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Factores de riesgo, screening
y estrategias de prevención
en cáncer de próstata
Dr. Alfredo Rguez. Antolín
Unidad de Próstata. H.U. 12 de Octubre. Madrid
En el cáncer de próstata,
¿en qué hemos avanzado los últimos 20 años?
1.- En diagnóstico?.
No mucho (resultados PCPT)
2.- En tto. del tumor localizado?
Bastante, aunque el principal condicionante del resultado
sigue siendo la biología del tumor
3.- En tto. Del CPHR?
Algo sí, aunque la sobrevida añadida por docetaxel se cifra en meses
Determinar
precozmente varones
con riesgo de CP
Prevención de
factores de
riesgo
• Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Quimioprevención
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores
(PCA 3, EPCA-2, BRCA..)
Factores de riesgo establecidos
• Raza: Afroamericanos, mayor riesgo. Asiáticos, hispanos, menor riesgo
• Edad – Incremento del riesgo de cáncer
• Historia
familiar – 2/3 incremento riesgo con padre y 1 hermano
• Genética – 5 polimorfismos mononucleótidos descritos
• Tacto
rectal positivo = Aumento del riesgo
• Biopsia
• PIN
previa negativa – disminuye el riesgo
– 28%-51% desarrrollan cáncer
• PSA – A mayor nivel, mayor riesgo
Otros factores de riesgo
• PSAV - marcador pronóstico más que de diagnóstico
• Testosterona
• Volumen prostático
• Dieta
• Estilo de vida
• Infección
• Inflamación
• Sdr. Metabólico
• Obesidad ….
?
Determinar
precozmente varones
con riesgo de CP
Prevención de
factores de
riesgo
• Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Quimioprevención
Screening
Optimización de
tratamientos
Detección de otros
biomarcadores
(PCA 3, EPCA-2, BRCA..)
Factores de patogénesis tumoral
infección
Grasas
Carnes brasa
inflamación
Daño celular
Tóxicos ambientales
Estrés oxidativo
Rad. UV
Inflamación crónica
Obesidad
Nelson 2003, 2007
Klein 2006
Balance de daño DNA y
mecanismos de reparación celular
Actuando sobre la inflamación
y la oxidación
• NSAID (- Cox 2)
• Selenio (Se)
• Vitamina E
• Licopenos
Actuando en la fase hormonal
• -5 alfa reductasa
Nelson 2007. Curr Urol
¿Es el cáncer de próstata una
enfermedad infecciosa?
Datos epidemiológicos
•Riesgo aumentado de cáncer de próstata con
• Prostatitis
• T. Vaginales
• HHV8
• ETS
OR
OR
OR
OR
1.44
1.43
4.67
1.44
Dennis et al, 2002
Sutcliffe 2006
Hoffman 2004
Dennis 2002
Infección y riesgo de Cáncer de Próstata
Flint Men’s Health Study
Factor
OR
Prostatitis
4.9
1 ETS
1.9
>1 ETS
2.0
Parejas sexuales
(<5 vs >25)
2.8
Afroamericanos 40-79 a.129 casos & 703 controles
Ajustado por edad, ingresos, PSA, tabaco…
Sarma, J Urol 2006
Antiinflamatorios no esteroideos
• Papel
de la de
inflamación
crónica en diversos
EL
futuro
la prevención
contumores
AINES es por ahora
• La expresión de COX-2 está aumentada en el CP
• Metaanálisis: Reducción
riesgo
10% con aspirina
0,9-0,82-0,99)
problemático
dados
losCPproblemas
de(OR
seguridad
Mahmud BJ of Cancer 2004
• El Estudio ViP de prevención de CP con Rofecoxib (Vioxx) que reclutaba 15000
varones con PSA elevado y bx negativa fue cancelado por la evidencia
de incremento de mortalidad cardiovascular (x2)
Bresalier N Engl J Med 2005
Estatinas
Cinco estudios prospectivos y un estudio caso-control
Grupo de riesgo
Riesgo (ratio)
soportan una relación inversa entre estatinas y cáncer
de próstata avanzado o de alto grado
JNCI, 2008;100:972
CP avanzado
Cualquier uso
0.51
Uso < 5 años
0.60
-LosUso
niveles
de PSA disminuyen
> 5 años
0.26x 1.64 después
de iniciar el tratamiento con estatinas
Health Professionals Follow-up Study, N= 34.989
JNCI, 2008;100:1511
Platz et al, JNCI:1819-25,2006
Vitamina E, Selenio, Multivitaminas
SELECT Trial: Resultados negativos para prevención de CP
con Vitamina E, Selenio, o la combinación de ambas en
relación a placebo
- Aumento incidencia CP en el grupo de Vitamina E
- Aumento incidencia de DM en el grupo de Selenio
(sin diferencias estadísticas)
EPI study: Ingesta de multivitaminas > 7x/semana se asocia con
un aumento del riesgo de CP avanzado
Lippman JAMA 2009
Lawson JNCI 2007
Otros agentes. Licopenos
• Estudios celulares “ in vitro”, modelos animales y estudios
epidemiológicos observacionales demuestran efecto
con reducción de incidencia entre el 35-40%
Giovanuicci J Nutr 2005, Etminan Cancer Epid Biomarker 2004
• Sólo 2 estudios prospectivos previo a prostatectomía radical
Kukuc 2002, Bowen 2002
• NO hay estudios prospectivos controlados
• La salsa de tomate parece ser la forma más efectiva;
Estudio EPI: 2 raciones de salsa disminuyen riesgo de CP
y CP avanzado
Otros agentes nutricionales. Soja
• Isoflavona genisteina: múltiples mecanismos anticancer
incluidos Tyrosin-kinasa e inhibición COX-2
• Stanford: Disminución niveles mRNA en tejido prostático
• U. Minnesota: Disminución receptores androgénicos
Swami. Int J Cancer 2008
• Estudios in vitro, in vivo y sobre todo estudios epidemiológicos
- La dieta asiática multiplica por 10 el contenido de soja
a la dieta occidental
-Estudio de los Adventistas 7º día (reducción 70%)
• Evidencia clínica limitada y equívoca
Obesidad y cáncer de próstata
1.
