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LEUCOSIS BOVINA Y SU POTENCIAL IMPACTO EN LA SALUD HUMANA GIOVANNA MEZA BARRETO UNIVERSIDAD DE CIENCIAS AMPLICADAS Y AMBIENTALES (U.D.C.A.) Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia Virus de la Leucosis Bovina (VLB) Retrovirus Familia: Sub familia: Género: Retroviridae Oncoviridae Deltavirus. Proteínas Principales gp 51 p 24 Material Genético RNA Genoma de 8714 nt Tomado de: Gillet., 2007 Infección: VLB Vs Linfocito B Bovino BLVRcp1 BLVRcp VLB Gp51 LB LEUCOSIS BOVINA Leucosis Bovina Enzootica: Enfermedad infecciosa con carácter linfoproliferativo que afecta a las células de la línea B. Infecta una alta población de ganado de leche y carne alrededor del mundo Se caracteriza por presentar: *Una forma tumoral: Linfoma Maligno (<1%) Linfosarcoma (1- 3%) *Una forma con Linfocitosis Persistente: “El incremento en el número absoluto de linfocitos de tres ó mas desviaciones estándar sobre la media normal en un rebaño libre de leucosis”. (Comité Internacional de leucosis Bovina.1968). 20-30% de los casos *Una forma asintomática pero con serología (+) Efectos en el Ganado Bovino Sanidad Animal Alteración en la Inmunidad Celular y Humoral; (Fulton et al., 2006) Leucocitosis crónica de células B; (Schwatz et al., 1997). Leucemia Enzootica Bovina; ( Vandem Heuvel et al., 2005; Takahashi et al., 2005) Leche Persistencia Carne Asintomático Leucosis crónica Leucemia Efectos en el ganado bovino Producción Animal Disminución en la Producción de carne Y de leche Aumento de Abortos en los hatos Bloqueo en la movilización de animales para negocios. Dificultad de cruces entre animales Reducción en exportaciones Técnicas de Diagnóstico Basadas en la determinación de Acs (gp51 y p24) para screening poblacional o casos aislados Elisa Inmunoblot Inmunodifusión en gel de agar (Yeon Choi., 2002.,). Basada en la detección del virus PCR anidada sangre. (Rola., 2001) PCR en sangre y leche. (Felmer et al., 2006) PCR en semen. ( Dus Santos., 2006) Tomada de: Felmer, et al., 2006 El conocimiento de la Transmisión del VLB Leche Las técnicas diagnósticas Nuevas Preguntas Formulación de Hipótesis Desarrollo de Investigaciones El VLB en otras Especies Retrovirus: Especie Específicos En OVINOS de manera inducida generando la enfermedad. Tomado de: www.cinvestav.mx/ En células Epiteliales de Bovino. Experimentos in vitro reportan susceptibilidad de células humanas a la infección con VLB (Graves & Ferrer 1976; Altaner et al, 1989). El tropismo del virus puede cambiar? Investigaciones de VLB En 1940 se visualiza el virus en la leche por microscopía electrónica. En 1960 se aísla el virus por primera vez y se asocia a una neoplasia en el ganado vacuno. En 1970s, técnicas serológicas (AGGID, FC) se implementaron para la detección de Acs humanos contra el VLB: Resultados: AUSENCIA de Acs contra el VLB en humanos. Lo que por dos décadas validó la conclusión que: El VLB no era transmisible a humanos Razón por la cual no se le había atribuido ninguna patología en el hombre. Sin embargo En la década pasada: Estudios realizados en la Universidad de California, mejorando la sensibilidad (50- 100 X) de las técnicas de diagnóstico de rutina para el BLV con técnicas como ELISA e Inmunoblotting, se comprobó la presencia de Acs contra el BLV en humanos. Posiblemente por el consumo de virus presentes en carnes o productos lácteos que pudieran estimular la respuesta inmune Suscita la necesidad de retomar los estudios realizados hace 30 años Estudios de VLB en humanos Barnes et al. (1988) Detecta por primera vez, Acs contra el BLV en sueros humanos Univ. de California. (1996) Buehring et al. (1997) Se encuentra cDNA de VLB en las células sanguíneas: 9 de 22 humanos voluntarios en tejido mamario: 10 de 23 pacientes proteínas del VLB: 8 de 26 muestras humanas Buehring et al. (2003) Se vincula al VLB con cáncer de seno. Ensayos de Inmunodifusión, ELISA e Inmunoblot: Detectaron Acs contra p 24 en 257 sueros humanos. Posiblemente por el consumo de alimentos. Se comprueba la presencia de Acs anti VLB en 74% de los casos estudiados en humanos. Virus del