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OG01/2006 guía Junio de 2006 DE PRÁCTICA CLÍNICA OncoGuía del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario Versión completa La Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques es una empresa pública, sin ánimo de lucro, creada en mayo de 1994. Tiene como objetivos promover que la introducción, la adopción, la difusión y la utilización de tecnologías médicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia demostradas, y también promover la investigación orientada a las necesidades de salud de la población y a las de conocimiento del sistema sanitario. La Agencia es centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud en evaluación de tecnología médica, es miembro fundador de la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnología Médica (INAHTA), y es centro coordinador de la Red de Investigación Cooperativa para la Investigación en Resultados de Salud y Servicios Sanitarios (Red IRYSS). Para obtener la versión breve o la guía de referencia rápida de esta OncoGuía puede contactarse con la AATRM (www.aatrm.net). © Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques La Agencia tiene la propiedad intelectual de este documento. Ningún fragmento de esta edición no puede ser reproducido, almacenado o transmitido de ninguna forma ni por ningún procedimiento, sin el permiso previo expreso del titular del copyright. OG01/2006 guía Junio de 2006 DE PRÁCTICA CLÍNICA OncoGuía del consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario Versión completa Autores: Revisores externos: Montserrat Andreu García Pedro Pérez Segura Hospital del Mar - IMAS Unidad de Consejo Genético – Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos de Madrid Anna Balil Giralt Hospital Arnau de Vilanova de Lleida Cristina Miner Pino Instituto de Biología y Genética Molecular Judith Balmaña Gelpi Universidad de Valladolid Hospitals Vall d’Hebron Beatriz Bellosillo Paricio Hospital del Mar - IMAS Ignacio Blanco Guillermo ICO-Hospital Duran i Reynals Joan Brunet Vidal ICO-Hospital Dr. Josep Trueta de Girona Antoni Castells Garangou Hospital Clínic de Barcelona Sergi Castellví Bel Hospital Clínic de Barcelona Maite Cusidó Gimfarrer Instituto Universitario Dexeus Orland Díez Gibert Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Francisco Luis Gil Moncayo ICO-Hospital Duran i Reynals Sara González Romero ICO-Hospital Duran i Reynals Gemma Llort Pursals ICO-Hospital Duran i Reynals Montserrat Milà i Recasens Hospital Clínic de Barcelona Josep Oriola Ambrós Universidad de Barcelona Mercé Peris Tuser ICO-Hospital Duran i Reynals Joan MV Pons Rafols (coordinador) Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques Teresa Ramón y Cajal Asensio Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Judit Sanz i Buxó Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Agustí Serés Santamaría Hospital Clínic de Barcelona Asunción Torres Moragues Hospital Universitario Sant Joan de Reus Ignacio Tusquests Trias De Bes Hospital del Mar - IMAS ÍNDICE Algoritmos............................................................................................................................... 11 Introducción............................................................................................................................ 21 Situación actual .................................................................................................................... 21 Las características de la información genética.................................................................... 22 Objetivos ............................................................................................................................... 23 Proceso de elaboración, fuentes y niveles de evidencia científica / grados de las recomendaciones................................................................................................................... 24 Niveles de evidencia ............................................................................................................ 25 Grados de recomendación................................................................................................... 25 Consejo genético ................................................................................................................... 26 Criterios generales para la indicación de estudios genéticos ............................................. 27 El proceso de consejo genético........................................................................................... 28 Poliposis adenomatosa familiar clásica.............................................................................. 32 Definición .............................................................................................................................. 32 Diagnóstico clínico................................................................................................................ 32 Diagnóstico genético............................................................................................................ 33 Indicaciones y utilidad clínica del estudio genético.......................................................... 33 Consejo genético .............................................................................................................. 34 Cribado ................................................................................................................................. 34 Manifestaciones colónicas................................................................................................ 34 Manifestaciones extracolónicas........................................................................................ 34 Tratamiento........................................................................................................................... 36 Afectación colónica........................................................................................................... 36 Afectaciones extracolónicas ............................................................................................. 36 Quimioprevención................................................................................................................. 37 Poliposis adenomatosa familiar atenuada.......................................................................... 38 Definición .............................................................................................................................. 38 Diagnóstico clínico................................................................................................................ 38 Diagnóstico genético............................................................................................................ 38 Cribado ................................................................................................................................. 39 Manifestaciones colónicas................................................................................................ 39 Manifestaciones extracolónicas........................................................................................ 39 Tratamiento........................................................................................................................... 39 Afectación colónica........................................................................................................... 40 Afectaciones extracolónicas ............................................................................................. 40 Síndrome de Lynch................................................................................................................ 41 Definición .............................................................................................................................. 41 Diagnóstico clínico................................................................................................................ 41 Diagnóstico genético............................................................................................................ 43 Análisis de inestabilidad de microsatélites en tejido tumoral........................................... 43 Inmunohistoquímica para las proteínas reparadoras en tejido tumoral .......................... 44 7 Detección de mutaciones germinales en ADN genómico................................................ 44 Caracterización de la mutación patogénica ..................................................................... 44 Estrategia de estudio molecular ....................................................................................... 44 Cribado ................................................................................................................................. 45 Neoplasias colónicas ........................................................................................................ 46 Neoplasias extracolónicas ................................................................................................ 46 Tratamiento........................................................................................................................... 47 Quimioprevención................................................................................................................. 47 Cáncer de mama y ovario hereditarios ............................................................................... 49 Definición .............................................................................................................................. 49 Diagnóstico clínico................................................................................................................ 50 Historia familiar y personal ............................................................................................... 50 Diagnóstico genético............................................................................................................ 52 Tipos de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2...................................................... 52 Mutaciones recurrentes .................................................................................................... 53 Análisis molecular............................................................................................................. 53 Interpretación de los resultados ....................................................................................... 54 Cribado ................................................................................................................................. 54 Individuos de riesgo moderado ........................................................................................ 54 Individuos de alto riesgo ................................................................................................... 55 Prevención............................................................................................................................ 56 Dieta y estilo de vida ......................................................................................................... 56 Cirugías reductoras de riesgo........................................................................................... 57 Tratamiento........................................................................................................................... 59 Tratamiento conservador del cáncer de mama en portadoras ........................................ 59 Quimioprevención................................................................................................................. 59 Cáncer de mama .............................................................................................................. 59 Cáncer de ovario............................................................................................................... 59 Otros síndromes asociados al cáncer de mama ................................................................ 61 Síndrome de Li-Fraumeni..................................................................................................... 61 Definición........................................................................................................................... 61 Diagnóstico clínico............................................................................................................ 62 Diagnóstico molecular....................................................................................................... 62 Cribado.............................................................................................................................. 63 PTEN Hamartoma Tumor Syndrom ..................................................................................... 64 Definición........................................................................................................................... 64 Diagnóstico clínico............................................................................................................ 65 Diagnóstico molecular....................................................................................................... 66 Cribado.............................................................................................................................. 66 Síndrome de Peutz-Jeghers ................................................................................................ 66 Definición y diagnóstico clínico......................................................................................... 66 Diagnóstico molecular....................................................................................................... 67 Cribado y tratamiento........................................................................................................ 67 Evaluación psicológica de los pacientes y familiares en estudio genético................... 68 Aspectos psicológicos en consejo genético ........................................................................ 68 8 Criterios de derivación por el equipo sanitario a una unidad de psicooncología ................ 70 Evaluación psicológica y diagnóstico o impresión clínica por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría) ...................................................................... 71 Counselling y protocolo de evaluación psicológica en consejo genético............................ 71 Por parte de la enfermera de la unidad de consejo genético .......................................... 71 Por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría)..................... 72 Tipo de intervención por el psicooncólogo (psicólogo clínico/psiquiatra) ........................... 73 Aspectos éticos y legales..................................................................................................... 74 Marco normativo ................................................................................................................... 74 Los principios de bioética en el consejo genético ............................................................... 76 Principio de autonomía ..................................................................................................... 76 Principio de no maleficencia ............................................................................................. 76 Principio de beneficencia.................................................................................................. 77 Principio de justicia ........................................................................................................... 77 Conflictos éticos y legales con la confidencialidad y el derecho a la intimidad .................. 78 El derecho a la intimidad genética.................................................................................... 78 Archivo de la información clínica...................................................................................... 79 Revelación de información genética a familiares ............................................................. 80 Gestión de las muestras para estudios genéticos ........................................................... 82 Conflicto ético y legal en relación con el derecho a no saber ............................................. 83 Estudios genéticos de cáncer hereditario en menores de edad ......................................... 85 Libertad reproductiva y utilización de la información genética............................................ 85 Consejo genético y consentimiento informado para estudio genético................................ 86 Propuesta de elementos a incluir en el proceso de consentimiento informado .............. 86 Aspectos organizativos......................................................................................................... 88 Unidad de referencia especializada en cáncer hereditario ................................................. 88 Unidad hospitalaria de cáncer familiar................................................................................. 89 La atención primaria ............................................................................................................. 90 Estructura y recursos en las unidades de referencia de cáncer hereditario ....................... 91 Estructura física................................................................................................................ 93 Formación de los profesionales........................................................................................ 93 Anexos..................................................................................................................................... 94 1. Recursos en Internet sobre el diagnóstico genético ....................................................... 94 2. Aspectos cualitativos de los informes de laboratorio ...................................................... 95 Bibliografía.............................................................................................................................. 96 Glosario ................................................................................................................................ 112 Siglas utilizadas ................................................................................................................... 115 9 10 ALGORITMOS ALGORITMO 1. CONSEJO GENÉTICO EN CÁNCER PRIMERA VISITA Recogida de la información - Conocer los motivos por los cuales el paciente acude a la visita - Explicación de los objetivos de la visita - Elaboración del árbol genealógico - Exploración física - Explicación del papel de la herencia en la predisposición hereditaria - Valoración de la percepción del riesgo Valoración del riesgo Familias de moderado o bajo riesgo Familias de alto riesgo SEGUNDA VISITA - Información de su riesgo de acuerdo con la historia familiar y/o personal - Información de cómo los genes y otros factores afectan a la susceptibilidad al cáncer - Información y educación sanitaria sobre medidas de prevención y cribado - Definición de un plan de seguimiento asistencial de acuerdo con la situación de riesgo1 INDICACIÓN DEL ESTUDIO GENÉTICO - Explicación de las implicaciones - Valoración psicológica - Explicación de las medidas preventivas adecuadas a su riesgo No Sí - Refuerzo información - Implicaciones estudio y medidas preventivas - Documento de consentimiento informado - Extracción de sangre Opción banco de ADN TERCERA VISITA Explicación de los resultados del estudio genético Mutación patogénica detectada Mutación no detectada o de significado incierto Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares en riesgo - Evaluación de la comprensión de los resultados y las implicaciones para el individuo y la familia - Valoración del impacto psicológico - Definición de un plan de seguimiento Individuo NO portador Individuo portador No acepta estudio Cribado poblacional 1 Ver texto 11 ALGORITMO 2. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF) Diagnóstico clínico de PAF clásica Familiares PAF y sigmoidoscopia Pacientes con colonoscopia sugestiva de PAF (>100 pólipos) - Colonoscopia total - Exploración clínica anual con palpación cervical de tiroides - Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal no más tarde de los 30 años - Diagnóstico genético - OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografía, rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática y α-fetoproteína Diagnóstico genético (Algoritmo 3) Diagnóstico de la afectación colorrectal Bajo núm. pólipos o Edad <18 años Diagnóstico de la afectación extracolónica Poliposis Sospecha tumor desmoide o previo a cirugía abdominal Poliposis gástrica o duodenal Patología médica asociada Negativa paciente a ser tratado quirúrgicamente Colonoscopia 6-12 meses Escala de Spigelman TC abdominal Cirugía colorrectal1 Valorar quimioprofilaxis con AINE I 0 II IV III Confirmación tumor desmoide Seguimiento rectal (6-12 meses) o reservorio ileal (12-24 meses) GDC cada 1-2 años GDC cada 5 años GDC cada 3 años Tratamiento individualizado - AINE+tamoxifeno - Quimioterapia - Cirugía 1 Colectomía total+anastomosis ileorectal; Proctocolectomía+reservorio ileal+anastomosis ileoanal; Proctocolectomía+ileostomía definitiva AINE: antiinflamatorios no esteroídicos ; GDC: gastroduodenoscopia; TC: tomografía computarizada Ecoendoscopia cada 3 meses Informar de la posibilidad de cirugía profiláctica 12 ALGORITMO 3. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR Diagnóstico genético Mutación patogénica detectada Mutación no detectada o de significado incierto No acepta estudio Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares en riesgo No acepta estudio Individuo NO portador Individuo portador Seguimiento de los familiares en riesgo Seguimiento 1 poblacional Riesgo de afectación colorrectal Sigmoidoscopia flexible: - 10/12-25 años: anual - 26-35 años: bienal - 36-45 años: trienal - 45-60 años: cada 5-10 años Riesgo de afectación extracolónica 2 - Gastroduodesnoscopia visión lateral y frontal - Exploración clínicaanual con palpación cervical - OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografía , rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática y α-fetoproteína (anualmente en niños de 0-5 años) Si pólipos Diagnóstico y tratamiento afectación colorrectal (Algoritmo 2) Si poliposis gástrica o duodenal Diagnóstico y tratamiento afectación extracolónica (Algoritmo 2) 1 Se recomienda una sigmoidoscopia a los 20-25 años dada la posibilidad de un falso negativo (<1%) 2 No más tarde de los 30 años 13 ALGORITMO 4. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA (PAFA) Sospecha PAFA - Historia familiar - Patrón hereditario autosómico dominante Sí No Estudio gen APC Estudio gen MYH Mutación patogénica detectada Mutación no detectada o de significado incierto Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares en riesgo Estudio inestabilidad de microsatélites - No acepta estudio Individuo NO portador Mutación no detectada o de significado incierto Mutación bialélica detectada Ofrecer estudio y consejo genéticos a los familiares, incluidos hermanos y cónyuge (patrón hereditario autosómico recesivo) + Mutación bialélica Individuo portador Sin mutación Mutación heterocigótica o monoalélica Diagnóstico genético síndrome Lynch (Algoritmo 6) Seguimiento familiares de riesgo Cribado poblacional 3 Cribado poblacional 3 Colonoscopia inicial a los 40-45 años y cada 5 Riesgo de afectación colorrectal Riesgo de afectación extracolónica Colonoscopia 1 Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal 2 Si pólipos Si poliposis gástrica o duodenal Diagnóstico y tratamiento afectación colorrectal (Algoritmo 5) Diagnóstico y tratamiento afectación extracolónica (Algoritmo 5) 1 Iniciar entre los 15-25 cada 5 años y hasta los 30; y de 30-74, cada 2 años 2 A partir de los 30 años 3 Inicio a los 50 años, con test sangre oculta heces cada 2 años y sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años 14 ALGORITMO 5. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA Diagnóstico clínico de poliposis adenomatosa familiar atenuada - Colonoscopia total - Exploración clínica anual con palpación cervical - Gastroduodenoscopia visión lateral y frontal no más tarde de los 30 años y cada 5 años - OPCIONAL: retinoscopia, ortopantomografía, rayos X huesos largos, palpación abdominal, ecografía hepática y α-fetoproteína Diagnóstico de la afectación colorrectal Diagnóstico de la afectación extracolónica Posibilidad de control endoscópico Otros diagnósticos Sospecha tumor desmoide Poliposis gástrica o duodenal Seguimiento (Algoritmo 4) SÍ (bajo núm. pólipos) NO TC abdominal Escala de Spigelman Confirmación tumor desmoide Polipectomía Cirugía: colectomía (sub)total con anastomosis ileorectal Colonoscopia anual Seguimiento del recto cada 6-12 meses Valorar quimioprofilaxis I 0 II III IV GDC cada 1-2 años GDC cada 5 años Tratamiento individualizado - AINE+tamoxifeno - Quimioterapia - Cirugía GDC cada 3 años Ecoendoscopia cada 3 meses Informar de la posibilidad de cirugía profiláctica AINE: antiinflamatorios no esteroídicos GDC: gastroduodenoscopia TC: tomografía computarizada 15 ALGORITMO 6. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DEL SÍNDROME DE LYNCH Cumplimiento criterios clínicos de Ámsterdam o Bethesda Inmunohistoquímica proteínas reparadoras y/o determinación inestabilidad microsatélites 1 sobre muestra de tejido tumoral/normal Alteración inmunohistoquímica y/o Detección inestabilidad microsatélites o Tumor no disponible y con criterios de Ámsterdam Resultados normales Estudio de los genes reparadores Mutación patogénica detectada No acepta estudio Mutación no detectada o de significado incierto Ofrecer estudio y consejo genéticos a familiares de riesgo Si inestabilidad microsatélites positiva Si inestabilidad microsatélites negativa No acepta estudio Individuo NO portador Individuo portador Cribado poblacional2 Seguimiento (Algoritmo 7) Colonoscopia máximo cada 5 años a iniciar 5-10 antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia 1 Realizar ambas pruebas en los casos siguientes: - Familia con criterios de Ámsterdam e inestabilidad de microsatélites negativa - Cuando se ha realizado en primer lugar inmunohistoquímica y el resultado es normal, entonces hacer la detección de inestabilidad de microsatélites - Cuando el resultado de la detección de inestabilidad de microsatélites o de la inmunohistoquímica no es concluyente 2 Inicio a los 50 años, con test sangre oculta heces cada 1 o 2 años y/o sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años 16 ALGORITMO 7. SEGUIMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL FAMILIAR NO POLIPÓSICO Cribado cáncer colorrectal familiar no polipósico Agregación familiar Criterios de Ámsterdam o Bethesda con inestabilidad negativa - 1 FPG CCR <60 años - 1 FPG adenomas <60 años - 2 FPG CCR cualquier edad Criterios de Ámsterdam o Bethesda con inestabilidad positiva o Diagnóstico genético de CCHNP (mutación MLH1, MSH2, MSH6 1 ) - Sólo 1 FSG o 1 FTG CCR - 1 FPG CCR/adenomas ≥60 años - 2 FSG CCR Colonoscopia a partir 40 años o 10 antes del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia y cada 5 años Cribado poblacional2 Colonoscopia a iniciar a los 40 años y cada 10 años Colonoscopia cada 3-5 años a iniciar a los 35 años o bien 5-10 antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia - Colonoscopia cada 1-2 años a partir de los 20-25 años o a iniciar 5-10 antes de la edad del diagnóstico de cáncer colorrectal más joven en la familia. Valorar hacerla anualmente a partir de los 40 - Ecotransvaginal3 y/o aspirado endometrial ± Ca 125 anuales a partir de los 30-35 años o 10 años antes del diagnóstico más joven - Si historia familiar de cáncer gástrico (con diagnóstico confirmado): fibrogastroscopia a los 30-35 años cada 1-2 años - Si historia familiar de cáncer urotelial: citología orina + exploraciones radiológicas , 30-35 años, cada 1-2 años - En familias con la variante de Muir-Torre, advertir de hacer revisiones lesiones cutáneas (adenomas o carcinomas sebáceos, queratoacantomas) - Valorar cirugía reductora de riesgo CCR: cáncer colorrectal; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no polipósico; FPG: familiar de primer grado; FSG: familiar de segundo grado; FTG: familiar de tercer grado 1 Actualmente no hay datos en nuestro país sobre la penetrancia de mutaciones en MSH6 para modificar el cribado en portadores de mutaciones a este gen 2 Inicio a los 50 años, con test sangre oculta heces cada 1 o 2 años y/o sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años 3 Recomendar ecografía transvaginal en la 1ª fase del ciclo menstrual 17 ALGORITMO 8. DIAGNÓSTICO GENÉTICO DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS (CMOH) Historia familiar de cáncer de mama y/o cáncer de ovario Criterios clínicos CMOH No Sí Valorar/descartar otros síndromes hereditarios menos frecuentes: 1) Sd. Li- Fraumeni (gen p53) 2) Sd. Cowden (gen PTEN) 3) Sd. Peutz-Jeghers (gen STK1) Estudio genético en línea germinal BRCA 1/2 Mutación patogénica detectada No acepta estudio Mutación no detectada o de significado incierto Ofrecer estudio y consejo genéticos a familiares de riesgo Individualizar seguimiento en función de diagnóstico clínico, genético e historia familiar Individuo NO portador Cribado poblacional Individuo portador No acepta estudio Seguimiento alto riesgo CMOH (Algoritmo 9) Investigación de nuevos genes de susceptibilidad Estudios de ligamiento 18 ALGORITMO 9. SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO FAMILIAR Y HEREDITARIO - Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar - Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (<50 años) - Cáncer de mama y ovario en el mismo individuo - Cáncer de mama en varón - Cáncer de mama bilateral (un caso <50 años) Historia familiar de cáncer de mama y ovario Valoración del riesgo Riesgo poblacional Riesgo moderado Agregación familiar Riesgo alto de cáncer hereditario Cáncer de mama y ovario hereditario Cribado poblacional Síndromes hereditarios poco frecuentes (Li-Fraumeni, Cowden, Peutz-Jeghers) Autoexploración mamaria mensual Exploración clínica mamaria anual Mamografía anual a partir de los 35 y cada 2 años, como mínimo, a partir de los 50 VALORAR - Ensayo de quimioprevención Mamografía cada dos años desde los 50 a los 69 años y seguimiento fuera del programa de cribado Prevención secundaria Prevención primaria VALORAR - Cirugías reductoras del riesgo (ooforectomía , mastectomía) - Ensayo de quimioprevención Autoexploración mamaria mensual a partir 18 años Exploración clínica mamaria anual a partir 20 años Mamografía anual a partir 25 años Ecografía mamaria cada 6 meses a partir 25 años Resonancia magnética mamaria anual a partir 25 años Ecografía transvaginal y Ca 125 a partir 30-35 años cada 6 meses En varones, cribado anual de próstata a partir 40 años Seguimiento específico en función del síndrome 19 20 INTRODUCCIÓN La aplicación clínica de los avances científicos que se están produciendo en el ámbito de la genética y en el cáncer plantean nuevos retos en la organización y en la provisión de servicios sanitarios.1 Su impacto se extiende a los diferentes ámbitos asistenciales y repercute en la actividad, los recursos y la formación de los profesionales de diversas especialidades, a la vez que trasciende el ámbito sanitario debido a las implicaciones éticas, legales, sociales y económicas que comporta. Los recientes descubrimientos de genes de predisposición hereditaria al cáncer han permitido el nacimiento de un nuevo campo de especialidad dentro de la oncología y la prevención del cáncer,2 cuyo objetivo principal no sólo es conseguir optimizar el tratamiento del cáncer sino que, a través del diagnóstico genético presintomático, identificar a aquellos individuos de alto riesgo de desarrollar determinados tipos de tumores con el fin de conseguir la detección precoz y la prevención de la neoplasia, y aumentar la supervivencia asociada al cáncer.3 Se está pasando de una medicina en la que los ejes principales eran el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad a una medicina basada más en la predicción y la prevención, en que las implicaciones genéticas, las intervenciones preventivas y la definición de las interacciones ambientales y genéticas juegan un papel más fundamental. Asimismo, la atención a los aspectos psicológicos y el asesoramiento personalizado forman parte del proceso asistencial. En general, la demanda de servicios sanitarios por parte de la población sigue una tendencia creciente y previsiblemente sucederá lo mismo en el campo de la genética y del cáncer. Puesto que los recursos son limitados, hay que determinar claramente la efectividad de las estrategias y la factibilidad de los servicios sanitarios que se ofrecen a la población, a la vez que es preciso definir los recursos necesarios y establecer la organización más adecuada para garantizar la equidad y la accesibilidad a los servicios, la calidad del proceso y la evaluación de los resultados. Así mismo, siendo los estudios genéticos presintomáticos complejos por todas las implicaciones intrínsecas asociadas, no sólo desde un punto de vista médico, sino también psicosocial, ético y legal, es imprescindible que siempre se realicen en el contexto del consejo genético. Situación actual La investigación en genética ha facilitado la identificación de genes de alta penetrancia responsables de un número importante de enfermedades. Actualmente, se dispone de los test-DNA predictivos para tres grupos de enfermedades: enfermedades neurogenéticas, cánceres hereditarios y enfermedades cardiovasculares. El cáncer es la enfermedad más común y aparece con mayor frecuencia a edades avanzadas, como consecuencia de alteraciones genéticas producidas a lo largo de la vida bajo la influencia de factores ambientales, entre otros. Sin embargo, los recientes avances en genética molecular han conllevado la identificación de varios genes de predisposición de algunos tipos de cánceres. Hoy en día, los estudios genéticos se dirigen, principalmente, a tres síndromes de cáncer familiar: síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarios, 21 síndrome de cáncer colorrectal hereditario y poliposis adenomatosa familiar. Asimismo, existen otros síndromes de cáncer hereditario como son las neoplasias endocrinas múltiples (NEM I y II), la enfermedad de von Hippel-Lindau, el síndrome Li-Fraumeni y otros. El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres de Cataluña y representa el 28% de todos los tumores en mujeres. Se estima que se diagnostican 3.650 casos nuevos de cáncer de mama anualmente en el conjunto de Cataluña y cada año mueren unas 1.000 mujeres como consecuencia de esta neoplasia, con una tasa bruta de mortalidad de 32,5 por 100.000 mujeres (1997-98). Actualmente, se sabe que entre un 5-10% de los casos de cáncer de mama y/o de ovario pueden atribuirse a mutaciones en genes de alta penetrancia que se transmiten mediante un patrón de herencia autosómica dominante. Teniendo en cuenta la incidencia estimada en Cataluña, se puede prever que, de las mujeres diagnosticadas anualmente de cáncer de mama, un 5-10% de los casos (entre 145-290) serán debidos a una predisposición hereditaria a esta neoplasia y que un 15-20% (entre 436-581) presentarán agregación familiar de cáncer de mama. En cuanto al cáncer colorrectal, se diagnostican unos 5.200 nuevos casos anuales, de los cuales aproximadamente un 5-6% (entre 260-312) estarían relacionados con mutaciones hereditarias, mientras que un 15-20% de los casos se presentan en un contexto de agregación familiar. El mejor conocimiento de las bases genéticas del cáncer, junto con la identificación de diversos genes asociados a síndromes de predisposición hereditaria al cáncer y el desarrollo de diversas técnicas de laboratorio, ha abierto la posibilidad de ofrecer consejo genético especializado a individuos y familias en situación de riesgo. La identificación de estos individuos y familias permite, además de una valoración individualizada del riesgo de desarrollar cáncer, recomendar estrategias de prevención y cribado adecuadas al riesgo estimado que hayan demostrado su efectividad en la reducción de la incidencia y mortalidad por cáncer. La provisión de atención sanitaria en función del riesgo de cáncer que se presenta debe tener en cuenta la existencia de unos recursos limitados en la asistencia médica y los costes asociados a los servicios especializados de genética y asesoramiento genético. Dichos costes se han de contemplar dependiendo de la naturaleza del test genético (patrón de herencia mendeliana o no, grado de penetrancia, según la enfermedad sea común o rara, validez de la prueba), debiéndose considerar no sólo el coste propio de la prueba, sino también los costes asociados al seguimiento de los pacientes y los costes de prevención o tratamiento.4 Por tanto, parece aconsejable que dichos servicios se dirijan a la atención de aquellos pacientes que probablemente se puedan beneficiar más, siguiendo las orientaciones que la comunidad científica nacional e internacional están proporcionando. Las características de la información genética La información genética tiene una serie de características que hace que sea objeto de una especial protección. En sentido estricto, los datos genéticos no difieren de otro tipo de información médica y forman parte del espectro de información sanitaria. Para algunos, el llamado “excepcionalismo” genético es incorrecto y todos los datos médicos, incluidos los 22 genéticos, merecen los mismos niveles de confidencialidad. Es evidente, sin embargo, que la percepción social no es ésta, tal vez debido a razones históricas y al hecho de que aún existe incertidumbre sobre las consecuencias de esta información (especialmente en la predicción de enfermedades como el cáncer o la demencia) sobre el individuo y sus familiares. Por este motivo se están elaborando directrices, recomendaciones, textos normativos y leyes específicamente aplicables a las pruebas genéticas y al tratamiento de los datos. Sin caer en un “excepcionalismo” genético, las siguientes características básicas de la información genética justifican actualmente un trato normativo y un debate ético específicos, aunque sea en una transición hacia un marco mucho más amplio de protección de datos de los individuos. La información genética tiene un carácter único o singular, todo individuo es genéticamente irrepetible (excepto los gemelos monocigotos), es un reflejo de la individualidad de la persona y aporta la información sanitaria más personal ya que está vinculada inherentemente a la misma. Es permanente e inalterable, acompaña al individuo durante toda su vida y es, en cierta manera, indestructible. Por otra parte, es una información no voluntaria puesto que no la hemos escogido nosotros. No obstante, tal vez las dos características más importantes y que son las que llevan asociadas el debate ético y legal más intenso son: la capacidad predictiva y el hecho de establecer un vínculo del individuo con su familia de la cual también aporta información. Estas dos características generan más debate y preocupación porque se tiende a percibir la información genética en un sentido reduccionista y determinista, y a dar como cierto lo que es simplemente un conocimiento parcial o probabilístico. Como consecuencia de estas percepciones se genera la incertidumbre o miedo a la estigmatización, a la discriminación y a un condicionamiento de la vida de uno mismo. Objetivos Esta guía de práctica clínica, dentro del marco de las distintas OncoGuías elaboradas, pretende: ¬ Sintetizar y actualizar el estado del conocimiento científico respecto a los cánceres hereditarios de presentación más común, recomendando pautas de actuación en los ámbitos de diagnóstico, prevención y tratamiento sobre la base del nivel de evidencia científica existente. ¬ Dirigirse específicamente, como población diana de usuarios potenciales, a los profesionales de la salud, tanto de la atención primaria como de la especializada. ¬ Incluir, junto a los aspectos de manejo clínico y psicológico de los pacientes y familiares de riesgo, consideraciones éticas y sociales. ¬ Establecer unos criterios comúnmente aceptados sobre los elementos que deben ser incluidos en el consejo y asesoramiento genéticos y sobre cómo deberían organizarse estos servicios. 23 PROCESO DE ELABORACIÓN, FUENTES Y NIVELES DE EVIDENCIA CIENTÍFICA / GRADOS DE LAS RECOMENDACIONES La guía ha sido elaborada a través de la participación activa de distintos profesionales expertos en diversos ámbitos. El Grupo de Trabajo ha estado constituido por genetistas, oncólogos, cirujanos, ginecólogos, gastroenterólogos, radiólogos y expertos en epidemiología y servicios sanitarios. Todos los participantes realizaron una explícita declaración relativa a la posible existencia de conflictos de interés a. Una versión preliminar de la guía, en su formato amplio y sintético se presentó y discutió en una sesión específica con la participación de profesionales de distintos campos de especialización, para alcanzar su versión definitiva. La fuente de información y documentación ha sido la literatura científica indexada en Medline, mediante selección de artículos (en inglés, francés o castellano) que, incluyendo los descriptores genetic test y neoplasia (o cancer), respondieran al objeto de la guía. Igualmente se recuperaron distintas guías y recomendaciones producidas por diferentes instituciones científicas, especialmente de los EEUU, Canadá, Reino Unido, Australia y España.5 Asimismo en el Anexo 1 se referencian distintas páginas web de calidad contrastada relacionadas con el cáncer hereditario.6-16 Las definiciones de los niveles de evidencia científica utilizadas son las de la US Agency for HealthCare Research and Quality (AHRQ) y la clasificación de las recomendaciones es la de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).17 No obstante, la propia SIGN ha ido modificando el grado de recomendaciones manteniendo los niveles de evidencia de acuerdo con la clasificación que hace la AHRQ. Teniendo en cuenta la complejidad y temática de las diferentes clasificaciones actualmente existentes, se ha optado por una de las primeras clasificaciones de las recomendaciones realizadas por la SIGN con pocos niveles, sólo tres, en los que se diferencia si se trata de evidencia procedente de estudios experimentales, de estudios observacionales (casos y controles, y cohortes) u otras fuentes como la literatura gris o la opinión de expertos. Esta elección se justifica por su simplicidad, sin entrar en otras evaluaciones más profundas (por ejemplo, validez de la prueba diagnóstica utilizada en un programa de cribrado, evaluándose sólo el tipo de diseño del estudio que evalúa los beneficios clínicos del cribrado con prueba de imagen), y porque en el campo de las pruebas diagnósticas como en otros factores de riesgo y por razones éticas y científicas son predominantes los diseños observacionales. Una muestra de ello es que la mayoría de recomendaciones que se incluyen en esta guía derivan del consenso de expertos (miembros del grupo elaborador de la guía, expertos foráneos o recomendaciones sobre la base de documentos –literatura gris- de instituciones reconocidas); algunas menos, de estudios no experimentales; y tan sólo en el caso de la quimioprevención, en que resulta factible la realización de ensayos clínicos, de estudios experimentales. a En todos los casos fue negativa en cuanto a intereses personales de los participantes y tan sólo en algún caso, como interés no personal referido a la institución donde desarrollan su actividad, se hacían constar subvenciones de carácter público y procedentes de convocatorias competitivas y en relación con la temática desarrollada en la guía. 24 La previsión, a excepción de que hayan avances muy significativos, es que la guía se actualice tres años después de su publicación. Niveles de evidencia Nivel Tipo de evidencia científica Ia La evidencia científica proviene de metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados Ib La evidencia científica proviene como mínimo de un ensayo clínico aleatorizado IIa La evidencia científica proviene de un estudio prospectivo comparativo, bien diseñado sin aleatorización IIb La evidencia científica proviene como mínimo de un estudio cuas iexperimental bien diseñado III La evidencia científica proviene de estudios observacionales bien diseñados, como estudios comparativos, estudios de correlación o estudios casos -control IV La evidencia científica proviene de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades de prestigio Grados de recomendación Grado Recomendación A (niveles EC: Ia, Ib) Requiere como mínimo de un ensayo clínico aleatorizado como parte de un conjunto de EC globalmente de buena calidad y consistencia con relación a la recomendación específica B (niveles EC: IIa, IIb, III) Requiere disponer de estudios clínicos metodológicamente correctos que no sean ensayos clínicos aleatorizados sobre el tema de la recomendación. Incluye es tudios que no cumplan los criterios ni de A ni de C C (niveles EC: IV) Requiere disponer de documentos u opiniones de comités de expertos y/o experiencias clínicas de autoridades reconocidas. Indica la ausencia de estudios clínicos directamente aplicables y de alta calidad EC: evidencia científica 25 CONSEJO GENÉTICO El consejo genético en predisposición hereditaria al cáncer es el proceso de información y comunicación no directiva a las personas o familias en situación de riesgo de cáncer, en lo que se refiere a la probabilidad de presentar o transmitir a su descendencia una determinada susceptibilidad genética a desarrollar una neoplasia, sobre sus implicaciones, sobre la posibilidad de realizar un diagnóstico molecular y sobre cuáles son las medidas disponibles para la prevención y el diagnóstico precoz. El proceso de valoración de riesgo puede incluir o no la realización de un estudio genético. El estudio genético es un instrumento de ayuda para la valoración del riesgo una vez que, por criterios clínicos, éste se considera alto. Son éstos los casos en que se recomienda el consejo y asesoramiento genéticos. Los estudios genéticos pueden permitir mejorar el manejo del riesgo de cáncer, y reducir la incertidumbre y la ansiedad de desarrollar un cáncer tanto en la persona afectada como en su familia. Los estudios genéticos deben efectuarse siempre en el contexto del consejo genético, con un asesoramiento antes y después de realizarse la prueba genética, discutiendo sus limitaciones y los posibles riesgos y beneficios, no sólo de la prueba en cuestión, sino también de las opciones para la detección precoz y de las medidas disponibles para la reducción del riesgo. Las actuaciones de consejo genético se han de enmarcar bajo los principios éticos de autonomía, privacidad, confidencialidad, beneficencia, no maleficencia y justicia, que posteriormente se comentan con mayor amplitud. Un individuo, después de recibir un consejo genético, debería de: ¬ Entender qué es la predisposición hereditaria al cáncer y comprender las posibilidades de transmitir esta predisposición. ¬ Saber cuál es su riesgo personal y cuál es la probabilidad de desarrollar la enfermedad, junto con las implicaciones para la familia. ¬ Adecuar la percepción de riesgo de cáncer en función del riesgo real estimado. ¬ Disponer de información para decidir realizar o no un diagnóstico molecular de la predisposición hereditaria y conocer cuáles son las potenciales implicaciones para la persona y sus familiares. ¬ Conocer las diferentes opciones y la efectividad de las medidas de detección precoz y de prevención disponibles para disminuir el riesgo. ¬ Disponer de información para decidir las medidas de prevención y detección precoz más apropiadas de acuerdo con su riesgo de cáncer. ¬ Recibir el apoyo psicosocial para la persona y su familia necesario para afrontar mejor la situación de riesgo y las implicaciones que para ellos se puedan derivar. 26 Criterios generales para la indicación de estudios genéticos Los criterios para la indicación de estos estudios han sido sugeridos por diversas organizaciones científicas como la American Society of Clinical Oncology. Un estudio genético en cáncer sólo debería ofrecerse cuando: ¬ El individuo tiene una alta probabilidad de ser portador de una mutación, es decir, el individuo tiene una agregación familiar de cáncer significativa o un diagnóstico de cáncer a una edad más precoz de la habitual. ¬ Se puede garantizar con fiabilidad la interpretación del resultado de la determinación genética. ¬ Los resultados pueden influir en el diagnóstico y manejo asistencial de la persona o de sus familiares. Las pruebas genéticas actualmente disponibles para el estudio de genes de predisposición hereditaria únicamente son aplicables a grupos de alto riesgo y para determinados tipos de cáncer que, de acuerdo con su aplicación clínica, se pueden clasificar en: • Familias con síndromes hereditarios bien definidos en las cuales un resultado positivo o negativo del estudio genético influirá en la decisión médica posterior y para las cuales está indicada la realización de un estudio genético. o o o o • Síndromes hereditarios en los que la identificación de un portador puede revertir en un beneficio clínico. El resultado positivo o negativo puede tener consecuencias médicas y psicológicas importantes. o o o o • Poliposis colónica familiar Neoplasia endocrina múltiple II Retinoblastoma Síndrome de Von Hippel-Lindau Cáncer de colon hereditario no polipósico Síndrome de mama y ovario Síndrome de Li-Fraumeni Neoplasia endocrina múltiple I Síndromes en los que el beneficio clínico de la determinación genética no está establecido. o o o Melanoma hereditario Ataxia – telangiectasia Neurofibromatosis 27 La información sobre el estudio genético dentro del consejo genético ha de ser lo más objetiva posible, incluyendo los beneficios, limitaciones y riesgos que comportan este tipo de estudios, así como el significado de los resultados genéticos. Los beneficios más destacados están relacionados con: • • • • Mejorar en el manejo del riesgo de cáncer. Evitar la incertidumbre y la ansiedad generada por el riesgo de padecer cáncer. Ayudar en la toma de decisiones conductuales y sobre estilo de vida. Informar y asesorar al resto de familiares. Las principales limitaciones son: • • • • No todas las mutaciones que confieren mayor riesgo se pueden detectar. Algunas mutaciones son de difícil interpretación. Los resultados indican probabilidad, no certeza de desarrollar cáncer. La mayoría de medidas de intervención no tienen una eficacia probada. Entre los riesgos más destacados habría que considerar: • • • • Posibles trastornos psicológicos como la ansiedad, depresión, sentido de culpa. Pérdida de privacidad. Discriminación. Falsa sensación de seguridad. El proceso de consejo genético El proceso de consejo genético incluye diversas etapas. Derivación a una unidad de consejo genético y su protocolo de actuación Ante la sospecha por parte de un clínico de un posible síndrome de predisposición hereditaria al cáncer, la persona y sus familiares deberían ser derivados para su evaluación a una unidad de cáncer hereditario. Aunque la derivación a una unidad especializada de referencia en cáncer hereditario acostumbra a realizarse por parte de un médico, en ocasiones la consulta puede salir directamente de la persona interesada. El consejo genético comporta generalmente dos o tres visitas. En la primera visita, se recoge toda la información necesaria para llevar a cabo la valoración del riesgo y se ofrece información sobre cáncer y genética, realizándose educación sanitaria. En la segunda visita, se completa la información necesaria para la valoración del riesgo con la confirmación de los diagnósticos que aporta la persona o familia. El clínico explica el riesgo de cáncer estimado, y se refuerza y complementa la información dada en la primera visita, aclarando las dudas que surjan. A las personas de alto riesgo de síndrome hereditario en las que esté indicada la realización de estudio genético se les dará información sobre 28 este tipo de prueba y se discutirán los beneficios, las limitaciones y los riesgos del estudio genético; asimismo se les informará de las medidas de reducción del riesgo disponibles y de los programas de cribado. Se les citará para una visita a las 2-3 semanas donde se confirmará que el individuo lo ha entendido correctamente y está en condiciones de hacerse el estudio antes de realizar la extracción de sangre. Ante un estudio genético, en ocasiones, el individuo puede necesitar tiempo para considerar la conveniencia o no de la realización de la prueba genética, teniendo en cuenta su capacidad de afrontar el impacto psicológico para sí mismo o sus familiares más directos, y las implicaciones en su manejo clínico o sobre la enfermedad en caso de haber sido diagnosticado de cáncer. La decisión de realizar el estudio genético puede comportar la necesidad de realizar más visitas de consejo genético. La tercera visita se centra en la explicación de los resultados del estudio y la discusión sobre las estrategias disponibles para la reducción del riesgo de cáncer y los programas de seguimiento. Información y valoración del riesgo En el proceso de consejo genético se evaluará el riesgo personal y familiar de susceptibilidad hereditaria al cáncer mediante la realización de una exhaustiva historia clínica sobre los antecedentes familiares y personales de cáncer. En la valoración del riesgo se da respuesta a la posibilidad de que se trate de un síndrome hereditario de cáncer y si hay posibilidad de realizar un diagnóstico molecular, mejorar la estimación del riesgo y adecuar las estrategias de seguimiento y de reducción del riesgo. La realización de una correcta historia familiar es un elemento clave de la calidad en la estimación del riesgo. El árbol genealógico recogerá información correspondiente a: ¬ Tres generaciones como mínimo, es decir, de familiares de primer grado (padre/madre, hermanos/as e hijos/as), de segundo grado (abuelos/as, tíos/as y sobrinos/as) y de tercer grado (primos/as). ¬ La edad actual de todos los familiares y la edad de defunción de los fallecidos. ¬ Todos los casos de cáncer (o enfermedades relacionadas) indicando tipo y edad al diagnóstico. Es muy importante confirmar los diagnósticos de cáncer mediante la información clínica correspondiente, para así poder realizar una estimación del riesgo individual y familiar más precisa. Diagnóstico molecular ¬ Información previa a la realización del estudio genético A los individuos de alto riesgo de síndrome hereditario en los cuales esté indicada la realización del estudio genético, antes se les explicará sus beneficios, limitaciones y riesgos, confirmándose que lo han entendido correctamente y que están en condiciones de 29 hacerse el estudio. El consentimiento informado es preceptivo antes de la realización de un estudio genético y un mayor detalle de su contenido se presenta posteriormente. La información a transmitir ha de ser lo más objetiva y completa posible, expresada de manera clara y entendible, adaptada al nivel de comprensión y educación del individuo y explicada de forma gradual y de acuerdo con la demanda de la persona que, según los casos, podría comportar diferentes visitas. La información deberá ser secundada mediante información escrita apropiada y expresada de forma entendible. Es recomendable la valoración psicológica antes de la realización del estudio genético. ¬ Información sobre los resultados del estudio genético La comunicación de los resultados del estudio genético se ha de hacer en persona siempre que sea posible para así poder responder a las preguntas y dudas que suelen surgir y, a la vez, valorar el posible impacto psicológico. La discusión de los resultados con la persona se debería centrar en los siguientes puntos: • • • • • • Explicar y discutir los resultados y revisar la comprensión de los mismos. Evaluar la respuesta de la persona después de recibir el resultado. Discutir los planes de la persona de compartir los resultados con sus familiares. Reforzar la información suministrada y aclarar dudas. Preservar la privacidad y la confidencialidad de la información de los resultados. Ofrecer apoyo psicológico si es necesario. Recomendaciones de prevención y reducción del riesgo Todos los individuos atendidos en una unidad de consejo genético han de recibir: • • • • Información sobre cuál es el riesgo personal y familiar. Educación sanitaria sobre la prevención primaria (los factores de riesgo de cáncer) y la adopción de hábitos de vida saludables. Explicación y discusión de las medidas de prevención y reducción de riesgo disponibles adecuadas a su riesgo; y de las medidas de seguimiento, según riesgo, tanto del individuo como de los familiares. Comunicación sobre la importancia de dar a conocer a la unidad de consejo genético cualquier cambio en la historia personal y familiar de cáncer. Seguimiento y evaluación El seguimiento de estas personas y familias se realizará siguiendo las guías de práctica clínica específicas y en el nivel asistencial adecuado a su riesgo. El seguimiento de las personas de alto riesgo se realizará en las unidades de cáncer hereditario; el de las personas de riesgo moderado debería efectuarse en las unidades de cáncer familiar (pendientes de constitución) en coordinación con las unidades de cáncer hereditario; y el de las personas de riesgo bajo se llevará a cabo en el ámbito de la atención primaria. 30 El consejo genético debe garantizar el seguimiento de la persona y la familia a largo plazo con el fin de: • • • • • Actualizar la historia familiar y valorar las modificaciones. Revisar el seguimiento médico de manera periódica. Evaluar los resultados de las intervenciones propuestas. Evaluar y promover la adherencia a las medidas de prevención y de detección precoz. Ofrecer ayuda psicológica en caso necesario. 31 POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR CLÁSICA Definición La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria autosómica que se caracteriza por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos (más de 100) distribuidos a lo largo de todo el intestino grueso.18 El desarrollo de pólipos suele iniciarse a partir de la pubertad, aunque habitualmente no ocasiona sintomatología hasta los 30-35 años de edad.18 Su incidencia es de 1 caso por 10.000-20.000 habitantes.13 La penetrancia de la enfermedad es cercana al 100% y se estima que es responsable del 1% de los cánceres colorrectales. La PAF puede presentar manifestaciones extracolónicas como adenomas en estómago, intestino delgado y ampolla de Vater (>50% de pacientes), osteomas, quistes epidérmicos, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina y tumores desmoides. Más raramente se asocia a carcinoma papilar de tiroides, tumores cerebrales y hepatoblastomas en la infancia. Se denomina síndrome de Gardner a la PAF cuando se acompaña de manifestaciones extracolónicas;19 y síndrome de Turcot20 si se acompaña de tumores del sistema nervioso central. La PAF posee un alto potencial de malignización, de manera que si no se efectúa el tratamiento quirúrgico, la práctica totalidad de pacientes desarrollarán un cáncer colorrectal antes de los 50 años de edad.18 Además, estos pacientes también presentan un riesgo aumentado de neoplasias extracolónicas.21 Las estrategias preventivas en la PAF van dirigidas a disminuir las causas de mortalidad (principalmente, el cáncer colorrectal, los tumores duodenales y los tumores desmoides) e incluyen el análisis genético, la cirugía profiláctica, la vigilancia de la población afectada y la quimioprevención. Diagnóstico clínico El diagnóstico clínico de la PAF puede efectuarse cuando un individuo tiene más de 100 adenomas colorrectales o cuando un individuo tiene múltiples adenomas y es familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de PAF.18,22 La presencia de manifestaciones extracolónicas refuerza la sospecha diagnóstica.10,23 Una vez realizado el diagnóstico de sospecha de PAF, el estudio diagnóstico debe completarse intentando identificar principalmente las posibles manifestaciones extracolónicas. Este estudio diagnóstico debe incluir: 1) colonoscopia total; 2) gastroduodenoscopia, preferentemente con endoscopio de visión lateral; 3) ecografía o TC (preferentemente TC helicoidal) abdominopelviana (sospecha de tumor desmoide); 4) evaluación clínica que incluya palpación cervical; 5) retinoscopia (opcional); 6) ortopantomografía (opcional). Los pacientes afectos de PAF y sus familiares deben ser remitidos a unidades especializadas en cáncer colorrectal hereditario para su registro y atención. El consejo genético debe contemplar la detección de mutaciones en el gen APC (adenomatous polyposis coli), las recomendaciones referentes al cribado y tratamiento y la evaluación del impacto emocional. 