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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Alto Riesgo de Cáncer de Mama y
Estrategias de Prevención
Autores: Octavio Peralta M, María Eugenia Bravo, Marcela Amar, Francisca Arnello,
Carolina Barriga, Pilar Carvallo, Francisco Domínguez, Jorge Gamboa, Lorena
Gutiérrez, Lilian Jara, Leonor Moyano, Paulina Neira, Mario Pardo, Dravna Razmilic,
Carla Sáez, Gonzalo Vigueras.
Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda.
Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,
Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
CONTENIDO
Contenido.................................................................................................................................................................................................... 2
Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4
Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4
Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 4
Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 5
1.
Identificación de mujeres de alto riesgo ......................................................................................................................... 5
1.1.
¿Cuáles son y cómo se clasifican los factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud? 5
1.2. Cuáles son las lesiones histopatológicas de alto riesgo y de qué magnitud es el riesgo asociado a
ellas? 6
1.3.
2.
¿Cuáles son las diferencias entre riesgo de cáncer familiar y riesgo de cáncer hereditario? ........ 11
Objetivando el riesgo de cáncer de mama .................................................................................................................... 12
2.1. ¿Cuáles son los modelos matemáticos que han demostrado utilidad en la cuantificación del
riesgo de cáncer de mama y que parámetros utilizan? ................................................................................................ 12
2.2. ¿Cómo seleccionar a las mujeres que necesitan un estudio del riesgo genético de cáncer de
mama? .............................................................................................................................................................................................. 14
2.3.
¿Qué debe analizar el estudio genético? .............................................................................................................. 16
2.4. ¿Cómo se clasifican las mujeres según el nivel de riesgo de cáncer de mama después de la
aplicación de los distintos modelos matemáticos y estudios genéticos? ............................................................. 17
3.
Estrategias de vigilancia y seguimiento......................................................................................................................... 18
3.1.
¿Cuál es el valor del Auto-examen y Examen clínico en el seguimiento de mujeres de alto riesgo?
18
3.2. ¿Con qué frecuencia se debe realizar el estudio de imágenes (mamografía y ecotomografía) en
el seguimiento de mujeres de alto riesgo de cáncer de mama?................................................................................ 18
3.3.
¿Qué tipo de mamografía debe utilizarse: convencional o digital?........................................................... 20
3.4. ¿Cuál es la utilidad de la Resonancia Magnética Mamaria (RM) en la vigilancia de mujeres de
alto riesgo?...................................................................................................................................................................................... 20
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
3.5. ¿Cuál es la utilidad de las muestras de epitelio mamario (lavado ductal, ductoscopía) en la
vigilancia de mujeres de alto riesgo? ................................................................................................................................... 23
4.
Estrategias de prevención de cáncer de mama .......................................................................................................... 24
4.1. Cambios de estilo de vida: ¿Cuáles han demostrado utilidad en la prevención del cáncer de
mama? .............................................................................................................................................................................................. 24
4.2.
Métodos de quimioprevención. ¿A quiénes pueden beneficiar, cuándo y por cuánto tiempo? .... 25
4.3. Cirugías profilácticas: (Mastectomía-ooforectomia). ¿a quienes puede beneficiar? ¿Cuándo
debiesen indicarse? ..................................................................................................................................................................... 26
Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 29
Clasificación de los factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud ..................................................... 29
Lesiones histopatológicas de alto riesgo y de qué magnitud es el riesgo asociado a ellas ................................ 34
Diferencias entre riesgo de cáncer familiar y riesgo de cáncer hereditario ............................................................ 54
Modelos matemáticos que han demostrado utilidad en la cuantificación del riesgo de cáncer de mama y
que parámetros utilizan................................................................................................................................................................. 55
Clasificación de factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud ............................................................ 57
Estrategias de vigilancia y seguimiento .................................................................................................................................. 59
¿Cuál es la utilidad de la Resonancia Magnética Mamaria (RM) en la vigilancia de mujeres de alto riesgo?
.................................................................................................................................................................................................................. 64
¿Cuál es la utilidad de las muestras de epitelio mamario (lavado ductal, ductoscopía) en la vigilancia de
mujeres de alto riesgo? .................................................................................................................................................................. 69
Cambios de estilo de vida: ¿Cuáles han demostrado utilidad en la prevención del cáncer de mama? ......... 71
Métodos de quimioprevención. ¿A quiénes pueden beneficiar, cuándo y por cuánto tiempo? ....................... 75
Cirugías profilácticas: (Mastectomía-ooforectomia), ¿a quienes puede beneficiar? ¿Cuándo debiesen
indicarse? ............................................................................................................................................................................................. 78
Referencias ............................................................................................................................................................................................... 82
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
INTRODUCCIÓN
Hasta hace poco tiempo atrás, los esfuerzos médicos se concentraban en el diagnóstico precoz y
tratamiento oportuno del cáncer de mama. La incorporación de programas de pesquisa precoz o
“screening” o “tamizaje” por mamografía ha permitido diagnosticar tumores cada vez más
pequeños, lo que ha permitido una disminución en aproximadamente 30% de la mortalidad por
cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años. En la actualidad se han identificado diferentes
factores de riesgo que están presentes en mujeres sanas que las hacen aumentar en distinto grado
su probabilidad de desarrollar un cáncer mamario en el futuro. La ventaja de conocer estos
factores, es que permite distinguir diferentes grupos de mujeres de mayor riesgo de cáncer
mamario, lo que contribuye a elaborar estrategias de vigilancia en el tiempo de estas mujeres,
como también permite establecer estrategias para disminuir el riesgo aumentado y de esta forma,
prevenir el desarrollo de un cáncer de mama. El manejo clínico racional de mujeres de alto riesgo
constituye un desafío que deberá incorporarse en todos los centros de diagnóstico y tratamiento de
cáncer de mama.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Conocer y clasificar los diferentes factores de riesgo de cáncer de mama para identificar a las
mujeres de alto riesgo y agruparlas según el nivel de riesgo
2. De las mujeres con alto riesgo por historia familiar de cáncer de mama, conocer las estrategias
para seleccionar aquellas que requieran estudio genético por sospecha de riesgo hereditario
3. Establecer protocolos de vigilancia a mujeres de riesgo que dependerán del nivel de riesgo
4. Establecer diferentes estrategias de prevención de cáncer de mama y su aplicación según el
nivel de riesgo
METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA
Revisión de la literatura relevante de mayor impacto. Se incluyeron estudios prospectivos
randomizados, estudios de cohorte, ensayos de distribución aleatoria, revisiones sistemáticas,
revisiones narrativas, metaanálisis, estudios descriptivos de corte transversal, estudios de casos y
controles y series de casos prospectivas.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES
1. IDENTIFICACIÓN DE MUJERES DE ALTO RIESGO
1.1. ¿CUÁLES SON Y CÓMO SE CLASIFICAN LOS FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
SEGÚN SU MAGNITUD?
Síntesis de la evidencia:
Factor de riesgo es cualquier variable que aumente el riesgo de cáncer de mama a individuos.
Diversos estudios observacionales han permitido identificar estos factores y estimar la magnitud
del riesgo asociado a ellos. Se pueden clasificar en Factores de riesgo mayores aquellos que
aumentan en 2 o más veces el riesgo y Factores de riesgo menores los que aumentan en menos de
2 veces el riesgo (Schwartz, 2007, Gomez, 2006; Worsham, 2007; Vogel, 2003; Peralta, 2006;
Fournier, 2005; Parvin, 2009; Zuzuki, 2005; Begum, 2009; Chlebowski 2006; Hartmann, 2005; Li,
2007; Travis, 2005).
Nivel de evidencia II
Mayores:
Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones)
Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50 años
sin mutaciones demostradas
Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad
Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Neoplasia lobulillar, Atipia plana, Cicatriz radiada
Antecedente personal de cáncer de mama
Densidad mamográfica aumentada (controvertido)
Menores:
Edad (>60 años), raza
Historia familiar en parientes después de 60 años, de 2° o 3° grado
Factores reproductivos (menarca precoz, menopausia tardía, nuliparidad, 1° parto >35años)
Enfermedades mamarias benignas proliferativas
Sobrepeso después de la menopausia
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Ingesta crónica de alcohol
Algunas terapias de reemplazo hormonal en la menopausia
Status socioeconómico elevado
Recomendaciones:
1. Es necesario conocer los factores de riesgo mayores y menores para la identificación de
mujeres de alto riesgo de cáncer de mama y de familias con predisposición genética a la
enfermedad.
2.
Conociendo el nivel de riesgo de cada mujer, es posible planificar estrategias de vigilancia y
prevención.
1.2. CUÁLES SON LAS LESIONES HISTOPATOLÓGICAS DE ALTO RIESGO Y DE QUÉ MAGNITUD
ES EL RIESGO ASOCIADO A ELLAS?
Síntesis de la evidencia:
Esta pregunta se analiza desde dos puntos de vista diferentes:
A- Lesiones histopatológicas de alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama en el futuro
(lesiones precursoras)
B- Lesiones histopatológicas de alto riesgo en cáncer de mama recientemente diagnosticado
La evidencia en ambos casos deriva fundamentalmente de estudios observacionales
(principalmente cohortes retrospectivas), estudios transversales y series de casos.
Nivel de evidencia II-III
A- Lesiones histopatológicas de alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en el futuro
(lesiones precursoras)
La clasificación patológica de lesiones benignas de la mama incluye entidades que representan un
leve riesgo de subdiagnóstico o de desarrollo de cáncer de mama (RR: 1.2-2.0). Ellas son la
adenosis esclerosante, lesiones esclerosantes radiales y complejas (cicatriz radiada) y
fibroadenomas complejos.
Lesiones precursoras son aquellas lesiones proliferativas benignas que presenta relación demostrada
con riesgo aumentado de desarrollo posterior de carcinoma. Según la Organización Mundial de la Salud
se aceptan como precursoras, la neoplasia lobulillar, las lesiones proliferativas intraductales, el
carcinoma microinvasor y a las neoplasias papilares intraductales.
Neoplasia lobulillar. Se considera como marcador pronóstico de baja frecuencia (0,5 a 3,9%; 1,2 %
en la serie de Liberman) porque en forma pura rara vez se encuentra asociado a carcinoma invasor
(Jacobs, 2002). Es considerada un marcador de riesgo con una frecuencia de multicentricidad de 85% y
bilateralidad de 35% (Zagouri, 2007). Carece de clínica o imagenología característica siendo su hallazgo
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
incidental en el estudio histológico de otras lesiones. Para Carcinoma Lobulillar in situ se acepta un
Riesgo Relativo (RR) de 5 a 10 (Ben-David, 2005; Zagouri, 2007). Sólo la variante pleomórfica se
asemeja fenotípica y genotípicamente al carcinoma ductal in situ de alto grado (Honrado, 2005). Los
estudios revisados describen una incidencia de carcinoma de 10-31% después de una biopsia escisional.
(Liberman 99, Shin 02, Arpino 04, Elsheikh 05, Anderson 06, Karabakhtsian 07).
Clasificación Neoplasias Lobulillares (De Tavassali, 2001):
-NL grado 1: Hiperplasia lobulillar atípica
-NL grado 2: Carcinoma lobulillar in situ clásico (CLIS)
-NL grado 3: Carcinoma lobulillar in situ pleomórfico y/o con sobredistensión
Hiperplasia ductal atípica. Se define como una lesión proliferativa intraductal en que coexisten
patrones de hiperplasia ductal usual y carcinoma ductal in situ de bajo grado. El criterio cuantitativo
aplicado como límite superior corresponde a un tamaño ≤ 2 milímetros y tiene un RR = 4 - 5; hasta RR
9,7 si se asocia a historia familiar. Frecuentemente está asociada a carcinomas de bajo grado (Jacobs,
2003).
Atipia plana (AP). Se define como una lesión intraductal de una a 5 capas de células levemente
atípicas, cuboidales o columnares, micropapilares sin eje conectivo y con distensión variable de la
unidad tubulo lobulillar. Su RR no está aún bien establecido y se asume 4 veces mayor (De Tavassoli,
2001). Se considera más un precursor de carcinoma ductal in situ (DCIS) de bajo grado, así como de
neoplasia lobulillar y carcinoma tubular, por lo tanto no se ha asociado claramente a cánceres de alto
riesgo.
Papilomas intraductales. Suele provocar sangrado por el pezón. No tienen traducción radiológica
exclusiva. Al ultrasonido puede aparecer como nódulo sólido en el interior de un conducto
galactóforo. Diagnóstico diferencial con carcinoma papilar. El tratamiento es la resección del
galactóforo comprometido. Los papilomas únicos no tienen riesgo de malignizarse. Los papilomas
múltiples en mujeres jóvenes tienen mayor riesgo de carcinoma posterior.
Carcinoma ductal in situ (DCIS). Lesión neoplásica intraductal caracterizada por aumento de la
proliferación epitelial con leve a marcada atipia celular que puede progresar a cáncer invasor y que se
caracteriza por una distensión de las unidades tubulares de más de 2 milímetros con células de bajo
grado nuclear. También se define como cualquier lesión intraductal con células atípicas de grado nuclear
2 ó 3. Puede estar acompañada o no de necrosis y microcalcificaciones. La multicentricidad varía entre 9
y 75% en la literatura. Se le acepta un Riesgo Relativo de 8-10. 50% de las pacientes portadoras
desarrolla cáncer invasor. El tipo histológico es relevante pues el carcinoma tipo comedocarcinoma
progresa más frecuentemente y más rápido a carcinoma invasor (Zagouri, 2007).
Históricamente, en tumores agresivos no se han reconocido lesiones precursoras. Se sugiere que el
crecimiento acelerado de este grupo de tumores puede explicar la baja frecuencia de hallazgo de
lesiones precursoras. El aumento del uso de técnicas para la detección precoz y profilaxis ha permitido
encontrar lesiones precursoras en estadios precoces de tumores triple negativo o de tipo basal.
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B- Lesiones histopatológicas de alto riesgo del cáncer de mama recientemente
diagnosticado
Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de estudios masivos de tejidos con los
microarreglos y aplicar en forma estandarizada técnicas de Biología Molecular. La técnica de RT-PCR así
realizada permite comparar e integrar los resultados con apoyo de programas computacionales
especializados y comparar las secuencias alteradas de los tumores con secuencias de ADN o ARN
conocidos. Un trabajo prospectivo basado en la expresión génica de 1753 genes en 84 muestras de
mama reconoció dos grandes grupos de cáncer de mama. Aquellos receptor de estrógeno positivo
que incluyen los llamados de tipo Luminal A y Luminal B y un segundo grupo los receptor de
estrógenos negativo que incluye los de tipo basal y Her2 positivo. Los tumores receptores de
estrógenos negativos están asociados a genes de mayor agresividad, ya sea por mutación, genes de
proliferación y/o sobreexpresión de oncogenes (Perou, 2000).
Un estudio de cohorte de 85 individuos analiza la supervivencia de estos grupos descritos, demuestra
una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre ellos, siendo los de tipo basal y
HER2 + de menor sobrevida global y período libre de enfermedad (p=0,01) (Sorlie, 2001). Por otra
parte los cánceres asociados a herencia son de baja frecuencia y se asocian en su mayoría a la
expresión de mutaciones en los genes BRCA 1 o 2. Parece necesario intentar seleccionar pacientes con
indicación de estudio a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un análisis génico y
optimizar los recursos. En 1999 el grupo de Lakhani señaló que los carcinomas asociados a mutaciones
BRCA1 expresan con alta frecuencia la mutación TP53, expresan proteína p53 y son receptores
estrogénicos negativos. Un estudio transversal establece que tumores que se asocian a mutación de los
genes BRCA1/2 tienen frecuentemente receptores de progesterona negativos (RPR-) (p=0,0196) y
corresponden a tumores de alto grado histológico (p=0,0014) (Eerola, 2004). Por lo tanto, se exige
actualmente al diagnóstico histológico reconocer si existen patrones asociados a los grupos de alto
riesgo en cada caso en particular. Una revisión amplia sobre el tema concluye que los estudios
moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente y no el riesgo relativo de las lesiones
(Zagouri, 2007).
Diversos estudios dirigidos a detectar por criterios morfológicos e inmunohistoquímicos, cánceres triple
negativos o de tipo basal, demuestran que corresponden a tumores grado 3 de Bloom Richardson,
borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) e infiltrado linfocitario (p=0,01).
Receptores estrogénicos negativos y Her-2 negativo en 100% de los casos; EGFR + en 72%; y
expresan Citoqueratinas 5/6, 8/18; p=0,0001 (Honrado, 2005; Ross, 2008; Livasy, 2006; Eerola,
2004). Por lo tanto, el estudio morfológico basado en la clasificación histológica de la Organización
Mundial de la Salud parece útil para la búsqueda de criterios pronósticos.
Un estudio colaborativo internacional revela un acuerdo interobservador sobre el criterio de tipo
histológico de 35-95%, k=0,3-1. Pero la mayor discordancia por subdiagnóstico ocurre en carcinoma
medular y metaplásico. Crecimiento de bordes circunscritos 50,9%; patrón sincicial 61,2% e infiltrado
linfoide 73,8-80% k=0,6. Esto se acentúa ante el hecho que muchos tumores son polimorfos o mixtos y
el patrón secundario de diferenciación no se consigna en el informe (Longacre, 2006). Los estudios
basados en RT-PCR de multigenes diseñados para describir el riesgo individual de cada paciente con
cáncer mas difundidos son:
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OncotypeDX® que se realiza en material obtenido de bloques de parafina, describe la expresión de 21
genes en microarreglo, permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila
negativa, receptores estrogénicos positivos clasificándolos en 3 grupos de riesgo: bajo ≤ 17, 18-30
intermedio y >30 alto riesgo. Este examen fue utilizado en el ensayo NSABP-14 en 668 casos en que
recurrió el 6,8% y 30,5% comparando las de riesgo bajo con las de alto riesgo (Ross, 2008). Un estudio
del impacto de análisis por RT-PCR de 21 genes en la decisión del tratamiento de cáncer precoz
concluye que permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadios precoces, favoreciendo la
expectativa de vida y ahorrar en el uso de drogas (Lyman, 2007). Apoya el uso de esta técnica un
estudio de casos y controles que determinó que el riesgo de muerte por cáncer en pacientes tratadas
con Tamoxifeno, utilizando los tres grupos de riesgo establecidos por el estudio génico es: 2,8; 10,7 y
15,5% para riesgo bajo, intermedio y alto. En las pacientes que no fueron tratadas con Tamoxifeno, el
riesgo es 6,2; 17,8 y 19,9% (p=0,003 y p=0,03) (Habel, 2006). Un estudio retrospectivo mostró
utilidad en la decisión terapéutica en que se cambió la indicación en 27% de las pacientes con cáncer de
mama precoz (Oratz, 2007). Otro estudio de análisis multigénico por medio de OncotypeDX® concluye
que la estratificación de pacientes con cáncer precoz por grupos de riesgo es significativa para predecir
el riesgo de recurrencia a distancia (Paik, 2004).