Tumor Mamario Murino (MMTV) Bittner, 1936 descubrió el MMTV, retrovirus del tipo B causante de adenocarcinomas en el epitelio mamario después de un largo periodo de latencia. MMTV: Aumenta su expresión en glándulas mamarias, lo que da como resultado que se secreten las partículas virales por medio de la leche y se transmita a la progenie en forma exógena. En 1996, se establece que el cáncer de mama en el ratón es causado por un virus que pasa de la madre a los recién nacidos vía lactogenica CÁNCER MAMARIO Sommerfet et al., 1999, Susceptibilidad de células humanas a infecciones por virus animales debido a mutaciones en sus receptores, similar a lo ocurrido con el Virus MMTV que genera cáncer mamario murino. Stewart y col, 2000. Postulan la posible naturaleza zoonótica del cáncer de mama humano a través de la transmisión de un virus similar al MMTV. Beatriz G Pogo (Departamento de oncología médica, Mount Sinai School of Medicine, New York University, New York). Defiende la hipótesis de que el MMTV o un virus semejante a este puede estar implicado en el origen del cáncer de mama. TRANSMISIÓN VÍA ENDÓGENA Y VÍA EXÓGENA MMTV + Estrógenos MMTV + Línea germinal (durante la lactación) La Expresión de MMTV en las Glándula mamaria Infecta células B De las placas de Peyer La Población de Clls B Entra al aparato digestivo de los lactantes La secreción de partículas virales por la leche Estimula la respuesta de Clls T La Población de Clls T La susceptibilidad a ser infectado por MMTV La susceptibilidad para Infectar glándula mamaria •Mutagénesis Insercional (provirus al DNA celular) •Activa protooncogenes • Genes represores de tumores •Infección en células del epitelio mamario •Cáncer de mama en ratones/ humanos Asociación MMTV con cáncer de mama en humanos La presencia de retrovirus en las células mamarias de estas pacientes, podría representar un factor de riesgo de desarrollo de la neoplasia. En los últimos años se han acumulado importantes evidencias que indican la posibilidad que el retrovirus MMTV o uno de sus homólogos, desempeñen un papel importante en las manifestación de cáncer de mama en humanos: 1. Partículas virales semejantes al MMTV en biopsias de cáncer mamario, en líneas celulares y leche materna. 2. Hallazgos serológicos en mujeres con cáncer de mama. 3. Secuencias de ADN o ARN semejantes al MMTV. 4. Se cree que el MMTV puede transmitirse de forma zoonotica a las personas por medio del ratón doméstico mus domesticus Programa Multicentrico Internacional en el que participan países de Africa, Asia, America, y Europa que presentan distinta incidencia del cáncer de mama Lee et al., 2005: Relaciona al VLB con casos de leucemias y cáncer de pulmón en humanos en Korea. . Posible transmisión del VLB al humano por carne y leche de animales infectados. Entre 2001 y 2006: Técnicas PCR Presencia del VLB en leche, semen y carne bovina Estrecha relación entre el VLB y el HTLV tipo 1 y 2 Retrovirus exógenos Homología del 50% a nivel nucleotídico Conformación molecular similar entre ellos Comportamiento fisiopatológico similar Anormalidades hematológicas similares Desarrollo de tumores Transmisión vía lactogénica Puede el VLB adoptar comportamientos como los del HTLV en humanos (Trainin, 2005). BLVRcp1 de los Ls B Bovinos BLVRcp de LB de humanos. TRANSMISIÓN VLB en ganado Bovino : VLB vía lactogénica Vía EXÓGENA Entra al aparato digestivo de los lactantes Infecta células B De las placas de Peyer La Población de Clls B La secreción de partículas virales por la leche Estimula la respuesta de Clls T La susceptibilidad para Infectar glándula mamaria •Mutagénesis Insercional (provirus al DNA celular) •Activa protooncogenes • Genes represores de tumores •Infección en células del epitelio mamario •Inhibición de las vías de reparación de ADN •Acumulación de errores en ADN •TUMORES •Reduce la producción de leche en vacas infectadas Permitió suponer la asociación del VLB con el cáncer de mama en humanos. Se reactivan una serie de investigaciones para comprobar el potencial impacto del BLV en la salud humana. Meeting abstracts 23rd Congress of the International Association for