32 En la actualidad, la mayoría de pacientes con PAF son diagnosticados en el contexto de programas de cribado específicos debido a sus antecedentes familiares. No obstante, en el 30-40% de nuevos casos no existen antecedentes familiares de PAF, y son probablemente debidos a mutaciones de novo.22 Diagnóstico genético El gen APC fue identificado hace 10 años en la zona 5q21 delimitada por deleciones presentes en pacientes con PAF. Se considera que la mayoría de las familias afectas de PAF lo están a causa de mutaciones (mayoritariamente mutaciones puntuales si bien también pueden presentarse grandes deleciones) en el gen APC. Las mutaciones germinales se localizan en toda la región codificante si bien predominan en la mitad 5' del exon 15 y en los exones 8 y 11, localizándose las más frecuentes en los codones 1309 (18%) y 1061 (12%). Estas mutaciones se detectan con técnicas convencionales entre el 50–80% de los casos. Si inicialmente se habían reportado grandes deleciones, sólo recientemente se han estudiado de forma sistemática y se han detectado hasta en un 10% de los casos. El diagnóstico genético se basa en el estudio molecular del caso índice. Para ello se pueden utilizar diferentes métodos de cribado molecular según la experiencia del centro que incluyen la secuenciación directa, el SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), la DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis), la DHPLC (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) o el PTT (test de la proteína truncada). Para estas técnicas se puede utilizar ARN o ADN como material inicial. Si la técnica utilizada en un principio no ha sido la secuenciación directa, las posibles alteraciones que se detecten tendrán que ser confirmadas mediante esta técnica, que es considerada el gold standard para la caracterización de las mutaciones. Estas técnicas deberían cubrir la mayoría de la secuencia codificante del gen. En caso de ser el estudio negativo, se debería estudiar la presencia de grandes deleciones en el gen. Para ello se pueden utilizar técnicas basadas en la PCR (Polymerase Chain Reaction) cuantitativa cuyos resultados deberán ser confirmados mediante otras técnicas antes de utilizarse en la clínica. Cuando no se ha conseguido detectar la mutación implicada en PAF mediante las técnicas anteriores se puede ofrecer diagnóstico indirecto en familias grandes (si se dispone de sangre de tres miembros afectos, o de dos miembros afectos y de los dos progenitores del familiar a estudiar). Éste se lleva a cabo utilizando 6 marcadores polimórficos flanqueantes al gen APC (D5S299, D5S82, D5134, D5S122, D5S346 y D5S318), lo que permite confeccionar el haplotipo de riesgo para la familia. Indicaciones y utilidad clínica del estudio genético 1. Confirmación diagnóstica de PAF habiéndose realizado previamente el diagnóstico clínico de PAF o en presencia de antecedentes familiares de PAF. 2. Cribado molecular de PAF (diagnóstico presintomático). 33 Consejo genético Se recomienda ofrecer el diagnóstico molecular en la adolescencia ya que es el momento de inicio de las rectosigmoidoscopias en los familiares en situación de riesgo. [Nivel de evidencia: IIb; Grado de recomendación: B] Si se detecta la mutación patogénica en una familiar en riesgo, su riesgo de desarrollar la enfermedad está cerca del 100% a los 40 años. El diagnóstico genético puede ayudar a reforzar las recomendaciones de seguimiento basadas en rectosigmoidoscopias anuales o bianuales hasta evidenciar el desarrollo de pólipos. Si en una familia con mutación patogénica identificada no se detecta la mutación en un familiar en riesgo, se puede retirar del programa de cribado avisando de que este individuo tiene el riesgo de la población general de desarrollar cáncer colorrectal. Algunos grupos proponen, en estos casos, la práctica de sigmoidoscopias muy espaciadas sin que sea posible llegar a un consenso en este tema. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] En las familias sin mutación detectada el diagnóstico molecular no es informativo y el programa de seguimiento debe basarse en el diagnóstico clínico personal y familiar. Cribado Se recomienda ofrecer a los familiares de riesgo (individuos portadores de mutaciones y familiares de primer grado de un afecto de PAF en el cual no ha sido posible identificar la mutación genética responsable de la enfermedad) un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas de la PAF. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Manifestaciones colónicas Es importante el diagnóstico temprano de la PAF, antes de que se desarrolle un cáncer colorrectal, por lo que se recomienda un control endoscópico colónico regular que se inicie a los 10-12 años.24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Debido a que los adenomas aparecen difusamente en todo el colon, la realización de una rectosigmoidoscopia es suficiente para establecer si un individuo expresa la enfermedad.18,24 La periodicidad, siempre que no se evidencien pólipos, será: - Anual desde los 10-12 años hasta los 25 años. Bienal desde los 26 años hasta los 35 años. Trienal desde los 36 hasta los 45 años. Cada 5-10 años a partir de los 46 años de edad. Manifestaciones extracolónicas Un 40% de los pacientes con PAF presentan manifestaciones extracolónicas asociadas. Entre las más frecuentes destacan las lesiones gastroduodenales (hipertrofia glandular fúndica, adenomas o pólipos hiperplásicos, adenocarcinoma), hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, tumores de partes blandas (desmoides, fibromas), osteomas (en maxilares, cráneo y huesos largos) y quistes epidermoides. 25 34 Estudios recientes 21 han demostrado la eficacia del cribado endoscópico de la afectación duodenal en la PAF por lo que se recomienda iniciar la realización de endoscopias gastroduodenales no más tarde de los 30 años de edad. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B]. Los endoscopios de visión lateral ofrecen una mayor precisión en la obtención de biopsias de la región periampular respecto a los de visión frontal.21 La periodicidad de las mismas dependerá de los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos (clasificación de Spigelman): 21,26 Clasificación de Spigelman modificada Puntuación Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos Número de pólipos 1-4 5-20 >20 Tamaño de los pólipos, mm 1-4 5-10 >10 Histología Tubular Tubulovelloso Velloso Displasia Bajo grado Alto grado Nota. Clasificación: Estadio 0, ausencia de pólipos; Estadio 1, 1 -4 puntos; Estadio II, 5-6 puntos; Estadio III, 7-8 puntos; Estadio IV, 9-12 puntos Estadio de Spigelman Cribado duodenal Estadio 0 Gastroduodenoscopiaa a intervalos de 5 años Estadio I Gastroduodenoscopiab a intervalos de 5 años Estadio II Gastroduodenoscopiab a intervalos de 3 años Estadio III Gastroduodenoscopiab a intervalos de 1-2 años Estadio IV Ecoendoscopiab cada 3 meses. Informar de la posibilidad de cirugía profiláctica a Incluir múltiples biopsias al azar de los pliegues mucosos b Incluir polipectomía o múltiples biopsias de los pólipos En los pacientes con PAF en los que se ha realizado la colectomía, los tumores desmoides constituyen la segunda causa de muerte tras el carcinoma periampular.21,27,28 Se desconoce la fisiopatología de estos tumores, aunque es habitual hallar el antecedente de cirugía abdominal previa e historia familiar de éstos, y se asocian a determinadas mutaciones en el gen APC.27,28 Ante la sospecha de tumor desmoide se recomienda un cribado mediante TC abdominal y/o ecografía abdominal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Otras neoplasias que pueden acontecer en el contexto de la PAF, aunque con menor frecuencia, son: carcinoma papilar de tiroides (2%), carcinoma pancreático (2%), hepatoblastoma (1,6%) y meduloblastomas del ángulo pontocerebeloso (< 1%).18 Dada su baja incidencia y el reducido rendimiento del cribado específico, éste no está justificado.10 Se recomienda la exploración clínica anual incluyendo la palpación cervical. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Por otra parte, teniendo en cuenta que la cirugía precoz del hepatoblastoma es potencialmente curativa, se ha sugerido la utilidad de la determinación periódica de las concentraciones séricas de α-fetoproteína y de la realización de una ultrasonografía abdominal en los hijos de pacientes afectos de PAF, desde el nacimiento hasta los 5 años de edad.29 35 Tratamiento En estos momentos no existe un tratamiento de la PAF como tal. Lo que se lleva a cabo es un tratamiento de sus manifestaciones. El tratamiento de la PAF puede dividirse en el tratamiento de la afectación colorrectal y el tratamiento de la afectación extracolorrectal. Afectación colónica Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo precoz de cáncer colorrectal.18 Se ha sugerido que esta cirugía debe llevarse a cabo cuando no puede garantizarse el control endoscópico de la afectación colorrectal,18,30 intentando retrasar la cirugía hasta la finalización de la pubertad si es posible.31 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Existen tres técnicas quirúrgicas para tratar a estos enfermos: 1) la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal; 2) la proctocolectomía con reservorio ileoanal; y 3) la proctocolectomía con ileostomía definitiva. Las dos primeras técnicas son las de elección, reservando la última a situaciones extremas en las que es imposible conservar los esfínteres debido a la afectación rectal, asegurar un control endoscópico posterior, o bien es una decisión informada del paciente. La elección de la técnica quirúrgica dependerá de la edad de diagnóstico de la PAF, del fenotipo de ésta y de la historia familiar, de la afectación rectal, del seguimiento estricto posterior, así como del propio paciente tras recibir una información exhaustiva de los beneficios y riesgos de cada una de ellas. 30 En los pacientes con PAF, se recomienda realizar un seguimiento endoscópico después de la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia. [Nivel de evidencia: IIb; Grado de recomendación: B] Se recomienda rectoscopia cada 6-12 meses cuando se haya realizado una conservación del recto, pudiendo espaciar más los controles (12-24 meses) en los casos en los que se ha realizado un reservorio ileal. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Afectaciones extracolónicas El tratamiento de los pólipos gastroduodenales varía según su localización. Los fúndicos, una vez confirmado su carácter hiperplásico, no necesitan tratamiento. En el duodeno, las características histológicas de los pólipos y las anatómicas de la víscera en que asientan, dificultan cualquier terapia, ya que puede dar lugar a complicaciones (perforación, hemorragia, colangitis y pancreatitis, entre otras). La incorporación de la ecoendoscopia ha permitido un mejor diagnóstico de la extensión de la enfermedad. Para los pólipos aislados la polipectomía endoscópica se recomienda como la mejor opción. Cuando la afectación duodenal es grave (pólipos múltiples, grandes, vellosos o con displasia grave -estadio IV de la clasificación de Spigelman-) el tratamiento recomendado es la duodenopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica.21,26 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] El tratamiento de los pólipos ampulares es difícil ya que la polipectomía está dificultada por la existencia del orificio de la papila que hay que evitar dañar para prevenir complicaciones graves. 36 El tratamiento de los tumores desmoides es principalmente empírico. Se recomienda como tratamiento de primera línea de los tumores desmoides asociados a PAF los AINE (antiinflamatorios no esteroídicos) en combinación con tamoxifeno. El tratamiento quirúrgico debería limitarse a aquellos tumores desmoides que pueden causar complicaciones graves (obstrucción intestinal, isquemia intestinal, etc).27 [Nivel de evidencia: IV: Grado de recomendación: C] Quimioprevención Diversos estudios han evaluado la utilidad de la quimioprevención en la PAF. La administración de AINE (sulindac, celecoxib y probablemente otros) en la PAF únicamente está aceptada como terapia adyuvante a la cirugía en pacientes con pólipos residuales y nunca como alternativa a ésta.18,27 [Nivel de evidencia: IIb; Grado de recomendación: B] La desaparición de los pólipos después de la administración de AINE no excluye la vigilancia endoscópica. La administración de AINE no está justificada en la prevención primaria de la PAF en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC.32 [Nivel de evidencia: I; Grado de recomendación: A] Principales recomendaciones Grado Cribado • • • Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas El control endoscópico colónico debería ser regular e iniciarse a los 10-12 años El control endoscópico de la afectación dudodenal debería iniciarse no más tarde de los 30 años B B B Tratamiento Afectación colónica • Los pacientes con PAF deben ser tratados quirúrgicamente para evitar el desarrollo de cáncer colorrectal • Hay que realizar un seguimiento endoscópico tras la colectomía mediante rectoscopia o reservorioscopia Afectaciones extracolónicas • Cuando la afectación duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica • El tratamiento quirúrgico de los tumores desmoides debería limitarse a aquellos casos de complicaciones graves para el paciente C B C C Quimioprevención • La administración de AINE no está justificada en la prevención primaria de la PAF A 37 POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ATENUADA Definición La PAF atenuada constituye una variante de la PAF clásica, que se caracteriza en la mayoría de los casos por la presencia de numerosos pólipos, generalmente más de 20 y menos de 100,33,34 localizados preferentemente en el colon derecho, y con una edad de presentación del cáncer colorrectal aproximadamente 10 años más tardía que en la PAF clásica.24,35 Los individuos con poliposis atenuada normalmente no tienen hipertrofia congénita del epitelio de la retina, pero pueden presentar adenomas duodenales, pólipos fúndicos gástricos y, raras veces, tumores desmoides.34 Al igual que en la PAF clásica, las estrategias preventivas van dirigidas a disminuir la incidencia de cáncer colorrectal y su mortalidad. Generalmente se había aceptado que la PAF atenuada seguía un patrón autosómico dominante, al igual que la forma clásica, pero con un índice de mutaciones de novo superior. Recientemente, se ha descrito que hasta un 30% de las PAF atenuadas siguen un patrón de herencia autosómico recesivo,36 denominándose esta alteración poliposis asociada al gen MYH.37,38 Diagnóstico clínico El diagnóstico clínico de la PAF atenuada debe sospecharse cuando un individuo tiene 20 o más adenomas colorrectales 33,34,39 o cuando tiene múltiples adenomas colorrectales y es familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de PAF clásica o PAF atenuada. En estos pacientes se recomienda realizar una colonoscopia completa debido a la tendencia a presentar pólipos exclusivamente en el colon derecho. 24 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] No existen publicaciones que permitan hacer una evaluación correcta sobre el riesgo de presentar manifestaciones extracolónicas en la PAF atenuada. Las manifestaciones más frecuentes son los adenomas gástricos y duodenales. 33 Diagnóstico genético Un porcentaje de casos de PAF atenuada presenta un patrón de herencia autosómica dominante y son causados por mutaciones en el gen APC, principalmente localizadas en los extremos 5’ y 3’ del gen. Recientemente se ha demostrado la participación del gen MYH en el desarrollo de la PAF atenuada. El gen MYH causa la PAF a través de un patrón de herencia autosómica recesiva. 38 Las mutaciones en el gen MYH son menos heterogéneas que en el gen APC, y sus frecuencias muestran marcadas diferencias étnicas. Dos variantes, Y165C y G382D, suponen el 75% de las variantes identificadas en el gen MYH en caucásicos. No existe suficiente información para realizar una correlación genotipo-fenotipo en relación con las variantes del gen MYH. Se han descrito manifestaciones extracolónicas relacionadas con el MYH como los pilomatricomas, pólipos duodenales y el cáncer gástrico de aparición precoz. Hasta la fecha, las mutaciones bialélicas en el gen MYH se han identificado sólo en familias diagnosticadas con PAF atenuada o PAF clásica, pudiendo explicar hasta una tercera parte de los pacientes con formas atenuadas de PAF. A pesar de la falta de evidencia científica, una vez realizado el diagnóstico de sospecha de PAF atenuada, hay que orientar el estudio genético basándose en si existe o no historia familiar de PAF atenuada con patrón de herencia autosómica dominante. En caso de que exista, se iniciará el estudio mediante el análisis del gen APC en línea germinal; y si no existe, se iniciará el estudio mediante el análisis del gen MYH. En caso de no identificar mutaciones en este gen, se propondrá realizar el análisis del gen APC. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: D] Cuando se identifique una mutación bialélica en el gen MYH en un individuo, para ofrecer el diagnóstico presintomático a los familiares, hay que tener en cuenta el patrón de herencia recesivo. Por tanto, hay que recomendar el estudio genético de todos los familiares de primer grado; y para un correcto estudio de los hijos es recomendable haber estudiado previamente el gen MYH en el cónyuge. Cribado Manifestaciones colónicas A los familiares en riesgo (individuos portadores de mutaciones y aquéllos pertenecientes a familias con PAF atenuada en las que no se ha identificado la mutación), se recomienda ofrecerles una colonoscopia completa a partir de los 15-25 años, en función de la edad de presentación de la enfermedad en los familiares afectos. La exploración deberá repetirse cada 5 años hasta llegar a los 30 años; a partir de este momento se recomienda una colonoscopia cada 2 años hasta los 74 años; y a partir de esta edad, se individualizará cada caso según la patología asociada y el estado general.24,33 Si se detectan pólipos en la colonoscopia y éstos pueden ser resecados mediante polipectomía, ésta deberá repetirse anualmente. [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Manifestaciones extracolónicas Se recomienda realizar el mismo cribado que en la PAF clásica. [Nivel de evidencia: IV. Grado de recomendación: C] Tratamiento No existe un tratamiento de la PAF atenuada, en la actualidad únicamente se tratan sus manifestaciones o se efectúa tratamiento profiláctico para evitar el desarrollo del cáncer. 39 Afectación colónica Se recomienda realizar colectomía profiláctica en aquellos casos con múltiples adenomas, en los que no puede asegurarse un control total mediante colonoscopia y polipectomías. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] La técnica quirúrgica de elección en la PAF atenuada es la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal, siempre que pueda realizarse un seguimiento posterior de recto mediante rectoscopia. 33 Afectaciones extracolónicas Se recomienda realizar el mismo tratamiento que en la PAF clásica. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Principales recomendaciones Grado Cribado • • • Ofrecer a los familiares de riesgo un cribado de las manifestaciones colónicas y extracolónicas El control endoscópico colónico debería ser regular e iniciarse a los 15-25 años y realizarse cada 5 años hasta los 30 años y posteriormente cada 2 años hasta los 74 años El control endoscópico de la afectación dudodenal debería iniciarse no más tarde de los 30 años C C C Tratamiento Afectación colónica • Los pacientes con PAF atenuada deberían ser tratados con colectomía profiláctica cuando no pueda asegurarse un control total mediante colonoscopia • La técnica quirúrgica recomendada sería la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal, siempre que pueda realizarse un seguimiento posterior con rectoscopias Afectaciones extracolónicas • Cuando la afectación duodenal es grave se recomienda duodoneopancreatectomía cefálica con preservación de píloro y anastomosis pancreatogástrica • El tratamiento quirúrgico de los tumores desmoides debería limitarse a aquellos casos de complicaciones graves para el paciente C C C C 40 SÍNDROME DE LYNCH Definición El síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP), es una enfermedad hereditaria con herencia autosómica dominante y corresponde a la predisposición genética a sufrir cáncer colorrectal más frecuente, así como otras manifestaciones extracolónicas como neoplasias de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario superior, cerebro y piel. Representa entre el 1-3% de los casos de cáncer colorrectal dependiendo de la población estudiada. En la población española se estima que representa el 2,5%.40,41 El CCHNP está asociado a mutaciones germinales en genes implicados en la vía de reparación en el aparejamiento del ADN (Mismatch Repair), fundamentalmente en los genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Las mutaciones en MLH1 y MSH2 son las mayoritarias y suponen alrededor del 90% de las mutaciones encontradas en familias CCHNP, mientras que las mutaciones en MSH6 suponen alrededor del 7-10%, y las mutaciones en PMS2 son anecdóticas (menos del 5%). También se han publicado mutaciones en los genes MSH3, EXO1 y TGFbR2 en algunas familias CCHNP aunque la significación clínica no está bien establecida.42 Un individuo portador de mutación en uno de estos genes reparadores tiene un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer colorrectal del 80% aproximadamente, de un 60% para cáncer de endometrio, entre el 10-15% para los tumores de ovario o estómago y un riesgo superior a la población general para tumores de vías urinarias, intestino delgado, vía biliar y páncreas, y tumores sebáceos de la piel.43 Diagnóstico clínico En 1989 se estableció el International Collaborative Group en CCHNP y uno de sus objetivos iniciales fue desarrollar unos criterios diagnósticos uniformes del CCHNP para poder establecer proyectos de investigación homogéneos en este campo. En 1991, se publicaron los llamados criterios de Ámsterdam I, 44 cuyo objetivo era conseguir unos criterios altamente específicos para la selección de familias con fines de investigación. En respuesta a la preocupación de que los criterios de Ámsterdam I eran muy estrictos, especialmente para la práctica clínica, en 1998 se propusieron unos nuevos criterios, denominados Ámsterdam tipo II, que incluyeron la agregación familiar de cáncer colorrectal, endometrio, vías urinarias, pelvis renal e intestino delgado.45 41 Criterios clínicos de sospecha diagnóstica del cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Criterios de Ámsterdam I/II (tienen que cumplirse todos los criterios) 44,45 Mínimo tres individuos con cáncer colorrectal o tumor asociado al CCHNP (endometrio, intes tino delgado, uréter o pelvis renal) Uno de los familiares es de primer grado de los otros dos Mínimo dos generaciones consecutivas afectas Mínimo un caso diagnosticado antes de los 50 años Exclusión del diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar Confirmación de los diagnósticos con informes anatomopatológicos Paralelamente, con el descubrimiento de la inestabilidad de microsatélites (IMS) y su alta frecuencia en el cáncer colorrectal asociado al CCHNP, se propusieron en 1997 los llamados criterios de Bethesda para la identificación de tumores candidatos a realizar el análisis de IMS.46 Una modificación de los criterios de Bethesda fue propuesta en el 2001 por la Asociación Americana de Gastroenterología 39 y, recientemente, en el 2004, se han publicado los criterios de Bethesda revisados para identificar individuos con CCHNP y recomendar el estudio de IMS.47 Se estima que la frecuencia de CCHNP sobre la base del cumplimiento de los criterios de Ámsterdam en España es del 2,5% de todos los cánceres colorrectales, y que el 19% de los pacientes con cáncer colorrectal cumplen al menos uno de los criterios de Bethesda.41 Criterios de estudio de inestabilidad de microsatélites (IMS) en el cáncer colorrectal Criterios de Bethesda revisados 47 (tiene que cumplirse alguno de los criterios) Serán analizados por IMS los tumores de los individuos en las siguientes situaciones: 1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años 2. Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico, o de cáncer colorrectal y un tumora asociado a CCHNP, independientemente de la edad 3. Cáncer colorrectal con histología b de tumor de IMS-alta diagnosticado antes de los 60 años c 4. Cáncer colorrectal y uno o más familiares de primer grado con un tumor asociado a CCHNP diagnosticado antes de los 50 años 5. Cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con un tumor asociado a CCHNP independientemente de la edad de diagnóstico a Tumores asociados a CCHNP: colorrectal, endometrial, estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, cerebral (normalmente glioblastoma, síndrome de Turcut), adenomas sebáceos y queratoacantomas (síndrome de Muir-Torre), y tumores del intestino delgado b Presencia de linfocitos infiltrantes de tumor, reacción Crohn-like, diferenciación mucinosa/anillo de sello, o medular c No consenso sobre la inclusión de límite de edad en el criterio 3; los participantes votaron mantener edad inferior a 60 años en las guías La sospecha clínica del CCHNP se basa en el cumplimiento de los criterios de Ámsterdam tipos I y II. Estos criterios son los más específicos para el diagnóstico clínico del CCHNP, pero su baja sensibilidad es una limitación para utilizarlos como única herramienta para identificar el CCHNP en la práctica clínica. Los criterios de Bethesda se pueden utilizar como una herramienta inicial para identificar a individuos con riesgo de CCHNP y candidatos a la realización de IMS y tinción de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoquímica (IHQ). En estos casos, el diagnóstico definitivo de CCHNP dependerá de la identificación de una mutación germinal en los genes reparadores del ADN. Estudios de cohorte recientes sugieren que las familias que cumplen criterios de Ámsterdam I pero en las que no existe defecto en los genes reparadores ni IMS, no 42 comparten la misma incidencia de cáncer que familias con síndrome de Lynch y mutación identificada en uno de los genes reparadores. Recientemente, se ha sugerido que a las familias con estas características se las designe como “cáncer colorrectal familiar tipo X” (Familial Colorectal Cancer Type X), cuya base genética se desconoce, para diferenciarlo del síndrome de Lynch. Los miembros de estas familias tienen menor incidencia de cáncer colorrectal, la edad al diagnóstico es más tardía y no tienen mayor riesgo para otras neoplasias. Para las familias que cumplan estos criterios se recomienda un protocolo de seguimiento menos estricto, incluyendo colonoscopia cada 5 años a iniciar a los 35 años o 5-10 años antes del diagnóstico más joven en la familia. 48 Antes de etiquetar a una familia que cumpla criterios de Ámsterdam I como Familia X, sería necesario que se cumplieran los siguientes criterios: 49 1. Haber estudiado más de un bloque tumoral dentro de la familia y que ninguno presente IMS (fenotipo RER negativo). 2. Haber realizado la IHQ (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) de más de un bloque tumoral dentro de la familia y que presenten una expresión normal. 