El otro método utilizado es Mammaprint® que es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes
mayores de 61 años receptores estrogénicos positivos o negativos, axila negativa, pero requiere tejido
fresco recolectado en una solución preservante de ácido ribonucleico (RNA). Este evalúa 70 genes
críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. El estudio
TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo con probabilidad de estar libre de enfermedad a 5
años >90% y otorga mayor tasa de metástasis a las de alto riesgo. (Ross, 2008) Los métodos ya
analizados, requieren de material fijado en formalina neutra e incluido en parafina antes de 48 horas o
tejido fresco recolectado en preservante a mas tardar a los 40 minutos de realizada la cirugía. Tendrían
valor pronóstico y de respuesta a tratamiento. Ya la recomendación ASCO 2007 establece que pueden
utilizarse marcadores de expresión génica para establecer el pronóstico de las pacientes. Pero faltarían
estudios prospectivos que los validen y se esperan resultados para el año 2013 (Harris, 2007). Sobre
los factores pronósticos inmunohistoquímicos en Carcinoma invasor se utiliza de rutina los receptores
hormonales y la expresión de HER2 como factores pronóstico y de respuesta terapéutica basado en la
evidencia antes expuesta. Se puede utilizar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
para detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cánceres (Ross, 2008; Livasy,
2006). Existen datos insuficientes para el uso de marcadores de proliferación, p53 y Ciclina (Harris,
2007). Un estudio de cohorte retrospectivo demostró que la expresión de Ciclina D1 se asoció
inversamente al riesgo de recurrencia local y el periodo libre de enfermedad, en CDIS (p=0,0007)
(Jirstrom, 2003). Se puede utilizar el Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para
detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cánceres (Ross, 2008; Livasy, 2006).
Los hallazgos del examen patológico en CDIS han demostrado como factores de riesgo de recurrencia
local, metástasis y muerte: al patrón histológico sólido y cribiforme (OR= 2,67 y 2,69 respectivamente;
p=0,02) y a los márgenes comprometidos (OR: 2,07; p=0,0008). Los CDIS de alto grado tuvieron
mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia (Bijker, 2001).
Se considera a los CDIS de alto grado con necrosis con peor pronóstico. Tres estudios de cohorte
retrospectivos catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de CDIS de alto grado,
alto grado con necrosis y distorsión arquitectural (Bijker, 2001; Gilleard, 2008 Zavagno, 2005). Otra
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
cohorte retrospectiva de 259 pacientes, utilizando los criterios de Van Nuys, demostró que el periodo
libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI versus 83% en VNPI alto (p<0,05)
(Di Saverio, 2008). Una serie retrospectiva pequeña en 66 pacientes con CDIS de alto grado, encontró
que el 6% de los CDIS de alto grado son de tipo triple negativo, demostrando fenotipo de tipo basal
(Bryan, 2006). Sobre los factores pronóstico inmunohistoquímicos en pacientes con CDIS se considera
que la expresión de RE alfa agrava el RR=3. HER2, P53, Ki67, Bcl2 y VEGF: agravan el RR en forma no
especificada. E-cadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación también agravan. En cambio p16 y p21
tienen un impacto controversial. (Martin 2007) Se ha demostrado un 28% de HER2 + en CDIS y 12% de
coexpresión RE-HER2. Estudios prospectivos son necesarios para determinar su impacto pronóstico
(Collins, 2005)
Dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo
basal en que se encontró un componente in situ, ya sea CDIS de alto grado, micropapilar,
comedocarcinoma o atipia plana éste tenía un fenotipo similar al invasor. El 100% expresa
citoqueratinas basales y/o EGFR +, (Bryan, 2006; Dabb, 2006). Posteriormente así como se aceptó un
modelo de progresión de cáncer infiltrante bimodal en los CDIS la evidencia apunta en el mismo
sentido. Un estudio descriptivo cuantitativo por morfometría del núcleo y en una revisión por panel de
expertos se reafirma un patrón bimodal para el desarrollo de carcinoma ductal in situ que apoya la
teoría de Ellis de dos vías de progresión de cáncer y también la falta de progresión de algunos casos por
no evolución de los clones celulares (Mariuzzi, 2002; Kuerer, 2009, Harris, 2000).
Recomendaciones:
1. Lesiones histopatológicas benignas que representan leve aumento del cáncer de mama (RR 1.52.0) son aquellas proliferativas sin atipias: Adenosis esclerosante, lesiones esclerosantes
radiales y complejas, hiperplasia epitelial ductal florida, papiloma intraductal y fibroadenomas
complejos.
2. Lesiones histológicas benignas con alto grado de riesgo de desarrollar cáncer de mama (RR 4.010.0) son aquellas proliferativas con atipias: neoplasia lobulillar (HLA, CLIS), hiperplasia ductal
atípica y atipia plana.
3. Si la biopsia percutánea muestra lesiones de alto grado de riesgo, se recomienda resección
quirúrgica (Mastectomía parcial) por posibilidad de subdiagnóstico de cáncer de mama.
4. Se recomienda también resección quirúrgica en las siguientes situaciones: Discordancia clínica
– radiológica – patológica; asociación con otras lesiones de riesgo como cicatriz radiada o
tumores papilares y severidad del compromiso del material de biopsia.
5. Se recomienda el uso de criterios patológicos tradicionales, estandarizados para la selección de
pacientes de alto riesgo. Se consideran predictivos de mal pronóstico el alto grado histológico,
carcinomas de tipo medular, tubulolobulillar y variantes de carcinoma lobulillar. Aquellos HER2+
y los de tipo basal o triple negativos.
6. Se puede utilizar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para detectar
carcinomas de tipo basal.
7. Para detectar pacientes con base hereditaria de BRCA 1 o 2 los factores mas frecuentes son
receptores de progesterona negativos y alto grado histológico.
8. Considerar pacientes de alto riesgo a aquellas pacientes con marcadores inmunohistoquímicos
con receptores hormonales y HER2 negativos y aquellas con HER2 positivo.
9. Las pruebas de PCR multigénica permiten seleccionar pacientes de alto riesgo con carcinoma en
etapas precoces. Sin embargo no se encuentran disponibles en nuestro medio, se pueden
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
realizar mediante el estudio de tejido incluido en bloques de parafina en pacientes
seleccionados.
10. En carcinoma in situ considerar de alto riesgo aquellas de alto grado y/o con necrosis
11. No ha sido bien establecido el significado de HER2 positivo en CDIS
12. Se recomienda discutir caso a caso evaluando los antecedentes y el grado de subestimación
histológica que pueda tener la muestra obtenida.
1.3. ¿CUÁLES SON LAS DIFERENCIAS ENTRE RIESGO DE CÁNCER FAMILIAR Y RIESGO DE
CÁNCER HEREDITARIO?
Síntesis de la evidencia:
Los primeros trabajos luego de la secuenciación de los genes BRCA1 y BRCA2 describían cáncer
hereditario con 4 criterios básicos que fueron los que se utilizaron en la selección de las familias
con cáncer de mama y de alto riesgo. Este criterio de hereditario ha sido mayoritariamente
utilizado en numerosos manuscritos publicados en los que se realizó el tamizaje de los genes
BRCA1 y BRCA2. El término cáncer familiar ha sido poco utilizado en la selección de familias de alto
riesgo de cáncer de mama, y se refiere a la presencia de un familiar (aparte del caso índice) sin
importar el grado de parentesco y la edad de aparición del cáncer de mama.
En cáncer hereditario se han identificado al menos dos oncogenes supresores denominados BRCA1
y BRCA2 relacionados con el control de proliferación, expresión génica y reparación del daño
producido en el DNA (Schwartz 2007; Lux 2006). Se transmiten por herencia autosómica
dominante. La pérdida de su funcionalidad requiere de la alteración de ambos alelos del
cromosoma. Las alteraciones corresponden a mutaciones puntuales, inserciones, deleciones, etc.
La mutación que inactiva funcionalmente a estos genes supresores de tumor suele corresponder a
una deleción de una región del gen lo que produce la pérdida de heterozigocidad. Cuando estos
genes están mutados y son heredados, se asocian a un riesgo de 50% a 80% de desarrollar
cáncer de mama y de 20% a 40% de cáncer de ovario durante toda la vida. Esto debido a que las
proteínas codificadas por estos genes mutados influyen en la reparación del DNA y en el control de
la replicación de las células epiteliales de la mama (Lux 2006; Berliner 2007; Veltman 2008)
En el cáncer de mama familiar existe afectación de una mujer con 2 ó más familiares de 1º y 2º
grado con cáncer de mama a cualquier edad. Se debe probablemente a interacción de factores
medioambientales con factores genéticos (no identificados). Se han realizado intentos de
cuantificar el riesgo de desarrollar cáncer de mama en función del número y de la edad de
familiares afectos con riesgo relativo de cáncer de mama de 1,8 a 3,8 (Cuzick 2006; Sivell 2007).
Nivel de evidencia II-III
Recomendaciones:
1. El cáncer de mama familiar es aquel en que existe afectación de una mujer con 2 o más
familiares a cualquier edad debido a interacción de factores medioambientales con factores
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
genéticos no identificados. El riesgo depende del número y de la edad de los familiares
afectos (RR 1.8 – 3.8).
2. El cáncer de mama hereditario es debido a diversas mutaciones de los oncogenes
supresores BRCA1 y BRCA2 relacionados con el control de proliferación celular. Las
mutaciones son transmitidas por herencia autosómica dominante. Los genes mutados,
cuando son heredados se asocian a un riesgo de 50 – 80% de desarrollar cáncer de mama y
20 – 40% de desarrollar cáncer de ovario durante toda la vida.
2. OBJETIVANDO EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
2.1. ¿CUÁLES SON LOS MODELOS MATEMÁTICOS QUE HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA
CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y QUE PARÁMETROS UTILIZAN?
Síntesis de la evidencia:
Los modelos matemáticos cuantifican y objetivan el riesgo de desarrollar cáncer de mama a una
edad determinada. Esto permite expresar el riesgo en forma cuantitativa con datos numéricos. Los
distintos modelos han sido evaluados a través de estudios observacionales y modelos de
simulación.
Nivel de evidencia II
1. Modelo de Gail modificado por Costantino (Gomez 2006, Decarli 2006, Bondy 2006, Crispo
2008)
Predice el riesgo a 5 años y hasta el final de la vida. Se considera riesgo alto cuando el riesgo de
desarrollo de cáncer de mama es > 1,7% en los siguientes 5 años. Incluye las variables: edad,
raza, edad de menarquia, edad del primer parto, historia familiar de primer grado con cáncer de
mama, antecedentes de biopsias mamarias previas y la presencia de hiperplasias atípicas en
biopsias previas. La inclusión de la densidad mamaria radiológica en el modelo de Gail junto a otros
factores modificables parecen promisorios pero aun no existe evidencia suficiente. El modelo de
Gail ha identificado grupos de mujeres de alto riesgo para estudios de quimioprevención, pero
subestima el grado del riesgo en mujeres con historia familiar (Crispo, 2008). El modelo ha sido
validado por numerosos estudios demostrando una relación entre los cánceres esperados y los
observados de 1.03.
Limitaciones del Modelo de Gail:
No considera la edad del diagnóstico de los familiares con cáncer de mama
No considera a los familiares de segundo grado con cáncer de mama, tampoco los cánceres
bilaterales
No considera el antecedente de cáncer de ovario en la familia
12
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Sobreestima en 30% el riesgo de mujeres que no están en un programa de screening
No es sensible para mujeres menores de 35 años, con historia familiar sugerente de
mutaciones genéticas, historia previa de cáncer de mama, CLIS o CDIS, o para mujeres que
no están en un programa de screening
No es preciso para calcular el riesgo individual de una mujer. La precisión individual ha sido
estimada en 0.58 a cinco años. Sólo 44% de los cánceres que se diagnostican en estos
programas tienen estimado mayor a 1.67% a cinco años
Considerando las limitaciones del modelo, otorga en forma rápida la estimación del riesgo de
cáncer de mama en muchas mujeres. Es una herramienta útil y ha sido utilizado en los estudios de
prevención NSABP P-1 y NSABP P-2 o STAR.
2. Modelo de Claus
Publicado 1994 con los datos del estudio CASH, diseñado para mujeres con antecedentes familiares
de cáncer de mama. Incluye antecedentes familiares de primer y de segundo grado y la edad de
diagnóstico de ellos. El modelo calcula la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en un período
de tiempo determinado o a una edad determinada. Es buen complemento del modelo de Gail en
mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama. Tanto el modelo de Gail modificado por
Costantino como el modelo de Claus, no deben ser utilizados en pacientes con antecedentes
personales de cáncer de mama o en portadoras conocidas de mutaciones genéticas de alta
penetrancia. (Gómez 2006)
3. Otros programas computacionales
Existen diversos programas computacionales para evaluación de pacientes de alto riesgo de cáncer
de mama. Uno de ellos es el creado por Parmigiani y colaboradores llamado el BRCA program o
BRCA-PRO®, diseñado para determinar la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2.
Presenta correlación en la predicción de mutaciones. Sobre 10% de probabilidad sugiere Examen
Genético, ya que estas mujeres tienen 100 veces más riesgo de mutaciones al compararlas con la
población general de 0,1%.
Otro programa es el CancerGene®, diseñado para construir el árbol genealógico de las mujeres.
Calcula los riesgos y probabilidades en función de datos ingresados en la construcción del pedigrí.
Además incorpora a los otros modelos, como el Gail, Claus, BRCA-PRO, Myriad I y Myriad II.
La objetivación del riesgo según modelos matemáticos se revisa según cada modelo con énfasis en
las fortalezas y debilidades de cada método. Es fundamental combinar los diferentes modelos para
la mejor cuantificación del riesgo de cada mujer. (Gómez, 2006; Consenso Italiano 2008)
Ventajas de los modelos matemáticos:
Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las
mujeres.
13
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional
en la disminución de éste.
Desventajas de los modelos matemáticos
Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se
puede calcular
No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.
Recomendaciones:
1. La estimación del riesgo es competencia del médico especialista y se basa en la evaluación de
la historia oncológica personal y familiar.
2. Existen modelos de cálculo estadístico que ayudan a la cuantificación del riesgo de cáncer de
mama y a la evaluación de la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2.
3. Los modelos que han demostrado utilidad son principalmente los modelos de Gail modificado
por Costantino, Claus, BRCA-PRO y CANCER-GENE
4. Si el riesgo, estimado por modelos matemáticos y programas computacionales, de ser portador
de una mutación de alta penetrancia en los genes BRCA1 e BRCA2 es mayor de 10%, se
recomienda realizar el Examen Genético.
5. Se recomienda disponer de laboratorios adecuados para estudio genético en que estén
validadas las técnicas metodológicas.
2.2. ¿CÓMO SELECCIONAR A LAS MUJERES QUE NECESITAN UN ESTUDIO DEL RIESGO
GENÉTICO DE CÁNCER DE MAMA?
Síntesis de la evidencia:
Existen criterios clínicos para definir cáncer de mama hereditario debido a probables mutaciones en
los genes BRCA1 y BRCA2, que corresponden a los criterios de historia familiar con los que se han
seleccionado familias a las que se les ha realizado el estudio de ligamiento genético para la
identificación de los genes (Schwartz 2007; Lux 2006; Berliner 2007; Veltman 2008). La edad
recomendada es sobre 25 años.
Estos criterios son:
1) Tres familiares de 1° grado con cáncer de mama sin importar la edad de aparición
del cáncer,
2) Dos familiares con cáncer de mama, uno con diagnóstico antes de los 41 años.
3) Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de ovario.
14
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
4) Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en un hombre.
5) Familiar con cáncer de mama bilateral
6) Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años
7) Familiar con cáncer de mama y ovario
8) Familiar con cáncer de mama antes de los 50 años con características histológicas de
“triple negativo”, ya que tienen mayor probabilidad de mutación BRCA1.
Los genes BRCA1 y BRCA2, representan un tercio de los casos de cáncer hereditario de la mama.
Los casos restantes estarían ligados a la presencia de mutaciones en genes diversos, la mayoría
aún desconocidos. Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 presentan alta probabilidad de cáncer mamario
de aparición en edades precoces, de cáncer de mama bilateral y de multifocalidad /
multicentricidad.
Los modelos matemáticos ayudan a seleccionar mujeres para el estudio genético. El BRCA-PRO®,
diseñado para determinar la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, presenta
correlación en la predicción de mutaciones. Sobre 10% de probabilidad sugiere test genético, ya
que estas mujeres tienen 100 veces más riesgo de mutaciones al compararlas con la población
general de 0.1%.(Schwartz 2007; Lux 2006) La indicación del examen genético debe ser siempre
evaluada por el médico y ofrecerse al individuo afectado. Si ello es imposible, al familiar
asintomático con grado de parentesco más cercano (Consenso Italiano 2008).
Nivel de evidencia II-III
La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda realizar el estudio de mutaciones en
los genes BRCA 1 y 2 en las siguientes situaciones (Vogel 2003):
Fuerte historia familiar de cáncer de mama a edades tempranas
Cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado
Cuando el resultado influirá en el manejo clínico del paciente o de los familiares
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
1. El estudio genético debe recomendarse cuando el resultado del estudio es correctamente
interpretado y cuando el resultado influirá en el manejo clínico del paciente o de los
familiares.
2. Debe realizarse primeramente al individuo afectado. Si ello es imposible, al familiar con más
próximo grado de parentesco.
A. Selección en base a criterios clínicos de historia familiar:
15
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
1) Tres familiares de 1° grado con cáncer de mama a cualquier edad.
2) Dos familiares con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 41 años.