Breast Cancer Research Düsseldorf, Germany 13–16 June 2001 Bovine leukemia virus in human breast tissues GC Buehring, KY Choi, HM Jensen* University of California, Berkeley; *University of California, Davis, California, USA El grupo de virología de la Universida Javeriana (2005), determinó la presencia del VLB en muestras recolectadas para estudio de C.A canalicular de seno en mujeres mastectomisadas mediante técnicas de Inmunoperoxidasa sobre cortes de tejido evaluando la presencia de gp 51 del VLB Se encontró un 7% de positividad en los cortes, otras invstigaciones han mostrado un 15% de positividad. IMPACTO Aproximadamente el 15% de todos los cánceres a nivel mundial parecen estar asociados con infecciones virales y varios virus animales y humanos ya son aceptados como causantes de malignidad. (MMTV, VLB, HTLV 1,2). Determinar si los humanos pueden ser infectados con el VLB. Si tal infección puede ocurrir a través del consumo de alimento, carnes, leche, embutidos, ó en el manejo de animales infectados. La infección por BLV puede desarrollar cáncer de seno en mujeres ?. Prevención de enfermedades en salud humana a causa del manejo en el ganado bovino por virus como VLB, bloqueo en la transmisión de bovinos a humanos. Producción de vacunas. Adoptar medidas preventivas para eliminar la infección de BLV en las ganaderías. CONCLUSIONES Evidencias que permiten suponer el papel del VLB en la salud Humana: 1. Presencia de Acs contra BLV en sangre y tejido de humanos. 2. La similitud del proceso fisiopatológico del VLB con el MMTV en cuanto al desarrollo del cáncer de mama. 3. La similitud molecular del VLB con el HTLV 1. Es posible que como consecuencia de la ingestión de virus completo o partículas virales del proceso de cocción de los alimentos, el sistema inmune humano genera Acs contra proteínas del VLB, apareciendo en sangre. Para llegar a proponer el Potencial Zoonotico del VLB: Comprobar la susceptibilidad de las células humanas a la infección con el VLB por mutaciones en el DNA celular como ocurre con MMTV Para establecer que un virus PRESENTE en un tumor o en cualquier tejido humano y que este está RELACIONADO con su patogénesis se deben demostrar criterios virológicos como: Aislamiento de partículas virales. La infectividad en las células hospederas. La transformación celular. La integración del genoma viral total o parcial en el DNA humano. Serán necesarias muchas investigaciones a fin de establecer mediante estudios filogenéticos si las secuencias halladas representan un nuevo virus adaptado al hombre o una verdadera zoonosis. Alertar a las autoridades gremiales competentes, productores, profesionales, investigadores y estudiantes quienes tienen la oportunidad del conocimiento y la responsabilidad de proponer estrategias de control y prevención ante la mínima POSIBILIDAD de transmisión de patógenos por alimentos (productos cárnicos ó lácteos) que afecte la salud humana. Según el Instituto Nacional de Cancerología, aproximadamente 6.500 mujeres en Colombia serán diagnosticadas con cáncer de seno en 2009. Además, aproximadamente 1.600 mujeres morirán a causa de la enfermedad y 1 de 3.000 mujeres embarazadas tendrá cáncer de seno. BIBLIOGRAFIA Chamizo, E. 2005. Leucosis Bovina Enzootica. Revisión. REDVET. Vol. VI. No. 7. p. 1-19. Andújar S. 2004. Virus y Cancer. Biocancer. Cruz, A. et al. 2006. Estudio del potencial zoonotico del virus de la leucosis bovina y su presencia en casos de cáncer de seno. Universitas Scientiarum. Vol. 11. No.2. p. 31-40. Lee, J. et al. 2005. Investigation of the Bovine Leukemia Virus Proviral DNA in Human Leukemias and Lung cancers in Korea. J Korean Med. Sci. Vol. 20. p. 6036. Zapata, P. et al. 2006. Virus del Tumor mamario de ratón (MMTV) y su relación con el cáncer de mama humano. Vol. 8. No. 30. p. 39-43. Melana, S. et al. 2002. Detección de secuencias homólogas al gen env del Virus del Tumor Mamario Murino (MMTV) en cáncer de mama de pacientes Argentinas. Vol.62. p. 323-7. Trainin, Z & Brenner, J. 2005. The direct and Indirect economic impacts of Bovine Leukemia Virus Infection on Dairy Cattle. Vol. 60. No. 4. p. 94-105.