancer yielded conflicting results. Recently the Food and Drug Administration (FDA)
amended the prospectus of the 5α-reductase inhibitors, warning about the increased risk of developing aggressive prostate
cancer associated with its use. Dermatologists who prescribe these drugs should know their side effects and recognize the
current issue of prostate cancer.
Key words: 5-alpha reductase inhibitors, prostate cancer, androgenetic alopecia
► INTRODUCCIÓN
► FINASTERIDE
La alopecia androgenética (AG) y las afecciones prostáticas son condiciones muy prevalentes en la población
masculina. Su frecuencia aumenta con la edad.
El folículo piloso y el tejido prostático son blancos de
acción para los andrógenos. La dihidrotestorona (DHT),
andrógeno endógeno muy potente, actúa en ambos órganos. Los inhibidores de 5 α reductasa (inh5αR), al impedir
la conversión de testosterona a DHT de manera irreversible, disminuyen la acción androgénica en ambos blancos
periféricos
El finasteride es un análogo sintético de la testosterona que actúa como inhibidor específico para la isoforma
2 de la 5αR. Ésta se encuentra en el tejido prostático,
vesículas seminales, epidídimo, folículo piloso e hígado
y es responsable de aproximadamente dos tercios de los
valores de DHT circulante. Fue aprobado por la Food and
Drug Administration (FDA-1992) en dosis de 5mg/d para el
tratamiento de la hipertrofia prostática benigna (HPB), y en
1997 se aprobó para el tratamiento de la alopecia androgenética masculina en dosis menores–1mg/d.
Servicio de Dermatología CEMIC
Recibido: 24-7-2012.
Aceptado para publicación: 1-10-2012.
Arch. Argent. Dermatol. 63: 45-49, 2013
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Trabajos originales
► Inhibidores de 5 α reductasa
► DUTASTERIDE
El dutasteride es un inhibidor selectivo de las isoformas 1
y 2 de la 5αR. In vitro es más potente que el finasteride y
causa una mayor disminución de DHT a dosis equivalentes. La vida media de esta droga es de 5 semanas, significativamente mayor que la del finasteride (5-6hs).
En noviembre de 2001 fue aprobado por la FDA para
el tratamiento de la HPB y en el año 2008, su combinación
con tamsulosina (CombAT)1. En Corea, recibió la aprobación para el tratamiento de la AG masculina, basado en
ensayos fase II-III2 y estudios en gemelos homocigotas.
En un ensayo comparativo realizado por Olsen y col.
sobre el tratamiento de alopecia AG en varones, se reporta
la superioridad de 2.5 mg de dutasteride comparado con
5 mg de finasteride en las semanas 12 y 24. Las dosis de
ambos fármacos utilizadas en este estudio son muy superiores a las utilizadas y/o recomendadas en alopecia3.
► EFECTOS SECUNDARIOS: ¿ALGO MÁS
QUE DISFUNCIÓN SEXUAL?
•PSA (Prostate Specific Antigen)
En los pacientes tratados con inh5αR se predice una
disminución del 50% de la concentración sérica de PSA
(Prostate Specific Antigen), incluso en presencia de cáncer
de próstata. En el caso de utilizar el dosaje de PSA total
como herramienta de “screening”, se ha sugerido que el
valor de éste sea duplicado para ser comparable a los valores de hombres no tratados.
El “screening” para la detección del cáncer de próstata continúa siendo un tema controvertido dado la falta de
estudios aleatorizados que demuestren una disminución
de la mortalidad en las poblaciones estudiadas. Esto se
explica en parte porque el PSA es un antígeno “tejido específico” y “no tumor específico”, como se refleja en sus
elevaciones secundarias a hiperplasia prostática benigna
o prostatitis. La última revisión de Cochrane Library (2011)
concluye que la determinación del PSA no reúne las características necesarias como para ser utilizado como método
de “screening”. Sin embargo en la práctica habitual, incluso en Argentina, se la utiliza masivamente en la población
masculina mayor de 50 años4.
•¿Inhibidores de 5α Reductasa y Prevención del cáncer
de próstata?5
Dado que los andrógenos intervienen en el desarrollo del
cáncer de próstata, los inh5αR se postularon como agentes quimio-preventivos.
El cáncer de próstata es el tumor no cutáneo más prevalente en el hombre, y representa la neoplasia maligna
visceral más frecuente entre los hombres en nuestro medio. Sin embargo, sólo ocasiona el 5.8% de las muertes
por cáncer en este grupo. Su pico de incidencia es entre
los 70 y 74 años y el 85% se diagnostica en mayores de 65
años. En la mayor parte de los casos se trata de tumores
de lento crecimiento con escasa sintomatología. El uso de
estas drogas con esta indicación es un tema de marcado
interés para urólogos y oncólogos y su uso “fuera de etiqueta” no es infrecuente, por lo que se han evaluado en
diferentes ensayos clínicos.