3) Dos familiares con cáncer; uno de mama y el otro epitelial de ovario.
4) Dos familiares con cáncer de mama en la familia, uno de ellos en un hombre.
5) Un familiar con cáncer de mama bilateral.
6) Un familiar con cáncer de mama antes de los 35 años.
7) Un familiar con cáncer de mama y epitelial de ovario.
8) Familiares con cáncer de mama antes de los 50 años con características histológicas de
“triple negativo”.
B. Selección apoyado por modelos matemáticos
-
BRCA-PRO sobre 10% de probabilidad
2.3. ¿QUÉ DEBE ANALIZAR EL ESTUDIO GENÉTICO?
Síntesis de la evidencia:
La probabilidad de encontrar una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 en Chile es de 20%. En
aproximadamente 10 a 15% de los individuos testeados se puede detectar una mutación de
significado incierto (VUS) que causará dificultades en la consejería y en la estimación del riesgo. El
hecho de no encontrar una mutación conocida en el examen no descarta la posibilidad que existan
algunas otras mutaciones aún no determinadas.
La alteración genética indica alto riesgo de presentar cáncer de mama (80-85%) y cáncer de ovario
(50-35%) en el transcurso de la vida (hasta los 75-80 años) (Schwartz 2007; Lux 2006). Si bien
no hay estudios de riesgo realizados en Chile, se puede asumir que el riesgo en nuestro país es
similar al reportado en los estudios de los Estados Unidos de América y Europa.
Análisis. En los pacientes con cáncer de mama no de origen Ashkenazi el estudio debe incluir la
secuenciación completa del DNA de los genes BRCA 1 y 2. Si a un individuo enfermo de cáncer
mamario se le detecta una determinada mutación, en los familiares se recomienda buscar sólo esa
mutación y no secuenciar todo el gen. Si se trata de un paciente judío Ashkenazi la sugerencia es
realizar el estudio de las tres mutaciones propias de esta población. Si ellas son negativas, se
sugiere entonces la secuenciación completa (Schwartz 2007; Lux 2006)
Información.
Antes del estudio: Asegurar la confidencialidad del examen y de sus resultados. Informar que el
resultado demora varias semanas debido a lo complejo de la metodología para secuenciar el DNA.
Informar que la probabilidad de encontrar una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 en Chile es de
16
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
20%. En aproximadamente 10 a 15% de los individuos testeados se puede detectar una mutación
de significado incierto (VUS) que causará dificultades en la consejería y en la estimación del riesgo.
Finalmente, el hecho de no encontrar una mutación conocida en el examen no descarta la
posibilidad que existan algunas otras mutaciones aún no determinadas (Schwartz 2007).
Presencia de mutación en el familiar con cáncer de mama: Explicar que en la familia existe una
mutación en el gen BRCA y que la alteración genética indica alto riesgo de presentar cáncer de
mama (80-85%) y cáncer de ovario (50-35%) en el transcurso de la vida. Como no hay estudios
de riesgo realizados en Chile, se debe informar que este riesgo es una estimación según estudios
europeos y de Norteamérica.
Presencia de una mutación en BRCA1/2 en una persona sana: Informar que la mutación
encontrada es responsable del cáncer de mama (u ovario) en su familiar, y que puede causarle a
ella un cáncer de mama con riesgo de 80-85% y/o cáncer de ovario con riesgo de 50-35% en el
transcurso de la vida (hasta los 75-80 años). Se debe informar que el riesgo es una estimación
según estudios europeos y de Norteamérica. Además se debe referir a su médico especialista para
una adecuada vigilancia y prevención.
Recomendaciones:
El estudio genético puede detectar mutaciones específicas de los genes BRCA 1 y 2, de
transmisión autonómica dominante, mutaciones de significado incierto (VUS) o ausencia de
mutaciones demostrables
El estudio genético incluye la secuenciación completa del DNA de los genes BRCA 1 y 2. Si al
paciente se le detecta una determinada mutación, en los familiares se recomienda buscar
sólo esa mutación y no secuenciar todo el gen.
En la población judía Ashkenazi se sugiere realizar el estudio de las tres mutaciones propias
de esta población. Si ellas son negativas, se sugiere entonces la secuenciación completa
2.4. ¿CÓMO SE CLASIFICAN LAS MUJERES SEGÚN EL NIVEL DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
DESPUÉS DE LA APLICACIÓN DE LOS DISTINTOS MODELOS MATEMÁTICOS Y ESTUDIOS
GENÉTICOS?
Síntesis de la evidencia:
Según los factores de riesgo las mujeres se pueden clasificar en 4 grupos según su categoría de
riesgo (Schwartz, 2007, Gómez, 2006; Worsham, 2007; Vogel, 2003):
1) Riesgo similar al de la población general.
2) Riesgo moderado. Riesgo mayor al de la población general pero su riesgo relativo es < 5.
Incluye uno o más factores de riesgo menores.
17
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
3) Alto riesgo. Riesgo relativo => 5. Incluye antecedentes de Carcinoma Lobulillar in situ,
hiperplasias atípicas, Cicatriz Radiada y mujeres con dos parientes de 1° grado con cáncer
de mama sin mutaciones demostradas.
4) Altísimo riesgo. Riesgo relativo > 10. Portadoras de mutaciones de alta penetrancia o
antecedente de irradiación de tórax antes de los 30 años.
Nivel de evidencia II
3. ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
3.1. ¿CUÁL ES EL VALOR DEL AUTO-EXAMEN Y EXAMEN CLÍNICO EN EL SEGUIMIENTO DE
MUJERES DE ALTO RIESGO?
Las estrategias actualmente disponibles basadas exclusivamente en el examen clínico y
autoexamen para la detección temprana del cáncer de mama en la población en general no son
suficientes para la vigilancia de mujeres con alto riesgo y riesgo hereditario de cáncer de mama y/o
de ovario. No se encontró evidencia científica para responder a esta pregunta.
3.2. ¿CON QUÉ FRECUENCIA SE DEBE REALIZAR EL ESTUDIO DE IMÁGENES (MAMOGRAFÍA Y
ECOTOMOGRAFÍA) EN EL SEGUIMIENTO DE MUJERES DE ALTO RIESGO DE CÁNCER DE
MAMA?
Síntesis de la evidencia:
La mamografía continua siendo la base del tamizaje de cáncer de mama (Berg 2008), aunque la
tasa de cáncer de intervalo con mamografía es alta, entre 36 y 56%.
Nivel de evidencia I
Un estudio de cohorte con seguimiento mamográfico y clínico en pacientes de riesgo
moderado, alto y mutaciones BRCA 1 y 2, encuentra en estas últimas, altas tasas de
detección, ratio observado-esperado y menor sensibilidad, con un estadio tumoral
desfavorable al momento del diagnóstico, sugiriendo la necesidad de un seguimiento más
intensivo, especialmente en menores de 40 años (Brekelmans 2001).
Nivel de evidencia II
En una serie de casos en mujeres de altísimo riesgo por irradiación previa por linfoma de Hodgkin
el tiempo de desarrollo del cáncer fue de 8 a 34 años con un promedio de 18 años. La
mamografía demostró el 90% de los canceres (Dershaw 1992).
18
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Nivel de evidencia III
El ultrasonido (US) tiene algunas ventajas sobre la Resonancia N Magnética (RM). Es bien tolerado,
ampliamente disponible y relativamente barato. La sensibilidad es mejor con mamografía + US que
con mamografía sola (52%-77%), pero inferior al uso suplementario de Resonancia Magnética
(Berg 2008, Berg 2009).
Nivel de evidencia I-II
A partir de la evidencia disponible se han recomendado distintos esquemas de seguimiento
para grupos de alto riesgo (David Dershaw, 2000 Berg 2009), que sirven de base a las
recomendaciones de este consenso:
En mujeres con riesgo moderado o alto riesgo (familiares de primer grado con cáncer de
mama), mamografía anual comenzando 10 años antes de la edad de presentación del
cáncer en el familiar. No se recomienda antes de los 30 años, a menos que se conozca o
sospeche una mutación BRCA.
En mujeres de alto riesgo por antecedentes de biopsia previa con neoplasia lobular, HDA,
HLA, CLIS o Cicatriz radiada se recomienda mamografía anual.
En mujeres de altísimo riesgo por mutaciones BRCA 1 y 2, mamografía anual desde los 25
años.
En mujeres de altísimo riesgo por irradiación de tórax y/o mediastino mayor o igual a 20
Gy, mamografía anual después de 8 años de finalizada la radioterapia o desde los 25 años.
Screening con US (O, Driscoll,200: Berg 2009):
Mujeres de altísimo riesgo que no toleren o se contraindique la RM (claustrofobia, clips
aneurismales, marcapasos, implantes metálicos, disfunción renal).
Mujeres de alto riesgo con mamas densas.
Recomendaciones:
Se recomienda realizar mamografía anual desde la siguiente edad de la mujer de alto riesgo:
Altísimo riesgo:
o Desde los 20 a 25 años: pacientes con mutación demostrada BRCA1 o BRCA2
o Desde los 25 años u 8 años de finalizada la radioterapia en pacientes con irradiación
de tórax por cáncer.
Alto riesgo:
o 10 años antes del diagnóstico de cáncer de mama del familiar de primer de grado,
con un tope de 30 años.
o Independiente de la edad: en mujeres de alto riesgo por antecedente personal de
cáncer de mama, antecedentes de HDA. HLA, CLIS o C. Radiada en biopsias previas.
Ultrasonido complementario de tamizaje en:
o Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas.
19
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
o
Mujeres con muy alto riesgo que no toleren la resonancia magnética mamaria.
El seguimiento mediante imágenes a mujeres de alto riesgo se recomienda mientras exista
expectativa de vida de 5 a 7 años, siempre que se pueda efectuar tratamiento adecuado en
caso de diagnóstico de cáncer (hasta 90 años según expectativa de vida actual.
3.3. ¿QUÉ TIPO DE MAMOGRAFÍA DEBE UTILIZARSE: CONVENCIONAL O DIGITAL?
Síntesis de la evidencia:
La evidencia de ensayos aleatorizados y estudios diagnósticos ha demostrado que la mamografía
digital tiene igual o mayor detección de cáncer y especificidad que la técnica convencional, y
especialmente ha demostrado mayor sensibilidad en mujeres con mamas densas y/o menores de
50 años. (Berg 2008).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
La mamografía debe realizarse en forma digital cuando sea posible en mujeres con mamas densas,
y/o menores de 50 años.
3.4. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA MAMARIA (RM) EN LA
VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?
Síntesis de la evidencia:
Tamizaje suplementario con resonancia mamaria:
Una revisión sistemática de 11 estudios prospectivos no aleatorios en mujeres de alto riesgo,
emplea resonancia además de mamografía con o sin ultrasonido y examen físico. Los cánceres de
intervalo fueron menos de 10% en los estudios con más de una ronda de tamizaje. En trabajos con
más tasa de detección de CDSI, la mayoría de estos fueron detectados por resonancia. Del total de
cánceres detectados, más de 50% correspondieron a cáncer in situ o menores de 1 cm. Sólo 12 a
21 % de los tumores infiltrantes se acompañaron de linfonodos positivos. En los pocos estudios en
que existen datos por año de tamizaje, el estadio tumoral fue similar para prevalencia e incidencia.
La sensibilidad de la resonancia fue mayor que la de la mamografía en todos los estudios y la
especificidad de la resonancia fue menor que la de la mamografía en todos excepto uno (Kuhl
2007). En dos de tres estudios que reportaron especificidades por ronda, ésta fue superior en las
rondas subsecuentes. Definiendo positivo sólo a los BI-RADS 4 o 5, la resonancia asociada a
mamografía se asoció al mayor OR diagnóstico y asumiendo una probabilidad de enfermedad
pretest de 2%, hallazgos negativos en mamografía y resonancia reducen la probabilidad de
lesiones biopsiadas sospechosas a 0,3%, mientras que una mamografía sola la reduce a 1,4%.
Resultados combinados:
20
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Técnica /
BI-RADS
Mx
≥3
≥4
RM
≥3
≥4
Mx+RM
≥3
≥4
OR*
Sensibilidad
Especificidad
14,7
38,5
39%
32%
94,7%
94,5%
18,3
88,7
77%
75%
86,3%
96,1%
45,9
124,8
94%
84%
77,2%
95,2%
*OR=Razón entre la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes tienen la enfermedad, y la posibilidad de Ca si el test
es (+) entre quienes no tienen la enfermedad. Mide la exactitud global del test. A mayor OR, mayor poder discriminatorio
del test (mayor posibilidad de que el resultado sea cierto si efectivamente la persona tiene cáncer).
Aunque los 11 estudios usaron intervalo de 1 año para tamizaje, puede no ser lo mejor para todos
los grupos de alto riesgo. Algunas limitaciones de la investigación son las diferencias en la
población de pacientes, experiencia del centro y criterios para resultados positivos de tamizaje que
resultan en heterogeneidad entre los estudios incluidos (Warner, 2008).
Nivel de evidencia II
No existen estudios con datos de supervivencia total o libre de enfermedad al agregar resonancia
mamaria a la mamografía en el grupo de alto riesgo, pero se asume que al detectar más cánceres
con linfonodos negativos, reduciría la mortalidad por cáncer de mama (Warner, 2008 Berg, 2009).
La ASCO y la Guía Clínica Europea de panel de expertos acerca de tamizaje con resonancia como
complemento de mamografía (Saslow, 2007) hacen las siguientes recomendaciones:
Resonancia anual, basada en evidencia derivada de ensayos de tamizaje no aleatorizados
y estudios observacionales:
Mutaciones BRCA
Pariente de primer grado con BRCA, no examinada o estudiada
Riesgo en la vida ≥20-25% según BRCAPRO u otro modelo basado en historia familiar.
Resonancia anual, basada en opinión de consenso de expertos, a partir del riesgo
estimado de desarrollar cáncer a lo largo de la vida en cada grupo:
Radiación de tórax entre los 10 y 30 años de edad
Síndrome Li-Fraumeni y sus familiares de primer grado
Síndromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba y sus parientes de primer grado
Evidencia insuficiente a favor o en contra de resonancia como tamizaje (recomienda
decisiones caso a caso):
21
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Riesgo en la vida <15-20% según BRACA-PRO u otro modelo basado en historia familiar
Carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia lobulillar atípica
Hiperplasia ductal atípica
Mamas heterogéneas o extremadamente densas en mamografía
Mujeres con antecedente personal de cáncer, incluyendo carcinoma ductal in situ
Recomendación en contra de resonancia como tamizaje, basada en opinión de consenso
de expertos:
Mujeres con riesgo en la vida <15%
Un estudio de serie de casos en pacientes con cáncer e historia familiar, seleccionadas a partir de
un estudio de cohorte prospectivo, encuentra que los fenotipos de imágenes difieren entre las
categorías de riesgo. Del total de cánceres infiltrantes, 20% aparecieron como impregnación del
tipo no masa y 33% tuvo características cinéticas benignas. Un 23 % de los cánceres infiltrantes se
presentaron como masas bien delimitadas, sin calcificaciones, como frecuentemente aparece en los
fibroadenomas, pero sin los signos típicos de realce de estos. Las portadoras de mutación BRCA1,
exhibieron 80% de estas lesiones con morfología benigna y ninguno de sus cánceres presentó
microcalcificaciones ni fue CDIS. En cambio, los cánceres de las portadoras de mutación BRCA2 y
mujeres en riesgo moderado presentaron características similares a los cánceres esporádicos. Con
respecto a la ubicación, 67 % de los tumores en mujeres de alto riesgo y con mutaciones, se
encontraron en localización posterior, prepectorales (p<0,009) (Schrading, 2008). Otro estudio,
retrospectivo, para evaluación del aspecto en mamografía y resonancia de lesiones malignas en
pacientes portadoras de mutación BRCA1 y 2, encuentra diferencias significativas como mayor
índice de actividad mitótica y tumores más redondeados y bien definidos en comparación con los
cánceres esporádicos. Además en resonancia presentan frecuentemente realce en anillo. No hubo
diferencias significativas en la cinética de impregnación (Veltman, 2008).
Nivel de evidencia III
Recomendaciones:
En mujeres de Altísimo Riesgo se recomienda Resonancia Magnética anual junto a
mamografía anual.
o
o
o
Desde los 25 a 30 años en portadoras o sospechosas de mutación BRCA2.
Desde los 20 a 25 años en portadoras o sospechosas de mutación BRCA1.
8 años después de radioterapia a tórax y/o mediastino o a partir de los 25 años.
En mujeres con mutación BRCA, considerar fenotipos de imágenes diferentes a las
habituales, ya que presentan frecuentemente cánceres con patrones morfológicos
redondeados y bien delimitados.
En mujeres de Alto Riesgo se recomienda evaluar caso a caso la RM como método de
tamizaje.
22
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
3.5. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LAS MUESTRAS DE EPITELIO MAMARIO (LAVADO DUCTAL,
DUCTOSCOPÍA) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?
Síntesis de la evidencia:
El fundamento de estas técnicas se basa en que el cáncer de mama se genera a partir de cambios
en el epitelio de los conductos mamarios (Gomez 2006). Las técnicas propuestas para ello son
principalmente la aspiración periareolar con aguja fina, el lavado ductal y la ductoscopía (Arun
2007; Khan 2004; Sarakbi 2006). El lavado ductal consiste en la obtención de células mediante la
canulación de conductos mamarios y lavado de ellos con suero fisiológico. La ductoscopía es el uso
de fibra óptica que canaliza los conductos mamarios y visualiza endoscópicamente el árbol ductal.
La comparación entre aspiración periareolar con aguja fina y lavado ductal aparece reportada en un
estudio en 86 mujeres de alto riesgo y reporta que ambos procedimientos son bien tolerados con
obtención de muestras adecuadas siendo levemente superior la aspiración con aguja fina. Sin
embargo se necesitan más estudios para validar las técnicas (Arun 2007).
Otro estudio analiza en 39 mujeres, el lavado ductal con el estudio de la pieza de mastectomía
después de cirugía de cáncer de mama. La sensibilidad del lavado ductal fue 17%, la especificidad
de 100% y la correlación sólo de 19% (Khan 2004).