3. Que se haya realizado la secuenciación y estudio de grandes delecciones en los genes reparadores sin haberse identificado ninguna alteración genética. Diagnóstico genético Debido a la elevada incidencia de cáncer colorrectal, es posible observar una agregación de tumores presumiblemente esporádicos en el seno de una determinada familia sin que ello signifique que se está ante una situación de CCHNP. Dado que no es factible efectuar el análisis genético a todos los enfermos afectos de cáncer colorrectal, se recomienda hacer un precribado de los individuos tributarios de esta medida sobre la base de criterios clínicos de sospecha. Entre éstos, los criterios de Ámsterdam originales 44 o revisados 45 son muy específicos pero poco sensibles, habiéndose propuesto utilizar los criterios de Bethesda,50 recientemente revisados.51,52 [Nivel de evidencia: IIa; Grado de recomendación: B] La realización de IMS o la tinción por IHQ de las proteínas reparadoras es una estrategia efectiva para seleccionar los individuos candidatos a un estudio genético. La decisión de realizar una u otra técnica, o ambas, es controvertida ya que existen datos en la literatura que muestran una sensibilidad equivalente de ambas técnicas, mientras que otros trabajos sugieren que el análisis de la IMS es más sensible. Sin embargo, la pérdida de expresión de una proteína permite dirigir el estudio genético posterior.53-56 Análisis de inestabilidad de microsatélites en tejido tumoral La IMS constituye un marcador fenotípico del CCHNP, pero también se puede encontrar en el 7-15% de tumores esporádicos (esta última situación se debe a la hipermetilación del promotor de MLH1 o mutaciones somáticas en algunos de los genes reparadores). El panel de marcadores de microsatélites por IMS comprende el BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 y D17S250.57 Algunos estudios proponen utilizar sólo el BAT26 como marcador.54 43 Inmunohistoquímica para las proteínas reparadoras en tejido tumoral La IHQ detecta la presencia o ausencia de expresión de la proteína analizada (proteínas reparadoras MLH1, MSH2, MSH6 y PSM2) y, en caso de ausencia, permite dirigir el análisis molecular posterior. Hay que tener en cuenta que algunas mutaciones en genes reparadores no producen ausencia de la proteína correspondiente así como cambios epigenéticos pueden provocar ausencia de expresión. Detección de mutaciones germinales en ADN genómico Actualmente, se puede optar por realizar la detección de reordenamientos genómicos en los genes reparadores previo al cribado de mutaciones puntuales debido a la relativa elevada frecuencia de estas alteraciones en familias con CCHNP y su sencillez técnica gracias a la disponibilidad de ensayos rápidos. En caso de detectar un reordenamiento genómico se podría obviar el cribado de mutaciones puntuales.58 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] El cribado de mutaciones puntuales en los genes reparadores implicados se puede realizar mediante diversas técnicas (secuenciación directa, SSCP, DHPLC, DGGE, PTT u otras) dependiendo de las preferencias y disponibilidades del laboratorio. Este cribado se suele realizar exón por exón o en varios fragmentos de cada gen reparador y es, por tanto, costoso y laborioso. Caracterización de la mutación patogénica Si no se ha utilizado la secuenciación directa como estrategia de cribado, hay que detectar y caracterizar la mutación mediante esta técnica en el ADN original. En ocasiones, la implicación causal de la alteración genética identificada en una determinada familia puede ser compleja cuando se trata de una mutación con un efecto funcional poco claro como, por ejemplo, la mutación de cambio de aminoácido. Estrategia de estudio molecular La frecuencia de mutaciones es superior en los individuos que cumplen los criterios de Ámsterdam (22-86%) frente a los que no los cumplen (8-30%), aunque la frecuencia en este último grupo no es despreciable.51,59-62 Dadas las limitaciones de la IHQ y la IMS se recomienda utilizar ambas de manera complementaria en la fase de cribado molecular del CCHNP.51,63 Vasen et al. sugieren que la mejor estrategia para decidir el orden de inicio del estudio por IHQ o IMS se realice en función de la probabilidad de detectar una mutación germinal. En familias con criterios de Ámsterdam, en que la tasa de detección es más elevada, el primer paso podría ser el análisis por IHQ y, si ésta fuera normal, realizar luego el estudio de IMS para mayor confirmación. En pacientes con criterios de Bethesda, el primer paso sería el análisis de IMS seguido del análisis de IHQ de todos los tumores clasificados como de IMS alta.49 44 Las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam tipos I y II, si hay bloque tumoral disponible, son candidatas a estudio de IMS y de IHQ de proteínas reparadoras (MLH1, MSH2, MSH6) seleccionando para el estudio al individuo con más factores clínicos sugestivos de CCHNP. Si el tumor presenta IMS o pérdida de expresión de las proteínas MLH1 o MSH2, se recomienda realizar estudio genético de MLH1 y/o MSH2. Si hay pérdida de expresión de MSH6, se recomienda el estudio genético de MSH6. Si el tumor no presenta IMS ni pérdida de expresión de ninguna proteína, no se recomienda continuar con el estudio genético dada la poca probabilidad de identificar una mutación patogénica. [Nivel de evidencia: IIa; Grado de recomendación: B]. Si la IMS y la IHQ no son valorables, estos resultados no son informativos y se debería practicar estudio genético de MLH1 y MSH2. De la misma manera, si no hay bloque tumoral disponible, se puede considerar directamente el estudio de mutaciones en los genes reparadores, especialmente MLH1 y MSH2. La Asociación Americana de Gastroenterología, basándose en la probabilidad de identificar una mutación en las familias con criterios de Ámsterdam, apunta a que se puede valorar directamente realizar el estudio genético de MLH1 y MSH2 en los individuos que cumplen estos criterios, especialmente cuando no hay tumor disponible para realizar la IMS o la IHQ.46 Como excepción, si no hay ningún familiar afecto vivo y la familia cumple los criterios de Ámsterdam I/II, puede considerarse el estudio de mutaciones en los individuos sanos con riesgo de ser portadores después de recibir asesoramiento genético. En cuanto a los individuos que cumplen los criterios de Bethesda revisados, si hay bloque tumoral disponible son candidatos al estudio de la IMS o de la pérdida de expresión de las proteínas MLH1, MSH2 y MSH6 mediante IHQ y siguiendo el mismo algoritmo descrito anteriormente. En familias en que se haya detectado la mutación genética causal, se recomienda ofrecer el estudio directo predictivo a los individuos de riesgo de la familia. Este estudio está indicado cuando existe la seguridad de que se trata de una mutación patogénica. Ante una variante genética de significado incierto, se pueden realizar estudios de investigación para ver si la variante tiene un efecto patogénico. En estos casos se recomienda hacer una valoración conjunta entre los clínicos y los genetistas, para adecuar las recomendaciones de cribado.10,39,64,65 Cribado El CCHNP y la PAF están asociados a genes de alta penetrancia, y las dos entidades juntas representan aproximadamente el 5% del cáncer colorrectal. La mayoría de casos restantes en que se observa agregación familiar (representa entre un 15-20% de todos los casos de cáncer colorrectal), pueden representar formas incompletas de CCHNP o bien son probablemente debidos a genes de baja penetrancia, y confieren un riesgo moderado de cáncer colorrectal.66 Diferentes organizaciones, como la National Comprehensive Cancer Network,24 recomiendan que en estos casos el cribado para el cáncer colorrectal se inicie a 45 los 40 años o 10 años antes del diagnóstico más joven en la familia, con una periodicidad de cada 5-10 años. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Neoplasias colónicas Järvinen et al.67 demostraron que el cribado con colonoscopia en CCHNP en un estudio clínico comparativo con un seguimiento de 15 años ofrecía un beneficio en términos de reducción de incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal.68 [Nivel de evidencia: IIa; Grado de recomendación: B] Se recomienda ofrecer el cribado con colonoscopia a los individuos de alto riesgo de CCHNP (portadores de mutación en los genes reparadores y familiares de primer grado de un afecto de cáncer en una familia con criterios clínicos de CCHNP en la que no ha sido posible identificar la mutación) a una edad más joven que la población general (a partir de los 20-25 años o 10 años antes de los casos más jóvenes de la familia) y con una mayor periodicidad (entre 1-2 años).18,24,69 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] El diagnóstico genético se considera que es coste-efectivo al favorecer que, en las familias en que se haya detectado una mutación en uno de los genes reparadores, el cribado endoscópico se haga únicamente en los individuos portadores de la mutación genética.70 Como todavía no se dispone de datos en mutaciones en el gen MSH6 en nuestra población, en el caso de que se encuentren mutaciones en este gen, se recomendará el mismo protocolo de cribado que a los portadores de MLH1 y MSH2. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Neoplasias extracolónicas Las mujeres que pertenecen a familias con CCHNP y las portadoras de mutación en uno de los genes reparadores del ADN, tienen un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer endometrial del 25-50% y del 8-12% por cáncer de ovario,71 por lo que parece razonable recomendar un cribado específico con la finalidad de reducir la morbilidad y mortalidad para estos cánceres en estas familias. Aunque actualmente no está definido totalmente cuál es el método óptimo para el cribado ginecológico,18 en estas mujeres se recomienda iniciar a partir de los 30-35 años la ecografía transvaginal anual (en la primera fase del ciclo menstrual) y la exploración pelviana, siendo opcional el marcador Ca 125. Algunos autores incluyen el aspirado endometrial a partir de los 25-35 años. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] No hay estudios que hayan demostrado la eficacia y efectividad de este seguimiento ginecológico ni datos definitivos que apoyen que el uso de estas estrategias permita reducir el riesgo de cáncer.71 No se ha demostrado la eficacia del cribado de otras neoplasias asociadas a este síndrome. El cribado del cáncer gástrico o de las neoplasias de vías urinarias sólo se recomienda en familias en que haya antecedentes de estas neoplasias. En estas familias, el seguimiento que se ha sugerido es la gastroscopia cada 1-2 años, a iniciar a partir de los 30-35 años, y 46 citología urinaria a primera hora de la mañana cada 1-2 años, a partir de los 30-35 años, con exploraciones radiológicas complementarias.72 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] En familias con el síndrome de Muir-Torre, hay que considerar hacer revisiones de las lesiones cutáneas (adenomas o carcinomas sebáceos, queratoacantomas). Tratamiento No existe un tratamiento específico para el cáncer colorrectal diagnosticado en el contexto de este síndrome. Cuando se diagnostique un adenoma irresecable por endoscopia, múltiples adenomas avanzados, o un adenocarcinoma colorrectal, se puede plantear la colectomía subtotal como alternativa a la colectomía parcial con colonoscopia anual.43 La opción de la colectomía subtotal se plantea ya que el riesgo de segundas neoplasias metacrónicas es elevado, y además existe un alto riesgo de que lesiones premalignas pasen desapercibidas, dado que algunos adenomas en CCHNP pueden ser planos y tienen un proceso de carcinogénesis acelerado. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] En mujeres portadoras de mutación que hayan finalizado su deseo reproductivo, o bien sean tributarias de tratamiento quirúrgico por otro motivo o pertenecen a familias con presencia de cáncer de endometrio u ovario, se puede plantear la posibilidad de la histerectomía y la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica como una opción a discutir.73,74 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] A los pacientes ya diagnosticados y tratados quirúrgicamente de una neoplasia colorrectal, se recomienda hacer siempre un seguimiento anual con endoscopia del colon y/o recto remanentes. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Quimioprevención Se está investigando la quimioprevención del cáncer colorrectal como opción para el manejo de los individuos con CCHNP, pero por ahora no existen datos concluyentes sobre su eficacia. Actualmente tendría que considerarse esta opción sólo en el contexto de ensayos clínicos.75,76 47 Principales recomendaciones Grado Diagnóstico genético • • Se recomienda realizar un precribado de los familiares de pacientes con cáncer colorrectal sobre la base de criterios de sospecha clínica (Ámsterdam, Bethesda) Si no hay IMS ni pérdida de expresión de ninguna proteína reparadora, no debería continuarse el estudio genético dada la baja probabilidad de identificar una mutación patogénica en los genes reparadores B B Cribado Neoplasias colónicas • En portadores de mutaciones o en individuos con criterios clínicos de síndrome de Lynch sin mutación identificada, pero con IMS, el cribado debería iniciarse a los 20-25 años (o 10 años antes del caso más joven en la familia) y con una periodicidad entre 1 -2 años Neoplasias extracolónicas • Sin estar definido el método óptimo de cribado, en las mujeres se recomienda iniciar a partir de los 30-35 años ecografía transvaginal anual con o sin legrado uterino • Se ha sugerido gastroscopia y citologías urinarias a partir de los 30-35 años (cada 1 -2 años) si hay historia familiar de cáncer gástrico o de vías urinarias C C C Tratamiento • • Si se diagnostica un adenoma irresecable, múltiples adenomas avanzados o un adenocarcinoma colorrectal, se puede plantear la colectomía (sub)total como alternativa a la colectomía parcial con colonoscopia anual En los pacientes diagnosticados y tratados quirúrgicamente de neoplasia colorrectal, se recomienda un seguimiento anual con endoscopia de colon y/o recto remanentes C C 48 CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS Definición El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer en Cataluña, representando el 28% de todos los tumores. Las cifras de mayor prevalencia se encuentran en el grupo de edad de los 65 a los 79 años y, si se estratifica por edad, se encuentra 1 caso de cáncer de mama por cada 70 mujeres menores de 30 años, 1 caso por cada 15 mujeres de 60 años y 1 caso por cada 8 mujeres de 70 años. La presencia de historia familiar de cáncer de mama es un factor de riesgo importante y demostrado, pero hay que considerar que puede ser secundaria a factores ambientales y/o genéticos compartidos entre miembros de una misma familia. Estudios de cohorte han demostrado que tener un familiar de primer grado, sea madre o hermana, con cáncer de mama incrementa en 1,5-2 el riesgo de una mujer de desarrollar cáncer de mama. 77 Este riesgo es superior si la edad de diagnóstico es inferior a los 50 años o si es un cáncer de mama bilateral. Recientemente, según datos del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, el riesgo de padecer cáncer de mama hasta los 80 años en mujeres que no tienen familiares con cáncer de mama es del 7,8%. Este riesgo aumenta al 13,3% si existe un familiar de primer grado afecto de esa patología y al 21,1% si existen dos.78 Sin embargo, una historia familiar positiva de cáncer de mama no implica necesariamente la presencia de una mutación genética hereditaria de predisposición al cáncer de mama. Es pues importante destacar que del total de casos de cáncer de mama, el 70% serán tumores esporádicos, el 15-20% corresponderán a casos de agregación familiar y sólo el 5-10% serán hereditarios.79 El grupo de agregación familiar está formado por aquellas familias con diversos casos de cáncer de mama sin que sea evidente un patrón de herencia autosómica dominante; se considera que estos casos serán debidos a una predisposición genética más débil, todavía no bien definida, probablemente resultado de la interacción de múltiples genes de baja penetrancia junto con el efecto de factores ambientales.80 Las personas que pertenecen a este grupo presentan un incremento del riesgo de cáncer respecto a la población general (riesgo moderado) que varía según el número de casos y grado de parentesco, aunque no iguala al riesgo de las personas con una predisposición a cáncer hereditaria consideradas de alto riesgo. Se denomina cáncer de mama y ovario hereditarios al desarrollado como consecuencia de mutaciones en línea germinal de genes de susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia como el BRCA1 y el BRCA2. Las personas portadoras de una mutación en estos genes tendrán un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y/u ovario. También se han descrito otros genes de alta penetrancia para el cáncer de mama como son: el gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni), el gen PTEN (síndrome de Cowden) y el gen STK11 (síndrome de PeutzJeghers), entre otros.81 49 La asociación de cáncer de mama y ovario en una misma familia es un factor de riesgo para identificar una mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Si se tiene en cuenta la baja incidencia de cáncer de ovario en la población general (aproximadamente del 2% a lo largo de la vida), la agregación familiar de más de un caso de cáncer de ovario o de mama y ovario es muy infrecuente por lo que su existencia sugiere una predisposición hereditaria a desarrollar estas neoplasias. No existen datos procedentes de nuestra población que estimen el riesgo acumulado de cáncer de mama y de ovario en los portadores de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, si bien se consideran de alto riesgo. Según series anglosajonas, el riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70 años es del 65% para portadores de mutación en BRCA1 y del 45% en BRCA2; y en cuanto al cáncer de ovario se estima un riesgo acumulado a los 70 años del 39% para portadores de mutación en BRCA1 y del 11% en BRCA2.82 Durante el proceso de asesoramiento genético hay que diferenciar entre la estimación del riesgo de desarrollar cáncer de mama y la estimación del riesgo de ser portador de una mutación genética en los genes de alta penetrancia. Para ambas estimaciones se dispone de criterios clínicos y de diferentes modelos matemáticos que pueden respaldar la decisión de realizar un estudio genético.83 Existen diversos modelos de estimación de riesgo de padecer cáncer (por ejemplo: Gail, Claus, Tyrer-Cuzick, BRCAPRO), así como modelos para la estimación de portadores de mutación (por ejemplo: BRCAPRO, De la Hoya). Diagnóstico clínico Historia familiar y personal Para una correcta valoración del riesgo es fundamental una historia familiar completa que incluya: ¬ Información de tres generaciones de la familia como mínimo (considerar la transmisión tanto por la rama materna como por la paterna) indicando todos los casos de cáncer. ¬ Documentación que permita la confirmación de los diagnósticos de cualquier neoplasia y enfermedades asociadas (si es posible, los informes anatomopatológicos de las diferentes neoplasias), la edad del diagnóstico y defunción, la afectación bilateral o multifocal. ¬ Actualización periódica de los árboles genealógicos. Los criterios de derivación por parte de la atención primaria a una consulta de evaluación del riesgo de cáncer de mama y ovario hereditarios se exponen en la siguiente tabla: 50 Criterios de derivación (desde atención primaria) a una consulta de evaluación de riesgo de cáncer de mama/ovario en una unidad hospitalaria de cáncer familiar Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (<50 años) Cáncer de mama y ovario en el mismo individuo Cáncer de mama en el varón Cáncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado <50 años) La selección de familias según riesgo de cáncer hereditario se basa en guías de consenso desarrolladas por paneles de expertos o en numerosos estudios que proporcionan datos empíricos sobre la probabilidad de tener una mutación genética. Teniendo en cuenta los criterios clínicos, las familias pueden clasificarse en alto y moderado riesgo de cáncer de mama y ovario hereditarios. Familias de alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditarios • • • • • Tres o más familiares de primer grado* afectos de cáncer de mama y/u ovario Dos casos entre familiares de primer/segundo g rado*: o Dos casos de cáncer de ovario o Un caso de cáncer de mama y otro de cáncer de ovario o Un caso de cáncer de mama en varón y otro de cáncer de mama/ovario o Dos casos de cáncer de mama en menores de 50 años o Un caso de cáncer de mama bilateral y otro d e cáncer de mama (uno menor de 50 años) Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años Cáncer de mama y ovario en una misma paciente Cáncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 años Individuos de riesgo moderado de cáncer hereditario Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en familias con: • • • Un caso de cáncer de mama entre 31 y 50 años Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cáncer de mama a una edad entre los 51 y 59 años Un caso de cáncer de mama bilateral mayor de 40 años * No considerar los varones al contabilizar el grado de parentesco Los criterios de selección de familias para estudio genético se adoptan por consenso e incluyen a las familias de alto riesgo de cáncer hereditario. Teniendo en cuenta la baja prevalencia de mutaciones en genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2, el coste económico y las implicaciones clínicas y sociales de su estudio, es fundamental realizar una correcta selección de los candidatos a analizar. A partir de los modelos de Shattuck-Eidens y Couch para la selección del candidato idóneo para estudio genético, se elegirá al paciente: 51 • • Diagnosticado de cáncer En caso de haber varios miembros afectos vivos se dará preferencia a: o la mujer diagnosticada de cáncer de ovario o la mujer diagnosticada a edad más precoz o la mujer diagnosticada de cáncer de mama bilateral o el hombre diagnosticado de cáncer de mama Como excepción se considerará la realización de estudio genético en individuos sanos (previa visita a una unidad de consejo genético) si todos los familiares afectos han fallecido, si no se puede contactar con ellos o si éstos eligen no realizar el estudio genético, y siempre que el resultado de dicho estudio condicione la decisión de manejo clínico de la persona como, por ejemplo, la realización de cirugía profiláctica. Diagnóstico genético Tipos de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 El BRCA1 y el BRCA2 son los genes conocidos más importantes en la susceptibilidad al cáncer de mama en familias y mujeres de alto riesgo. Ambos genes presentan una heterogeneidad alélica enorme. La base de datos Internacional Breast Cancer Information Core ha recogido más de 1.000 mutaciones diferentes de cada gen, el 60% de las cuales se han detectado una sola vez. Las mutaciones aparecen distribuidas a lo largo de la secuencia de los dos genes y son de diversos tipos. La gran mayoría consisten en pequeñas deleciones e inserciones que causan la terminación prematura de las síntesis proteicas, pero también aparecen frecuentemente sustituciones en nucleótidos que causan cambios de aminoácidos en la proteína resultante y se han descrito alteraciones de grandes áreas de la secuencia. Adicionalmente, se conocen múltiples polimorfismos correspondientes a las variaciones genéticas poblacionales. FRECUENCIA DE MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2 Existen diversos estudios que evalúan la presencia de mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 en familias españolas. La serie más grande publicada consta de más de 400 familias y 200 pacientes sin antecedentes familiares. El porcentaje más alto de mutaciones apareció en familias con 3 o más casos de cáncer de mama o cáncer de ovario, oscilando entre el 50-70%, según número de afectados. La proporción de mutaciones fue menor en familias con sólo cáncer de mama, a pesar de que aumentaba con el número de casos (10% y 17% en familias con 2 o ≥3 casos de cáncer de mama, respectivamente). Un alto porcentaje de familias con cáncer de mama masculino presentaron mutaciones en BRCA2 (59%). Estos resultados no difieren de los estudios anteriores en nuestro país y de los de otros países, a pesar de que el porcentaje global parece ser un poco más bajo. Se ha de tener en cuenta que en este estudio no se consideraron las variantes de significado incierto, algunas de las cuales podían tener carácter patogénico, y que no todas las técnicas utilizadas en los centros participantes tenían una capacidad de detección similar. 52 El porcentaje de mutaciones en mujeres con cáncer de mama sin antecedentes familiares es inferior al 10% en diversos estudios hechos en otros países y existen pocos datos en población española, aunque coinciden con estos resultados. Hoy por hoy, se desconoce la frecuencia de grandes alteraciones de BRCA1 y BRCA2 en población española. Existen evidencias de relación entre genotipo y fenotipo. Las mutaciones en 5’ de BRCA1 (región N-terminal de la proteína) parecen más asociadas a un incremento del riesgo de cáncer de ovario que las del extremo 3’ (región C-terminal). En BRCA2 existe una región central de la proteína que parece asociarse a una mayor proporción de cáncer de ovario respecto a cáncer de mama, comparada con otras zonas del gen. No obstante, no todos los estudios confirman estas asociaciones.84,85 Mutaciones recurrentes Estas mutaciones se presentan repetidamente en familias no emparentadas. Los análisis de haplotipos muestran que las mutaciones recurrentes suelen provenir de un ancestro fundador y, después de generaciones sucesivas con un cierto grado de endogamia, aumenta su presencia en la población, pasando a ser una alteración frecuente o, incluso, característica. La mutación 185delAG es la más frecuente en el gen BRCA1. Aparece en la etnia judía en general, aún con mayor prevalencia en los azkenazi y todos los portadores comparten un haplotipo común. En la actualidad, es una de las mutaciones recurrentes en la población española, debido a la presencia histórica judía en la Península Ibérica. Otras mutaciones frecuentes en BRCA1 son la 243delA (localizada en Cataluña) y la 330A>G (de origen gallego); y en BRCA2, la 3036del4 (común en Europa), la 6857delAA (origen catalán) y la 9254del5 (presente en Cataluña y Levante) Análisis molecular Teniendo en cuenta la participación tanto de BRCA1 como de BRCA2 en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarios, el análisis molecular ha de comprender necesariamente el estudio de los dos genes, cubriendo la totalidad de la secuencia traducible del gen (exones) y las zonas intrónicas flanqueantes. Para detectar la mayoría de alteraciones puntuales es recomendable la secuenciación directa o el uso previo de tecnologías de cribado molecular con una alta capacidad de detección: DGGE, DHPLC o similares, según la experiencia del centro. Hay que tener en cuenta que ninguna de ellas presenta una capacidad de detección del 100%. En cualquier caso, todas las alteraciones detectadas deben confirmarse por secuenciación, considerada como técnica definitiva para la caracterización de las mutaciones puntuales. Las grandes alteraciones o reordenamientos en BRCA1 y BRCA2 no son detectables con las técnicas anteriores y se han de utilizar otras tecnologías como las basadas en el análisis cuantitativo mediante la hibridación de múltiples sondas específicas (Multiple Ligationdependent Probe Amplification). 53 Para facilitar la detección y aumentar su rapidez, es recomendable iniciar el estudio molecular de los dos genes por aquellos fragmentos en los que se hayan descrito mutaciones recurrentes o una mayor riqueza de alteraciones, así como estudiar inicialmente el gen BRCA2 en familias con casos de cáncer de mama masculino. Si no se encuentra ninguna alteración en los fragmentos iniciales, se ha de proseguir con el análisis del resto de las secuencias de los dos genes. Cuando se analiza un individuo hay que considerar la posibilidad de que haya heredado más de una mutación si presenta antecedentes en las dos ramas de la familia o si la estructura del árbol familiar lo sugiere. Interpretación de los resultados La interpretación de los resultados se expone en un informe de laboratorio que cumpla unos estándares de calidad, los cuales se detallan en el Anexo 2. Las alteraciones que causan la terminación prematura de la síntesis proteica, normalmente pequeñas deleciones o inserciones, o alteraciones que provocan eliminación de intrones (splicing), se pueden interpretar como asociadas a riesgo y causantes del síndrome familiar. Las alteraciones consistentes en sustituciones de nucleótidos, que pueden causar el cambio de un aminoácido en la proteína, o cambios intrónicos, tienen un significado biológico incierto y se comunican como “variantes no clasificadas”, sin un riesgo asociado claro. No pueden interpretarse como patogénicas sin haber reunido datos suplementarios (cosegregación con la enfermedad en familias de alto riesgo, ausencia en población control, localización en zonas funcionales de la proteína, estudios funcionales, etc.). Los polimorfismos o variaciones genéticas poblacionales no tienen significado patológico. Cribado Individuos de riesgo moderado Son mujeres que presentan un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer de mama que oscila entre el 15-24%. Se recomienda añadir a la autoexploración y exploración clínica mamaria, la mamografía anual86 entre los 35 y 50 años 77 y, a partir de los 50 años, adherirse al programa de cribado poblacional. Hay estudios que parecen confirmar una mayor incidencia de cáncer de mama en el grupo de riesgo moderado en comparación con mujeres de riesgo bajo y de la misma edad, y una mayor incidencia de cánceres de intervalo.87 Este hecho, junto con un mean sojorn time o periodo subclínico para la detección del cáncer inferior a 2 años en este grupo de edad, sugiere hacer un cribado anual con mamografía en estas mujeres desde los 35 a los 50 años.88 54 La tasa de detección de cáncer de mama en mujeres con historia familiar de cáncer de mama es similar a la tasa de mujeres sin historia familiar que tienen unos 10 años menos. 89 La quimioprevención se puede ofrecer como una opción en el contexto de ensayos clínicos. Individuos de alto riesgo Son mujeres que presentan un riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar un cáncer de mama superior al 24%. No está demostrado que las opciones para la prevención y el diagnóstico precoz en mujeres portadoras de mutación tengan un impacto en la mortalidad. Es necesario promover el seguimiento de los individuos con la mutación, así como la participación en estudios de investigación para evaluar el impacto de los programas de detección precoz. Las posibles opciones se han de discutir con el individuo, informándole de los beneficios y limitaciones de cada una de las estrategias, procurando que la decisión final la tome el propio individuo. Las recomendaciones actuales están basadas en el consenso y opinión de expertos. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] 55 Opciones y recomendaciones para el seguimiento y prevención en portadores de mutación en los genes BRCA1/2 y mujeres de alto riesgo para cáncer de mama hereditario (modificado de Pichert G. et al.) 90 Opción Nivel de evidencia Edad Periodicidad Seguimiento y cribado • Autoexploración mamariaa • Exploración clínica mamab • Mamografía c con/sin ecografía • Resonancia magnética mamaria d • Exploración pelviana • Eco transvaginal y Ca 125e • Colonoscopiaf IV IV III III 18 años 18 años 25 años 25 años Mensual Semestral Anual Anual IV 30-35 años Semestral Ooforectomía profiláctica III > 35 años y finalizado deseo reproductivo Mastectomía profiláctica III ? Quimioprevención Bajo ensayo clínico aleatorizado a. b. c. d. e. f. Si bien se discute su eficacia en la población general, se recomienda su práctica en mujeres de alto riesgo que presentan la neoplasia a edades jóvenes y en las que por la mayor densidad mamaria hay un 10-40% de cáncer de mama que no será evidente en la mamografía, por lo que se cree que la autoexploración mamaria puede tener un mayor valor diagnóstico y menos tasa de falsos positivos que en la población general Permite detectar tumores palpables que no sean visibles por mamografía y ecografía, o cánceres de intervalo que se presentan entre el cribado regular. Puede ser útil como adyuvante en el cribado de mujeres jóvenes de alto riesgo para cáncer de mama en las cuales se tienen dudas acerca de la sensibilidad de la mamografía Se recomienda iniciar el cribado anual entre los 25-30 años de edad. En mujeres jóvenes con una mayor densidad mamaria, la ecografía puede ayudar al seguimiento. Es muy importante focalizar los esfuerzos en el seguimiento de las pacientes portadoras de la mutación. Los estudios publicados reportan, tras un seguimiento de 2-3 años, una tasa de detección de cáncer de mama invasivo del 7%, de los cuales entre un 44 a un 50% son cáncer de intervalo La alta tasa de cáncer de intervalo en estas mujeres está asociada a la edad joven en que se indica el cribado y a los factores biológicos más agresivos asociados a tumores portadores de mutación en la línea germinal en los genes BRCA. Considerando esto, hay que intentar optimizar el seguimiento de estas pacientes. Una opción sería añadir nuevas modalidades de diagnóstico por imagen de mayor sensibilidad que la mamografía como la resonancia magnética y realizada de forma alternativa que ha mostrado tener una mayor sensibilidad que la mamografía en portadoras de mutación en los genes BRCA y en mujeres jóvenes con mamas densas 91 Estas pruebas realizadas anualmente no han demostrado ser eficaces en la detección precoz del cáncer de ovario familiar. Conociendo sus limitaciones y el alto riesgo de falsos positivos, especialmente en mujeres premenopáusicas, se pueden plantear como opción en caso de rechazar la ooforectomía profiláctica en portadoras. A las mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1/2 se les recomienda la ecografía transvaginal y el marcador Ca 125 cada 6-12 meses, iniciando el cribado a los 30-35 años 92 Se ha referido un mayor riesgo de cáncer de colon en portadores de mutación en los genes BRCA. Sin embargo no hay una certeza y se desconoce la magnitud del riesgo. Hay autores que recomiendan añadir al cribado de estos individuos la colonoscopia a iniciar entre los 40-50 años y cada 3-5 años. Estas dos últimas recomendaciones son discutibles dado que estudios más recientes no demuestran asociación entre mutaciones en el gen BRCA1 y el riesgo de cáncer colorrectal y de próstata En varones portadores de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 se recomienda el seguimiento clínico con autoexploración mamaria mensual, exploración clínica y valoración con mamografía +/- ecografía cuando la exploración sea anormal. También se recomienda cribado de cáncer de próstata con examen rectal y PSA anual a iniciar entre los 40-50 años. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Prevención Dieta y estilo de vida No hay suficiente evidencia para sugerir que la modificación de la dieta o estilo de vida pueda tener un impacto en el riesgo, pero a las mujeres con mayor riesgo de cáncer de 56 mama y extrapolando a partir de los datos de la población general, se les tendría que recomendar reducir las grasas en la dieta, evitar la obesidad, reducir el consumo de alcohol y hacer actividad física con regularidad.93,94 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Cirugías reductoras de riesgo SALPINGO-OOFORECTOMÍA BILATERAL En portadoras de mutación en uno de los genes BRCA1 o BRCA2 se recomienda plantear la cirugía profiláctica cuando la mujer haya finalizado su deseo gestacional. La salpingo-ooforectomía ha demostrado una reducción del riesgo de cáncer de mama y de ovario. Se ha demostrado su eficacia en portadoras BRCA1 y BRCA2, a pesar de que la mayoría de tumores de mama BRCA1+ son receptores estrogénicos negativos. La mayoría de datos sobre la efectividad de la ooforectomía profiláctica están basados en estudios retrospectivos, salvo un estudio prospectivo pero de corto seguimiento. Los resultados de estos estudios sugieren que la salpingo-ooforectomía puede reducir el riesgo de cáncer epitelial celómico en un 96% y el riesgo de cáncer de mama en un 50% en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA.95,96 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] La salpingo-ooforectomía no se recomienda a mujeres de alto riesgo de cáncer de mama que no tengan mutación documentada en los genes BRCA1/2, ya que no está claro el efecto que puede tener esta estrategia en la incidencia y supervivencia de dichas mujeres y porque estos casos pueden estar asociados a mutaciones en genes aún no identificados que no incrementen el riesgo de cáncer de ovario. 97 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Debido al mayor riesgo que tienen las pacientes portadoras de mutación en los genes BRCA de desarrollar un cáncer tubárico,98 es importante que se incluya una exéresis de las trompas. Es preciso que se practique una cirugía protocolizada con lavados peritoneales y citologías del líquido. Por laparoscopia esta intervención se asocia con una muy baja morbilidad quirúrgica. Es muy importante un examen patológico minucioso, ya que en un considerable número de individuos se podrá hacer el diagnóstico de un cáncer de ovario precoz o un cáncer tubárico, con una incidencia de cáncer oculto en hallazgos patológicos de un 2-6,7% en pacientes.99-101 Hay que comunicar y advertir a la mujer de que persiste el riesgo de carcinoma primario de peritoneo a pesar de la ooforectomía bilateral profiláctica, con unas tasas de incidencia entre el 2% y el 11%,102 por lo que se recomienda continuar realizando un seguimiento indefinido con exploración pelviana y análisis del marcador Ca 125. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] 57 En la relación beneficios/riesgos de la ooforectomía hay que considerar los que acompañan a la sintomatología (precoz) menopáusica junto con el riesgo cardiovascular y la osteoporosis. El uso de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) para el manejo de los síntomas asociados a la menopausia prematura quirúrgica en mujeres portadoras de mutación en BRCA es un tema controvertido. Sobre la base de los estudios actualmente disponibles, parece que su uso no interfiere en el efecto protector de la ooforectomía sobre el riesgo de cáncer de mama, siempre que se administren en un período corto de tiempo y en menores de 50 años. No se recomienda su uso en mujeres mayores de 50 años. De todos modos, se requieren más estudios con una mayor muestra de mujeres y un seguimiento más largo para conocer el esquema de tratamiento hormonal específico que se debe recomendar, la duración del THS y el momento óptimo para realizar la ooforectomía. Se deberá individualizar en cada situación y, sólo si la sintomatología asociada lo requiere, se podrá considerar su uso en mujeres jóvenes (menos de 50 años) y durante un período corto de tiempo. Antes de tomar la decisión, la paciente deberá ser informada de los beneficios, limitaciones y riesgos potenciales del THS en portadoras de mutación.103,104 MASTECTOMÍA BILATERAL PROFILÁCTICA La decisión de la indicación y de cuándo se tendría que indicar una mastectomía bilateral reductora de riesgo en el cáncer de mama hereditario es muy compleja. Si una mujer, después del asesoramiento genético, opta por la mastectomía profiláctica, es fundamental ofrecer una técnica lo más efectiva posible. La mastectomía subcutánea no se recomienda por la cantidad de tejido mamario residual con potencial de malignizarse. 105,106 La gran mayoría de expertos recomiendan la mastectomía total con conservación de piel (resección de toda la mama, incluyendo el complejo areola-pezón, preservándose el músculo pectoral y los ganglios linfáticos axilares que no deben diseccionarse, a no ser que se detectase cáncer de mama en el estudio anatomopatológico de las mamas), porque es el método con el que quedará menos tejido mamario residual. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Se considera que la mastectomía bilateral reductora de riesgo disminuye de manera significativa (90%), pero no elimina, el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación, por tanto es necesario un seguimiento clínico a largo plazo de estas pacientes.107-109 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] Hay pocos estudios que evalúen su impacto en la calidad de vida.110 La mastectomía profiláctica reduce el riesgo pero no lo elimina completamente.111 Se trata, por otra parte, de un procedimiento irreversible con una morbilidad quirúrgica asociada. Comporta también implicaciones psicológicas (cambio en la imagen corporal, depresión, impacto en la sexualidad, pérdida de sensibilidad) que la reconstrucción quirúrgica puede reducir. 58 Una cirugía profiláctica no es una decisión urgente. Es preciso que sea fruto de una información exhaustiva por parte de los profesionales implicados y de la reflexión de la mujer. No se debería hacer una cirugía reductora del riesgo si se sospecha que pueda ser una decisión precipitada. Considerando la ausencia de evidencia robusta (ensayos clínicos comparativos y aleatorizados) de que esta estrategia reduzca la mortalidad de las mujeres portadoras de mutación, la mastectomía profiláctica no debe presentarse como una recomendación, sino como una opción para la prevención. Tratamiento Tratamiento conservador del cáncer de mama en portadoras Se considera que el tratamiento conservador del cáncer de mama es una opción razonable y apropiada en mujeres portadoras de mutación a los genes BRCA1 o BRCA2.112 Quimioprevención Cáncer de mama Es preciso tener en cuenta que hay estudios que han demostrado que el tamoxifeno, la ooforectomía profiláctica o ambos pueden reducir de manera significativa el riesgo de una segunda neoplasia de mama.95,96,113,114 No hay datos suficientes para recomendar tamoxifeno para la prevención primaria del cáncer de mama en portadoras de mutación. En mujeres de riesgo moderado por cáncer de mama, mientras que el tamoxifeno fue aprobado por la Food and Drug Administration para la prevención del cáncer de mama, en Europa aún no se recomienda como agente quimiopreventivo. Quedan todavía muchos interrogantes: el fármaco óptimo, la edad de inicio, la duración del tratamiento y la magnitud en la reducción del riesgo. Actualmente, la quimioprevención en mujeres de alto riesgo por cáncer hereditario y en portadoras de mutación se debería considerar en el contexto de ensayos clínicos aleatorizados.77 Cáncer de ovario Hay estudios que sugieren un efecto protector del riesgo de aparición de cáncer de ovario en portadoras de mutación asociado al uso de los anticonceptivos orales, por lo que se podría plantear (o no desaconsejar) su uso en mujeres de alto riesgo que pertenecen a familias con criterios de cáncer de ovario hereditario y baja expresión de cáncer de mama.115 [Nivel de evidencia: III; Grado de recomendación: B] 59 Principales recomendaciones Grado Diagnóstico clínico • Debe realizarse una historia familiar completa ya que ésta orienta sobre la derivación a una consulta de evaluación de riesgo de cáncer de mama/ovario hereditarios que permite seleccionar a las familias según sean de riesgo alto, moderado o equivalente al poblacional. El estudio genético se recomendará en los individuos de familias de alto riesgo C Diagnóstico genético Cribado • • En pacientes de riesgo moderado se recomienda añadir, a la autoexploración y exploración clínica mamaria, la mamografía anual a partir de los 35 años En pacientes de alto riesgo, sin que las intervenciones preventivas hayan demostrado tener un impacto en la mortalidad, se recomienda: o Autoexploración mamaria mensual a partir de los 18 años o Exploración clínica mamaria semestral a p artir de los 18 años o Mamografía con/sin ecografía anual a partir de los 25 años, que puede alternarse su periodicidad con la resonancia magnética, especialmente en mujeres jóvenes y con mamas densas o Ecografía transvaginal y Ca 125 semestral a partir de los 30-35 años C* C C B C Cirugía reductora de riesgo • • Ooforectomía profiláctica una vez finalizado el deseo reproductivo en portadoras de mutación en uno de los genes BRCA1 o BRCA2 Mastectomía profiláctica de tipo total con conservación de piel reduce el riesgo de manera significativa aunque no lo elimina. Considerarse una opción en la prevención, pero no propiamente una recomendación B B * Objeto de amplia discusión entre el grupo elaborador de la guía, siendo la opinión mayoritaria de apoyo a la recomendación 60 OTROS SÍNDROMES ASOCIADOS AL CÁNCER DE MAMA Actualmente se conocen diferentes síndromes asociados al cáncer de mama, el más frecuente es el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditarios asociado a mutaciones en los genes de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2. Otros síndromes que pueden dar una predisposición al cáncer de mama son el de Cowden, el de Li-Fraumeni y el de PeutzJeghers. Síndromes hereditarios con presencia de cáncer de mama Gen Síndrome Características BRCA1 BRCA2 Mama/Ovario Mama (mujer y hombre) y ovario TP53 CHEK2 Li-Fraumeni Sarcoma, mama, cerebral, glándula adrenocortical, leucemia PTEN Cowden Mama, tiroides, hamartoma múltiple de la piel y del aparato digestivo STK11/LKB1 Peutz-Jeghers Colon, mama, páncreas, ú tero, ovario Síndrome de Li-Fraumeni Definición El síndrome de Li-Fraumeni (SLF) es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica dominante asociado a mutaciones en el gen TP53, que se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar a edades jóvenes e incluso en la infancia, múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia.116 Los tumores clásicamente asociados al SLF (sarcoma, mama, cerebro y glándula suprarrenal) representan el 80% de todos los tumores en estos individuos. El cáncer más frecuente es el de mama (30,6%), seguido por el sarcoma de partes blandas (17,8%), el tumor cerebral (14%), el sarcoma de hueso (13,4%) y el carcinoma adrenocortical (6,5%). 117 Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de pulmón, tumores hematopoyéticos, neoplasia gástrica, colorrectal, ovario y melanoma, representando un 15% de los tumores. Estos tumores son frecuentes en la población general y su presencia en familias con SLF puede ser casual, a pesar de que en el contexto de este síndrome estos tumores se presentan a edades más jóvenes. 117 Existen familias con tumores típicos de SLF pero que no cumplen todos los criterios de este síndrome, conocidas como síndrome de Li-Fraumeni-like (SLFL). Se han identificado mutaciones del gen TP53 en un 50-70% de familias con SLF y, aproximadamente, en un 30% de familias con SLFL,118 aunque se ha sugerido119 que la frecuencia de detección de mutaciones depende de los criterios utilizados para definir el SLFL y varían entre el 5-30%.119,120 El patrón de herencia es autosómico dominante con una penetrancia del 50% a los 50 años y del 85% a lo largo de la vida.121 Aunque tiene una alta penetrancia, se considera que 61 representa únicamente el 1% de los cánceres de mama.122 La edad media de presentación del cáncer de mama es de 33 años.117 El riesgo relativo de cáncer va disminuyendo con la edad.123 Diagnóstico clínico SÍNDROME LI-FRAUMENI La definición clásica de SLF, a partir del trabajo de Li y Fraumeni, engloba los siguientes criterios:124 1. Caso índice con sarcoma diagnosticado antes de los 45 años. 2. Familiar de primer grado con un cáncer antes de los 45 años. 3. Otro familiar de primer o segundo grado con un sarcoma a cualquier edad o con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años. SÍNDROME LI-FRAUMENI-LIKE Birch et al., seis años más tarde de la definición clásica, formuló una definición menos restrictiva para el SLFL basándose en información actualizada de los tipos de tumores asociados y las edades al diagnóstico, en la que permitía que el caso índice fuera un paciente afecto de una neoplasia distinta de un sarcoma. Los criterios de SLFL son:125 1. Caso índice con cualquier tumor en la infancia, o sarcoma, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical en menores de 45 años. 2. Un familiar de primer o segundo grado con tumor asociado a SLF (sarcoma, mama, cerebro, leucemia o glándula suprarrenal) a cualquier edad o cualquier tumor antes de los 45 años. 3. Otro familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 60 años. Posteriormente, RA Eales propuso unos criterios más amplios que se denominaron como síndrome de Li-Fraumeni incompleto (SLFI). 126 Hay dos definiciones propuestas: E1 y E2, en las que entre los tumores asociados al síndrome se incluyen, además de los clásicos, el melanoma, el de próstata y el de páncreas. La definición E1 incluye a aquellas familias con dos familiares de primer o segundo grado con tumores asociados a SLF a cualquier edad. La definición E2 incluye un caso índice con sarcoma a cualquier edad con dos de los siguientes criterios: cáncer de mama en menor de 50 años y/o tumor cerebral, leucemia, tumor suprarrenal, melanoma, próstata, páncreas a edad inferior de 60 años o sarcoma a cualquier edad. Diagnóstico molecular GEN TP53 Las mutaciones se han asociado a este síndrome. El SLF está asociado a mutaciones en el gen supresor de tumores p53 (TP53), ubicado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1).123 Está formado por 11 exones y codifica una proteína de 53 kDa. La mayoría de mutaciones descritas en el gen TP53 se localizan en los exones 4 a 9 (95%). 62 El análisis molecular debe comprender como mínimo el estudio de los exones 4 a 9 y las zonas intrónicas flanqueantes mediante secuenciación directa utilizando, o no, técnicas de precribado sensibles. La mayoría de las mutaciones detectadas son de tipo missense (provocan un cambio de aminoácido) y se consideran patogénicas. Utilizando métodos rigurosos de estudio del gen p53 (secuenciación de la región codificante y del primer exón no codificante, el promotor, región 3’ y todas las uniones de splicing), las tasas de detección de mutaciones germinales en p53 son: 77% en familias SLF y 40% en familias SLFL.127,128 GEN CHEK2 Se han identificado algunas mutaciones en el gen CHEK2 en familias con SLF y SLFL, y también en familias con cáncer de mama y colon. Este gen podría actuar como gen supresor de tumores de baja penetrancia.129-132 Los estudios realizados en nuestra población indican que la incidencia de estas variantes es baja.133 OTROS LOCI GENÉTICOS Recientemente, se ha referido una región genómica de ligamiento en el cromosoma 1q23 que previamente no se había implicado en este síndrome. La identificación de nuevos loci de predisposición al SLF en 1q23 y, en un futuro, la identificación y caracterización del gen y sus mutaciones serán importantes desde diversos puntos de vista.134 Cribado La mayoría de los tumores asociados a SLF son difícilmente detectables de manera precoz. No se han establecido los riesgos y beneficios del cribado ni se ha demostrado que reduzca la morbilidad ni la mortalidad. Se recomiendan exámenes generales anuales, incluyendo análisis completo de sangre y orina, ecografía abdominal y estudios selectivos en función de los tipos de cáncer existentes en la familia, sobre todo en pacientes que han presentado una tumoración ya que éstos tienen un alto riesgo de presentar segundas neoplasias, especialmente dentro del campo de irradiación.116 Los pacientes con más riesgos son aquéllos que han sobrevivido a una neoplasia infantil. [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Las neoplasias en niños son una característica frecuente del SLF y actualmente sigue abierta la discusión sobre si es ético o no realizar el estudio genético en niños. Podría justificarse si se demostrara que el cribado para la detección precoz de neoplasias en niños proporciona un beneficio en la supervivencia o una reducción de la morbilidad. De todas maneras, se debería tratar cada caso de manera individualizada. El riesgo acumulado a los 45 años de desarrollar una neoplasia en portadores de mutación es del 41% en varones y del 84% en mujeres. El riesgo acumulado a lo largo de la vida se estima del 73% en varones y alcanza prácticamente el 100% en mujeres. Esta alta penetrancia en mujeres se asocia principalmente al elevado riesgo de cáncer de mama.135 63 En adultos el cribado va dirigido principalmente al cáncer de mama, dado que es el tumor que se presenta con mayor frecuencia y del que se ha demostrado en el ámbito poblacional su eficacia en términos de reducción de mortalidad en mujeres de 50 años o más. El esquema de cribado es controvertido, si bien la mayoría de autores recomiendan una exploración anual, a iniciar a una edad muy joven (20-25 años o 10 años antes del cáncer más precoz), dado que en los casos documentados una proporción significativa se ha diagnosticado antes de los 30 años. 136 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Se ha de considerar en mujeres jóvenes la mayor densidad mamaria que puede disminuir la sensibilidad de la mamografía, por lo que se recomienda añadir la ecografía mamaria. Existe una potencial radiosensibilidad en mujeres portadoras de mutación en p53, por lo que hay autores que proponen utilizar la resonancia magnética como alternativa para el cribado de estas mujeres.137 La cirugía reductora de riesgo es una opción a discutir con la paciente, si bien hay que destacar que no se dispone de estudios que permitan estimar la eficacia de dicha estrategia en mujeres portadoras de mutación germinal en el gen p53. Seguimiento clínico del síndrome de Li-Fraumeni Exploración clínica completa anual Autoexploración mamaria a partir de los 18 años Exploración clínica mamaria cada 6 meses a partir de los 20-25 años Estudio radiológico mamario a partir de los 20-25 años: resonancia magnética, mamografía, ecografía anuales Discutir opción mastectomía reductora de riesgo Seguimiento individualizado basado en la historia familiar Finalmente, hay autores que recomiendan añadir una analítica de sangre periférica (leucemia) y la ecografía abdominal para la detección precoz de neoplasias de la glándula suprarrenal en el cribado en niños. Resulta difícil conseguir un diagnóstico precoz de sarcoma de partes blandas dada la ubicuidad de su localización. Tampoco existe una exploración que se recomiende para el cribado de osteosarcomas y tumores cerebrales. PTEN Hamartoma Tumor Syndrom Definición El PTEN Hamartoma Tumor Syndrom (PHTS) incluye los síndromes de Cowden, de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, de Proteus y de Proteus-like, que presentan una herencia autosómica dominante y se asocian a mutaciones en el gen PTEN. Se considera que el 80% de los síndromes de Cowden, el 60% de los de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, el 50% de los de Proteus y el 20% de los de Proteus-like presentan una mutación en PTEN. 64 SÍNDROME DE COWDEN Diagnóstico clínico Se considera patognomónico del síndrome de Cowden la presencia de triquilemomas, que principalmente aparecen en el puente de la nariz, encías y lengua. El 35% tienen pólipos intestinales sin potencial maligno. Se asocia a un riesgo incrementado de neoplasias de mama, tiroides y endometrio, debatiéndose el riesgo de cáncer colorrectal.120 Se caracteriza por la presencia de pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal y son con mayor frecuencia pólipos juveniles, aunque se han reportado neurofibromas, lipomas y otros pólipos hamartomatosos. El 25-50% de las mujeres desarrollan cáncer de mama con una edad media al diagnóstico de 38-46 años. La incidencia de patología benigna de la mama es de hasta el 67% y se han descrito casos de cáncer de mama en varones. El 10% de ambos sexos desarrollan cáncer de tiroides 138 (habitualmente folicular, raramente papilar y no han sido referidos casos de medular) y la patología benigna de la tiroides se da en el 75% de los casos. El riesgo de cáncer de endometrio es del 5-10%. El diagnóstico clínico se realiza según diferentes criterios:120 ¬ Los patognomónicos, que son las lesiones mucocutáneas (triquilemomas faciales, queatosis acral, lesiones papilomatosas y mucosas). ¬ Criterios mayores, que incluyen el cáncer de mama, el de tiroides, la macrocefalia, la enfermedad de Lhermitte-Duclos (macrocefalia, epilepsia y gangliocitomas displásicos del cerebelo) y el cáncer de endometrio. ¬ Criterios menores, que incluyen lesiones tiroideas como el bocio, retraso mental, pólipos hamartomatosos intestinales, enfermedad fibroquística de la mama, lipomas, fibromas y tumores o malformaciones genitourinarias. Para realizar el diagnóstico clínico en un individuo es necesario que existan los siguientes criterios: 1. Lesiones cutáneas patognomónicas si: • • • • hay seis o más pápulas faciales, tres de las cuales deben ser triquilemomas pápulas faciales cutáneas y papilomatosis de mucosa oral papilomatosis de mucosa oral y queratosis acral queratosis palmo-plantar, seis o más 2. Dos criterios mayores, pero uno debe incluir al menos macrocefalia o síndrome de Lhermitte-Duclos. 3. Un criterio mayor y tres criterios menores. 4. Cuatro criterios menores. Los criterios para el diagnóstico de un nuevo caso en una familia diagnósticada de síndrome de Cowden son: 65 ¬ Criterios patognomónicos. ¬ Cualquier criterio mayor con o sin criterios menores. ¬ Dos criterios menores. Diagnóstico molecular El gen asociado al síndrome de Cowden es el PTEN que se localiza en 10q22-23. Aproximadamente un 80% de los síndromes de Cowden presentan mutaciones en la región codificante de este gen. Un 10% de casos presentan mutaciones en el promotor del gen. El gen está formado por 9 exones. La mayoría de las mutaciones se localizan en el exón 5 (40%) y pueden ser de todo tipo. El análisis molecular debe comprender el estudio de todos los exones, pero es recomendable iniciar el estudio por el exón 5. Cribado El seguimiento de las personas con síndrome de Cowden incluye:120 • • • • • • Examen físico anual a partir de los 18 años con especial atención a los cambios dérmicos y a la exploración tiroidal. Cribado para el cáncer de mama: o Autoexploración mamaria mensual a partir de los 20 años o Exploración clínica mamaria anual a partir de los 20-25 años o Mamografía anual y/o ecografía mamaria con inicio a los 30 años o 10 años antes del cáncer más precoz en la familia o Tratamiento específico de las lesiones benignas de mama si son sintomáticas Cribado para el cáncer de endometrio: biopsia aspiración endometrial anual a partir de los 35-40 años o 5 años antes del cáncer más precoz. En mujeres posmenopáusicas sólo ecografía transvaginal anual. Cribado para el cáncer de tiroides: examen físico anual de tiroides y región cervical con inicio a los 18 años (o 5 años antes del cáncer más precoz) y ecografía tiroidea de base y anual. Cribado para el cáncer de colon: colonoscopia a los 50 años. Si sólo se detectan hamartomas, continuar con examen de sangre en heces anual y sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años. Si existe cáncer renal asociado en la familia, se puede realizar ecografía renal y citología urinaria anual. Síndrome de Peutz-Jeghers Definición y diagnóstico clínico El síndrome de Peutz-Jeghers es un síndrome poco frecuente de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la presencia de pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal, particularmente en el intestino delgado.139 Son frecuentes los pólipos hamartomatosos gástricos, pero el cáncer gástrico es infrecuente. Es casi patognomónica la presencia de hiperpigmentación en labios y mucosa bucal. Estos individuos tienen un mayor 66 riesgo de neoplasias de colon, intestino delgado, estómago, páncreas, testículos, ovario, mama y útero. Un metanálisis 140 con 210 pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers estimó que el riesgo de desarrollar un cáncer no cutáneo entre los 15 y los 64 años de edad es del 93%. El riesgo acumulado de cáncer de mama es del 54%, el de colon del 39%, el de páncreas del 36%, el de estómago del 29% y el de ovario del 21%. El riesgo estimado para cáncer de mama y ovario es similar al estimado para mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2. Diagnóstico molecular El síndrome de Peutz-Jeghers se asocia a mutaciones en el gen STK11/LKB1. Entre un 5070% de familias con ligamiento al gen STK11/LKB1 en 19p13.3 presentan mutaciones detectables por secuenciación. El significado de las mutaciones missense (que suponen un 30% de las mutaciones detectadas) es de difícil interpretación y se consideran variantes no clasificadas. Cribado y tratamiento El manejo de estos pacientes está destinado al tratamiento de las complicaciones, básicamente el control de los hamartomas intestinales y al cribado de los tumores intestinales y extraintestinales. Se recomienda el cribado de los tumores más frecuentes a pesar de que no se ha demostrado que tenga impacto en la supervivencia. El cribado para el cáncer de mama debe ser igual que el recomendado para mujeres con BRCA1/2.141 [Nivel de evidencia: IV; Grado de recomendación: C] Riesgo (acumulado de los 15-64 años entre paréntesis) y recomendaciones para el seguimiento de pacientes con el síndrome de Peutz-Jeghers 142 • • Cáncer colorrectal (39%): colonoscopia cuando se inicien síntomas o al final de la primera década. El intervalo dependerá del número de pólipos, pero como mínimo se realizará cada 3 años Páncreas (36%): endoscopia y ecografía abdominal cada 1 -2 años, a partir de los 30 años • Estómago (29%): fibrogastroscopia cada 2 a ños a partir de los 10 años • • Intestino delgado (13%): hemoglobina anual, tránsito intestino delgado cada 2 años, a partir de los 10 años Esófago (0,5%) • • Mama (54%): mamografía anual y exploración física cada 2 años, a partir de los 25 años Ovario (21%): citología y exploración pelviana mediante ecografía transvaginal a partir de los 20 años • Útero (9%) • • Cerviz (raro) Tumores sex cord (¿) con túbulos anuales (¿) en casi todas la mujeres (29% malignizarán) • Tumores de células de Sertoli en varones (inusual, 10-20% malignizarán): exploración de testículos anual a partir de los 10 años. Si rasgos de feminización, ecografía de testículos • Pulmón (15%) 67 EVALUACIÓN PSICOLÓGICA DE LOS PACIENTES Y FAMILIARES EN ESTUDIO GENÉTICO El cáncer hereditario se diferencia del cáncer esporádico, principalmente, en que aparece a edad joven. Así, el cáncer de mama/ovario hereditarios surge con alta frecuencia en mujeres premenopáusicas; y el cáncer colorrectal en portadores de mutación en genes reparadores se diagnostica entre los 40-45 años de edad. Por ello, conocer la situación de riesgo de cáncer de un familiar, en el caso de que los resultados del test genético sean positivos, da opción a la persona a realizar medidas preventivas o de seguimiento o, por el contrario, si el resultado ha sido negativo, reducir los niveles de ansiedad debida al riesgo de cáncer. Hay al menos tres grandes áreas en las que los psicólogos y otros profesionales de la salud pueden contribuir en la utilización apropiada de las pruebas genéticas. En primer lugar, son miembros imprescindibles del grupo de investigación y multidisciplinario necesario para conocer cómo la interacción de los factores genéticos y no genéticos pueden actuar en el bienestar o la patología psicosocial. En segundo lugar, son necesarios para determinar la dinámica individual, familiar y cultural que influencia cómo la