•Nociones básicas sobre los “Patrones histológicos”
del cáncer de próstata
El patrón histológico del cáncer de próstata se correlaciona
íntimamente con su potencial biológico metastásico, hecho que ha sido considerado por distintos sistemas de clasificación. Actualmente la clasificación utilizada es el “Score de Gleason Combinado”. Este se basa en la evaluación
del patrón histológico (expansivo o infiltrante) y el grado de
diferenciación glandular. Permite obtener una medida de
la agresividad histológica del tumor. Al patrón histológico
que caracteriza el área más grande del tumor se le asigna
una puntuación del 1 al 5. Al segundo patrón más destacado también se le asigna una puntuación del 1 al 5. Las
dos se suman obteniendo el score de Gleason. Los grados
combinados de Gleason oscilan entre 2 (1+1=2) hasta 10
(5+5=10) que representaba tumores totalmente indiferenciados. Los tumores hasta Gleason 6 generalmente evolucionan de manera indolente y sólo ocasionalmente ocasionan la muerte. A mayor valor de Gleason peor pronóstico,
siendo la categoría 8-10 la que engloba los tumores más
agresivos. En 2005 se celebró una de las Conferencias de
Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) con el fin de revisar el sistema de gradación
de Gleason, se realizaron varias modificaciones entre la
que se destaca: que el grado sumatorio menor o igual a 4
no debe diagnosticarse en biopsias prostáticas obtenidas
con aguja. Esto se debe a que no se ha demostrado buena correlación con el grado posterior de la prostatectomía
que suele siempre ser de mayor grado, induce al urólogo a
error al pensar que se trata de un tumor indolente y existe
escasa reproducibilidad en esta gradación, incluso para
uropatólogos expertos6.
•Protocolos de Investigación: del 2003 (finasteride) al
2010 (dutasteride)
Las nuevas recomendaciones se basan en dos estudios
que se resumen a continuación, y que conllevaron 7 años
de espera antes de emitir una opinión:
1) Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT). Este ensayo
se diseñó para evaluar la prevalencia del cáncer de próstata en pacientes sometidos a quimio-prevención. Para
ello se randomizaron 18.852 varones mayores de 55 años
con examen digital recta (EDR) normal y PSA < 3 ng/ml, a
recibir finasteride 5 mg/d o placebo durante 7 años. La
biopsia prostática se recomendaba si los niveles de PSA
(ajustados al efecto de finasteride) superaban los 4 ng/ml
o si el EDR se alteraba.
Se diagnosticaron 803 casos de cáncer de próstata
en 4368 sujetos pertenecientes al grupo de finasteride
(18.4%) y 1147 en 4692 hombres pertenecientes al grupo placebo (24.4%). Esto equivale a una disminución del
24.8% en la prevalencia durante 7 años (P<0.001 IC 95%
18.6-30.6). Los tumores con mayor puntuación de Gleason
(7-10) fueron más frecuentes en el grupo finasteride 5mg/d
María Eugenia Cappetta y colaboradores
(280 de 757 tumores, 37%) en comparación con la rama
placebo (237 de 1.068, 22.2% - P < 0.001). Los eventos
adversos de tipo sexual fueron más frecuentes en la rama
con finasteride y los síntomas urinarios en el grupo placebo7.
2) Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events
(REDUCE). El objetivo de este estudio fue determinar si
dutasteride disminuiría la incidencia de cáncer de próstata
en pacientes de alto riesgo. Se trata de un ensayo multicéntrico, doble ciego, placebo controlado, aleatorizado
en que se comparó la administración de dutasteride 0,5
mg/día versus placebo durante 4 años. Los criterios de
inclusión necesarios fueron edad 50 -75 años, PSA entre
2.5 -10 ng/ml y una biopsia prostática negativa en los 6
meses previos a la inclusión. La evaluación incluía biopsia
prostática transrectal (10 punciones) guiada por ecografía
a los 2 y 4 años.
Se detectó cáncer de próstata en 659 de 3.305 pacientes tratados con dutasteride, en comparación con
858 de 3.424 del grupo placebo. Esto representa una disminución del 22,8% del riesgo relativo (IC 95%, 15,2 al
29,8%, P < 0,001). Se detectaron 220 tumores de alto
grado (Gleason 7-10) sobre 3.299 pacientes tratados
con dutasteride y 233 en los 3.407 del grupo placebo
(p=0,81). Durante los 2 últimos años del estudio se diagnosticaron 12 tumores Gleason 8-10 en el grupo tratado
versus 1 caso en la rama placebo (P=0,003). Los eventos
adversos que afectan la función sexual fueron más frecuentes en la rama de tratamiento activo. A diferencia de
otros ensayos, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue
mayor en los pacientes que recibieron dutasteride (0,7%
vs 0,4% P=0,03)8.