Un estudio colaborativo en Reino Unido y Australia en mujeres de alto riesgo reporta que la
citología aspirativa fue exitosa en 38% con sensibilidad de 4 a 21%. El lavado ductal es suficiente
en 27% y detecta atipias en 6% de los casos. La ductoscopia puede detectar lesiones precoces
pero colabora en reducir márgenes positivos solo en 5 a 23% (Locke 2004)
Otra serie de 26 mujeres de alto riesgo con ductoscopía reporta sensibilidad del método de 16% y
pudiera ser útil para guiar la cirugía conservadora (Sarakbi 2006).
Nivel de evidencia III
Recomendaciones:
1. La obtención de muestras de epitelio de los conductos mamarios puede realizarse mediante
aspiración periareolar con aguja fina, lavado ductal y ductoscopía.
2. La evidencia actual demuestra baja sensibilidad de los métodos, especificidad variable y
baja correlación con la anatomía patológica.
3. Se necesita mayor evidencia para validar estos métodos en la vigilancia de mujeres de alto
riesgo de cáncer de mama.
23
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
4. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
4.1. CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA: ¿CUÁLES HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA
PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA?
Síntesis de la evidencia:
Múltiples estudios observacionales han evaluado cambios en el estilo de vida con relación a
prevención del cáncer de mama. Un factor de estilo de vida es la actividad física ya que produce
tardanza de la menarquia, mayor porcentaje de ciclos anovulatorios y menor cantidad de hormonas
sexuales endógenas. Los ejercicios aeróbicos influyen en la recurrencia y en la progresión de la
enfermedad después del diagnóstico de cáncer de mama (Rock 2009). Las Mujeres que realizan 3 a
4 horas a la semana de ejercicios moderados a vigorosos tienen 30 a 40% menor riesgo de
desarrollar cáncer de mama que las mujeres sedentarias (Mc Tiernan, 2003). La resistencia a la
insulina es un biomarcador de riesgo para cáncer de mama al favorecer el desarrollo tumoral
estimulando la proliferación celular o inhibiendo la apoptosis. El ejercicio crónico aumenta la
sensibilidad a la insulina, pero tiene mayor efecto el ejercicio intenso que el de mayor duración. La
obesidad y sobrepeso también están asociadas a la resistencia a la insulina y a hiperinsulinemia
(Campbell, 2007).
Nivel de evidencia II
Un ensayo aleatorizado evaluó (Ross 2006) si era efectivo introducir cambios en la dieta para
reducir el consumo de grasa hasta llegar al 20 % de total de energía, aumentado el consumo de
vegetales y frutas al menos 5 veces al día y cereales 6 veces al día. A pesar de no existir diferencia
significativa, hubo disminución del riesgo de cáncer de mama en el grupo intervenido. Aunque la
evidencia es inconsistente, otros estudios observacionales sugieren que las mujeres sometidas a
dieta baja en grasa tienen disminución del riesgo y la dieta podría influir en las características de
los receptores hormonales del tumor.
Nivel de evidencia I-II
Estudios observacionales muestran que niveles moderados y altos de consumo de alcohol se
asocian a mayor riesgo de cáncer de mama. La ingesta de alcohol produce un aumento de 7% de
riesgo de cáncer de mama por cada 10 grs. de alcohol adicional consumido diariamente (Mc
Tiernan, 2003).
Nivel de evidencia II
Recomendaciones:
1) Se recomienda la actividad física en mujeres en edad fértil. En postmenopáusicas
sugiere además evitar el sobrepeso para disminuir el riesgo de cáncer de mama.
24
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
2) Se recomienda también energía balanceada, aumento de la ingesta de vegetales y
frutas, peso estable con IMC bajo 25.
3) En mujeres postmenopáusicas, aumentar la actividad física 60 minutos diarios.
4) Menor consumo de alcohol.
4.2. MÉTODOS DE QUIMIOPREVENCIÓN. ¿A QUIÉNES PUEDEN BENEFICIAR, CUÁNDO Y POR
CUÁNTO TIEMPO?
Síntesis de la evidencia:
Quimioprevención es la administración de preparados químicos, naturales o sintéticos, para impedir
o revertir la carcinogénesis evitando el desarrollo de un cáncer (Peralta 2006). Los más estudiados
son los que actúan por competencia como los Moduladores Selectivos de Receptores de Estrógenos
que incluye Tamoxifeno y Raloxifeno.
A- Tamoxifeno. Cuatro estudios prospectivos randomizados en mujeres de alto riesgo de cáncer
de mama (Powles 2007; Veronesi 2006; Fisher 2005; Cuzick 2007) suman 28.419 mujeres que se
randomizan a tamoxifeno, 20 mg/día vs placebo durante 5 años. En los dos primeros estudios
(Powles 2007 y Veronesi 2006), si bien no reportan clara prevención de cáncer de mama, el
estudio italiano sugiere beneficio para el subgrupo de mujeres que tomaron concomitantemente
Terapia de Reemplazo hormonal en la menopausia y tamoxifeno (6 de 793 mujeres vs 17 de791).
El estudio P1 (Fisher 2005) reporta disminución del riesgo relativo de cáncer de mama infiltrante
de 43% y de cáncer in situ de 37%. La incidencia acumulada de cáncer de mama fue 2.5% para el
grupo de tamoxifeno y 4.3% para el grupo placebo. La reducción de la incidencia se observa sólo
para tumores receptores estrógenos positivos (RR 0.31 CI 0.22-0.45). El efecto beneficioso es
levemente superior en mujeres sobre 60 años.
El estudio IBIS I (Cuzick 2007) reporta prevención con tamoxifeno de 32%; Odds ratio de 0.68
(95%CI 0.50-0.92) en mujeres con riesgo de cáncer de mama RE positivo confirmando y validando
los resultados del P1. Si se suman los 4 estudios de prevención con tamoxifeno se reporta un
efecto protector de 38%, Hazard ratio de 0.62 (Cuzick 2003).
Nivel de evidencia I
B - Raloxifeno. Dos estudios randomizados. Estudio More (Martino 2004) de 7.704 mujeres con
osteoporosis que reciben raloxifeno 60 o 120 mg/día de raloxifeno vs placebo demuestran
reducción de la incidencia de cáncer de mama RE positivo de 84% (RR 0.16 (0.09-0.30).
Estudio STAR o NSABP P2 (Vogel 2006). Randomiza 19.747 mujeres de alto riesgo de cáncer de
mama para comparar tamoxifeno 20 mg/día versus raloxifeno 60 mg/día durante 5 años. Se
demuestra que raloxifeno es tan efectivo como tamoxifeno en reducir el riesgo de cáncer de mama
infiltrante y con menos efectos adversos.
25
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Como efectos adversos, tamoxifeno y raloxifeno aumentan entre 2 y 3 veces el riego de eventos
venosos tromboembólicos, Tamoxifeno aumenta también 2 a 3 veces el riesgo de cáncer de
endometrio en mujeres postmenopáusicas.
Nivel de evidencia I
Otros agentes quimiopreventivos.
Quimioprevención por supresión. Muy escasos estudios con Retinoides como la Fenretidina
(Peralta 2006) con resultados inciertos no significativos.
Inhibidores de Aromatasas. Estudio IBIS II. Estudio prospectivo en marcha aún sin
resultados (Cuzick 2005).
Recomendaciones:
1) Es posible prevenir el cáncer de mama receptores hormonales positivo a mujeres de alto
riesgo de cáncer de mama (RR > 5) y en menor forma a mujeres de altísimo riesgo (RR
> 10).
2) Este efecto se logra mediante cambios en el ambiente hormonal estrogénico de la mujer
como lo demuestran los estudios con Tamoxifeno y Raloxifeno.
3) Grupos de mujeres de alto riesgo se benefician con estos tratamientos pero los posibles
efectos adversos desaconsejan su uso indiscriminado
4) La quimioprevención puede realizarse en mujeres de alto riesgo premenopáusicas y
postmenopáusicas
5) Los estudios realizados emplean los preparados por 5 años. No hay evidencia de
quimioprevención por períodos más prolongados.
6) No existe evidencia de quimioprevención del cáncer de mama receptores hormonales
negativos ni de mujeres premenopáusicas de alto riesgo no elegibles para tamoxifeno o
raloxifeno.
4.3. CIRUGÍAS PROFILÁCTICAS: (MASTECTOMÍA-OOFORECTOMIA). ¿A QUIENES PUEDE
BENEFICIAR? ¿CUÁNDO DEBIESEN INDICARSE?
Síntesis de la evidencia:
Se distinguen tres tipos de cirugías de Reducción de Riesgo (Profilácticas) en mujeres de alto riesgo
de Cáncer de Mama (Zakaría 2007):
1) Mastectomía bilateral
2) Mastectomía contralateral en mujeres con cáncer de mama unilateral
3) Ooforectomía bilateral.
26
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Mastectomía profiláctica es la exéresis completa de la glándula mamaria con o sin conservación del
complejo areola-pezón. Ooforectomía profiláctica es la extirpación de ambos ovarios en ausencia de
cáncer de mama u ovario. Estos procedimientos pueden realizarse por separado o en conjunto a fin
de aumentar el efecto preventivo.
Mastectomía de Reducción de Riesgo Bilateral (MP)
Seis estudios de casos-controles o de cohorte, han evaluado el rol de la MP en la incidencia de
cáncer de mama, tres de ellos en mujeres portadoras de mutación BRCA 1-2 (Meijers 2001,
Hartman 2001, Rebbeck 2004) y tres en mujeres de alto riesgo por fuerte historia familiar (Zakaria
2007, Hartman 1999).
En portadoras de mutaciones BRCA 1-2, la MP logra 85-90% de reducción de riesgo con
seguimiento promedio de 8 años (Meijers 2001, Hartman 2001, Rebbeck 2004). Al combinar MP
con Ooforectomía profiláctica, el riesgo relativo de cáncer de mama baja a 0,05 (IC 95% 0,010,22) evaluada a 6 años (Rebbeck 2004).
Mujeres con fuerte historia familiar considerada de muy alto riesgo, la reducción de riesgo alcanza
a 89-94% (Hartman 1999, Zakaria 2007). No hay evidencia respecto al impacto en la
supervivencia global. Un trabajo reporta menor mortalidad por cáncer de mama, con reducción de
riesgo de 81-94% (Hartman 1999).
Nivel de evidencia II
Mastectomía de Reducción de Riesgo Contralateral
Seis estudios de cohorte, en portadoras de BRCA 1-2 y en mujeres con fuerte historia familiar (van
Sprundel 2005, Mc Donnell 2001, Herrington 2005, Peralta 2000, Kass 2008, Burke 2008). En
portadoras de mutaciones BRCA1-2 se describe disminución significativa de la incidencia de cáncer
mamario contralateral, HR: 0,09 (IC95% 0,01-0,78) con seguimiento de 4 años. No hay diferencia
en supervivencia global (Sprundel 2005), pero si se asocia a ooforectomía profiláctica mejora la
supervivencia global con HR de 0,12 y la supervivencia especifica asociada a cáncer de mama HR:
0,16. Ambas diferencias alcanzan significancia estadística. En mujeres con historia familiar
disminuye la incidencia de cáncer contralateral HR: 0,03-0,05. No existen datos concluyentes
respecto a supervivencia (Herrington 2005).
Nivel de evidencia II
Ooforectomía
Cinco estudios, tres de ellos de cohorte analizan la reducción de riesgo de la Ooforectomía
profiláctica en mujeres BRCA1-2. (Eisen 2005, Rebbeck 2002-1999, Kauff 2002-2008, Rebbeck
2009). Existe reducción significativa del riesgo de cáncer de mama con HR: 0,49 IC95%(0,370,65) con seguimiento promedio de 8 años. No hay evidencia respecto al impacto en supervivencia
global de las pacientes sometidas a ooforectomía profiláctica.
Nivel de evidencia II
27
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Recomendaciones:
1. En mujeres de altísimo riesgo portadoras de mutación BRCA 1-2 o de alto riesgo por fuerte
historia familiar, la Mastectomía de Reducción de Riesgo bilateral y la Mastectomía de
Reducción de riesgo contralateral disminuyen el riesgo de cáncer de mama en 90%.
2. En portadoras de mutación BRCA1-2, la Ooforectomía Profiláctica realizada en mujeres
antes de los 45 años, disminuye la incidencia de cáncer de mama en 50% y de cáncer de
ovario en 90%.
3. La combinación de Mastectomía de Reducción de Riesgo con Ooforectomía profiláctica
parece reducir aún más el riesgo de cáncer de mama a 95%, pero falta evidencia para
recomendarlo.
4. No existe evidencia con relación a la edad a realizar las cirugías profilácticos. Se recomienda
la Mastectomía de Reducción de Riesgo al comprobar portación de mutaciones BRCA 1-2.
Respecto a la ooforectomía debe ser recomendada previo a la menopausia, en especial
antes de los 45 años.
28
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA
CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN SU MAGNITUD
Descripción
Resultados y conclusions
3
Identificación
del Artículo
Begum, 2009
Estudio descriptivo de corte transversal cuyo
objetivo fue estudiar el nivel de conciencia y
prevalencia de la obesidad y actividad física
como factor de riesgo modificable en el
cáncer de mama en mujeres
postmenopáusicas. Se reclutaron 130
mujeres con historia familiar de cáncer de
mama ,mayores de 50 años, durante 2004 a
2006,completaron un cuestionario sobre
antecedentes familiares, peso ,altura ,hábito
tabáquico y nivel de actividad física, grado
de conocimiento de los factores de riesgo
convencionales y hábitos dietéticos.92
pacientes fueron las que contestaron el
cuestionario.
La prevalencia de obesidad fue de 37%, con 40% de sobrepeso. La mayoría consumía
una dieta balanceada, solamente el 15% hacían ejercicio mas de 4 horas a la
semana.2:3 de las mujeres tenían pleno conocimiento que la obesidad aumentaba su
riesgo de cáncer de mama y el 73% de ellas tenían sobrepeso u obesidad. El 87% tenía
conocimiento correcto del rol de la historia familiar ,69% de la dieta rica en grasa y
57% de THR en el desarrollo del cáncer de mama.
Conclusiones
La prevalencia en este estudio de obesidad y sobrepeso fue muy alta, comparable al
estudio WHO 2006.El nivel de conciencia de obesidad fue menor que el que tenían
sobre factores de riesgo no modificables (factor familiar)o modificable
(fumar).Reduciendo los niveles de obesidad se puede reducir el número de cáncer de
mama en 1:10.Se concluye que es necesario hacer educación sobre los factores de
riesgo modificables, aunque no este medido su impacto.
24
Fournier, 2005
Estudio de cohorte prospectivo que tiene por
objetivo establecer el riesgo de cáncer de
mama y terapia de reemplazo hormonal
(TRH), se enfoca en los tipos de estrógenos
usados, vías de administración y asociación
de estrógenos + distintos tipos de
progesterona.
El trabajo utiliza las pacientes del estudio
francés E3N. Diseña una encuesta base que
envía a todas las pacientes, sigue a las
pacientes que responden a las encuestas
sucesivas programadas.
Se analiza RR de cáncer de mama por
método de riesgos proporcionales de Cox
(análisis multivariado).
Se obtiene un RR general de 1,2 para mujeres con TRH. Los RR calculados según las
variables observadas son los siguientes:
RR ajustados
(IC95%)
Estrógenos (E) débiles
0.7 (0.4 –1.2) NS
Estrógenos sólo (ES)
1.1 (0.8–1.6) NS
ES transdérmico
1.2 (0,8-1,7) NS
ES oral
0.6 (0,2-2,4) NS
E + Progesterona (P) Oral
1.3 (1,1-1,5)
E + P micronizada
0.9 (0,7-1,2) NS
E + P micronizada transdérmico
0.9 (0,7-1,2) NS
E + P micronizada oral
E + P sintética
1.4 (1,2-1,7)
E + P sintética transdérmica
1.4 (1,2-1,7)
29
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
57
Peralta, 2006
-Revisión de la evidencia científica con
relación a TRH y riesgo de cáncer de mama
en los últimos 20 años.
E + P sintética oral
1.5 (1,1-1,9)
Otros, no especificados
1.5 (0,7-3,4) NS
El estudio muestra un aumento modesto del riesgo, que alcanza significación sólo para
los estrógenos + progesterona oral, y en particular para la asociación de E y P sintética.
No se observa aumento de riesgo con P micronizada ni con E no asociados a P. El
estudio muestra un aumento del riesgo asociado a TRH para algunas combinaciones de
E y P. Las variaciones de este riesgo están determinadas más por el tipo de
progesterona que por la vía de administración. Propone estudios adicionales.
Los metanálisis de los años 1985-1993 no demuestran relación de riesgo con RR
cercano a 1
-El 1º estudio que asigna riesgo es el de Colditz en 1995 pero su metodología es
discutible por asociación con OH.
-Meta análisis de Oxford en 1997 reanaliza más de 150.000 mujeres en 51 estudios
epidemiológicos y concluye que TRH conlleva un leve pero significativo aumento del
riesgo a partir de los 5 años de uso de 2.3% anual, que desaparece después de 5 años
de discontinuación del tratamiento. El mayor riesgo es de 2 casos extras de cáncer cada
1.000 mujeres a los 5 años de uso y 5 casos extras por cada 1.000 mujeres a los 10
años de uso.
- Año 2002 se publica el estudio WHI, ensayo prospectivo randomizado de 16.600
mujeres comparando un esquema de TRH combinada continua con placebo. Demuestra
aumento del riesgo significativo de 26% a los 4 años de uso de TRH. Riesgo absoluto es
0.08% o 8 casos más de cáncer por cada 10.000 mujeres por año. Existen críticas con
la selección de las mujeres debido a lo añoso de la población reclutada (promedio 60
años).
-Año 2003, estudio francés (De Lignieres), prospectivo, no randomizado de 3.175
mujeres que emplea otros esquemas de tratamiento. y otros preparados hormonales
con seguimiento de 9 años. RR de 0.98 no existiendo mayor riesgo de cáncer.
-Agosto 2003, Estudio del Millón de mujeres en Reino Unido. Estudio observacional
basado en encuestas retrospectivas a 1.084.110 mujeres postmenopáusicas que usaron
diversos esquemas de TRH por 4 años de seguimiento. Reporta aumento del riesgo de
cáncer con todos los esquemas de TRH, estimando una incidencia acumulada de 19
cánceres adicionales cada 1.000 mujeres después de 10 años de TRH combinada. Sin
embargo, el estudio tiene serios problemas metodológicos que hacen dudar de sus
resultados.