población aprende, integra y utiliza el conocimiento de la genética. Y en tercer lugar, son importantes como líderes que contribuyen al apoyo y toma de decisiones. Sin embargo, no se deben olvidar las consecuencias no sólo psicológicas sino también éticas, sociales y legales que conlleva el estudio genético. Por ello, una evaluación y abordaje multidisciplinario, así como un seguimiento de los casos, ha sido recomendado por varias agencias nacionales e internacionales. La guía clínica de consejo genético de la Sociedad Belga de Genética Humana ha definido el consejo genético como “un proceso de consulta en el cual se da información a individuos o familias afectadas o en riesgo de enfermedad genética. Ésta incluye información acerca de la naturaleza de la enfermedad; el riesgo genético; las opciones, incluido el test genético, que pueden ayudar a aclarar el riesgo; las medidas preventivas y terapéuticas disponibles; y el apoyo psicológico y social disponibles. En el contexto del consejo genético se incluyen las respuestas a las preocupaciones de los individuos derivados y a sus familiares, discutiendo las consecuencias del test, capacitándolos para una mejor toma de decisiones, sin dirigirlos a la toma de una acción en concreto”. Aspectos psicológicos en consejo genético Las unidades de consejo genético proveen a la persona de una estimación de riesgo personal o familiar, ejercen una labor educativa, facilitan la prueba o test genético, ofrecen una labor de counselling pre- y postest, dan recomendaciones en el manejo de riesgo de desarrollar la enfermedad ajustada a las necesidades del paciente y ofrecen al paciente apoyo psicológico cuando es necesario. Esta necesidad de una atención especializada en consejo genético, se ha visto reflejada en la creación de nuevas unidades de consejo genético de ámbito estatal, apoyadas por los planes de atención oncológica que se están desarrollando en nuestro país. 68 Las personas en riesgo hereditario de cáncer difieren de la población general en la búsqueda de información sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad, en su participación en programas de determinación de mutaciones genéticas asociadas a cáncer y en la adherencia a medidas de seguimiento estrictas. En cuanto a la participación en la determinación genética, Watson et al. señalan como tan sólo un 41% de familiares de dos familias con alto riesgo aceptaron realizar un test genético para cáncer de mama y ovario (test genético BRCA1).143 De igual manera, en EEUU, Lerman et al. recogen una participación del 58% (test genético BRCA1) en once familias en riesgo. Un factor importante a considerar de cara a la aceptación del familiar en riesgo de participar en un estudio genético es el tiempo de que disponga el profesional para la comunicación de información del riesgo que posee de desarrollar la enfermedad, así como de las medidas de seguimiento y profilácticas que tiene el paciente a su alcance.144 Otro factor que facilita o dificulta la asistencia a clínicas o unidades de consejo genético es si el estado de salud que presenta la persona es saludable o no.145 Una vez que se ha informado del riesgo de desarrollar la enfermedad, se han de comunicar las medidas de seguimiento y profilácticas de que se dispone. La presencia de ansiedad, la sobreestimación de riesgo de desarrollar la enfermedad asociada a estos estados de ansiedad y la no percepción de control sobre su propia salud, puede llegar a afectar la adherencia a las medidas de seguimiento ofrecidas por el profesional.146 Los modelos teóricos que la mayoría de los estudios utilizan para explicar la participación en programas de detección o en la adherencia a medidas de seguimiento son: el modelo de creencias de salud, el modelo de autoregulación de la representación de la enfermedad 147 y la teoría de estrés psicológico y coping. Estudios recientes muestran como los no portadores de mutación se benefician psicológicamente del estudio genético, observándose una reducción significativa en la preocupación por desarrollar cáncer.148,149 En cambio, en mujeres jóvenes (<50 años) portadoras de mutación aumenta su preocupación por desarrollar cáncer un mes después de recibir los resultados del estudio genético, volviendo a los niveles de pretest después de 12 meses de recibir dichos resultados. Se aprecia un mayor nivel de preocupación por desarrollar cáncer, estadísticamente significativo, en portadores que en no portadores.143 En relación con las medidas preventivas, se ha observado que las mujeres que realizan una mastectomía bilateral de reducción de riesgo o una ooforectomía mantienen los mismos niveles de preocupación por cáncer, requiriendo estos datos futuras investigaciones al respecto.143 Sobre los efectos psicológicos observados en niños participantes en estudios de determinación de mutación genética, no se han observado diferencias significativas entre los grupos de pacientes positivos o negativos en medidas de bienestar psicológico a los 3 y 12 meses de seguimiento (23-55 meses) de conocer los resultados del estudio. No obstante, se observa cómo el sexo del padre afectado de cáncer está relacionado con una mayor o menor afectación emocional. En este caso, cuando es la madre la afectada por cáncer, los 69 niveles de ansiedad, el estado de ánimo deprimido o los problemas de conducta se mantienen a largo plazo (23-55 meses) en niños cuyos resultados han sido positivos. Asimismo, se ha apreciado que cuando existe un hermano en la familia cuyos resultados han sido positivos en el test genético, los niveles de ansiedad y de ánimo deprimido del niño se mantienen también a largo plazo. Por lo cual, se podría concluir que el riesgo de síntomas depresivos aumenta durante el primer año después de conocer los resultados, cuando la afectada de cáncer es la madre y cuando hay más de un hijo portador de la mutación. Aunque son escasos los estudios que muestran la efectividad de una intervención psicológica, a parte del beneficio emocional que el proceso de consejo genético en sí mismo conlleva para el paciente,143,148 se señala que una intervención psicoterapéutica individual o grupal reduce los niveles de ansiedad, las preocupaciones por desarrollar cáncer, los síntomas depresivos y la afectación por las pérdidas afectivas previas o duelos. 150-152 Este tipo de intervención psicológica requiere un abordaje ecléctico, incluyendo: técnicas cognitivo-conductuales para abordar ideas intrusivas en la relación con el riesgo de desarrollar cáncer; técnicas interpersonales para atender a las pérdidas afectivas o duelos (especialmente en aquellos pacientes que perdieron a su padre cuando eran jóvenes); terapia familiar y role playing con el fin de resolver problemas de comunicación; y técnicas o terapia existencial para manejar temas como la incertidumbre, la mortalidad y la identidad. Criterios de derivación por el equipo sanitario a una unidad de psicooncología • • • Cribado: evaluación psicológica a personas y familiares que van a ser sometidos a estudio genético (ver Figura). Cirugía de reducción de riesgo: evaluación psicológica y desarrollo de técnicas de counselling en la ayuda de toma decisión. Interconsulta psicológica o psiquiátrica: derivación a unidades de psicooncología de personas que presenten: o sintomatología ansiosa o depresiva según criterio clínico del equipo asistencial. o antecedentes psiquiátricos. o pensamientos intrusivos y recurrentes en relación con el riesgo de desarrollar la enfermedad. o rasgos hipocondríacos y cancerofobia. o sentimientos de culpa por parte del familiar portador de la mutación . o familiares con perfil de riesgo psicológico: joven, con hijos pequeños, parejas que contemplan la posibilidad de tener hijos, muertes recientes de familiares por cáncer y familiares de primer grado. o problemas de relación de pareja y cohesión/clima familiar. 70 Evaluación psicológica y diagnóstico o impresión clínica por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría) 19,48,51 • Variables a considerar en la evaluación: o Sintomatología ansiosa y depresiva. o Capacidad cognitiva para la toma de decisiones. o Pensamientos evitativos o intrusivos en relación con el riesgo de desarrollar la enfermedad. o Creencias erróneas en relación con el riesgo de desarrollar la enfermedad. o Ideas irracionales en relación con la percepción de riesgo de cáncer. o Presencia de ideación autolítica. o Sentimientos de culpa en relación con la transmisión de la mutación genética. o Estrategias de afrontamiento por parte del individuo: necesidad de información, tolerancia a la incertidumbre, percepción de controlabilidad. o Expectativas de los resultados del estudio genético y cómo puede afectar a su vida. o Valoración de los acontecimientos en relación con el estudio genético en cuanto a ciclo vital de la persona en estudio. o Contemplación de las medidas de seguimiento/profilácticas a realizar posresultados del estudio genético. o Evaluación de la capacidad de toma de decisión por parte del individuo en riesgo. o Adherencia a medidas de seguimiento/profilácticas. o Valoración del clima familiar: cohesión, comunicación y conflictos existentes. o Valoración de los recursos de apoyo social y familiar. • Para el diagnóstico o impresión clínica, se recomienda seguir los criterios psiquiátricos del DSM IV o ICD10 Counselling y protocolo de evaluación psicológica en consejo genético Por parte de la enfermera de la unidad de consejo genético Se recomienda que toda persona que participe en un estudio genético sea evaluada antes de proceder a la recogida de la muestra de sangre por parte de la enfermera, que contará con pruebas psicométricas que determinen si la persona cumple los criterios de caso clínico necesarios para ser derivada a un profesional en salud mental para su diagnóstico y tratamiento psicológico. Las pruebas de evaluación recomendadas se describen a continuación. 71 CUESTIONARIO GENERAL DE SALUD (GHQ28: GOLDBERG AND HILLIER, 1979) Es un instrumento breve de 28 ítems diseñado para evaluar casos de trastorno psiquiátrico en población no psiquiátrica, usado previamente en pacientes oncológicos o con riesgo hereditario de cáncer. Incluye cuatro subescalas: síntomas somáticos, ansiedad e insomnio, disfunción social y depresión grave. La puntuación total es de 28. La puntuación de corte de ≥ 5 es la recomendada por los autores, indicando presencia de trastorno psiquiátrico. Sin embargo, Hopwood et al. recomienda la puntuación de corte de ≥10 para personas con riesgo de cáncer con el fin de eliminar la sobreestimación.153 ESCALA DE PREOCUPACIÓN DE CÁNCER (CWS: LERMAN AND SCHWARTZ, 1993) Es una escala de 6 ítems que valora el grado de preocupación del paciente de desarrollar cáncer, usando una escala Likert desde “nada o rara vez” hasta “casi todo el tiempo”. El rango de puntuación va de 6 a 24. Una puntuación alta indica una alta preocupación por desarrollar cáncer. ESCALA DE EVENTOS VITALES (IES: HOROWITZ ET AL, 1979) Es una escala que determina el nivel de malestar emocional (distress) como respuesta específica a un evento traumático (pensamientos en relación con el riesgo de desarrollar cáncer) en los últimos 7 días. Consta de 15 ítems. La puntuación total en las escalas de intrusión y evitación tienen un rango de 0 a 35 y de 0 a 40, respectivamente. Una puntuación alta indica frecuentes pensamientos intrusivos/evitativos en relación con el riesgo de desarrollar cáncer. Por parte del profesional de salud mental (psicólogo clínico y psiquiatría) Se recomienda que las personas candidatas a estudio genético sean evaluadas psicológicamente de manera previa a recibir los resultados del estudio genético (sesión 2). Asimismo, aquellas personas cuyos resultados hayan sido positivos para una mutación, indeterminados o que opten por la cirugía profiláctica o de reducción de riesgo, deben ser evaluadas al mes y al año (sesión 5) de haber recibido los resultados (ver Figura). 72 Figura. Evaluación psicológica y seguimiento de pacientes candidatos a estudio genético Sesión 1: Consejo genético y evaluación de riesgo (preestudio genético) (Intervalo de 2-3 semanas) Sesión 2: Evaluación psicológica preestudio genético Casos a evaluar: - Pacientes que van a realizar el estudio genético - En casos de presencia de trastorno psicológico o psiquiátrico valorar la idoneidad de seguir con el estudio genético (Intervalo de 2-3 semanas) Sesión 3: Toma de decisión – Muestra de sangre – Estudio genético (Intervalo: análisis de la mutación – reunión del equipo) Sesión 4: Información de los resultados del estudio genético Sesión 5: Seguimiento : Evaluación psicológica tras los resultados del estudio genético (1 mes y 1 año) Casos de evaluación y seguimiento: - Casos positivos - Casos indeterminados - Casos que optan por una cirugía de reducción de riesgo Tipo de intervención por el psicooncólogo (psicólogo clínico/psiquiatra) Pueden considerarse distintos tipos de intervención: el counselling, la intervención psicoeducativa, la intervención conductual, la psicoterapia y el tratamiento psicofarmacológico. 73 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES Marco normativo En el ámbito internacional, la UNESCO promulgó en 1998 la Declaración Universal sobre el Genoma y Derechos Humanos que prohibía la discriminación por razones genéticas y establecía la obligación de proteger la confidencialidad de los datos genéticos asociados a un individuo identificable. La misma UNESCO ha promulgado recientemente la Declaración Internacional sobre los Datos Genéticos Humanos donde se trata la recogida, el tratamiento, la utilización y la conservación de los datos genéticos y proteómicos humanos.154 En el marco europeo también se prohíbe la discriminación por razones genéticas y se establece que el acceso a esta información y su uso (médico o de investigación) precisa siempre del consentimiento del individuo. Se contemplan estas premisas en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea y, sobre todo, en el Convenio de Oviedo sobre Derechos Humanos y Biomedicina, integrado en el ordenamiento jurídico español en el año 2000. En el ámbito europeo también existe regulación de la protección de los datos personales y médicos en la Directiva Europea 95/46/CEE y en la Recomendación del Consejo de Europa de 1997. En relación con la información genética también se encuentran referencias a la Directiva Europea relativa a la protección jurídica de las invenciones biotecnológicas (98/44/CE), incorporada al ordenamiento jurídico español dentro de la Ley 10/2002, de modificación de la Ley de Patentes, donde se regula qué es patentable en relación con la información genética. Recientemente la Comisión Europea ha presentado las 25 recomendaciones sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos. En dichas recomendaciones tienen un papel importante la autonomía, la educación, el respeto a las opciones personales, la información y el consentimiento, la protección de los grupos vulnerables, la protección de la confidencialidad, el derecho a saber y a no saber, el deber de revelar y de advertir sobre la responsabilidad, la igualdad de acceso a la asistencia sanitaria, el control de las muestras biológicas de origen humano y el control del uso de los datos en la investigación, entre otras. Las recomendaciones aportan elementos nuevos en relación con el Convenio de Oviedo, pero sobre todo lo que hacen es remarcar algunos de los aspectos más importantes del Convenio. Éste regula qué tipo de pruebas predictivas se autorizan y limita su realización imponiendo dos condiciones: que las pruebas se hagan con finalidades médicas o de investigación y que se lleven a cabo en el marco de un asesoramiento genético adecuado. Por tanto, los estudios genéticos no pueden hacerse a voluntad o capricho del profesional o del individuo, sino que se deben hacer en un ámbito médico profesional de asesoramiento genético. Entre otras cosas, se intenta garantizar que el acceso a los datos que se obtengan esté vedado a terceros (compañías de seguros,...) ya que el ámbito médico funciona en el marco jurídico de protección de datos. Este asesoramiento pretende también ser la mejor forma de transmitir una información comprensible y de poder obtener un consentimiento informado libre y no dirigido. El consentimiento informado es también uno de los puntos centrales de la Declaración Internacional sobre Datos Genéticos Humanos de la UNESCO. Dicha Declaración define 74 qué se entiende por datos genéticos, proteómicos y muestras biológicas y con qué finalidades pueden ser tratados y conservados. Establece el principio del consentimiento informado para la obtención de los datos, utilización y conservación. En esta línea recuerda que los datos genéticos no pueden utilizarse para una finalidad diferente que sea incompatible con el consentimiento original, a no ser que el derecho interno disponga que la utilización propuesta responde a motivos de interés público. La Declaración también trata sobre las características que debe tener el derecho a ser informado y reconoce igualmente (al igual que insiste la Comisión Europea) el derecho a no ser informado. En el ámbito jurídico estatal y catalán, la propia Constitución incluye elementos en los cuales el asesoramiento y la información genética pueden ser enmarcados. El tratamiento de la información genética pone en juego varios de los diferentes derechos fundamentales de la Constitución, entre ellos, el derecho a la intimidad, el derecho a la libertad y al libre desarrollo de la personalidad, el derecho a la dignidad y a la integridad de las personas (dignidad entendida individual y también colectivamente), y el principio de igualdad de oportunidades. El asesoramiento genético, especialmente cuando se trata de estudios predictivos, actúa como herramienta de prevención y en este sentido la Constitución encomienda a los poderes públicos vertebrar la salud pública a través de las medidas preventivas. El asesoramiento genético se contempla dentro del catálogo de prestaciones sanitarias del Sistema Nacional de Salud. Referencias indirectas aparecen también en la Ley sobre Técnicas de Reproducción Asistida y en la Ley de Utilización de Embriones, Fetos y Tejidos. La Ley de Protección de Datos da amplia cobertura jurídica a la protección de los datos genéticos identificables. Los derechos a la información y a la regulación del proceso de consentimiento informado tienen referencia en la Ley General de Sanidad, en parte también en el Real Decreto 223/2004, donde se regulan los ensayos clínicos, y en la Ley catalana 21/2000, sobre los derechos de información concernientes a la salud y a la autonomía del paciente y la documentación clínica (versión estatal 41/2002). Las leyes establecen el deber de informar de forma adecuada y comprensible a los ciudadanos sobre los aspectos de su salud y de la necesidad de obtener el consentimiento. En el marco jurídico estatal hay lagunas con relación al uso de muestras biológicas humanas, a pesar de que remite a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos de la biomedicina. En cualquier caso, al no existir una regulación específica en el derecho español, resultan de aplicación las normas obtenidas en las leyes 21/2000 y 41/2002, que establecen los principios básicos del consentimiento libre y voluntario y el respeto a la intimidad del paciente y el carácter confidencial de los datos referentes a su salud. Para las muestras identificables, la normativa actual es bastante explícita. Tanto la Declaración de la UNESCO como el Comité de Ministros del Consejo de Europa en la Recomendación 5/1997 tratan las definiciones del concepto de individuo identificable. Pero no hay una normativa explícita sobre la gestión de muestras biológicas humanas no identificables o anonimizadas. En este sentido, es preciso remarcar que diferentes recomendaciones internacionales, donde hay que incluir The Future Directions of Human Genome Research in Europe y también la Human Genome Organization, indican que con independencia de la titularidad de los bancos de muestras y de si reciben o no las muestras disociadas (no identificables) se tienen que someter a evaluación externa por comités de ética y que un organismo público tendría que poder efectuar inspecciones 75 especialmente relacionadas con el mantenimiento de la confidencialidad, la existencia de consentimientos informados y sobre el cumplimiento de los principios éticos, legales y sociales sobre la utilización de muestras biológicas humanas. El Comité de Bioética de Cataluña ha elaborado un Informe sobre los Problemas Éticos en el Almacenamiento y Utilización de Muestras Biológicas donde se recogen la mayoría de estas cuestiones y se aportan propuestas para ser introducidas en la práctica asistencial y de investigación.155 Los principios de bioética en el consejo genético En el curso del asesoramiento genético a un individuo o familia con predisposición hereditaria a cáncer se pueden producir situaciones en las cuales se planteen dilemas éticos relacionados con los principios de la bioética desarrollados en el Informe Belmont.156,157 Principio de autonomía El acceso al consejo genético debe ser libre y no impuesto. Las decisiones que tome el individuo tienen que ser lo más autónomas posible, implicando que el asesoramiento no ha de ser directivo y que el proceso de información ha de ser comprensible y adecuado.158-161 La predicción del cáncer hereditario se basa en cálculos probabilísticos, no es posible saber el “cuándo” y no siempre se dispone de medidas efectivas de prevención. En muchos casos la percepción del riesgo de cáncer dentro de una familia ya es alto y suele haber motivación para tomar medidas de prevención. Es preciso respetar el derecho a no saber si se es portador o no de una mutación, siendo lo más importante promover actitudes positivas hacia la prevención. Hay que recordar que la decisión de hacerse o no un estudio genético puede cambiar con el tiempo en función de circunstancias personales, laborales, familiares (dinámica de relación familiar, deseo reproductivo,...), mejoras en las medidas de prevención, etc. El principio de autonomía se tiene que aplicar tanto al individuo como al resto de miembros de la familia, evitando actitudes de coacción por parte de los profesionales del consejo genético y por parte de los propios miembros de la familia. Para facilitar el respeto al derecho a decidir hacer o no hacer un estudio dentro de una familia, es conveniente fomentar la participación de los diferentes miembros en la toma de decisiones. Dentro de la relación profesional sanitario–paciente, en el campo de la predicción genética de enfermedades es importante que éste sea el centro del proceso asistencial, desde el inicio (acceso) hasta el final (asesoramiento postest). Principio de no maleficencia Debe estar presente en el transcurso del asesoramiento genético. Sin embargo, si este asesoramiento se hace de forma correcta, se minimiza la posibilidad de que se generen daños como los psicológicos o desequilibrios en las relaciones familiares. De todas formas, en el asesoramiento genético en cáncer es importante recomendar siempre una evaluación psicológica antes de hacer la prueba y que sea el individuo quien pondere los riesgos y beneficios. 76 Forma parte de la capacidad profesional identificar aquellas situaciones en las cuales el estudio genético puede provocar daños y se ha de individualizar caso por caso. Pueden haber individuos a los que por razones diversas se les recomienda no hacerse el estudio genético, aunque su ponderación se decante más hacia los beneficios que hacia los riesgos. Un ejemplo de esta situación es la realización de pruebas en menores de edad. En cánceres de aparición en la edad adulta (mama, colon), se recomienda no realizar el estudio hasta que no se llegue a la edad en la cual el estudio puede orientar a iniciar o no determinadas medidas preventivas. Es frecuente que los padres, movidos por la incertidumbre de haber o no transmitido la mutación a los hijos, quieran conocer esta información.159,162,163 El proceso de asesoramiento genético tiene que contemplar discutir desde el inicio este aspecto. Una evaluación psicológica adecuada o simplemente una dedicación suficiente a las visitas pretest pueden permitir identificar circunstancias desfavorables a la realización del estudio. Principio de beneficencia Implica actuar para hacer el bien. En las relaciones sanitarias, y el asesoramiento genético en cáncer lo es, la idea de qué es el bien o qué es bueno para el individuo no tiene que estar tanto en manos del profesional como del propio individuo una vez que haya recibido una información comprensible y adecuada. En el asesoramiento genético en cáncer, el profesional no debe dejarse llevar por el principio de beneficencia, que tiene que quedar supeditado al de autonomía y al de no maleficencia. En algunos síndromes hereditarios de cáncer y en determinadas situaciones médicas el estudio genético puede ayudar a tomar decisiones sobre el manejo (tipo de seguimiento, tipo de tratamiento) del individuo, con beneficios muy claros tanto para los portadores como para los no portadores de mutación. Por ejemplo, en la poliposis familiar colónica los no portadores pueden prescindir de tomar medidas intensas de seguimiento clínico que se tienen que iniciar a edades precoces; de forma similar sucede en el síndrome CCHNP, especialmente en el grupo de individuos con riesgo más jóvenes. O sea, en casos muy individualizados y situaciones clínicas muy concretas, la actitud hacia priorizar el principio de beneficencia puede ser necesaria, pero siempre en el marco de un asesoramiento genético adecuado. Principio de justicia Se encuentra presente en bastantes situaciones del proceso del asesoramiento genético en cáncer. Atendiendo a la elevada incidencia de esta enfermedad, la previsión de personas que pueden ser tributarias de realizarse un estudio genético o de solicitar asesoramiento implica destinar recursos sanitarios a este campo. Los estudios genéticos tienen, hoy por hoy, unos costes elevados. Una vez aceptado el asesoramiento genético en cáncer como una prestación sanitaria más (tanto en el ámbito del Estado español, como también en las recomendaciones de la Comisión Europea), se tiene que intentar que no se produzcan desigualdades sociales y territoriales en el acceso a estos servicios.164 Puesto que en nuestro país la sanidad es pública, gratuita y universal, no se tendrían que producir discriminaciones de tipo social en el acceso. En términos de justicia distributiva los profesionales que trabajan en este campo tienen que tener presente los elevados costes de estos estudios y ajustar las indicaciones, y ser capaces de diferenciar lo que es un estudio genético para diagnóstico (utilidad clínica 77 aceptada por las sociedades científicas y que cumpla los criterios de estudios predictivos que se contemplan en el Convenio de Oviedo y otros marcos normativos), cuyos costes corren a cargo del sistema nacional de salud, de lo que es un estudio que sólo tiene una finalidad de investigación, bien sea en el sentido estricto o bien porque no ha demostrado una utilidad clínica. Dentro del concepto de justicia se pueden englobar también aquellas consecuencias que podría tener el acceso de la información genética de un individuo a terceros. Tanto las dos declaraciones de la UNESCO como el Convenio de Oviedo prohíben la discriminación por razones genéticas, tanto en los aspectos sociales, como en los laborales, seguros, etc.165 En los estudios genéticos por cáncer pueden detectarse mutaciones relacionadas con determinados grupos étnicos, la discriminación por este motivo también está prohibida. Se generaría una injusticia al individuo al que se le ha realizado un estudio genético que demuestra que es portador de una mutación genética si se genera una estigmatización debido a su entorno social, familiar o el propio sistema sanitario. Conflictos éticos y legales con la confidencialidad y el derecho a la intimidad El derecho a la intimidad genética El derecho a la intimidad se enmarca dentro de los derechos fundamentales relacionados con la privacidad.166-168 La propia Constitución Española en su artículo 18 garantiza el derecho a la intimidad personal, de donde surge la Ley Orgánica 1/1982 de Protección Civil del Derecho al Honor, a la Intimidad Personal y a la Propia Imagen, donde específicamente se considera intromisión ilegítima la revelación de datos privados de una persona o familia. Lo que se entiende por espacio íntimo se ha ido perfilando a través de los criterios que han ido marcando las leyes y el propio Tribunal Constitucional. El derecho a la intimidad como derecho a mantener reservado el espacio más próximo de la vida privada y familiar se ha ido reformulando en reacción al avance de las tecnologías de la información. El Tribunal Constitucional lo ha definido como un “ámbito de vida privada personal y familiar que tiene que quedar excluido del conocimiento ajeno y de las intromisiones de los demás, excepto que haya una autorización expresa del interesado”. Este ámbito es, pues, muy amplio, pero se encuentra el derecho a que no se revelen o difundan datos o hechos de la vida privada y el derecho a la autodeterminación informativa (la capacidad de control, dónde están y de qué forma son utilizados los datos personales), ambos de importancia en el campo de los estudios genéticos. Tanto el convenio del Consejo de Europa como la Directiva 46/95/CE han establecido los criterios para la protección de los derechos de los ciudadanos en relación con sus datos personales. También establecen condiciones especiales de protección a los llamados datos sensibles (aquéllos que están relacionados con derechos individuales como el derecho a la libertad ideológica, a no ser discriminado y a la intimidad, donde se incluyen obviamente los datos relativos a la salud). Existe consenso internacional en la necesidad de una protección especial de la información genética, por la capacidad de predecir aspectos relacionados con nuestra salud y la propia vida, aunque haya corrientes críticas respecto a este “excepcionalismo” genético.169-171 Es por ello que se habla del derecho a la intimidad 78 genética (o derecho de protección de la intimidad de la información genética). Las características de esta información, entre ellas la capacidad de predicción y el hecho de que se comparte con los familiares, hace que entren en colisión diferentes derechos: a ser informado, a la intimidad, a no saber, deber médico de informar, etc. La capacidad de la tecnología actual a través de la informática de recoger, almacenar y analizar gran cantidad de datos, que pueden incluso cruzarse y asociarse, hace que se tenga que hablar del concepto de privacidad y no restringirlo tan sólo al ámbito de lo que se entiende por intimidad. Este ámbito más amplio intenta ser protegido con las normativas comentadas, en nuestro país con la Ley Orgánica 15/1999 y con la creación de la Agencia de Protección de Datos como órgano de control de aplicación de la Ley. El derecho a la intimidad genética se ha definido como el “derecho a determinar las condiciones de acceso a la información genética”. Hay que considerar que el elemento objetivo que pretende proteger es el genoma humano y, por lo tanto, cualquier tejido o muestra que pueda contenerlo. En la reciente Declaración de la UNESCO se incluyen también los datos proteómicos aparte de las muestras de ADN puras y las muestras biológicas humanas. De los datos proteómicos pueden inferirse datos genéticos y es por este motivo que se han querido incluir dentro del ámbito de protección. En el proceso del asesoramiento genético y especialmente cuando se cursa un estudio genético, aparecen situaciones en las cuales la protección de la intimidad genética supone dificultades o cambios en la rutina de funcionamiento de los centros médicos. La primera de estas situaciones en que se encuentran las unidades donde se atienden a familias con predisposición hereditaria a cáncer es la propia ubicación y organización de la consulta. La identificación del área específica de consulta supone una revelación del motivo de consulta de las personas que acuden, este aspecto es de difícil resolución y en la práctica lo que se intenta es que estos espacios estén en áreas y horarios de tranquilidad asistencial para preservar la intimidad del individuo y de la familia que suele acudir. Archivo de la información clínica En el proceso de asesoramiento genético en cáncer se recogen todo un conjunto de datos clínicos del individuo y también de otros miembros de la familia, así como un árbol genealógico familiar completo de, como mínimo, tres generaciones. Toda la información médica (tipo de cáncer, edad de aparición, etc.) de todos los individuos afectados por la enfermedad es imprescindible para un correcto asesoramiento tanto en las medidas de prevención como en la posible indicación de un estudio genético. En la mayoría de las ocasiones las visitas no son a individuos sino que al proceso de asesoramiento acuden varios familiares. El esquema tradicional de almacenaje de información de la historia clínica no se adapta a estas necesidades. Además, la historia clínica es por paciente, tanto sea la manual como las recientemente introducidas historias informatizadas. La utilización del sistema historia clínica/paciente obligaría a hacer constar datos de otros miembros de la familia, algunos de ellos obviamente sanos, y además dificultaría el acceso y la trascripción de la información puesto que habitualmente son varios los miembros de la familia que se visitan. 