La evaluación conjunta de los resultados de ambos estudios, previa revisión de las muestras del estudio REDUCE según las modificaciones del score de Gleason, muestra una reducción relativa del 23 al 25% en el diagnóstico
de cáncer de próstata. Sin embargo esta disminución resulta de una baja en la incidencia de tumores de bajo grado (Score de Gleason < 6). En ambos ensayos, se registró
un incremento absoluto en la incidencia de cánceres de
alto grado en las ramas sometidas a quimio-prevención.
El incremento absoluto de la incidencia de tumores con
una puntuación de Gleason de 8-10 fue del 0.5% en los
pacientes tratados con dutasteride (RR2.06; IC 95%1,133,75) y del 0,7% (RR1.7; IC 95% 1,23-2.34) en los que recibieron finasteride. Esto equivale a decir que un nuevo
sujeto será diagnosticado con un tumor de alto grado, por
cada 150 a 200 hombres de una población similar, tratados
con inhibidores de 5α reductasa en tratamiento prolongados9.
El hecho que los inhibidores de 5 reductasa disminuyan los niveles de PSA y el volumen prostático puede ser
considerado un sesgo en la detección de tumores de alto
grado. Sin embargo el 56% de todos los tumores de próstata en el PCPT y el 90% en el REDUCE fueron diagnosticados mediante biopsias regladas independientemente
del valor del PSA.
La FDA evalúo los resultados de varios ensayos en di-
ciembre de 2010 en un encuentro de su Oncologic Drugs
Advisory Comittee y la conclusión emitida fue que finasteride y dutasteride no tienen un perfil de riesgo-beneficio
favorable para el uso como agentes quimiopreventivos en
hombres sanos.
De importancia para los dermatólogos: los prospectos
para los inh5αR aprobados para el tratamiento de la
HPB y la alopecia AG, han sido modificados para incluir el riesgo de desarrollar tumores prostáticos de
alto grado.
Por otra parte los médicos que controlan a sus pacientes
con dosaje de PSA deben tener en cuenta que cualquier
incremento de su valor por encima del mínimo registrado previamente, puede indicar la presencia de cáncer de
próstata, aun cuando el valor se mantenga en rango de
normalidad para hombres no tratados.
•¿Qué significa ésto para nosotros los dermatólogos?
Si bien los resultados de estos estudios no son necesariamente extrapolables directamente a la población tratada por los dermatólogos, no dejan de ser un alerta y
llamado de atención para quienes las prescribimos cotidianamente. Las poblaciones estudiadas tienen edades
y condiciones prostáticas diferentes a los pacientes tratados por AG. En el caso de finasteride, las dosis son
mayores a las utilizadas para el tratamiento de la alopecia
AG. También es cierto que el cáncer de próstata puede
afectar a hombres de entre 35 y 50 años, aún más jóvenes, y que en ellos es un tumor más agresivo que en la
senectud. De todos modos, la disfunción sexual no debe
ser nuestra única preocupación y tema de discusión con
los pacientes.
•Significado para los pacientes…
Algunos pacientes se muestran inseguros y temerosos
ante la sugerencia de iniciar tratamientos con inh5αR basados sobre todo en los eventos adversos de tipo sexual,
que son las más conocidos, y por ser drogas no curativas
que requieren ser consumidas durante muchos años para
mantener su efecto.
Por lo tanto es fundamental explicar el perfil de seguridad de las mismas e informar de forma abierta y directa
los resultados de los ensayos y planificar el seguimiento
prolongado. Considerar además, que son escasos los
ensayos con un seguimiento a largo plazo en los que se
demuestre eficacia y tolerancia de estas drogas. Recientemente se publicó un estudio no controlado que enroló
118 varones tratados con 1 mg/día de finasteride con un
seguimiento a 10 años, en el que los autores concluyen
que es una droga segura, bien tolerada y efectiva con una
mejoría sostenida con el uso crónico a largo plazo10.
A pesar de los recientes cuestionamientos sobre la
validez del PSA, insistimos en resaltar la importancia de
cualquier fluctuación del valor de PSA como marcador de
cáncer de próstata, que aunque ajustado, se encuentre
dentro de límites normales.
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Trabajos originales
► Inhibidores de 5 α reductasa
► OTROS EVENTOS ADVERSOS QUE
CONVIENE TENER EN CUENTA
En los últimos años se reportaron otros tipos de eventos
adversos que mencionaremos a continuación, si bien la
relación con el uso de inh5αR no siempre es clara. Entre
ellos destacamos en primera instancia a:
•Ginecomastia – cáncer de mama
La ginecomastia es un evento adverso conocido asociado
al uso de estas drogas. Hemos tenido experiencias personales de ginecomastia incipiente que retrogradó rápidamente al suspender la droga. Recientemente se registró
un aumento en el número de cánceres de mama asociado
al uso de finasterida, en hombres, señalado en un reporte
de la Agencia Regulatoria de Medicamentos y Productos
de Salud del Reino Unido11. En noviembre de 2009, existían 50 reportes de cáncer de mama en hombres de 54
a 88 años tratados con 5 mg/día de finasteride por HPB.