-Año 2004, Estudio observacional Danés de 10.874 enfermeras que reciben diferentes
esquemas de TRH. Aumento del riesgo de cáncer mamario con todos los esquemas,
principalmente TRH combinado (RR 2.70 (1.96 -3.73)).
-Hasta ese momento, año 2004, la evidencia demostraba aumento del riesgo de cáncer
de mama con el uso de TRH.
-Abril 2004, se publica la otra rama del estudio WHI en 10.739 mujeres
histerectomizadas que se randomizan a recibir estrógenos solos o placebo con
30
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
64
Schwartz, 2008
Conferencia de consenso de 30 expertos
realizada en Philadelphia en Abril 2007 para
discutir los factores de riesgo de cáncer de
mama, su clasificación y las
recomendaciones de manejo.
seguimiento promedio de 6.8 años. Grupo TRH: 94 cánceres; Grupo placebo: 124
cánceres. Los estrógenos solos no aumentaron el riesgo de cáncer de mama. RR 0.77
(0.59-1.01), mas bien se observa un posible efecto protector lo que cuestiona el uso de
progestinas por su riesgo de cáncer de mama.
-Fornier (2005), publica un gran estudio prospectivo de 54.548 mujeres con diferentes
esquemas de TRH empleando otras progestinas con mediana de seguimiento de 5.8
años. El RR para todas las usuarias de TRH fue 1.2 (1.1-1.4), sin embargo aquellas que
usaron solo estrógenos no tuvieron mayor riesgo, (RR 1.1 (0.8-1.6)) como tampoco las
que usaron otras progestinas (RR 0.9 (0.7-1.2). Ello confirma que solo algunas
progestinas, en combinación con estrógenos, aumentan el riesgo de cáncer de mama.
- La revisión analiza los distintos tipos de progestinas con su mecanismo de acción,
destacando aquellas que no han demostrado mayor riesgo de cáncer de mama
Conclusiones:
-El aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de TRH con estrógenos solos es
mínimo o ninguno.
- El mayor riego de cáncer de mama observado en esquemas combinados de TRH es de
responsabilidad de algunas progestinas
-Se definen los factores de riesgo de cáncer de mama. Se clasifican en factores
mayores y menores asignándoles el Riesgo Relativo
Mayores: (RR > 2)
Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones);
-Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50
Años sin mutaciones demostradas
-Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad
-Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Carcinoma lobulillar in situ, Cicatriz radiada
-Antecedente personal de cáncer de mama
Densidad mamaria aumentada (controversial)
Menores: (RR < 2)
Edad (>60 años), raza, historia familiar en parientes >60 años, factores reproductivos
(menarca precoz, menopausia tardía, 1° parto después de 35 años), enfermedad
mamaria benigna proliferativa. Sobrepeso después de menopausia, ingesta crónica de
alcohol, algunas terapias de reemplazo en la menopausia, nivel socioeconómico
elevado.
Las mujeres se clasifican en 4 categorías según nivel de riesgo:
1- Riesgo similar a la población general
2- Moderado aumento de riesgo cuyo RR es <5. Uno o más de:
Nulípara o 1er hijo después de 35 a.
Lactancia (no versus cualquiera)
Menarquia temprana (antes de 12 años)
Menopausia tardía (después de 55 a.)
Historia de HRT use (controversial)
31
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
68
Suzuki, 2005
La ingesta de alcohol se ha asociado a
aumento del riesgo de cáncer de mama, sin
embargo, la relación con los receptores
hormonales de estos tumores no está clara.
Se realizó un estudio cohorte prospectivo.
Se estudió el consumo de OH en 51.847
pacientes suecas postmenopáusicas,
pertenecientes a los registros de tamizaje
mamográfico entre los años 1987 y 1997. Se
excluyeron mujeres con cánceres previos
(excepto ca. de piel no melanomas). La
Obesidad, Sedentarismo
Cáncer de mama en pariente de 2º o 3º grado
Historia tabaquismo prolongado
Consumo prolongado alcohol (>1-2 oz día)
Nivel socioeconómico alto
Deficiencia Vitamina D
3- Alto riego con RR entre 5.0 y 10.0
Diagnóstico de ADH, LDH o LCIS
Cáncer mama u ovario previo
Historia de cáncer de mama en múltiples parientes pero sin mutación BRCA 1 o 2
4- Altísimo riesgo que incluye las portadoras de mutaciones de alta
penetrancia y la irradiación de tórax antes de los 30 años
-Se analizan las mutaciones de alta penetrancia y se establecen las recomendaciones
para la realización del examen genético con sus fortalezas y debilidades
-Se establecen las recomendaciones de manejo clínico, imagenológico y de laboratorio
para cada grupo de riesgo. Se discuten para cada indicación los beneficios y barreras.
Grupo 1. Se sugiere tamizaje anual habitual
Grupo 2 Se recomienda control similar. No existe evidencia para quimioprevención y no
hay inconveniente de TRH pero con la menor dosis posible y durante el menor tiempo
posible
Grupo 3. Se recomienda control semestral con mamografía anual. Es posible la
quimioprevención con tamoxifeno o Raloxifeno. No se recomienda la cirugía de
reducción de riesgo
Grupo4. La recomendación es seguimiento estricto semestral con mamografía anual y
Resonancia magnética también anual pero alternadas en 6 meses. Es controversial el
uso de tamoxifeno. Es atendible la cirugía de reducción de riesgo aunque no es una
recomendación usual
-Se discute en detalle el manejo de las portadoras de mutaciones de alta penetrancia
como también el uso de TRH en aquellas que se someten a cirugía de reducción de
riesgo
El consumo de OH se asocia a mayor riesgo de desarrollar tumores RE (+),
independiente del status de RP, (ingesta mayor o igual a 10 gr/dia) versus no
bebedoras, multivariable RR=1.35, 95% intervalo de confianza (CI)=1.02 a 1.80,
p<0.049 para tumores RE +RP+; y RR 2.96 95% CI=1.56 a 3.56, p<0.001 para
tumores RE+RPLa tasa absoluta de tumores RE+ fue 232/100.000 al año en la categoría de alta ingesta
de OH y 158/100.000 en las no bebedoras. No se observó asociación entre ingesta de
OH y riesgo de desarrollar tumores RETambién se observó una interacción estadísticamente significativa entre ingesta de OH
y uso de TRH en el riesgo de desarrollo de tumores RE+RP+ (p<0.039).
Conclusión
32
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
70
Vogel, 2003
73
Worsham, 2007
ingesta de OH fue evaluada según la
cantidad y calidad de la bebida alcohólica.
Hasta 30 junio del 2004 se identificaron
1.188 pacientes con cáncer de mama
invasor con status hormonal conocido,
periodo promedio de seguimiento 8.3 años.
Se estudió el riesgo relativo de cáncer de
mama, con análisis de multivarianza,
corregido por edad, historia familiar de
cáncer de mama, índice de masa corporal,
altura, paridad, edad de menarquia, primer
parto y menopausia, nivel de educación, uso
de TRH y dieta.
Revisión no sistemática de la evidencia hasta
ese momento de los factores de riesgo y de
las estrategias de prevención.
Se define riesgo de cáncer de mama y se
establecen los diferentes factores de riesgo.
Se presenta la evidencia de las estrategias
de prevención.
Estudio de cohorte retrospectivo en una
población multiétnica. De 4970 mujeres
fueron seleccionadas 4537 con lesiones
benignas biopsiadas, 28% correspondieron a
Afroamericanas.
Se utilizo el modelo de regresión de Poisson
para evaluar la asociación entre la
demografía y las características de la lesión
con la incidencia de cáncer de mama. Los
test de Chi cuadrado para evaluar las
diferencias en proporciones. Modelos
multinominales logísticos fueron utilizados
para evaluar la asociación entre las
características demográficas con las
diferencias en el tipo de lesión benigna
La relación entre riesgo de desarrollo de tumores RE+ e ingesta de OH en mujeres
postmenopáusicas, sobretodo en usuarias de TRH puede ser importante ya que la
mayoría de los tumores en postmenopáusicas sobreexpresan los receptores
hormonales.
-Se le asigna riesgo a factores generales como la edad, raza, etnia, migraciones, etc.
-Se establece el riesgo según los eventos ginecológicos en la vida de la mujer: edad
menarquia, edad 1º parto, hijos, lactancia, etc.
-Se asigna el riesgo correspondiente a algunas enfermedades benignas de la mama,
enfermedades proliferativas, hiperplasias atípicas, etc
-Se clasifica el riesgo según la historia familiar de cáncer de mama, detallando el riesgo
de las mutaciones BRCA1 y BRCA2
-Cuantificación del riesgo de cáncer de mama: Modelo de Gail con sus modificaciones,
sus aplicaciones y sus limitaciones. Modelo de Claus que es útil en mujeres con
antecedente familiar de cáncer de mama porque considera la edad de los familiares al
diagnóstico del cáncer
-Estrategias de prevención: Se revisa la evidencia de Quimioprevención y cirugía
profiláctica
La tasa de incidencia de cáncer mama para esta cohorte es 452 (95% IC= 394-519)
por 100 KPY. La incidencia para mujeres de 50 a y mas es 80% > que en las mujeres
jóvenes (p=007,I RR=1.8,95 IC=1.36 a 2.36). Ni el estado civil (p=0.91,I RR =0.97,
95% IC=0.73-1.29) ni la raza (p=0.67, IRR=0.9,IC 95%=054-1.48) están asociados
con diferencias en la tasa de incidencia de cáncer de mama. Las lesiones proliferativas
(IRR 1.7-IC 95%=1.02-2.95,p=0.04) tienen mas riesgo de cáncer de mama que las
lesiones no proliferativas. El riesgo de cáncer de mama es mayor en mujeres con
lesiones proliferativas siendo mayor en las que tienen HDA (IRR 5 ,IC 95%=2.26-11:p
,001).
Conclusión:
Ni la raza ni el estado civil fue un factor de riesgo. La edad es un importante predictor
del riesgo. Las lesiones benignas tanto proliferativas con atipia o sin atipia son factores
de riesgo significativo para cáncer de mama aun ajustando la influencia de las
características demográficas.
33
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
expresado como riesgo relativo (RR). La tasa
de incidencia fue reportada por 100.000
personas año de riesgo (100 kp/ yr)
LESIONES HISTOPATOLÓGICAS DE ALTO RIESGO Y DE QUÉ MAGNITUD ES EL RIESGO ASOCIADO A ELLAS
5
6
Identificación del
Artículo
Bethwaite, 1998
Bijker, 2001
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Articulo original que evaluó.
Reproducibilidad del
diagnóstico de CDIS sobre 25
casos por 11 patólogos
expertos.
- Se usó clasificación
arquitectural adaptada por
Royers, de Holland y Van
Nuys adaptada de
Silverstein.
- El acuerdo se midió
utilizando la estadística
kappa en que 1 representa
total acuerdo
Estudio de cohorte para
evaluar factores de riesgo
clínicos y morfológicos, de
recurrencia local, metástasis
y muerte.
El acuerdo entre patólogos es bajo con la clasificación arquitectural
K=0.44
La cohorte incluyó 863 casos
de CDIS tratadas con cirugía
conservadora, que se
obtuvieron de un ensayo
randomizado en 1010
pacientes, en que se
comparó cirugía con y sin
radioterapia.
Se realizó análisis
-La clasificación con la modificación citonuclear es mejor, K=0.57
La mayor consistencia interobservador se consigue con la
clasificación de Van Nuys Kappa 0.66
- La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de
necrosis en CDIS de bajo grado
Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original.
Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos. Se verificó
aumento del riesgo de recurrencia local en:
- Menores de 40 años, OR 2.14 p= 0.02;
- Detección sintomática del CDIS, OR 1.80 p= 0.008,
- Patrón histológico sólido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69
respectivamente p= 0.012
- Márgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008
- Tratamiento con cirugía exclusiva OR 1.74 p=0.0009
El tipo histológico no se relacionó con el riesgo de recurrencia
infiltrante p= 0.63. El tipo histológico pobremente diferenciado
aumenta el riesgo de metástasis a distancia comparado con los
CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01
Conclusiones:
Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR mas altos)
son Patrón histológico sólido y cribiforme, y edad menor de 40 y
34
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
multivariado.
9
11
Bryan, 2006
Collins, 2005
Estudio observacional
retrospectivo (serie de casos
con componente
analítico) de 66 casos de
CDIS de alto grado. Estudio
inmunohistoquímico con RE,
RP, HER2, tres tipos de CK
basales (CK5/6, CK14 y
CK17), EGFR y c-kit
(inmunofenotipo conocido del
carcinoma invasor
basaloide). Para determinar
frecuencia de fenotipo triple
negativo y la relación con el
CDIS como posible
precursor.
Estudio de corte transversal
en 148 casos de CDIS
- Clasificados por el criterio
nuclear de Lagios. - Doble
tinción para RE y proteína
HER2. - Se comparó la
expresión de RE y HER2
según grado histológico.
pacientes sintomáticas al diagnóstico. No pudiendo establecer la
distancia mínima segura por problemas del diseño del estudio que
no exigió contar con la distancia en los reportes de biopsia
- El grado histológico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo
de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia
Observaciones:
- El margen histológico es factor pronostico más relevante para
predecir el R de recurrencia local según Silverstein et al.
- En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas
que actualmente se consideran como atipia plana.
- Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging
carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los
cribiformes 18%.
Esto no afecta las conclusiones anteriores.
- 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos.
De éstos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR +
- 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil
(p=0,04)
Conclusión:
El número de casos es muy bajo para establecer el rol precursor
de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal.
Observación:
En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su
velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayoría de
los casos su desaparición precoz.
114 casos RE+ (77%). 42 casos HER2+ (28%)
-14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2
- 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el
40% de los de alto grado (p<0,001).
- Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado
- La tinción se demostró en las mismas células para los dos
marcadores.
Observación:
Se requiere estudios de seguimiento clínico para determinar Si el
12% de las pacientes nuevas coexpresarían RE/ HER2, se puede
estimar el número de pacientes que recibirían tratamiento con
35
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
14
Dabbs, 2004
Estudio retrospectivo para determinar
el número de linfonodos estudiado por
caso y el número de linfonodos
recomendable para el diagnóstico de
LC
-662
casos
y
1576
linfonodos
examinados
15
De Tavassoli, 2001
Clasificación de tumores de
mama convenida por grupos
de consenso en Lyon 2002.
Revisión de Bibliografía por
expertos.
From Tavassoli FA, Devilee P,
eds World Health
Organization Classification of
Tumors. Pathology and
Genetics.Tumors of the
Breast and Female Genital
Organs. Lyon: IARC Press;
2001
Tamoxifeno con mala respuesta clínica.
- El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. promedio total 2,4 y 2,7
por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados
dentro de los 3 primeros linfonodos examinados.
Conclusión:
Recomiendan estudiar sólo hasta tres linfonodos con la técnica de LC. Pues
permite reducir los falsos negativos.
Definen la técnica con tinción de HE en múltiples niveles , complementado
con immunohistoquímica para queratina, para descartar la más mínima
metástasis
Clasificación de tumores de mama Tumores epiteliales
Carcinoma ductal invasor, sin características especiales
Carcinoma lobulillar invasor; Carcinoma tubular; Carcinoma
cribiforme invasor; Carcinoma medular; Carcinoma mucinoso y
tumores relacionados; Tumores neuroendocrinos; Carcinoma
papilar invasor; Carcinoma apocrino; Carcinomas metaplásticos;
Carcinoma rico en lípidos; Carcinoma secretor; Carcinoma
oncocítico; Carcinoma adenoideo quístico; Carcinoma de células
claras rico en glicógeno; Carcinoma sebáceo; Carcinoma
inflamatorio; Neoplasia lobulillar; Carcinoma lobulillar in situ
Lesiones intraductales proliferativas
Hiperplasia ductal usual; Atipia epitelial plana; Hiperplasia ductal
atípica; Carcinoma ductal in situ; Carcinoma microinvasor
Neoplasias papilares intraductales
Papiloma; Papiloma atípico;
Carcinoma papilar
intraductal/intraquístico
Adenomas: Adenoma tubular, Adenoma lactante, Adenoma
apocrino, Adenoma pleomorfo, Adenoma ductal
Lesiones mioepiteliales
Mioepiteliosis, Adenosis adenomioepitelial, Adenomioepitelioma,
Mioepitelioma maligno
Tumores mesenquimáticos
Hemangioma, Angiomatosis, Hemangiopericitoma, Hiperplasia
estromal pseudoangiomatosa,
Miofibroblastoma, Fibromatosis
(agresiva)
Tumor miofibroblástico inflamatorio
Lipoma y angiolipoma
Tumor de células granulares, Neurofibroma; Schwannoma,
Angiosarcoma, Liposarcoma; Rabdomiosarcoma, Osteosarcoma,
Leiomioma; Leiomiosarcoma
Tumores fibroepiteliales
36
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
18
Dershaw, 2003
Editorial en que el autor hace una
revisión de múltiples series de casos
publicados y analiza la necesidad de
extirpación quirúrgica posterior al
hallazgo en biopsia core de lesiones
CLIS y HLA puras.
20
Di Saverio, 2008
21
Eerola, 2004
Estudio de cohorte
retrospectivo de 259
pacientes diseñado
originalmente para evaluar
valor pronóstico de
recurrencia local de la
puntuación de Van Nuys
modificado para factores
patológicos.
Estandarizaron el estudio con
el estudio completo de la
pieza con una media de 15
bloques. El margen medido
con micrómetro al borde
teñido más cercano.
Estudio analítico transversal
que compara los aspectos
histopatológicos y
marcadores IHQ de 152
canceres familiares no
asociados a BRCA, 110 ca
Fibroadenoma, Tumor Phyllodes, Sarcoma estromal periductal, de
bajo grado, Hamartoma mamario
Tumores del pezón
Adenoma del pezón, Adenoma siringomatoso
Enfermedad de Paget del pezón, Linfoma
Tumores metastásicos
Al analizar los estudios vigentes a la fecha se puede determinar que de
todos los casos de CLIS puros encontrados en biopsia core, solo en el 5%
(4/77) se encontró malignidad. De los que se enviaron a cirugía el 10%
(4/42) fueron malignos. Para la HLA los números son similares.