79 La propia información de un árbol genealógico completo y extenso con información médica revela mucha información de miembros de la familia que no son evidentemente el caso historia clínica/paciente. Si, además, se cursa un estudio genético, cuando éste se hace sobre un paciente que ya ha tenido el cáncer, esta información no aporta sobre el individuo datos nuevos que no puedan o no consten ya en la historia clínica, pero a la vez revela una condición hereditaria de otros miembros de la familia. La situación es mucho más compleja bajo el punto de vista de protección de la intimidad genética cuando las personas que se hacen el estudio genético son miembros sanos de la familia. La información obtenida no tendría que ser accesible desde la historia clínica normal, evidentemente se entiende que no se debe hacer constar el resultado de un individuo en la historia clínica de otro miembro de la familia. Si consta en la historia clínica normal el resultado de un estudio genético, centrándose sobre todo en un individuo sano que se hace un test predictivo, al ser la historia clínica única, esta información podría ser visualizada por cualquier otro facultativo que por algún motivo visite al paciente por causas no relacionadas con la enfermedad, en este caso cáncer, cuyo riesgo tiene de desarrollar. Es obvio que la mayoría de individuos sanos que han consentido hacerse un estudio genético de portadores es porque tienen una actitud positiva para tomar medidas de prevención y que algunas de estas medidas forman parte de la tecnología médica (colonoscopia, resonancia magnética) y, por tanto, una vez tengan el resultado tendrán que acudir a algún médico para que realice o controle estas medidas y, en ese momento, se tendrá que entregar la información. Para dar respuesta a estos problemas relacionados con la protección de la información genética y también, hay que reconocerlo, por una cuestión operativa, en varios países, como Holanda y áreas del Reino Unido, los servicios de genética clínica o unidades/clínicas de cáncer familiar/hereditario han creado o trabajan con la historia clínica por familia. Esta historia, a la que sólo tienen acceso los profesionales que intervienen en el proceso de asesoramiento genético, contiene toda la información necesaria para un correcto asesoramiento (incluyendo los resultados del estudio genético) de todos los miembros de la familia. Una vez evaluada la familia y también cuando se obtienen resultados del estudio genético, se emiten informes que se entregan individualmente a cada uno de los miembros y son ellos quienes, con el asesoramiento adecuado, deciden a quién hacen llegar dicha información. Este hecho obliga a tener un archivo paralelo de historias clínicas (en este caso familiares) al ya existente por paciente en cada centro médico. La mayoría de unidades que se dedican en Cataluña al asesoramiento genético en cáncer han optado por este sistema de funcionamiento para preservar la información relacionada con la predicción de esta enfermedad. Revelación de información genética a familiares La información que se obtiene de un estudio genético de predisposición a cáncer tiene, al igual que otros estudios genéticos, implicación para el resto de familiares. Únicamente en los casos de mutaciones de nueva aparición esta información sólo tendrá trascendencia para la descendencia del individuo; esta situación es relativamente frecuente en la poliposis colónica y las neurofibromatosis, entre otras. En el resto de casos, como el cáncer de mama/ovario y el de colon hereditario, que son los más frecuentes, la identificación de una 80 mutación en un miembro afectado de la enfermedad indica que la mitad de sus familiares de primer grado podrían también haberla heredado. Para centrar el tema de la información a los familiares de un estudio genético es preciso distinguir dos situaciones bien diferenciadas y que se suelen olvidar cuando se establece un debate ético-legal sobre estos tipos de conflictos. Cuando se realiza un estudio genético hay que diferenciar el estudio inicial que se hace siempre al paciente que ha tenido el cáncer -la motivación en prácticamente todos los casos suele ser la utilización de la información para orientar las medidas de prevención a los familiares directos- donde la revelación de esta información vulnera en menor medida el ámbito de la intimidad del individuo, de la otra situación bien distinta que es cuando una vez conocida la etiología hereditaria de la enfermedad y la mutación dentro de una familia se plantea la realización de un estudio de portadores a los miembros sanos que tienen teóricamente el riesgo. La realización de este estudio de portadores y los resultados que se obtengan son las situaciones en las que se tienen que extremar las medidas de protección al derecho a la intimidad y a la confidencialidad. Hecho este matiz, en ambos casos hay que priorizar bajo el punto de vista ético la voluntad del individuo con relación a quién se debe dar esta información ya que es el individuo quien de forma expresa o tácita elige si quiere darla y a quién. El dilema se plantea cuando el médico considera, bajo el punto de vista médico, necesario o importante utilizar la información para poder estudiar al resto de miembros de la familia y el paciente se niega a que eso se haga. Bajo el punto de vista legal parece claro que la responsabilidad directa de la comunicación de esta información incumbe al propio paciente.166 Pero en la predisposición hereditaria al cáncer cada vez se están demostrando más efectivas las medidas de prevención en los portadores de mutación, por tanto ante la negativa de un paciente a dar dicha información, aunque se tiene respuesta legal a la cuestión, se plantea un dilema ético donde entra en conflicto el derecho a la privacidad del paciente con el derecho a la salud de otros miembros de la familia (conflicto entre principio de autonomía frente a principio de beneficencia a terceros). Hay que plantear, pues, que, una vez afirmado y convencidos de que los datos genéticos de estudios de predicción de enfermedades como el cáncer tienen que ser protegidos de terceros incluyendo a los familiares que puedan tener interés en ellos, y asumiendo la importancia del derecho de la persona sobre la utilización de su propia información genética, es posible encontrar restricciones a este derecho en determinadas circunstancias en las que haya una justificación adecuada.166,172 De hecho, el propio Convenio de Oviedo prevé explícitamente la posibilidad de estas restricciones. Esta discusión tiene poca relevancia cuando se habla de predecir enfermedades hereditarias sobre las cuales no existe ninguna posibilidad preventiva, pues en este caso el no dar información a terceros podría tan solo lesionar intereses del cónyuge en materia de deseo reproductivo y descendencia. Pero en predisposición hereditaria a cáncer la utilidad de las medidas de prevención en cada vez más situaciones clínicas obliga a los profesionales a plantearse estas cuestiones. En la práctica pueden evitarse situaciones de conflicto serias si se toman o se tienen en cuenta las siguientes medidas. La primera es insistir en ofrecer un asesoramiento genético de calidad; este proceso contempla dentro de sus protocolos discutir antes de hacerse el estudio los posibles dilemas ético-legales que puedan surgir. La otra, y muy importante, es 81 fomentar la participación de la familia en el proceso de asesoramiento y en la toma de decisiones. Para acabar, es importante plantear dar la opción en la hoja de consentimiento de incluir el nombre o nombres de personas a las que se autoriza a dar esta información si el propio paciente no la puede recoger o si se quiere evitar volver a solicitar un nuevo consentimiento. Este aspecto adquiere más importancia en el caso de pacientes con cáncer a los cuales se les hace el estudio inicial en una familia, ya que es preciso prever la posibilidad de defunción del paciente en espera del resultado del estudio y aclarar cuál es su voluntad, si puede ser de forma explícita, en relación con la comunicación de los resultados de su estudio. Si se tienen presentes estas medidas, no suelen producirse conflictos en el amplio sentido de la palabra en la práctica diaria. La revelación o acceso a la información genética a terceros no familiares, como empresas, compañías de seguros, etc. está claramente prohibida en el marco legislativo y no ofrece lugar a discusión en nuestro entorno de trabajo. Gestión de las muestras para estudios genéticos Cuando, una vez obtenido el consentimiento, se da curso a un estudio genético, la muestra que se obtiene pasará por varias “manos” y en muchos casos por más de un centro. La mayoría de los centros de referencia sólo ofrecen un determinado estudio genético, cada centro suele estar especializado en algún campo y para los otros estudios deriva las muestras a otros centros regionales, estatales y, en alguna ocasión, internacionales. Parte de la muestra suele quedar almacenada en uno o más de un banco de muestras. Por las características químicas del ADN, las muestras pueden permanecer durante largo tiempo en estos bancos y pueden ser reutilizadas en cualquier momento. Las muestras entran en estos circuitos para finalidades diagnósticas y/o de investigación. En la práctica habitual, el estudio genético se hace sobre ADN obtenido de sangre periférica (extracción clásica de sangre), pero en algunos casos, especialmente cuando el caso índice de la familia (quien ha tenido el cáncer y sobre quien se tiene que iniciar el estudio) ha muerto, pueden utilizarse muestras de tejidos que se guardan en los laboratorios de anatomía patológica, con consentimiento del cónyuge o hijos. Todo ello da una idea de las dificultades que pueden surgir en todos estos procesos para poder proteger los derechos antes mencionados. Por este motivo, se están haciendo esfuerzos normativos y recomendaciones para regular lo que se podría llamar habeas genoma.155,166,173 La UNESCO ha aprobado recientemente la Declaración Internacional sobre los Datos Genéticos Humanos como reflejo de la importancia que se le da actualmente. Por este motivo, la Comisión Europea ha tratado estos aspectos en sus últimas 25 recomendaciones;171 también, en el ámbito local, el Comité de Bioética de Cataluña ha encargado a un grupo de trabajo de expertos un informe sobre los problemas éticos en el almacenaje y utilización de las muestras.155 Uno de los aspectos que tratan es los sistemas de codificación de las muestras y datos para que no puedan ser asociados a personas identificables. Se vuelve a estar ante un trato de ”excepcionalismo” a los datos genéticos. En la mayoría de unidades de Cataluña que atienden a personas o familias con predisposición hereditaria, se utilizan sistemas de codificación de las muestras desde el momento de su obtención. En cambio, estas precauciones no se toman cuando se cursan otro tipo de estudios ya que se entiende que el sistema sanitario cumple con las condiciones para proteger la confidencialidad. El sistema 82 que se utiliza en la mayoría de ocasiones es el de muestras con datos disociados de una persona identificable, y muchas veces se utiliza el sistema del doble código (el que genera la unidad asistencial, que es la depositaria del vínculo con la identificación, y el que genera el laboratorio donde se deposita la muestra). Este sistema permite que en el complejo proceso de las muestras biológicas para estudios genéticos no sea posible la asociación con una persona identificable. La persona que acepta hacerse un estudio genético de predicción de enfermedades tiene que conocer bien con qué finalidad se hace el estudio y debe poder tener acceso a la información y derecho sobre la muestra (a ser retirada, por ejemplo) en todo momento.166,173 Cualquier nuevo estudio que se pueda hacer en el futuro sobre la muestra debe ser compatible con la finalidad para la que se otorgó el consentimiento, en caso contrario hay que solicitar de nuevo el consentimiento y, si ello no es factible, se necesitará previamente la aprobación del comité de ética de la institución. En el supuesto de que el estudio genético sea por motivos de investigación, el paciente, y probablemente también sus familiares, debe poder expresar si quiere o no conocer los resultados. Cuando se llevan a cabo estudios sólo para investigación pueden realizarse disociaciones irreversibles o anonimizaciones, o sea, son muestras y datos que no pueden asociarse a una persona identificable por haberse destruido los nexos con toda información que identifique quién suministró la muestra. Una vez se ha producido la anonimización, se entiende que el individuo pierde sus derechos sobre la muestra. No obstante, como se ha visto antes en el marco jurídico, se recomienda que los estudios sobre muestras anonimizadas también tengan un control por los comités de ética. La cuestión que se plantea es si la persona que da o dio la muestra debe ser informada o debe dar consentimiento para la anonimización de la misma. Otro situación que genera debate bioético es la utilización de material biológico que se encuentra en los centros hospitalarios y que se ha obtenido sin consentimiento expreso para hacer estudios genéticos; la mayor parte de estas muestras se obtienen en las intervenciones quirúrgicas. En los casos de estudios genéticos para diagnóstico de predisposición hereditaria a cáncer se recurre a este material sólo en caso de defunción del paciente y con consentimiento del familiar más próximo en el contexto de un asesoramiento adecuado. Sin embargo, el marco jurídico de estas actuaciones no está claro, y aún lo está menos la utilización de estas muestras para estudios genéticos sin consentimiento para usos de investigación, aunque se disocien los datos. En la Recomendación 24, la Comisión Europea dice que los estados tienen que tomar medidas para promover el derecho de acceso a muestras y datos de difuntos en caso de interés primordial para sus parientes consanguíneos, y también para permitir el uso de muestras anónimas o anonimizadas de difuntos con finalidades pedagógicas, de investigación genética y de desarrollo de nuevos tests genéticos. Conflicto ético y legal en relación con el derecho a no saber La aplicación del derecho a no saber se puede dar y se da en tres situaciones diferentes en el trascurso del asesoramiento genético. La primera es cuando al comienzo del proceso se plantea la necesidad de informar del riesgo de contraer la enfermedad (antes de hacer el estudio genético) a un individuo que no percibe que haya una condición hereditaria en la 83 familia o bien la percibe pero no la quiere afrontar. En esta fase el médico tiene el deber de informar de la posibilidad de que pueda recibir un asesoramiento y cuando menos unas recomendaciones en medidas de prevención, especialmente en aquellos síndromes en que éstas han demostrado ser efectivas. Lo que no se puede hacer es imponer o coaccionar para que inicie el proceso de asesoramiento, por este motivo el funcionamiento de las unidades asistenciales y los flujos entre niveles del sistema sanitario tienen que permitir esta voluntariedad. Cuando los antecedentes familiares son claros y hay percepción del riesgo, el individuo que invoca el derecho a no saber parte de un presupuesto que consiste en que ya sabe. Si por la condición hereditaria que hay en la familia existe tratamiento o manera de paliar o prevenir, es más importante informar al individuo, ya que si no se habla se podría cometer la injusticia en los individuos que desconocen que haya posibilidades terapéuticas o preventivas por la condición familiar que de hecho ya conocen. La discusión ético-filosófica está más abierta cuando la condición hereditaria es una enfermedad grave, irreversible y sin tratamiento. Este caso no se suele dar en el campo del cáncer hereditario. El obligar a recibir información en estas circunstancias sería incompatible con el derecho a proteger la esfera privada de las personas. Pero, por otra parte, el no hacerlo puede también lesionar el principio de autonomía del individuo al no poder planificar su vida adecuadamente en función de sus expectativas personales. En el campo del cáncer hereditario, en los síndromes en que haya posibilidades terapéuticas o preventivas, hacer llegar una información preliminar desde a l atención primaria y ofrecer la posibilidad, de manera voluntaria, de un asesoramiento genético adecuado y no directivo, parece una actitud adecuada. Una postura del sistema sanitario hacia el extremo de tratar como un valor absoluto el derecho a no saber podría crear situaciones injustas vulnerando el derecho a ser informado. Ambos derechos es preciso tratarlos como no absolutos ni ilimitados. Una vez iniciado el proceso de asesoramiento genético, especialmente a los miembros de las familias a los que se plantea (o se plantean ellos mismos) un estudio de portadores -saber si han heredado una mutación ya conocida dentro de la familia-, el derecho a no saber tiene que estar presente en todo el proceso de asesoramiento y debe ser una de las prioridades. Precisamente el asesoramiento incluye aquella información necesaria para el individuo para tomar la decisión de hacerse o no el test genético. El conflicto ético-legal aparece cuando desde la perspectiva del profesional sanitario que conoce y trata a la familia se produce una colisión de deberes. Esta colisión de deberes es más probable que aparezca cuando la enfermedad genética tiene tratamiento o posibilidades preventivas reales. Un ejemplo puede ser cuando un individuo que es el caso índice de la familia y que ha sido el primero a quien se le ha practicado el estudio genético, después de haber dado el consentimiento para hacérselo, rechaza conocer el resultado. El médico conoce el resultado y sabe la importancia que puede tener para la salud de sus familiares. En este caso de colisión de deberes (proteger la confidencialidad frente al deber de preservar la salud de un tercero), el médico tendrá que ponderar la relevancia de las dos opciones de decisión. En estos casos ayudará a decidir el grado de afectación sobre la salud de terceros que puede conllevar el no dar esta información. Si se informa a los familiares se producirá una revelación involuntaria o indirecta del resultado del paciente que no lo quiere saber. El Convenio de Oviedo recoge de forma explícita la obligación de respetar el derecho a no ser informado, pero como ya se ha visto en otros conflictos relacionados, se admite la 84 posibilidad de establecer límites a este derecho (se entiende tanto en interés del propio paciente como de la necesidad a terceros), de hecho se admite como restricciones la protección de la salud pública o la protección de los derechos y libertades de las demás personas. Así, la propia ley de autonomía del paciente contempla este tipo de límites como restricción al derecho de no ser informado. En resumen, el derecho a no saber tiene que estar presente y ser parte central del proceso de asesoramiento, pero no debe entenderse como un derecho absoluto si entra en colisión con otros derechos o deberes.166 Estudios genéticos de cáncer hereditario en menores de edad La realización de un estudio genético en niños y adolescentes en situación de riesgo está indicada en aquellos casos en que la enfermedad pueda presentarse en estas edades y cuando existan medidas de reducción del riesgo efectivas, es decir, cuando el resultado del estudio genético influya en el manejo clínico del menor. En la mayor parte de los síndromes de predisposición hereditaria a cáncer, y sobre todo en los más frecuentes, las medidas terapéuticas o de prevención no se inician hasta la edad adulta (más de 20-25 años) y, por tanto, no se promueven e incluso se desaconsejan los estudios en menores de edad ya que la información obtenida en aquel momento no aporta ningún beneficio y puede crear daños a la persona y cambios en la dinámica familiar. Tal y como se ha comentado al revisar los principios de la bioética, en estas situaciones se debe hacer prevalecer el principio de no maleficencia por encima del de autonomía del padre o tutor responsable.159,162,163 En el proceso de asesoramiento genético, no se limita el acceso a las visitas informativas a los menores si los padres así lo quieren o ellos lo manifiestan. En algunos síndromes, como la poliposis colónica familiar, sí que se plantea la realización del estudio genético a partir de los 10-12 años. En este síndrome, la utilidad del estudio genético es clara y prácticamente indiscutible puesto que en los portadores la enfermedad se desarrolla en el 100% de los casos y las medidas terapéuticas y preventivas son efectivas aplicadas a edades precoces. Por este motivo, el asesoramiento genético a estas familias debe tener presente la implicación de los menores con riesgo y suele solicitarse el apoyo de psicólogos especializados. Las recomendaciones internacionales son escuchar y dialogar con los menores intentando no coaccionar ni por parte de los profesionales sanitarios ni por parte de los padres. El conflicto se produce en caso de negativa del niño y consentimiento de los padres. En estos casos, es recomendable repetir más adelante el asesoramiento con apoyo psicológico y no presionar al niño. De hecho, en estos casos de negativa es más importante trabajar la adherencia a las medidas preventivas que el hecho de hacerse o no el estudio genético. Libertad reproductiva y utilización de la información genética El cáncer hereditario tiene unas características que lo diferencian de otras condiciones hereditarias, las más importantes son la variabilidad en la probabilidad de desarrollar la enfermedad, la incertidumbre de edad de aparición que puede ser muy tardía en la vida y la existencia de tratamientos efectivos. En la práctica clínica y después de unos años de haber comenzado a hacer diagnósticos genéticos, empieza a haber parejas en que uno de los dos es portador de una mutación que predispone a cáncer y que se plantean la realización de 85 diagnóstico prenatal. Ni en la propia experiencia ni en la revisión de literatura médica española se han llegado a llevar a cabo estas técnicas, pero el interés creciente hace muy probable que se planteen en un futuro próximo. Lo que si está pasando es que la información de ser portador condiciona el deseo reproductivo de algunas parejas: no tener más hijos, no tener por principio. Por este motivo, es muy importante prever y discutir sobre estos aspectos durante el asesoramiento genético en individuos en edad reproductiva. Si se analiza la cuestión desde una perspectiva ético-filosófica, es preciso que se haga alrededor del concepto de libertad reproductiva y de los efectos sociales. ¿Hasta qué punto el Estado tiene que intervenir o no? Por una parte, al Estado puede interesarle la prevención de enfermedades hereditarias (por los costes sociales que pueden conllevar,...) y se podría plantear la interferencia en la libertad reproductiva de las parejas. En el campo del cáncer hereditario no se prevé, por las características de la enfermedad, que eso pase. En cualquier caso, los esfuerzos sociales para prevenir enfermedades de transmisión genética no tienen por qué estar necesariamente en conflicto con la libertad reproductiva, ya que es de esperar que los padres tengan siempre interés en el bienestar de sus posibles hijos y utilicen voluntariamente esta información. De alguna manera se está en una transición hacia la aceptación de evitar enfermedades o alteraciones del concepto de salud que hasta hace unos años eran atribuidas al azar o “lotería de la vida”, como puede ser el caso de la enfermedad de Alzheimer y, en parte, el cáncer. Bajo el punto de vista de justicia social, se podría interpretar como una injusticia que un individuo futuro que sufriese alguna de estas condiciones no se hubiese prevenido por falta de información o acceso a asesoramiento genético de sus progenitores.166 Lo que hay al final de esta idea es que según aumenten nuestras capacidades de actuación en materia genética para prevenir o tratar enfermedades, el territorio de lo que es natural se irá desplazando al ámbito de lo que es social y este nuevo territorio, que irá surgiendo, será colonizado por las ideas de justicia.174 En el análisis jurídico de esta cuestión, la libertad de reproducción se puede entender como un derecho integrado dentro de otros derechos que ampara la Constitución Española, entre otros: libertad, dignidad, libre desarrollo de la personalidad, intimidad, derecho a fundar una familia, etc.166 El Convenio de Oviedo admite las posibilidades de diagnóstico genético, siempre en el marco de un asesoramiento genético adecuado, en las fases preconceptiva, preimplantatoria, prenatal y postnatal. La propia Ley de Reproducción Asistida (35/1988), actualmente en proceso de reforma, admite que las técnicas puedan ser utilizadas para prevención de enfermedades de origen genético o hereditario. Consejo genético y consentimiento informado para estudio genético Propuesta de elementos a incluir en el proceso de consentimiento informado ¬ Haberse obtenido en el contexto de un proceso de asesoramiento genético en un ámbito médico y por profesionales con formación específica. ¬ El asesoramiento tiene que ser no directivo y se debe hacer con una dedicación de tiempo adecuada y en espacios adecuados. 86 ¬ Prever y comentar los posibles problemas éticos, legales y sociales antes de realizar la prueba. ¬ El recurso a este servicio asistencial debe ser libre y no impuesto, a pesar de que se debe tener presente el derecho a ser informado de la disponibilidad del servicio. ¬ En todo momento se debe respetar el derecho a no saber. ¬ Fomentar la participación de la familia y el abordaje compartido en la toma de decisiones. Pero ha de ser prioritario el respeto a las decisiones autónomas de la persona que se somete al estudio genético. ¬ La estructura asistencial y la gestión de las muestras tiene que asegurar una correcta preservación de la intimidad del individuo y de sus familiares, y debe tener las medidas de protección de la confidencialidad de los datos que se obtengan. ¬ El consentimiento debe ser libre y voluntario, y por escrito. ¬ El individuo al que se le realiza el estudio debe tener copia de la hoja de información y de la del consentimiento. Los elementos que se tienen que discutir verbalmente y que también se tendrían que reflejar entre la hoja de información y la de consentimiento, son los siguientes: • • • • • • • • • • • • • • • • • Nombre del facultativo y/o investigador responsable y manera de ponerse en contacto con él. La finalidad con la que se toma la muestra, especificando que es para un análisis del ADN y para qué condición o enfermedad se quiere hacer el análisis. La información que se espera obtener y los beneficios esperados para el individuo o la sociedad. Los posibles resultados del estudio genético y sus implicaciones , aportándose información en caso de resultado positivo, negativo o indeterminado. Especificar si es para diagnóstico o sólo de investigación. Si es para diagnóstico, es preciso añadir si la muestra quedará almacenada en un banco de ADN o muestras biológicas. Información sobre los usos de la muestra y de los datos obtenidos, garantizando el cumplimiento de las finalidades para las que se da la muestra. Sistemas de protección de los datos personales y asociados que se utilizarán (codificación, doble codificación) y si se anonimizarán (en algunos casos de investigación). Posibilidad de solicitar información sobre los resultados en curso del estudio diagnóstico o de la investigación. El derecho a que la muestra sea eliminada o anonimizada, y a retirar el consentimiento sin detrimento de su asistencia. Derecho a no autorizar otros estudios no relacionados con la finalidad que se propone y que, si se da el caso de plantear nuevos estudios, se informará y/o se pedirá la aprobación del comité de ética de la institución. Mecanismos de protección de la confidencialidad que se utilizan. Descripción de las implicaciones para los familiares de los datos que se obtengan. Solicitud de autorización para comunicación de resultados a parientes consanguíneos o de hecho, los cuales puedan tener interés en los datos obtenidos en el caso de que el paciente no pueda recoger los resultados. En caso de estudios genéticos sólo enfocados a la investigación, solicitar si el paciente quiere o no ser informado de los resultados y que, en todo caso, la decisión es revisable por parte de quien otorga el consentimiento. Identificar las instalaciones o institución donde se realizará el estudio y en las que se almacenará la muestra. Recordar que el comité de ética de la institución velará por el cumplimiento de sus derechos y del uso que se haga de las muestras o de los datos. Para los estudios de investigación hay que recordar que no existen beneficios económicos para el paciente. 