2.
3.
4.
Insulina e IGF (IGF-I)
Estado proinflamatorio
Adipokinas
Niveles de hormonas sexuales
• Obesidad asociada con aumento riesgo de muerte por cáncer
• Los obesos tienen tumores más indiferenciados
• IMC elevado se asocia con mayor recurrencia tras PR
• La restricción calórica disminuye progresión tumoral en modelo animal
¿Puede la pérdida de peso trasladarse en una disminución de
progresión tumoral?
AUA 2009
Combatir factores
de riesgo
Prevención
• Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Screening
Optimización de
tratamientos
Quimioprevención
Detección de otros
biomarcadores
Grandes ensayos clínicos de
Quimioprofilaxis
prevención (fase III)
Agente
PCPT
Finasteride
REDUCE
Dutasteride
Duración
Número
Localización
Biopsia previa
7 años
18.882
USA
NO
4 años
8000
Internacional
SI (negativa)
Biopsias
PSA
PSA libre
A 7 años
< 3 ng/ml
No
A 2 y 4 años
2.5-10.0 ng/ml
< 25%
Edad
≥ 55
≥ 50
- Exclusión > 25 de I-PSS
- Exclusión si > 80 cc
Quimioprofilaxis
PCPT: Hallazgos más importantes
1. Reducción prevalencia CP: 24.8% (RR= 0.75, 95%CI 18.6-30.6)
2. Prevalencia Gleason 7-10 mayor en el grupo de finasteride
3. Otros
•
Efectos adversos sexuales mayor con finasteride
•
Síntomas miccionales y riesgos de RAO y cirugía mayor con placebo
•
Reducción volumen prostático del 24% con finasteride
Quimioprofilaxis
PCPT: Otros hallazgos derivados
• Mayor rendimiento diagnóstico del PSA
en el grupo de finasteride
JNCI 2006
• Mayor rendimiento diagnóstico del tacto rectal
en el grupo de finasteride
21% vs 16,7% (0.013)
J Urol Jun 2007
• Disminución de PINAG del 21% en finasteride
9,2% vs 11,7% (<0.001)
J Urol May 2007
Quimioprofilaxis
Estudio REDUCE
• Disminución 23% RR de cáncer a 4 años (p<0.0001)
• No aumento significativo en tumores de alto grado
• Disminución riesgo de ASAP y PINAG
• Disminución volumen tumoral en la biopsia
• Mejoría sensibilidad del PSA
• Beneficios derivados del tratamiento de HBP
Andriole G. LXXIV Congreso Nacional de Urología. Valencia 2009
Prevención de
factores de
riesgo
Determinar varones
con riesgo de CP
• Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
PSA como indicador
de riesgo de
desarrollo de CP ?