Conclusión. La única conclusión clara que se puede sacar acerca del
manejo más adecuado para el CLIS y la HLA basada en los estudios a la
fecha (2003), es que este tema aun no está resuelto. El autor recomienda
disminuir los sesgos que pueden influir en los resultados como, incluir
lesiones CLIS y HLA puras, no asociadas a otras lesiones de alto riesgo, y
que no exista otra razón para una cirugía posterior. También preconiza se
debe informar acerca de la aguja utilizada, el patrón mamográfico de la
lesión, la historia personal de cáncer de mama de la paciente y que se debe
consensuar criterios histológicos para registrar las características detalladas
de las lesiones encontradas.
- tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales
fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el
grupo de bajo VNPI.
- La recurrencia local aumenta con el tamaño, menor distancia al
margen y grado histológico mayor. El periodo libre de enfermedad
a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs. 83% VNPI
alto. P= <0.05
En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron
micrometástasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa
Conclusiones:
Según estos datos las pacientes tratadas con cirugía conservadora
se beneficiarían del uso de radioterapia. Las micrometástasis
podrían deberse sólo a la manipulación de una biopsia previa. El
análisis patológico debe ser acucioso, estandarizado y
reproducible.
En un análisis multivarial las características distintivas de los
cánceres en pacientes BRCA1 comparado con cáncer no familiar
fueron edad p=0.0012, grado histológico p= 0.0014 y RPR
negativos (OR 3,45; p=0.0196). En BRCA2, sólo alcanzó
significación estadística la edad, aunque las restantes variables
mostraron similar tendencia que para BRCA1
37
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
familiares BRCA 1o2
positivos y 862 cáncer de
mama no familiar.
22
Elsheikh, 2005
Serie de casos en 33 pacientes con
Neoplasia lobulillar – HLA y CLIS puro,
excluyéndose aquellas asociadas con
otras lesiones de alto riesgo,
diagnosticados con biopsia core y su
posterior correlación con cáncer al
realizar una biopsia escisional.
25
Gilleard, 2008
27
Habel, 2006
Estudio de cohorte
retrospectivo de 215
pacientes que evalúa el valor
predictivo de recurrencia del
índice de Van Nuys en CDIS
tratado con cirugía
conservadora. El trabajo
pretende discriminar entre
grupos de pacientes que se
beneficiarían de radioterapia
y las que no. Seguimiento de
8 años.
Se realizó análisis univariado
con diversos factores
pronósticos incluyendo el
índice de Van Nuys, y
análisis multivariado de los
componentes individuales del
índice.
Estudio de casos y controles
poblacional: 220 casos de
pacientes con Cáncer precoz
en 10 años y 570 controles.
Se analizó la expresión de 16
genes relacionados al cáncer
y 5 genes de referencia
mediante la técnica de PCR
en tiempo real. Basados en
Conclusión :
Se deduce de este estudio que las características asociadas al
cáncer en pacientes con mutaciones de los genes BRCA1 y 2
versus cáncer esporádico y no genético son RPR negativo y alto
grado histológico
En los pacientes estudiados se demostró la presencia de carcinoma
infiltrante en 4/13 pacientes con CLIS (31%) y en 5/20 pacientes con HLA
(25%), de estos últimos, 1 caso correspondió a un carcinoma infiltrante y 4
a CDIS.
Conclusión. Pese a que se necesitan una mayor cantidad de estudios
prospectivos y multicéntricos con más pacientes, la data de este estudio
sugiere fuertemente la necesidad de una extirpación quirúrgica posterior al
diagnostico de HLA y CLIS en Biopsia core.
Tuvieron 19 recurrencias, 11 infiltrantes. Las pacientes con VNPI
bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y
32.1% (p=0.002)
En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el
índice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia.
Conclusión:
El índice de Van Nuys predice en forma estadísticamente
significativa la recurrencia local
Observación:
3 estudios prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la
radioterapia en cirugía conservadora en CDIS
Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes
para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se
sometan a radioterapia
El riesgo de muerte por cáncer de mama en paciente receptor de
estrógenos positiva y tratadas con tamoxifeno a 10 años fue de
2,8; 10,7 y 15,5% para escore de recurrencias bajo intermedio y
alto respectivamente.
En las no tratadas con tamoxifeno fue de 6,2; 17,8 y 19,9%
(P=0,003 y P=0,03)
En ambos grupos aproximadamente el 50% de los pacientes
tenían índice de recurrencia de bajo riesgo.
Los resultados también fueron significativos en pacientes ER-.
38
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
28
Harris, 2000
la intensidad de expresión,
se establecieron tres grupos
de riesgo: Bajo: índice
menor a 18, Intermedio:
entre 18 y 30 y Alto riesgo
mayor a 31
Se estimó la asociación entre
el riesgo de muerte por
cáncer de mama e índice de
recurrencia, mediante
análisis multivariado
ajustando por tamaño y
grado tumoral.
Revisión narrativa de
literatura para establecer
evidencia del conocimiento
sobre patología bases
moleculares en CDIS
- En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, según un
estudio Danés
- Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cáncer en un
intervalo de 9.7 años. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia
crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado diagnosticado
entre 1940 y 1950, con 20 años de seguimiento).
- Los sistemas de clasificación arquitectural más utilizados han
sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido
variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificación
utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patólogos europeos en
que se usó 5 sistemas de clasificación mostró un grado razonable
de acuerdo de los observadores si se aplican criterios
estandarizados.
- En la clasificación de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b)
bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la
recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente
- El trabajo de Sloane del grupo europeo confirmó que una
clasificación modificada en tres grados atendiendo a los dos
parámetros más reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la
más reproducible.
- El consenso americano europeo definió que se debe consignar: el
grado nuclear, necrosis, polaridad, patrón arquitectural, márgenes,
tamaño, microcalcificaciones y correlación con la mamografía.
- La observación inicial sugería que se trata de un grupo de
entidades heterogéneas. Lo que se ha ido corroborando con los
avances moleculares.- 60% de los CDIS son RE+. La tasa de
proliferación de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de
los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales.
39
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
29
Harris, 2007
Recomendación ASCO 2007
para el uso de marcadores,
basado en una revisión
sistemática de la literatura y
panel de expertos.
- Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo,
intermedio y alto grado.
- Amplificación de HER2 se demuestra en 48% de CDIS vs.
21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma.
- P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado.
- Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones
proliferativas. Mama normal:12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42%
en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado
- LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo
grado.
Conclusión:
Los marcadores distinguen dos grupos biológicos de CDIS: por un
lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresión de RE,
alto índice de proliferación, P53 mutado, sobrexpresión HER2. Por
otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares
expresan RE, con bajo índice de proliferación, expresión de HER2 y
P53 nativo. Los hallazgos moleculares se correlacionan con los
sistemas de gradación disponibles.
Observación: Es fundamental unificar criterios diagnósticos para
mejorar la reproducibilidad
Datos
Ca 15-3 ; Ca
insuficientes
27.29
Marcadores de
proliferación.
P53
Catepsina D
Ciclina E
Análisis
proteómico
No
recomendable
CEA
Marcadores
para
micrometástasis
en médula ósea
Células
tumorales
circulantes
40
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Pueden usarse
Uroquinasa
activadora del
plasminógeno
Inhibidor 1 del
activador del
plaminógeno
Expresión
génica
mediante
oncotype
Deben usarse
Expresión
génica
mediante
mamaprint
Expresión
génica
mediante
Rotterdam
signature
Expresión
génica
mediante
Breast cancer
gene expression
test
Receptores de
estrógeno y
progesterona
HER2
Se asocia a
invasión,
angiogénesis
y
metástasis.
Idem
Predice
riesgo de
recurrencia
en pacientes
RE + y
ganglios
negativos.
Idem
Idem
Idem
En cáncer
invasor y
metastásico
Para
selección de
pacientes
para tto con
trastuzumab
Conclusión:
Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta guía: ensayos
aleatorizados individuales de alto poder diseñados específicamente
41
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
30
Honrado, 2005
Revisión de expertos sobre
evidencia morfológica
asociada a cáncer hereditario
32
Jacobs, 2003
Revisión narrativa de 78
artículos realizada por
experto para describir el
riesgo de carcinoma de las
lesiones no-malignas
diagnosticadas en biopsias
percutáneas.
para evaluar a utilidad del marcador, o meta-análisis de estudios
bien diseñados) el uso de Receptores de Estrógenos, progesterona
y Her2.Se han iniciado los estudios con estudio de expresión
génica en material fijado y congelado.
Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de
mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatología
asociada a estos cánceres corresponde a
BRCA1: más consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo
medular y RE negativo (90%). RP negativos 79%
BRCA2: un mayor número de trabajos concluye no tener
asociación a tipo morfológico particular. Otros mencionan
carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico. RE negativo
4.8 veces más que los esporádicos. RP negativo 60 a 40%.
Conclusión:
Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo
medular y RE y RP negativos tendrían mayor probabilidad de tener
mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar
y lobulillar pleomórfico asociado a Receptores hormonales
negativos mutaciones de BRCA2
- Define el volumen de muestra obtenida según procedimiento
(aguja 11, 14 en 18 y 37 milímetros respectivamente)
- Falencias en procedimiento manual, automático y mammotome
(MM)
- % de resección completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69%
con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente.
- Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento.
- Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9%
- Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs. 4.4%
- Discrepancia mamográfica-patológica: MM-11/pistola14 =0.8%
vs 3.4%
Hiperplasia Ductal atípica (HDA)
- RR 4-5 veces al de la población de referencia.
- % de subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en
pistola14/MM14/MM11.
- 33 -87% de subdiagnóstico.
- Lieberman: subdiagnóstico 30% cuando el target eran
microcalcificaciones vs 5% masa.
- El riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia.
36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4
o más focos.
Neoplasia lobulillar:
42
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
- Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos.
- Análisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal
o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA
Neoplasias papilares:
- El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5
- Representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias.
- 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y
ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos)
- 13.7% presentaron HDA o CLIS
Cicatriz radiada:
RR=2; Tamaño promedio 4 milímetrios(mm)
Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables.
- con CDIS 17.4%.
- con CDIS o CI: 18.8%
- Relación al tamaño. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores
Lesiones Fibroepiteliales:
- La hiperplasia atípica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e
ipsilateral a diferencia de HDA.
- Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios
de 7 a 9 casos.
Lesiones Columnares:
- Escasos trabajos especialmente resúmenes de congresos.
- Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3
- Serie con 1 CDIS de 8 casos
Lesiones tipo mucocele:
- Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso
Conclusiones:
HDA: escisión en todo caso de Dg. De HDA en biopsia percutánea
Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cáncer de mama,
multicéntrico y bilateral no se recomienda biopsia escisional salvo:
1. Discordancia clínico-radiológica.
2. Coexistencia de otra lesión de riesgo.
3. Dificultad para distinguir de CDIS
Neoplasias Papilares:
Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión papilar.
Cicatriz radiada:
Recomiendan biopsia quirúrgica en toda cicatriz radiada.
Lesiones Columnares:
Discutido si resecar toda lesión columnar atípica versus aquellas
que presentan discordancia clínico-radiológica
Lesiones Fibroepiteliales:
43
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
33
Jirstrom, 2003
Estudio de cohorte
retrospectivo y análisis de
material de biopsia de
pacientes con CDIS, tratadas
con cirugía conservadora sin
radioterapia, con
seguimiento clínico.
El objetivo fue comparar
expresión de proteínas
reguladoras del ciclo celular
(PRCC) y riesgo de
recurrencia local (RRL).
Análisis multivariado
(regresión de Cox)
35
Karabakhtsian, 2007
Serie de casos retrospectivo entre los
años 1999 a 2005.Se estudiaron 77
biopsias core con diagnostico de
Neoplasia lobulillar (NL) sin lesiones
nodulares o de alto riesgo asociadas
que presentaban microcalcificaciones
B4 en la mamografía.
40
Kuerer, 2009
Revisión por panel de
expertos. No hay descripción
explícita de los métodos.
Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión fibroepitelial con
proliferación estromal o atipia epitelial.
Lesiones tipo mucocele:
Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en
la percutánea.
- No se demostró asociación con el patrón de crecimiento y PRCC
- Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresión
vs baja expresión Ciclina (NS)
- No hubo diferencia en patrón no difuso con alta y baja expresión
de Ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83. El grupo
difuso comparando alta expresión y baja Ciclina D1 tuvo diferencia
significativa en el PLE p=0.0007
-El grupo de baja expresión y Patrón difuso mostró el intervalo
más corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia
8/15 (53%) p=0.001
-Sólo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con
microarray manual.
Conclusión:
- La expresión de Ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE
en CDIS con patrón difuso.
- Es posible realizar estudios de CDIS por microdisección
mejorable si se usa equipos automáticos.
Observación:
Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen
potencial marcador independiente.
En 8/77 pacientes (10%) con diagnóstico de NL en la biopsia core se les
diagnostico un CDIS o carcinoma infiltrante posterior a la biopsia escisional
desglosándose de la siguiente manera; HLA 4 /52 biopsias (8%); HLA y
CLIS 1/9 (10%) ; CLIS puro 3 /16 (19 %). Aquellas lesiones asociadas a
microcalcificaciones que tuvieron un “upstage” a un carcinoma, fueron 4 de
10 casos (40%) HLACDIS 1 caso HLA/CLISCL Infiltrante 1 caso CLIS
CDIS 2 casos.
Conclusión: El diagnóstico de CLIS en la biopsia core tiene 3 veces más
probabilidades de presentar un carcinoma que un diagnóstico de HLA .Un
hallazgo de NL en una paciente con calcificaciones B4 se asocia a un riesgo
de carcinoma entre 8 – 19 %.
CDIS representa 64.000 casos nuevos en USA, 20% de los casos
- 15 – 50% de los casos progresan a CI sin tratamiento
- El modelo de vías paralelas a partir de una célula progenitora
representa mejor la conducta biológica del CDIS. (este modelo se
reproduce al inyectar células de cáncer de mama a ratones)
44
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
41
Liberman,1999
Serie de casos retrospectivo de 16
CLIS, identificadas de 1315 biopsias
percutáneas consecutivas (1.2% de
CLIS) y se analizan los hallazgos
histológicos en una cirugía
subsecuente.
42
Livasy, 2006
Estudio retrospectivo de
pruebas diagnósticas que
identifica marcadores
inmunohistoquímicos y
morfológicos para identificar
carcinoma basaloide en
material fijado en formalina e
incluido en parafina por
medio de microarreglo de
DNA.
Panel inmunohistoquímico:
actina músculo liso, p63,
CD10, CK 8/18, CK 5/15,
EGFR, RE, vimentina, RE y
HER2
- El análisis génico del CDIS es casi idéntico al del componente
infiltrante en un mismo caso.
- Los mayores desafíos del patólogo es diagnosticar CDIS en
biopsias de poco volumen y descartar la presencia de infiltración.
Obtener muestras por microdisección para estudios de perfiles
génicos.
- Estudio de aspirado o fluido de pezón: tienen baja sensibilidad
8%, 17% respectivamente. La sensibilidad puede ser aumentada
con estudios génicos. Un estudio de 7673 casos seguidos 20 años,
con aspirado anormal presenta mayor riesgo de carcinoma
mostrando utilidad de medios de estudio de pezón por
ductoscopía.
Inmunoterapia:
-Vacuna anti HER2 ( 50% de reducción)
De las 16 lesiones se operaron 14 en 13 mujeres. (En 2 se les realizo
seguimiento solamente.)La cirugía dio como hallazgo un CDIS o Carcinoma
infiltrante en 3/14 lesiones (21%).CLIS en 7/14 (50%), Hallazgos benignos
en 4/14 (29%) CDIS + CLIS en 2/14 (14%), CLI infiltrante + CLIS en 1/14
(7%).En 5/14 (30%) de las lesiones, el CLIS se asoció a una lesión de alto
riesgo (Cicatriz radiada o HDA) en una de estas la cirugía revelo un CDIS
(20%).
Conclusión. Se concluye que se debe realizar una cirugía cuando se
encuentra CLIS en biopsia percutánea asociada a:
1. Lesiones de alto riesgo.
2. Discordancia imagenologico-histologico.
Presencia de características histológicas que se entrelazan con CDIS.
De la morfología, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom
Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis
geográfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria
(p=0,01)
De la inmunohistoquímica, destaca: RE y HER2 negativos en el
100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR +
en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el
61% (p=0,0001), con infrecuente expresión de marcadores
mioepiteliales.
Conclusión: estos hallazgos podrían ayudar a identificar este
subtipo de carcinoma en especimenes clínicos.
45
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
44
Longacre, 2006
Estudio colaborativo
internacional para evaluar la
reproducibilidad, puntos de
discrepancia y estrategias de
acuerdo en el DG,
etapificación y gradación del
CI de mama. 13 patólogos
evaluaron 35 casos para
establecer
-DG primario y secundario
-grado histológico
-permeación linfática
-bordes circunscritos
-patrón sincicial
-infiltrado linfoide
DG primario y secundario
- Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1
- Acuerdo Dg. de tipo histológico específico
Carcinoma tubular: 78.7
Carcinoma mucinoso: 96%
Carcinoma Lobulillar: 78%
La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Carcinoma medular y
metaplásico
Grado de Nottingham (Elston):
- Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07
Grado I: 75-100% (83.3)
Grado II: 50-83% (64.6)
Grado III: 79-100% (93.3)
Permeación linfática:
Acuerdo interobservador 90.9%
Mayor acuerdo en permeación negativa que positiva, 91% vs 55%
Bordes circunscritos:
Acuerdo interobservador: 50.9%
Acuerdo intraobservador: 75%
Acuerdo ausencia: 92.6%
Patrón sincicial:
Acuerdo interobservador: 61.2 %
Acuerdo intraobservador: 66.7%
Acuerdo ausencia: 96.9%
Infiltrado linfoide:
Acuerdo Interobservador en índice de 4 opciones: 31.4- 58.3%
K=0.2-0.4
Acuerdo IO en índice binario 73.8-80% K=0.6
Conclusiones:
Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradación de
Nottingham, buenos en Dg. histológico. Especialmente para
detectar canceres de alto grado.
- Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que
patólogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de
mitosis que varía según el procesamiento.