87 ASPECTOS ORGANIZATIVOS La atención asistencial en el cáncer familiar y hereditario tendría que estar estructurada en tres niveles de atención sanitaria: las unidades de referencia especializadas en cáncer hereditario, denominadas habitualmente unidades de consejo genético en cáncer; las unidades hospitalarias de cáncer familiar y la atención primaria. Cualquiera de estos niveles ha de trabajar sobre la base de guías de práctica clínica y disponer de mecanismos de control de calidad. El eje vertebrador tiene que estar constituido por los puntos siguientes: • • • • Definir los criterios de actuación según nivel asistencial. Disponer de guías de práctica clínica y protocolos más específicos de actuación comunes y consensuados. Garantizar la continuidad asistencial. Definir unos indicadores de calidad para la evaluación de los resultados asistenciales y los resultados organizativos. Unidad de referencia especializada en cáncer hereditario Son unidades especializadas para la atención principalmente de pacientes de alto riesgo de síndromes hereditarios de cáncer (incluidos los poco frecuentes y de manejo complejo), donde se realiza la actividad de consejo genético. Han de dar cobertura a un amplio territorio de población, y actúan como unidad de referencia para la atención primaria y especializada. Estas unidades cuentan con personal propio con formación y experiencia en síndromes hereditarios de cáncer, y el trabajo se realiza en un contexto multidisciplinario que incluye ayuda psicosocial. Funciones ¬ ¬ ¬ ¬ Consejo genético a individuos con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer. Atención a individuos de alto riesgo y síndromes de cáncer familiar poco frecuentes. Monitorización y evaluación de los resultados. Coordinación con el resto de unidades y profesionales implicados en el manejo de pacientes de alto riesgo. ¬ Participación en investigación (epidemiológica, clínica y básica). ¬ Formación de otros profesionales. ¬ Elaboración de trípticos y folletos informativos dirigidos a los pacientes y familiares en lenguaje comprensible y de carácter didáctico. Otras funciones ¬ Elaboración de los protocolos de actuación en individuos con síndrome de cáncer familiar y hereditario. Estos protocolos han de ser elaborados con la participación de otros profesionales de diferentes ámbitos asistenciales implicados en el manejo de las personas con predisposición hereditaria al cáncer. Los protocolos de actuación han de 88 ¬ ¬ ¬ ¬ ¬ ¬ ser únicos, consensuados y han de ser conocidos por los profesionales, contemplando aspectos relacionados con la estimación del riesgo, la información, el diagnóstico, las medidas preventivas y la reducción del riesgo. Definición de los indicadores de evaluación de los resultados en los diferentes síndromes de cáncer familiar y hereditario. Definición de criterios y circuitos de derivación para la atención de los pacientes y familiares en el nivel asistencial más adecuado en función del riesgo. Definición de los circuitos de información y consulta entre los profesionales en los diferentes niveles asistenciales. Coordinación entre sí de las diferentes unidades de referencia de cáncer hereditario para la evaluación de las estrategias en síndromes poco frecuentes y para la puesta en común de estudios de investigación. Apoyo a las actividades de formación continuada en genética y cáncer, y en síndromes de cáncer hereditario dirigidas a los profesionales sanitarios. Desarrollo y coordinación de las iniciativas de educación sanitaria dirigidas a la población general. Unidad hospitalaria de cáncer familiar Así como la atención primaria ha de ser el punto de referencia para la información sobre el cáncer hereditario y la atención a los individuos de bajo riesgo, los hospitales, especialmente aquéllos que diagnostican y tratan a pacientes con cáncer, han de ser el punto de referencia para la detección de pacientes con riesgo de cáncer hereditario y han de poder ofrecer información y atención a individuos y familiares de riesgo moderado. Funciones ¬ Detección de individuos con sospecha de síndrome de cáncer hereditario o agregación familiar y estimación del riesgo. ¬ Atención a individuos y familiares con riesgo moderado. ¬ Derivación de individuos de alto riesgo a las unidades de referencia de cáncer hereditario. ¬ Coordinación con la atención primaria y las unidades de referencia de cáncer hereditario para facilitar la información y la consulta entre estos niveles. Requisitos y otras funciones ¬ Disponer de un profesional de referencia en la predisposición hereditaria al cáncer, dentro de la estructura multidisciplinaria de atención al paciente oncológico, que facilite a la vez la coordinación con la atención primaria y las unidades de referencia de cáncer hereditario. ¬ Conocer los criterios de riesgo y la metodología para la evaluación del riesgo. ¬ Disponer de protocolos de actuación para el manejo de individuos de riesgo. ¬ Disponer de criterios y circuitos de derivación de individuos de alto riesgo. ¬ Participar en la elaboración y consenso de los protocolos de actuación y derivación del cáncer familiar y hereditario. 89 ¬ Disponer de información escrita de educación sanitaria que facilite la comprensión individual y la comunicación de la información con los familiares sobre los aspectos relacionados con el riesgo familiar y con los factores de riesgo ambiental. ¬ Formación continuada de los profesionales, contemplando los aspectos genéticos del cáncer, la evaluación del riesgo, así como las habilidades y técnicas de comunicación. La atención primaria La atención primaria constituye la puerta de entrada de la población al sistema sanitario. Así, la mayoría de individuos ante la inquietud de saber si presentan una predisposición hereditaria al cáncer, consultan inicialmente a los profesionales de su centro de salud. La historia clínica del paciente de atención primaria recogerá la información sobre los antecedentes personales y familiares de cáncer (como mínimo de primer y segundo grado). Se recogerá información sobre la edad de diagnóstico de cáncer, el tipo de tumor y la presencia de múltiples cánceres, incluidos los cánceres bilaterales y se informará al individuo de que, en caso de que se modifique su historia familiar en relación con los criterios anteriormente referidos, sería conveniente que lo comunicara a su médico. Una historia clínica completa facilita la valoración del riesgo y la atención del paciente en el nivel asistencial más adecuado. Funciones ¬ Dar respuesta (información) a las cuestiones generales sobre cáncer hereditario que el paciente pueda plantear. ¬ Reconocer a aquellos pacientes que presentan un riesgo superior al poblacional. ¬ Derivar los pacientes de riesgo al nivel asistencial adecuado. ¬ Seguimiento de los individuos que cumplan criterios de bajo riesgo. Requisitos y otras funciones ¬ Conocer los criterios de riesgo de cáncer hereditario. ¬ Disponer de protocolos de actuación para el manejo de los pacientes de bajo riesgo. ¬ Conocer los criterios y los circuitos de derivación para los pacientes de riesgo moderado y alto. ¬ Coordinarse con las unidades hospitalarias de cáncer familiar y las unidades de referencia de cáncer hereditario para facilitar la información y la consulta entre éstas. ¬ Participar en la elaboración y consenso de los protocolos de actuación ante la sospecha de predisposición al cáncer hereditario. ¬ Participar en la elaboración y consenso de los criterios y circuitos para la derivación de los pacientes, en función del riesgo, al nivel asistencial idóneo en cada caso. ¬ Disponer de información escrita de educación sanitaria que facilite la comprensión individual y la comunicación de la información con los familiares sobre los aspectos relacionados con el riesgo familiar, así como con los factores de riesgo ambientales. 90 ¬ Formación continuada de los profesionales de la atención primaria, contemplando los aspectos genéticos del cáncer, la evaluación del riesgo y las habilidades y técnicas de comunicación. Niveles asistenciales en cáncer hereditario y sus funciones UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO (UCG) Consejo genético a individuos con sospecha de predisposición hereditaria al cáncer Atención a pacientes de alto riesgo y síndromes de cáncer familiar poco frecuentes Monitorización y evaluación de resultados Formación a otros profesionales Elaboración de protocolos de actuación, comunes y consensuados con los otros ámbitos asistenciales, para los profesionales Elaboración de folletos informativos dirigidos a pacientes y familiares así como a población general Definición de criterios y circuitos de derivación UCG UHCF UHCF UHCF AP AP AP AP AP AP AP AP AP UNIDAD HOSPITALARIA DE CÁNCER FAMILIAR (UCHF) Detección y estimación de riesgo de pacientes con sospecha de cáncer hereditario o agregación familiar Derivación de pacientes de alto riesgo a las unidades de consejo genético Atención a individuos y familiares de riesgo moderado Participación en la realización de protocolos de actuación para profesionales y de folletos informativos dirigidos a pacientes ATENCIÓN PRIMARIA (AP) Información a población general sobre cuestiones generales sobre el cáncer hereditario Detección de pacientes con riesgo superior al poblacional y su derivación al nivel asistencial correspondiente Seguimiento de individuos de bajo riesgo Participación en la realización de protocolos de actuación para profesionales y de folletos informativos dirigidos a pacientes La forma organizativa presentada corresponde a una estructura ideal diseñada por los especialistas de este campo. Actualmente, la atención asistencial en el cáncer familiar y hereditario se está realizando fundamentalmente en las unidades de referencia de cáncer hereditario. Son necesarios recursos y programas de formación especializada para los profesionales de la atención primaria y hospitalaria para que puedan desarrollar las funciones requeridas. Estructura y recursos en las unidades de referencia de cáncer hereditario Las unidades de referencia especializadas en cáncer hereditario tienen que contar con un equipo propio de profesionales médicos y de enfermería. Aquellas unidades que por las funciones que realicen de actividad y dedicación (por ejemplo, ser unidad de referencia de una amplia área de población, realizar actividades de coordinación y de formación, o desarrollar proyectos de investigación) dispondrán de personal con dedicación completa y apoyo estadístico y administrativo necesario. 91 Dada la dimensión de los diferentes aspectos que integran la atención al paciente de alto riesgo, desde la valoración del riesgo y el diagnóstico hasta el seguimiento de la situación de predisposición, se requiere un abordaje de carácter multidisciplinario con profesionales que tengan formación y experiencia en cáncer hereditario. El personal médico realizará la estimación del riesgo, la elaboración del plan de cribado y de seguimiento individualizado, la indicación del diagnóstico molecular, la información previa y posterior a la realización del estudio genético, así como aquellas otras funciones y actuaciones que competan a las unidades de referencia de cáncer hereditario. Llevan a término las tareas de educación sanitaria en lo que se refiere a las medidas de prevención y cribado. Realizan el seguimiento de la adherencia a las recomendaciones de prevención y cribado. El personal de enfermería deber participar activamente en el proceso de consejo genético. Las unidades de referencia de cáncer hereditario deben tener garantizada la realización de estudios genéticos, sin ser imprescindible que el laboratorio esté situado físicamente en el mismo centro, aunque se ha de trabajar en estrecha colaboración bidireccional con el laboratorio para el asesoramiento y la interpretación de resultados, su aplicación clínica y la realización de otros estudios o proyectos de investigación. Los laboratorios que realicen los estudios genéticos han de formar parte del equipo multidisciplinario, siendo también función del laboratorio el almacenaje de las muestras para los estudios genéticos, los bloques o piezas tumorales y el banco de ADN. Los laboratorios han de realizar los controles de calidad preceptivos. Ha de garantizarse la atención psicológica, incluso psiquiátrica, de los individuos atendidos en una unidad de referencia de cáncer hereditario. El especialista en psicooncología ha de formar parte del equipo multidisciplinario realizando la evaluación psicológica de los individuos derivados. Los miembros del equipo de profesionales de la unidad han de poder identificar a los individuos que requieren derivación al psicooncólogo. Las unidades especializadas en cáncer hereditario tienen que contar con un sistema de protección de datos que garantice la confidencialidad de la documentación clínica y la información genética. También, tienen que disponer de un sistema de gestión que garantice el correcto registro, procesamiento y almacenaje de las muestras para estudio genético. Actualmente, la evidencia disponible sobre la eficiencia y aceptabilidad de la provisión de servicios en síndrome de cáncer hereditario y familiar es muy limitada. Es por ello que se considera un requisito imprescindible que los centros dispongan de un sistema de recogida de información para la evaluación continuada de los protocolos de actuación utilizados. Esta evaluación se debe hacer a partir de la puesta en común de los datos de todos los centros a fin de poder dar respuesta a preguntas que desde un único centro difícilmente se podrían contestar. La accesibilidad a pruebas de detección y diagnóstico precoz, tratamientos profilácticos y participación en ensayos de quimioprevención tienen que estar garantizados. 92 Estructura física Habitualmente, la mayor parte de los individuos atendidos en una unidad especializada de cáncer hereditario son individuos sanos o bien personas que han desarrollado un cáncer, pero que habitualmente cuando acuden a la visita no tienen la enfermedad en fase activa y, por tanto, es preferible realizar las visitas en un entorno diferente al de los espacios destinados a las consultas médicas de enfermos. Es preferible disponer de un ambiente menos medicalizado, en un entorno que permita preservar la privacidad y la intimidad. El ambiente tiene que facilitar la comunicación y favorecer el diálogo. Se trata de visitas complejas que requieren tiempo y unas condiciones ambientales adecuadas. Hay que disponer de espacios para la consulta, para la exploración y para la recogida de muestras para estudios genéticos. Es necesario disponer de espacio suficiente para poder atender a diferentes miembros de la misma familia. En la sala de espera es preferible que no haya más de una familia. Las visitas de consejo genético son largas y pueden durar hasta dos horas. Formación de los profesionales Se recomienda que el equipo esté formado por especialistas en alguna de las áreas de manejo del paciente, en especial en cáncer y genética, con formación específica en síndromes de cáncer hereditario y en consejo genético. Asimismo, es aconsejable que cuenten con habilidades y técnicas de comunicación, conocimientos de educación sanitaria y estén familiarizados con las estrategias de prevención y cribado de cáncer. Es preciso hacer un esfuerzo en este ámbito para identificar cuáles son los conocimientos actuales y cuáles son las necesidades formativas de los profesionales. 93 ANEXOS 1. Recursos en Internet sobre el diagnóstico genético International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) (http://www.insight-group.org) Clinical Molecular Genetics Society (CMGS) es la sociedad inglesa de genética molecular aplicada en la clínica donde se pueden encontrar guías para el diagnóstico molecular de diferentes enfermedades hereditarias. (http://www.cmgs.org) European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) es una organización sin ánimo de lucro que promueve la calidad en los diagnósticos de genética molecular a través de asesoría de calidad externa, la organización de reuniones de buena práctica y la publicación de guías. (http://www.emqn.org/emqn.php) GeneTests es un recurso de información sobre genética médica para profesionales que contiene información específica para cada enfermedad genética. (http://www.genetests.org) Orphanet es un servidor de información sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos de libre acceso. El objetivo de ORPHANET es contribuir a la mejora del manejo y el tratamiento de las enfermedades raras, sean de origen genético, autoinmune o infeccioso, neoplasias infrecuentes o enfermedades sin diagnóstico preciso. (http://www.orpha.net) European Directory of DNA Diagnostic Laboratories (EDDNAL) procura diseminar información entre los profesionales de la genética médica sobre la disponibilidad de servicios de diagnóstico de ADN en Europa para enfermedades genéticas raras. (http://www.eddnal.com) Asociación Española de Genética Humana (AEGH) contiene un listado de los centros y las patologías hereditarias analizadas en España. (http://www.aegh.org) Sociedad Española de Oncología Médica Existe un grupo de trabajo dentro de esta sociedad científica específicamente dedicado al cáncer familiar y hereditario y distinta información para pacientes. (http://www.seom.org/seomcms/index.php) 94 2. Aspectos cualitativos de los informes de laboratorio Informe de laboratorio en el cáncer hereditario. La introducción y difusión progresiva de pruebas genéticas comparte elementos de calidad en su realización y existen distintas iniciativas coordinadas en el ámbito europeo que persiguen esta finalidad, en especial en cuanto a estándares de los laboratorios.175 En el informe ha de hacerse constar como mínimo los datos de identificación del individuo, el tipo de muestra biológica analizada, los genes analizados y las técnicas utilizadas. Se han de describir las mutaciones y variantes según la nomenclatura internacional. No hace falta informar de los polimorfismos. Se ha de hacer constar el carácter patológico y asociado al aumento de riesgo de padecer la enfermedad o bien el significado biológico desconocido. Si no se ha detectado ninguna alteración, se ha de hacer constar que no se puede descartar la presencia de una mutación en los genes estudiados ni la predisposición hereditaria a desarrollar la enfermedad. En los casos en los que se ha identificado una mutación claramente patogénica, se puede ofrecer el estudio directo predictivo a todos los familiares de riesgo. En los casos en los que se desconoce el significado de la variante genética detectada, no se puede ofrecer el estudio predictivo y se requerirá que los genetistas y clínicos valoren los posibles estudios posteriores y las recomendaciones clínicas. Laboratorio................. Paciente Nombre (identificación) Motivo de consulta o derivación Muestra -tipo de muestra -fecha de llegada de la muestra -fecha de emisión del resultado / informe Metodología de análisis genético Resultados -gen estudiado -resultados del análisis genético (nomenclatura normalizada) -interpretación biológica (de los resultados del estudio genético) -interpretación clínica (de los resultados del estudio genético) -otras opciones o recomendaciones Firmas autorizadas 95 BIBLIOGRAFÍA 1 Godard B, ten Kate L, Evers-Kiebooms G, Ayme S. Population genetic screening programmes: principles, techniques, practices, and policies. Eur J Hum Genet. 2003;11(Suppl 2):S49-7. 2 Lynch HT, Shaw TG, Lynch JF. Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;129(1):5-22. 3 Lerman C, Shields AE. Genetic testing for cancer susceptibility: the promise and the pitfalls. 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Basic molecular genetics for epidemiologists. J Epidemiol Community Health. 2003;57(6):398-400. 177 Baños JE, Brotons C, Farré M. Glosario de investigación clínica y epidemiológica.Barcelona: Fundación Dr.Antonio Esteve; 1998. Ediciones Doyma, S.A. 111 GLOSARIO 176,177 Adenoma: tumor originado en las células del epitelio glandular y de características benignas. Alelo: cada una de las diferentes formas o estados presentes en un sitio polimórfico, pudiendo diferentes alelos y su combinación dar a lugar a diferentes genotipos. Agregación familiar: tendencia de una enfermedad a presentarse de forma agrupada en familias, lo cual suele considerarse como la existencia de un mecanismo de etiología genética o por factores ambientales compartidos por los miembros de la familia o ambas cosas. Anastomosis (ileorectal): término quirúrgico referido a la conexión artificial (puede ser natural) entre dos vasos o dos porciones de un tejido. Brazo corto (cromosoma): los cromosomas, indistintamente de su tamaño, presentan dos brazos cortos y dos brazos largos. Caso índice: o probando, se denomina al primer individuo en mostrar una enfermedad genética en una familia. Codón: cada uno de los 64 diferentes tripletes de nucleótidos del ADN que, al transcribirse a ARN, codificarán para un aminoácido en una proteína. Colectomía: cualquiera de las diferentes técnicas quirúrgicas de extirpación de parte del intestino grueso o colon. Deleciones: pérdida de material genético de un cromosoma. Endogamia: apareamiento y reproducción entre individuos de un mismo clan. Ensayo clínico aleatorizado: o ensayo clínico comparativo, es un tipo de ensayo clínico donde el procedimiento a evaluar se compara con un grupo control concurrente (estándar o placebo), siendo la asignación a cada grupo aleatoria. Estudio de casos y controles: estudio en el que se seleccionan a los individuos con una determinada enfermedad y se comparan con controles (apareados por una serie de características como edad y sexo) respecto a la exposición previa de posibles factores de riesgo asociados a la enfermedad. Estudio cuasi -experimental: ensayo que se realiza en comunidades, evaluando el resultado en el total de la población. Estudio prospectivo (controlados): en sentido amplio, se considera sinónimo de estudio de cohorte ya que partiendo de una determinada exposición, se observa la aparición de una enfermedad en el futuro. Exón: cada uno de los segmentos de un gen que son transcritos y cuya transcripción es empalmada entre ellos para formar el ARN mensajero. Familiar de primer grado: familiares más próximos, padre, madre y hermanos o hermanas. Familiar de segundo grado: abuelos, abuelas, nietos, nietas, tíos, tías, sobrinos, sobrinas, hermanastros o hermanastras. Familiar de tercer grado: bisabuelos, bisabuelas, bisnietos, bisnietas, tías o tíos abuelos, primos hermanos o hermanas, bisobrinos, bisobrinas. Fenotipo: trazos o características de un organismo, independientemente de si éstos resultan del genotipo o del ambiente o de la interacción entre ambos. Gen: unidad de la herencia que ocupa una posición determinada (locus) y está constituida por una secuencia de ADN que codifica un ARN funcional. 112 Genotipo: la constitución genética de un organismo, la cual es modulada por el ambiente antes de ser expresada como fenotipo. Gemelos monocigotos: hermanos gemelos que provienen de un solo cigoto. Haplotipo: grupo de alelos que se encuentran en la vecindad de un locus en un cromosoma y que son heredados de un progenitor. Herencia autosómica dominante: tipo de herencia en que una copia de un gen anormal es suficiente para dar lugar a la enfermedad, lo que supone un riesgo en la descendencia del 50%. Si la penetrancia es completa, el gen anormal es heredado de un progenitor que presenta la enfermedad y en cada generación de la familia hay miembros con la enfermedad. Herencia autosómica recesiva: tipo de herencia en que deben estar presentes dos copias del gen anormal para que el individuo presente la enfermedad, lo que supone un riesgo en la descendencia del 25%. Cada progenitor contribuye con una de las copias anormales. Inserciones: mutación a la que se añaden uno o más pares a una molécula de ADN. Intrón: cada uno de los segmentos de un gen que no son transcritos a una molécula de ARN mensajero y que se ubican entre exones. Ileostomía: ostomía (comunicación realizada quirúrgicamente hacia el exterior a través de la piel) del ileón (parte inferior del intestino delgado), generalmente situada en la fosa ilíaca derecha. Inmuno(cito)histoquímica: rama de la citoquímica que se ocupa de la localización microscópica de las proteínas presentes en los tejidos o células, tomando como base una reacción de antígeno anticuerpo. Neoplasia metacrónica: neoplasia desarrollada en diferentes momentos temporales. Nucleótido: unidad básica de la que se compone un ácido nucleico siendo los componentes de dicha molécula una base nitrogenada, una pentosa y un grupo de ácido fosfórico. Microsatélites: segmento de ADN que consiste en la repetición 5-50 veces de un conjunto de longitud 1–16 pares de bases. Mutaciones: cualquier cambio en la secuencia de ADN que surge por un error en el proceso de duplicación. Mutaciones bialélicas: mutación a nivel de los dos alelos que codifican un carácter. Mutaciones de novo: mutaciones surgidas en el proceso de replicación por primera vez. Mutaciones germinales: mutación a nivel del ADN en la línea germinal, la cual, después de un cierto número de divisiones y meiosis da lugar a la producción de gametos. Las mutaciones en la línea germinal pueden transmitirse a la descendencia Mutaciones missense: mutaciones que resultan de la sustitución de un nucleótido por otro que genera un codón diferente y, como resultante, da lugar a un aminoácido distinto en la cadena proteica. Penetrancia: la probabilidad de que un determinado genotipo acabe expresado fenotípicamente. Una penetrancia del 100% significa que el fenotipo asociado siempre está presente cuando el correspondiente genotipo está presente. Si sólo el 30% de aquéllos que portan una alelo particular presentan el fenotipo, la penetrancia será del 30%. Polimorfismo: segmento del genoma (locus), dentro o fuera del gen, en el que pueden estar presentes formas alternativas (alelos). Pólipos: tumor, pediculado o sésil, que se desarrolla a expensas de los elementos de una membrana mucosa. Portador: individuo que está sano, pero transmite una enfermedad, por poseer un alelo patológico. 113 Predisposición hereditaria: predisposición identificada en la transmisión de genes específicos de progenitores a descendientes. Proctocolectomía: extirpación quirúrgica de todo el colon y recto. Salpingo-ooforectomía: extirpación quirúrgica de ovarios y trompa de Falopio. Transversiones: mutación puntual que consiste en el cambio de un nucleótido por otro de distinta clase (es decir, purina por pirimidina o pirimidina por purina). Tumor desmoide: tumor del tejido conectivo, constituido por fibroblastos con gran producción de colágeno (lo que le hace tener un aspecto similar al de una cicatriz). 114 SIGLAS UTILIZADAS ADN: ácido desoxirribonucleico AHRQ: US Agency for Healtcare Research and Quality AINE: antiinflamatorios no esteroídicos APC: gen adenomatosis polyposis coli ARN: ácido ribonucleico BAT25 y BAT26: marcadores de la inestabilidad de microsatélites BRCA1 y BRCA2: genes breast cancer 1 y breast cancer 2 BRCAPRO: modelo para la estimación del riesgo de cáncer de mama Ca 125: calcio 125 CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no polipósico CE y CEE: Comunidad Europea CHEK2: gen CWS: escala de preocupación del cáncer (Cancer Worry Scale) DGGE: denaturing gradient gel electrophoresis DHPLC: denaturing high performance liquid chromatography D2S123, D5S346 y D17S250: marcadores de la inestabilidad de microsatélites EEUU: Estados Unidos de América EXO1: gen exonuclease 1 GHQ28: cuestionario general de salud (Global Health Questionnaire) IES: escala de eventos vitales (Impact of Event Scale) IHQ: inmunohistoquímica IMS: inestabilidad de microsatélites LKB1: gen donde se localiza una de las mutaciones asociadas al síndrome de Peutz-Jeghers MLH1: mutación proteína reparadora como marcador de inmunohistoquímica MSH2, MSH3 y MSH6: mutación proteína reparadora como marcador de inmunohistoquímica MYH: gen PAF: poliposis adenomatosa familiar PCR: reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction) PHTS: PTEN hamartoma tumor syndrome PMS2: proteina reparadora marcador de inmunohistoquímica PTEN: gen del síndrome de Cowden PTT: test de la proteína truncada (Protein Truncated Test) SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network SLF: síndrome de Li-Fraumeli SLFI: síndrome de Li-Fraumeli incompleto SLFL: síndrome de Li-Fraumeli like SSCP: single strand conformation polymorphism STK11: gen del síndrome de Peutz-Jeghers TC: tomografía computarizada TGFbR2: gen THS: tratamiento hormonal sustitutivo TP53: gen supresor de tumores UNESCO: Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura 115 Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques Esteve Terradas, 30 Recinte Parc Sanitari Pere Virgili Edifici Mestral, 1a planta 08023 Barcelona Tel. 93 259 42 00 Fax 93 259 42 01