El período transcurrido desde el inicio del tratamiento al
diagnóstico fue de 36 meses en promedio. En la mayoría
de los pacientes el tumor fue detectado luego de 1 año
de tratamiento. Se comunicaron además tres casos asociados al uso de finasteride 1 mg/día para el tratamiento
de alopecia androgenética. La asociación de estos casos
fue caratulada como poco probable, dada la escasa información disponible y el corto período desde el inicio del
tratamiento al diagnóstico.
Por el momento, las autoridades sanitarias no se han
definido sobre este tema, y la indicación o no de discutir
este aspecto puntualmente con nuestros pacientes es una
decisión personal. Nosotros no lo hacemos regularmente
con nuestros pacientes, pero si reforzamos el interrogatorio (galactorrea o cualquier secreción de los pezones) y el
examen clínico (ginecomastia, dolor a la palpación, presencia de nódulos) anual.
•¿Depresión?
Algunos estudios sugieren una relación entre la inhibición
de 5 α reductasa y síntomas depresivos. Esto se basaría
en una disminución de esteroides metabolizados por 5 α
reductasa que ejercen un rol neuroactivo a nivel cerebral.
Ensayos en animales muestran que el finasteride induce
cambios conductuales y existen reportes en seres humanos de depresión inducida por finasteride reversible con la
suspensión de la droga12,13.
Se han reportado aislados casos de mialgias asociadas a elevaciones importantes de la CPK, con retorno a la
normalidad al suspender finasteride14.
Se han reportado además, disfunción sexual persistente post-suspensión de finasteride, infertilidad masculina
reversible y pseudoporfiria15-17.
► CONCLUSIONES
En dermatología, utilizamos estas drogas para el tratamiento de la AG, afección que impacta negativamente en
la calidad de vida de los pacientes. Los inh5αR representan
una de las escasas terapéuticas eficaces que podemos
ofrecerles. Por lo tanto, debemos hacerlo conociendo su
perfil de eficacia y seguridad. Se trata de drogas muy útiles
para retener el cabello, iniciando tratamientos precoces
en individuos altamente motivados con alopecias AG
incipientes o moderadamente avanzadas. Cuando los
pacientes presentan alopecias AG más severas, los
resultados son parciales y menos predecibles.
La mayoría de los nuevos datos, surgen de ensayos
diseñados para evaluar pacientes con afecciones prostáticas, por lo que no pueden ser trasladados directamente
a nuestros pacientes. Además, la interpretación de los resultados respecto al aumento de tumores de próstata de
alto grado ha sido cuestionado por algunos autores. Se
discuten probables sesgos como: volumen prostático menor, sensibilidad del PSA, validez del Score de Gleason en
pacientes tratados, entre otros. Sería muy valioso contar
con datos y guías de recomendaciones basadas en pacientes tratados por alopecia AG.
•¿Recetar o no recetar inhibidores de las 5 alfa reductasas?
Con una selección correcta de los pacientes a tratar y un
seguimiento que comprenda no sólo las posibles disfunciones sexuales sino también los otros efectos secundarios presentados en esta discusión, entendemos que
corresponde recetar finasteride para el tratamiento de la
alopecia AG. Los varones mayores de 45 años deben ser
interrogados y estudiados con más cuidado y detalle. No
existe consenso entre las diferentes sociedades internacionales con respecto a la edad de inicio del screening del
cáncer de próstata a nivel poblacional. En caso de dudas,
idealmente derivar a interconsulta previa con urología.
Por sobre todo, debemos informar claramente a los
pacientes sobre la eficacia y limitaciones del producto, las
expectativas que deben tener y sobre los posibles efectos
secundarios, incluso aclarando el tema de cáncer de próstata. Además, enfatizar la importancia de un seguimiento
ajustado a las características y perfil de riesgo de cada
paciente.
Respecto al dutasteride, recordar que su uso para alopecia AG está autorizado en Corea exclusivamente, y que
en la actualidad continúan los estudios con dosis diferentes para determinar la dosis diaria ideal.
Por último, el avance en el campo de la farmacogenética nos permite contar con un test que determina si los
pacientes presentarán una respuesta leve, moderada o
marcada al tratamiento con finasteride. Esto se basa en
el análisis de polimorfismos del receptor de andrógenos18
y constituye una herramienta muy útil para la selección de
candidatos a recibir tratamiento.
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