La detección de cánceres de alto grado para orientar la detección
de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cáncer más
frecuentes, crecimiento expansivo y patrón sincicial. Observación:
Es de utilidad implantar guías de criterios diagnósticos. Crear
bases de consignación de datos más completas que las que se
disponen
46
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
47
Lyman, 2007
48
Mariuzzi, 2002
49
Martin, 2007
Estudio del impacto del
análisis por RT PCR de 21
genes en la decisión del
tratamiento en cáncer de
mama precoz (RE +, axila
sin metástasis). Aplicación de
un modelo matemático para
un análisis costo económico,
en pacientes del estudio
NSABP B14 y B20 calcularon
el impacto sobre la calidad
de vida (años de vida
ajustados). Usando
tamoxifeno solo,
tamoxifeno/quimioterapia y
terapia que correspondería
según el grupo de riesgo
génico
Estudio descriptivo
cuantitativo por morfometría
de núcleos de diversas
patologías mamarias.
- Establecen una firma
nuclear que caracteriza al
núcleo normal y patológico
(a partir de 93 parámetros,
capturados en forma digital y
analizados
computacionalmente).
De la diversidad morfológica
infieren patrón de vías
bimodal para el desarrollo de
cáncer
Revisión narrativa y
recomendaciones. Temas no
abordados en consenso
nacional anterior: especial
No hubo diferencias en la expectativa de vida a 10 años entre la
terapia recibida según RS y la combinación quimioterapiahormonoterapia.
La ganancia en expectativa de vida con terapia elegida según RS
fue de 2,2 años comparado a usar sólo tamoxifeno.
Observación:
El análisis génico permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en
estadios precoces favoreciendo la expectativa de vida
La técnica está disponible solo en el extranjero.
Estudiaron un total de 9424 núcleos de 110 casos
(38 normales, 41 CDIS, 31 Microinfiltrantes e infiltrantes)
-Capturaron imágenes de 6Mpixeles.
- Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenían mas de
3 desviaciones estándar de anormalidad nuclear, los restantes
eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrón bimodal)
- El patrón bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia
florida.
-La HDA presenta una firma con mayor anormalidad.
Conclusiones:
-En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de
transformación nuclear:
a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto
grado)
b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y sólido- CI (lesiones de
bajo grado)
- Este modelo apoya la teoría de Ellis de las dos vías de progresión
del cáncer. También explica la opción de no progresión en algunos
casos por la no evolución de los clones celulares.
Linfonodo Centinela :
- Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de
mastectomía total.
- tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos
47
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
mención respecto al uso de
linfonodo centinela.
Criterios histológicos y
pronóstico
52
Middleton, 2003
Serie de casos de 2337 biopsias core
y el hallazgo de CLIS, HLA y Neoplasia
Lobulillar (NL) en estas.
55
Oratz, 2007
Evalúa el impacto del análisis
génico con OncotypeDX*
para establecer el índice de
recurrencia (RS), en la toma
de decisión en pacientes con
cáncer de mama precoz.
Análisis retrospectivo de 68
pacientes consecutivas RE +
y axila negativa.
Correlaciona el RS con la
decisión del tratamiento
adyuvante. Compara el
tratamiento recomendado
según el riesgo de
recurrencia calculado a 10
años con el software
Adjuvant online, compara el
tratamiento que se daría
conociendo el RS y el
tratamiento finalmente
recibido. *Genomic health
negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8%
Se definen Criterios morfológicos pronósticos en pacientes tratadas
con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en
la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad,
compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad
menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos).
Marcadores pronósticos de aplicación clínica: Receptores
hormonales, HER2, tipificación génica.
Se encontraron 35 casos (1.5%) de CLIS (14), HLA (17), y NL (4). Un 34%
(12) de estas lesiones se asoció a evidencia histológica de
microcalcificaciones.En imágenes se detectaron 21 calcificaciones, 6 masas
en la Ecografía y 8 densidades asimétricas y/o masas detectadas en la
mamografía. En 49% (17) de los casos, se realizó extirpación quirúrgica
posterior y en 6 casos diagnosticadas como CLIS en la biopsia core, la
cirugía reveló carcinoma invasor. Todos estos pacientes presentaron masas
en la Radiología. El factor predictivo más importante de carcinoma invasor
fue la presencia de una masa.
Conclusión. Basado en estos hallazgos recomendamos una biopsia
escisional después de una biopsia core que informa CLIS, HLA o NL solo
cuando esté asociada a una lesión sólida sincrónica.
De 68 pacientes estudiadas 51% correspondió al grupo de bajo
RS, 22% al intermedio y 27% al grupo de alto riesgo .
- 47% tuvieron tumores menores de 1cm
- Hubo diferencia significativa entre RS y tumores grado I y 3 y
también entre grado 2 y 3
- Hubo débil correlación entre el RS con la edad y el tamaño
tumoral. Modesta correlación entre RS y riesgo de recurrencia a 10
años 0.43% p=0.1
-En 14(21%) de las pacientes se cambió la decisión de tratamiento
una vez conocido el RS.
-A todas las pacientes con RS alto se les recomendó tratamiento
con quimioterapia y hormonoterapia. (3 no lo recibieron
posiblemente por decisión personal)
En 17(27%) de las pacientes cambió el tratamiento recibido en
forma efectiva.
48
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
56
Paik, 2004
58
Perou, 2000
reference laboratory in
Redwood city, California.
Estudio de cohorte
prospectivo a partir de
pacientes reclutados en
ensayo NSABP B-14, para
evaluar valor pronóstico de
score de riesgo genético.
Análisis multigénico por
medio del chip Oncotype
DX a pacientes con cáncer
precoz para predecir
recurrencia
Oncotype DX (21 genes
detectados por RT-PCR,
aplicable bloques de
parafina)
668 bloques del banco de
tejidos de la NSABP trial B14.
determinación del índice de
riesgo de estos genes (RS)
con un algoritmo matemático
que las divide en bajo riesgo
(51% de los casos), riesgo
intermedio (22%) y alto
riesgo (27%). determinación
de la tasa de recurrencia a
distancia a 10 años para
cada uno de esos grupos.
-análisis multivariable para la
tasa de recurrencia a
distancia, supervivencia
global en relación al RS,
edad, tamaño tumoral,
estado de los receptores de
estrógeno y progesterona,
amplificación de ER2, grado
tumoral.
Estudio descriptivo.
Los autores caracterizan la
variedad de expresión génica
La proporción de pacientes en el grupo de bajo riesgo libres
de recurrencia a 10 años (93,2%) fue significativamente mayor a
la proporción de pacientes de riesgo alto (69,5%), con p<0,001
La tasa de Kaplan Meier de recurrencia a distancia a 10 años en
cada grupo fue 6,8%, 14,3% y 30,5% respectivamente. Diferencia
significativa entre el grupo de bajo y alto riesgo (p<0,001)
El RS tuvo un valor predictivo significativo para la recurrencia a
distancia que fue independiente de la edad y del tamaño tumoral
HR 2.81 (1.70-4.64) p<0,001
El RS se correlacionó también con la tasa de supervivencia global y
libre de recurrencias (p<0,001).
Conclusión: La estratificación de pacientes con cáncer precoz por
grupos de riesgo mediante OncotypeDx es significativa para
predecir el riesgo de recurrencia a distancia
- Dos muestras de un mismo tumor se asemejan más entre sí que
a cualquier patrón de expresión génica. ( pre y post tratamiento o
sus metástasis)
49
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
de 65 piezas quirúrgicas de
mama (42 individuos).
Tipificados, 22 con doble
muestra luego de
tratamiento con
doxorrubicina y 2 con
metástasis linfática. Usaron
progresivamente una
selección de 8102, 1753
(22%) genes para clasificar
los grupos.
Construyeron el DNA a partir
de RNA
61
Ross, 2008
Revisión narrativa de
literatura de nuevas técnicas
disponibles y en estudio
basadas en la expresión
génica.
- análisis de datos, utilidad
como pronóstico y respuesta
a tratamientos
- validación por la comunidad
y FDA
- compara costos
- Obtuvieron dos grandes ramas
Con expresión de RE/ sin expresión de RE.
- De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal
- Los tumores expresan dos tipos de células, epiteliales de tipo
luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+)
- Los genes de proliferación se correlacionaron con los índices
mitóticos de los tumores
- Incidencia tipo basal 15%
Conclusión;
Se describen 4 grupos de tumores de mama según su expresión
génica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal
con su correlación fenotípica por inmunohistoquímica
Observación: este es el estudio original que posteriormente genera
nueva subclasificación en 5 grupos y el modelo seguramente
explicará nuevas subdivisiones de firma genética
Describe características mas comunes de los canceres descritos
por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2
positivos.
Define al Carcinoma de tipo basal también llamado triple negativo
como un cáncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de
alto grado, expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor
pronóstico
-Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX®):
Describe al examen de 21 genes en microarreglo que permite
determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila
negativa RE positivos clasificándolos en 3 grupos RS bajo ≤ 17,
18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el estudio NSABP14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron versus
30.5% de las de alto RS.
- Mammaprint®: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes
mayores de 61 años RE positivo o negativo axila negativa. Debe
realizarse en tejido fresco recolectado en una solución preservante
de RNA. Evalúa 70 genes críticos en la proliferación, invasión,
metástasis, integridad estromal y angiogénesis. TRANSBIG ha
reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad
de estar libre de enfermedad a 5 años de >90%, Aquellas de alto
riesgo una mayor tasa de metástasis.
Conclusión:
OncotypeDX® y Mammaprint® tendrían valor predictivo y
pronóstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados
sin estudios prospectivos que lo validen, son los más aceptados y
50
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
65
Shin, 2002
Análisis de 20 casos de biopsia
excisional de pacientes con
diagnostico previo de HLA y CLIS
realizado con biopsia por aguja
66
Sloane, 1998
Estudio transversal que
evalúa reproducibilidad de 5
clasificaciones (comparando
grado arquitectural, grado
nuclear, necrosis,
comedonecrosis) aplicadas a
33 casos de CDIS logrando
sobre 500 categorizaciones
por caso. La evaluación fue
realizada por múltiples (23)
observadores expertos.
Estadística de Kappa.
Estudio de cohorte que
incluye análisis y
diferenciación de grupos
genéticos y evalúa su
67
Sorlie, 2001
comercializados, sólo Mammaprint® ha sido aprobado en fases
iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX®,
Mammaprint® se realiza en forma centralizada en Europa y se
considera bajo investigación
- faltan estudios prospectivos que los validen ( se esperan
resultados para el 2013)
Observación:
Ninguna de estas técnicas se ha implementada en nuestro medio.
Sin embargo el análisis puede ser realizado en algunos casos con
material en bloques de parafina y también enviando material
fresco.
Las biopsias con aguja son el método de elección para las biopsias de
lesiones no palpables, estas son poco invasivas pero la cantidad de tejido
es escasa , puede estar disgregada o no ser representativa(1)
En esta publicación se seleccionaron 20 casos no consecutivos de
pacientes con HLA y CLIS diagnosticados por biopsia con aguja, que
tuvieron biopsia escisional posteriormente.( 6 HLA y 14 CLIS )De los
resultados de esta publicación se sugiere realizar biopsia escisional a los
casos de CLIS diagnosticados por biopsia con aguja por la posibilidad de
encontrar carcinoma intraductal y/o carcinoma invasor hasta en un 25%
de los casos. Dado el escaso numero de casos de HLA analizados no se
pueden desprender conclusiones, pero si la HLA se asocia a HDA si se
recomienda realizar la biopsia escisional. Como situación aparte se
menciona que la discordancia entre el hallazgo mamográfico y histológico
es indicación de biopsia.
La clasificación de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado
con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor
de K 046
Las otras clasificaciones varían entre 0.35 y 0.37
El peor acuerdo se logra en la constatación de comedonecrosis.
0.34.
Conclusión:
La mayor consistencia entre patólogos la otorga la clasificación en
alto y bajo grado – con y sin necrosis
La agrupación de características genéticas comunes diferenció al
menos 5 grupos
Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal
51
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
74
Zagouri, 2007
asociación con SG y SLR.
- Estudia 85 muestras de 84
individuos (ampliación de
Perou, 2000)
- Análisis con microarreglo
con 1753 genes,
protocolizado comparado con
bases publicadas del genoma
humano.
- Análisis de supervivencia
univariado de los 5
subgrupos genéticos, sobre
49 de los pacientes de la
cohorte.
Revisión no sistemática de la
información sobre el rol de
marcadores moleculares en
cáncer de mama como
factores pronóstico y
terapéutico.
-161 artículos
No especifica métodos de
búsqueda, ni criterios de
selección o análisis crítico de
los estudios.
Estos grupos tienen supervivencia (p=0.01; análisis univariado) y
propiedades intrínsecas características
- Luminal: expresa RE+, en proporción diferente A, B y C
- Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor
pronóstico y los HER2+ de pronostico intermedio.
- Los Luminal C corresponden a un pequeño grupo que expresa
HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo
después fue desconocido.
Conclusión:
El estudio de perfil genético permitiría reconocer grupos de
tumores de clínica y pronóstico diferente.
HDA
-RR= 4.4 de desarrollar CI , si se combina con historia familiar
positiva RR=9.7
CDIS; -RR=8-10
- 50% de las pacientes desarrolla cáncer invasor. El tipo
histológico es relevante pues el cáncer tipo comedo progresa más
frecuentemente y más rápido a CI
LN; - es un marcador de riesgo, 85% multicéntrico, 35% bilateral
- HLA; RR=3
-CLIS; RR=7
El modelo histológico sostenido hasta hoy se basa en la
demostración de desarrollo de CI en el sitio de la lesión precursora
demostrada. Con un modelo tipo varias vías de desarrollo a modo
de multipasos horizontal
- Para CDIS el Indice Pronóstico de Van Nuys es el más
ampliamente aceptado para predecir el riesgo de recurrencia post
cirugía conservador. Este combina Tamaño, márgenes y
clasificación patológica: grado nuclear-comedonecrosis
Receptores de estrógenos:
= La mama normal expresa RE+ en 7% de las células , las
lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan
la expresión de RE (especialmente alfa) y coexpresan Ki67 lo que
en condiciones normales es excluyente
- las lesiones precursoras con RE aumentado triplican el RR de CI
Conclusión:
RE alfa= agrava RR=3
HER2= agrava RR= NE
52
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
76
Zavagno, 2005
Estudio retrospectivo 5
instituciones entre 1999 y
2004 de 102 pacientes con
DCIS a los que se practicó
Linfonodo centinela.
Edad media de 59,4 años (37
a 85).
- Tipo histológico: Comedo
41,2%, Cribiforme 15,7%,
Sólido 16,7%, papilar 6,9%,
micro-papilar 5,9% Comedo
y sólido.
-Grado tumoral: G1, 2 y 3 de
20,6%, 36,3% y 43,1%
- Tamaño:
0-5mm 13,7%, 5-10mm
39,2%, 10-15 mm 18,6%,
15-20 mm 13,7%, 20-30mm
9,8% y sobre 30mm 2%.
-Tipo cirugía: Mastectomía
parcial versus total de 72,5%
y 27,5%. De los 20/102
pacientes (19,6%) tenían Tu.
palpable versus 82 (80.4%)
no palpable.
P53= agrava RR= NE
Ki67= agrava RR= NE
Bcl2= agrava RR= NE
VEGF= agrava RR= NE
Ecadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación= agrava
P16 y p21= controversial
Los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual
del paciente no sólo el RR de las lesiones precursoras o
preinvasoras.
De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identificó un GC
único,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%)
respectivamente.
Se identificó un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente
a una micrometástasis de 0,6mm cuyo diagnóstico primario fue
DCIS Micropapilar, G2 con un diámetro de 16mm
Conclusión:
Según estos resultados no se recomendaría realizar Biopsia de LC
en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS,
sólidos o comedocarcinomas difusos que van a ser
mastectomizados.
Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes
como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran
tamaño, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural
Observación:
La mayoría de los casos correspondía a lesiones muy pequeñas
menores de 1 centímetro
53
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
DIFERENCIAS ENTRE RIESGO DE CÁNCER FAMILIAR Y RIESGO DE CÁNCER HEREDITARIO
46
Identificación
del Artículo
Lux, 2006
Descripción del
Artículo
Revisión narrativa
sobre cáncer de mama
hereditario.
Resultados y Conclusiones
El cáncer de mama (CM) es el más frecuente en la mujer. El riesgo acumulado de CM es 2% a los 50 años
y 10% a los 80. La historia familiar de CM o cáncer de ovario (CO) es un factor de riesgo muy importante.
El 5 a 10% de los CM tienen origen hereditario, este aumenta a 25-40% en pacientes menores de 35
años. Este tipo de CM tiene además mayor riesgo de recidiva. Las mutaciones BRCA1/BRCA2 son
responsables del 3-8% de todos los CM y de 15-20% de los casos con historia familiar. El riesgo de CM a
los 70 años es 65% en mujeres con mutaciones BRCA1 y 45% en BRCA2. Mujeres con mutaciones BRCA
desarrollan la enfermedad a menor edad que los cánceres esporádicos, 18% riesgo a los 39 años en
mutación BRCA1 (15% en BRCA2) y 59% entre 40 y 49 años (34% en BRCA2).
El 10% de las pacientes con CO tienen una predisposición genética. El 80% de las familias con historia de
CO tienen mutación BRCA1 y un 15% el BRCA2.
El BRCA 1 y 2 es un gen responsable sólo del 20% de los cánceres hereditarios, se han identificado otros
genes que aumentan riesgo de CM, y aún el 54% de las CM hereditarios son causados por genes que aún
no han sido identificados.
Los tumores en mutaciones BRCA1 son histológicamente más agresivos, se observa mayor número de
cánceres medulares, altos índices de proliferación, menor expresión de RE, RP y Cerb B2.
Son importantes los programas que calculan el riesgo (modelos Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick,etc.)
y ayudan a las pacientes en la decisión de realizar pruebas genéticas y las opciones clínicas.
El seguimiento en pacientes de alto riesgo se recomienda a partir de los 25 años con examen clínico y
ecografía mamaria, a partir de los 30 años agregar mamografía. Idealmente usar RNM.
La mastectomía y ooforectomía profiláctica son las únicas opciones que han demostrado una reducción
importante del riesgo, pero afectan la integridad física de las pacientes. Aunque el CM hereditario tiene
diferentes características patológicas y las mutaciones BRCA son un factor independiente de mal
pronóstico, actualmente no hay terapias especiales para estos casos.