Screening
Optimización de
tratamientos
Quimioprevención
Detección de otros
biomarcadores
LDL-C y Cifras de tensión arterial son utilizadas para
determinar el riesgo individual de enf. coronaria
PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Estudios iniciales:
Physicians Health Study
Baltimore Longitudinal Study of Aging
PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
• 5176 varones de 55-70 años
• 2 rondas de screening separadas cuatro años
• Bx si > 3 ng/ml
< 1.5 : > 1.5
OR 7.46
PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Seguimiento: 25 años
33-50 años (90% entre 44-50 años)
21.277 varones
PSA como indicador de riesgo de desarrollo de CP
Capacidad del PSA de predecir tumor localmente avanzado
y metastásico a 25 años (estudio de Malmoe)
Combatir factores
de riesgo
Prevención
• Incidencia
• Mortalidad
• Económica
• QoL
Screening
Optimización de
tratamientos
Quimioprevención
Detección de otros
biomarcadores
Screening
Screening
• Enorme trascendencia
• Muy importante número de pacientes
• Excelente elaboración y metodología en ambos casos
• Fin último: mortalidad cáncer-específica
• Análisis según intención de cribado
Screening
PLCO
• 1993-2001, 10 centros de USA
• 76.693 varones (55-74 años)
• 7 años de seguimiento (10 a. 67%)
• PSA anual / 6 años. Tacto rectal anual 4 años vs cuidado habitual
• Punto corte biopsia: 4 ng/ml
• End-point principal: mortalidad cáncer-específica
Screening
PLCO
• Compliance PSA: 85%
• 3452 cánceres en screening vs 2974 en grupo control (10 a.)
• RR = 1.17 (IC 95%: 1.11-1.22)
• A 10 años: 92 muertes por cáncer en screening vs 82 en grupo control
• RR = 1.11 (IC 95%, 0.83-1.50)
• No diferencia de muertes por otras causas
Screening
PLCO
Screening
ERSPC
• 182.160 varones (50-74 años); 162.387 (55-69 años)
• Seguimiento mediana: 9 años
• 7 países
• Corte de PSA: 3 ng/ml (4 en Italia y Finlandia)
• Intervalo de PSA cada 4 años (media de 2.1 por sujeto)
• Cumplimentación brazo de cribado: 82%
• Cumplimentación de biopsia: 85%
Screening
ERSPC
• 5990 cánceres en cribado vs 4307 en grupo control
• 8.2% vs 4.8%
• 214 muertes por cáncer en cribado vs 326 en (55-69 a.)
• RR : 0.80 (IC 95% 0.65-0.98); p = 0.04
• Diferencia de 7 muertes por 10.000 varones cribados
• Gleason > 7 en 27.8% cribado y 45.2% en control
Screening
ERSPC
Si bien se reduce la mortalidad un 20%, se requiere
el cribado de 1410 varones y el tratamiento de 48
para evitar una muerte por cáncer de próstata
Screening
ERSPC
Screening
Puntos débiles del ERSPC
1. Gran heterogeneidad de la serie
2. Cribado cada 4 años con PSA ( 6 a. para tacto)
3. Disminución mortalidad marginalmente signific. (0.04) con gran IC
4. En algún país la contaminación grupo control alcanzó el 30%
5. El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo
Screening
Puntos débiles del PLCO
1. Relativo escaso tamaño muestral
2. Contaminación de PSA del 52% al 6º año en grupo control
3. Contaminación preestudio (52% control y 85% en cribado)
4. Seguimiento limitado
Screening
Puntos débiles del PLCO
5.- Corte de biopsia 4 ng/ml
6.- Aceptabilidad de la bx del 40.2% (ERSPC del 85%)
7.- Pocas muertes a 10 a (174 vs 540 en ERSPC)
Sólo 1.3% de muertes por cáncer
8.- El diagnóstico correcto de las causas de muerte es complejo
Screening
Reflexiones globales…….
1. PLCO demasiado contaminado (compara poblaciones casi iguales)
2. Mínimo impacto de mortalidad por cáncer (1.3% en cribado
frente al 41.7% por mortalidad cardiovascular)
3. Muy cuestionable que haya que cribar 1400 p. para salvar una muerte
por cáncer
4. Demasiado sobrediagnóstico y sobretratamiento
5. No cribado por encima de los 70 años
Screening
Reflexiones globales…….
• El objetivo debería ser conocer el número de años perdidos
por el cáncer que es menor que en otros tumores
• Objetivo prioritario: detectar tumores clínicamente relevantes
Morote, 2009, Actas Urol Esp.
Screening
Reflexiones globales…….
¿Qué recomendar….?
“ se sugiere a los urólogos evitar el sobretratamiento y estar
alerta sobre la baja especificidad y la falta de sensibilidad de
los algoritmos de decisión.
Los individuos interesados deben informarse sobre riesgos,
beneficios y exposición individual”
EAU Position Statement on Screeening for Prostate Cancer
www.medicalnewstoday.com
Conclusiones
1.- PSA como predictor válido del riesgo futuro de cáncer
2.- No evidencia para recomendar suplementos nutricionales
o dietéticos para prevención del cáncer de próstata
3.- Finasterida y Dutasterida han demostrado efectos beneficiosos
en la quimioprevención del CP (Ib)
4.- Impacto del cribado en mortalidad demostrado pero con
alta probabilidad de sobrediagnóstico
Muchas gracias……