Es importante identificar y proporcionar asesoría genética a las pacientes de alto riesgo. Evaluar su riesgo
individual, detección precoz, prevención, cirugía profiláctica y apoyo psicológico. Aunque el CM hereditario
tiene diferentes características patológicas y las mutaciones BRCA son un factor independiente de mal
pronóstico, actualmente no hay terapias especiales para estos casos.
54
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
MODELOS MATEMÁTICOS QUE HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER
DE MAMA Y QUE PARÁMETROS UTILIZAN
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
7
Identificación
del Artículo
Bondy, 2006
Revisión del modelo de Gail en relación a la densidad mamaria.
12
Crispo, 2008
16
Decarli, 2006
Estudio diseñado como Casos y Controles que muestra el impacto
en el riesgo, calculado con el modelo de Gail original (que
considera sólo familiares de primer grado), al agregar la historia
familiar. Compara un grupo de 1207 mujeres sanas con un grupo
de 558 mujeres con diagnóstico de Cáncer de Mama y mediante
un cuestionario tipo divide la información obtenida en 4 grupos:
•
Mujeres que no reportan familiares con la Enfermedad
•
Mujeres que reportan al menos un familiar de primer grado
•
Mujeres que reportan al menos 1 familiar de segundo grado
•
Mujeres que reportan al menos un familiar de primer grado y
al menos un familiar de segundo grado
El cuestionario además incluye las variables para calcular el
riesgo según Gail.
Utiliza el modelo de casos y controles para estimación de
parámetros y validación cruzada. Para evaluar la capacidad de
discriminación de los modelos se utilizó la concordancia
estadística (c-statistic).
Se realizó un nuevo modelo de predicción de riesgo de cáncer
invasor utilizando como base el modelo de Gail. Se utilizaron para
una población Italiana datos de un estudio caso-control desde
Junio del 1991 hasta Abril del 2004 en seis áreas de Italia. Casos
(n=2569) y control (n=2588).Mujeres entre 20 y 74 años , la
La densidad es un factor de riesgo y puede predecirse y puede
ser modificable. Y es mas predictiva de riesgo que la historia
familiar. El Gail como está ahora identifica subgrupos de alto
riesgo que son elegibles para estudios de quimioprevención. El
Gail es generalizado para todos los grupo étnicos aunque fue
hecho solo para mujeres blancas. La densidad mamaria (registro
radiológico) debe ser estandarizada antes que se pueda incluir o
adaptar al Gail como un factor de riesgo clínicamente útil.
Conclusión:
La inclusión de la densidad mamaria en el modelo de Gail y otros
factores modificables parecen promisorios pero aun no existe
evidencia suficiente en torno a ellos.
El OR de cáncer de mama para historia familiar ajustado por
edad, edad de menarquia, edad al primer parto y biopsias
previas de mama fue de 1.25 para un familiar de 1º grado, y de
4.41 para 2 o más. El OR para un familiar de 2º grado fue 2.39
(95% CI 1.61–3.55) y de 3.78 (95% CI 1.62–8.80) para dos o
más. Para las combinaciones de 1º y 2º grado, el mayor riesgo
fue para 4 o más (OR = 6.14, 95% CI 1.75–21.56). Los riesgos
fueron similares en mujeres pre y postmenopáusicas.
La capacidad de discriminación del modelo combinado fue
ligeramente superior a la del modelo de Gail (c-statistic 0,55 vs.
0,57, p=0,03), que tiende a subestimar el valor del riesgo en
mujeres con historia familiar extendida.
A pesar de que el modelo de Gail (GM)ha sido validado en
poblaciones de USA, su aplicación en otras poblaciones es poco
clara por la amplia variación en los rangos internacionales de ca
de mama. Utilizando los datos enunciados anteriormente se
desarrolló el modelo IT GM que usa los mismos factores de
55
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
mediana 56 años . Sin historia previa de cáncer de mama. La otra
base de datos fue un estudio de cohorte el Florence-Epic. Este se
utilizó para validar los nuevos modelos de predicción de cáncer.
Esta cohorte incluye mujeres entre 35 y 64 años. Esta mujeres
fueron enroladas desde programas de tamizaje de cáncer de
mama y cuello, como donantes de sangre y empleados de
empresas públicas y privadas cuyo n fue 10.083.
26
Gomez, 2006
31
Jacobi, 2008
Revisión de la literatura disponible con relación a los factores de
riesgo de cáncer de mama, su identificación, y su clasificación.
Analiza también los diferentes modelos matemáticos para
objetivar el riesgo:
-Modelo de Gail
-Modelo Gail modificado por Costantino
-Modelo de Claus
-Programas computacionales como BRACA-PRO, CANCER_GENE
que permite construir un Pedigrí.
- Otros modelos como Myriad, Couch, etc.
Estudio de simulación. Basado en una selección de siete
modelos predictivos (Gail-2, Claus Model, Claus Tables,
BOADICEA, Jonker Model, Claus-Extended Formula, and Tyrer–
Cuzick), este trabajo intenta determinar cual es el más adecuado
para su uso en la clínica (recomendaciones). Para esto crea dos
pacientes hipotéticas, ambas con la misma edad y características
generales, una (A) consulta por su riesgo sólo aportando su
historia familiar, la otra (B) aporta además factores de riesgo
personales. En relación a la historia familiar de ambas pacientes
se crea 6 distintos pedigrí que incluyen 2 generaciones que
presentan o no cáncer de mama, incluye también un pedigrí con
riesgo que el Gail (GM).Para evaluar la calibración del modelo se
compara la tasa de cáncer incidentales esperados (E)versus la
tasa de cáncer incidentales observados (O).La tasa global E/O
fue
0,96 (95% [IC] = 0,84 a 1,11) y 0,93 (95% IC) = 0,81 a 1,08)
para el IT-GM y el GM, respectivamente .El IT-GM fue mejor
calibrado que el GM en las mujeres menores de 50 años, pero el
GM fue mejor calibrado cuando se consideraba la edad del primer
parto. La concordancia estadística fue aproximadamente del 59%
para ambos modelos, con un 95% de IC indicando que la
aplicación de ambos modelos es mejor que el azar (concordancia
estadística del 50%).
Conclusiones
No hubo evidencia estadísticamente significativa de falta de
calibración global en ambos modelos y tienen una precisión
discriminatoria equivalente. La buena realización del IT-GM
cuando fue aplicado a la cohorte Florence –EPIC que era una
base de calibración independiente, indica que el modelo de GaiL
puede ser mejorado para el uso de poblaciones distintas a la de
USA. (Razón E/O: Nº de casos esperados/Nº casos observados).
La objetivación del riesgo según modelos matemáticos se revisa
según cada modelo con énfasis en las fortalezas y debilidades de
cada método. Se concluye que es fundamental combinar los
diferentes modelos para la mejor cuantificación del riesgo.
Expone los resultados para cada uno de los pedigrí de cada
paciente por cada uno de los métodos. En resumen para
ambas pacientes cuando no existen antecedentes familiares
significativos el riesgo es bajo, pero variable entre los
métodos. El riesgo aumenta a medida que los antecedentes
familiares son de mayor significancia (familiares de primera y
segunda línea con antecedentes de cáncer de mama). La
estimación de LTR es mayor al comparar ambas pacientes al
agregar antecedentes personales, aunque la diferencia para
la mayoría de los pedigrí no es significativa, sin embargo la
variabilidad persiste lo que no permite una recomendación
56
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
cáncer de ovario.
Con estos antecedentes se aplica los 7 métodos para las distintas
situaciones en cada paciente logrando un riesgo a lo largo de la
vida (LTR) muy variable entre los modelos, esto hace, por lo
tanto, que las recomendaciones para cada situación sean
variables
unificada. Concluye que los métodos mas antiguos (Gail-2
model, Claus model, Claus tables) subestiman el riesgo ya
que basan el cálculo en valores de incidencia no actualizados
a diferencia de los mas nuevos, además menciona que al
añadir antecedentes personales al cálculo, el riesgo obtenido
es mas exacto. Recomienda finalmente el uso en la clínica de
los siguientes métodos: Tyrer-Cuzick Model y BOADICEA
Model.
CLASIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN SU MAGNITUD
64
Identificación
del Artículo
Schwartz, 2008
Descripción
Resultados y conclusions
Conferencia de consenso de 30 expertos realizada
en Philadelphia en Abril 2007 para discutir los
factores de riesgo de cáncer de mama, su
clasificación y las recomendaciones de manejo.
No se detallan métodos ni referencias.
-Se definen los factores de riesgo de cáncer de mama. Se clasifican en factores
mayores y menores asignándoles el Riesgo Relativo
Mayores: (RR > 2)
Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones);
-Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de
los 50 Años sin mutaciones demostradas
-Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad
-Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Carcinoma lobulillar in situ, Cicatriz
radiada
-Antecedente personal de cáncer de mama
Densidad mamaria aumentada (controversial)
Menores: (RR < 2)
Edad (>60 años), raza, historia familiar en parientes >60 años, factores
reproductivos (menarca precoz, menopausia tardía, 1° parto después de 35
años), enfermedad mamaria benigna proliferativa. Sobrepeso después de
menopausia, ingesta crónica de alcohol, algunas terapias de reemplazo en la
menopausia, nivel socioeconómico elevado.
Las mujeres se clasifican en 4 categorías según nivel de riesgo:
1- Riesgo similar a la población general
2- Moderado aumento de riesgo cuyo RR es <5. Uno o más de:
Nulípara o 1er hijo después de 35 a.
Lactancia (no vs cualquiera)
Menarquia temprana (antes de 12 años)
Menopausia tardía (después de 55 a.)
Historia de HRT use (controversial)
57
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Obesidad, Sedentarismo
Cáncer de mama en pariente de 2º o 3º grado
Historia tabaquismo prolongado
Consumo prolongado alcohol (>1-2 oz día)
Nivel socioeconómico alto
Deficiencia Vitamina D
3- Alto riego con RR entre 5.0 y 10.0
Diagnóstico de ADH, LDH o LCIS
Cáncer mama u ovario previo
Historia Cáncer de mama en múltiples parientes pero sin mutación BRCA 1 o 2
4- Altísimo riesgo que incluye las portadoras de mutaciones de alta
penetrancia y la irradiación de tórax antes de los 30 años
-Se analizan las mutaciones de alta penetrancia y se establecen las
recomendaciones para la realización de pruebas genéticas con sus fortalezas y
debilidades
-Se establecen las recomendaciones de manejo clínico, imagenológico y de
laboratorio para cada grupo de riesgo. Se discuten para cada indicación los
beneficios y barreras.
Grupo 1. Se sugiere tamizaje anual habitual
Grupo 2 Se recomienda control similar. No existe evidencia para
quimioprevención y no hay inconveniente de TRH pero con la menor dosis
posible y durante el menor tiempo posible
Grupo 3. Se recomienda control semestral con mamografía anual. Es posible la
quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno. No se recomienda la cirugía de
reducción de riesgo
Grupo4. La recomendación es seguimiento estricto semestral con mamografía
anual y Resonancia magnética también anual pero alternadas en 6 meses. Es
controversial el uso de tamoxifeno. Es atendible la cirugía de reducción de riesgo
aunque no es una recomendación usual
-Se discute en detalle el manejo de las portadoras de mutaciones de alta
penetrancia como también el uso de TRH en aquellas que se someten a cirugía
de reducción de riesgo
58
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO
4
Identificación
del Artículo
Berg, 2009
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Artículo de revisión de la evaluación de riesgo en cáncer mamario
y guías de tamizaje actuales.
Indicaciones de complemento adicional a la mamografía por RNM
o ultrasonido.
Rol de las técnicas emergentes (Tomosíntesis, cintimamografía,
PEM, termografía, TAC).
Resultados: La mamografía continua siendo la base del
tamizaje de cáncer de mama, ésta debe realizarse en forma
digital cuando sea posible en mujeres con mamas densas.
Basado en la evidencia disponible actualmente, el inicio de la
mamografía anual de tamizaje se recomienda a los 40 años o en
pacientes mas jóvenes en los siguientes casos:
•
En parientes de primer grado de mujeres con cáncer de
mama, anual y 10 años antes de la edad de presentación
del cáncer en el familiar, pero no antes de los 30 años, a
menos que se conozca o sospeche una mutación BRCA.
•
Anual luego del diagnóstico personal de cáncer de mama.
•
Anual luego de biopsia con neoplasia lobular intraepitelial
(HLA, CLIS) o ADH.
•
6 a 12 meses después de finalizada la radioterapia en el
caso de tratamiento conservador, luego cada 6 a 12 meses
por 2 años y luego anual.
•
En mujeres con mutación o sospecha BRCA 1 desde los 2025 años.
•
En mujeres con mutación o sospecha BRCA2, desde los 2530 años.
•
En mujeres con irradiación de tórax y/o mediastino mayor o
igual a 20 Gy, después de 8 años finalizada la radioterapia o
desde los 25 años.
•
El término del tamizaje debiera ser hasta que haya una
razonable expectativa de vida de por lo menos 5 a 7 años,
siempre que se realice tratamiento en caso de diagnóstico
(hasta los 90 años dada la expectativa de vida actual a esa
edad de 6.8 años).
La mamografía convencional ha demostrado en grandes estudios
randomizados que disminuye la mortalidad. Hasta la fecha no
hay datos de otras técnicas de examen mamario que disminuyan
la mortalidad. La mamografía digital tiene igual o mayor
detección de cáncer que la técnica convencional, especialmente
ha demostrado mayor sensibilidad en mujeres con mamas
densas, pre-menopaúsicas y menores de 50 años. La Sociedad
Americana de Cáncer(ACS) recomienda complementar el
59
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
tamizaje mamográfico con resonancia en los siguientes grupos
(guías de screening 2007):
•
Antecedente de mutación BRCA 1 y 2.
•
Paciente sin estudio genético con pariente de primer grado
con mutación BRCA.
•
Pacientes con antecedente de riesgo de desarrollar cáncer
de mama en un 20% o mayor según modelos de BRCAPRO,
Tyrer-Cuzick o BOADICEA.
•
Basado en consenso mujeres con otros síndromes genéticos
que confieren alto riesgo como Li-Fraumeni, Cowden,
Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y sus parientes de primer
grado.
•
Mujeres con historia de radiación torácica entre los 10 y 30
años.
•
En mujeres con riesgo intermedio que incluye: historia
personal de cáncer, CLIS, HDA, HLA, mamas densas y
riesgo durante la vide de 15 a 20%, la Sociedad Americana
de Cáncer indica que aún es insuficiente la evidencia a favor
o en contra de usar RNM. Mientras más baja es la
prevalencia de cáncer, menor la costo-efectividad y mayor
la tasa de falsos positivos, lo que hace problemático el uso
de resonancia en estas pacientes.
La RNM no ha demostrado disminuir las tasas de mortalidad, sí
aumenta la detección de cáncer sin compromiso nodal y
aumenta la sensibilidad en conjunto con la mamografía a un
92.7%. El ultrasonido tiene ventajas sobre la RNM; es bien
tolerado, ampliamente disponible y relativamente barato. La
sensibilidad es de 52% con mamografía+US. Actualmente el
tamizaje con US debe considerarse en las siguientes pacientes:
•
Mujeres con muy alto riesgo que no toleren la
RNM(claustrofobia, clips aneurismales, marcapasos,
implantes metálicos, disfunción renal).
•
Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas.
•
Todas las mujeres con mamas densas.
Conclusión: La mamografía continúa siendo la base del
tamizaje de cáncer de mama. La técnica digital se recomienda
cuando sea posible en mamas densas. La RNM complementaria
está indicada en mujeres de alto riesgo, especialmente si tienen
mamas densas, aunque se necesita mayor validación de
resultados. Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas,
especialmente con otro factor de riesgo y mujeres de alto riesgo
60
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
8
Brekelmans,
2001
Estudio de cohorte con seguimiento combinado (retrospectivo
y prospectivo) de un total de 1198 pacientes: 449 con riesgo
moderado, 621 de alto riesgo y 128 con mutaciones BRCA
1y2. Se realizó tamizaje anual mamográfico y examen clínico
cada 6 meses. Se analizan tasas de detección y otros
parámetros para el total y por edad.
17
Dershaw, 2000
Se describe recomendaciones para inicio de control
mamográfico en pacientes con alto riesgo.
que no toleren la resonancia, se recomienda como opción el uso
de ultrasonido, realizado por personal calificado. Las técnicas
emergentes aún no están validadas como tamizaje.
El tamizaje mamográfico, con o sin ultrasonido y examen clínico,
no es suficiente para el diagnóstico precoz de Cáncer de mama
hereditario. La RNM debe formar parte integral de los protocolos
de vigilancia, ya que la sensibilidad aumenta en forma
sustancial. Esto debido a que se trata en su mayoría de mamas
densas y lesiones con hallazgos morfológicos atípicos indicativos
de benignidad por mamografía y ultrasonido. La tasa de cáncer
de intervalo con mamografía es alta, entre 36 y 56%. Aún no
existen estudios randomizados que determinen el impacto del
tamizaje con RNM en las tasas de morbilidad y mortalidad. La
mayoría de los protocolos recomienda comenzar a los 30 años, o
5 años antes de la edad de presentación del cáncer en la familia,
no antes de los 25 años, anual en el caso de mamografía y RNM,
y cada 6 meses con ultrasonido.
Resultados: con un seguimiento de 3 años, se detectó 35
casos de cáncer. La tasa promedio de detección fue de 9.7
por1000, siendo de 3.3, 8.4 y 33 por mil, para mujeres de
riesgo moderado, alto y mutaciones BRCA. El ratio entre
casos observados versus casos esperados de cáncer de
mama en una población de riesgo promedio y de comparable
edad fue de 2.7, 7.0 y 23.7, respectivamente. La negatividad
nodal fue de 65%, 34% de los tumores primarios fueron
menores de 1 cm. y la sensibilidad fue de 74%. Los
resultados en relación a estadio tumoral y sensibilidad fue
menos favorable para las mutaciones BRCA 1 y2 y mujeres
menores de 40 años.
Conclusiones: en las pacientes con mutaciones BRCA 1 y2,
se encontró las más altas tasas de detección y del ratio
observado-esperado y la menor sensibilidad, con un estadio
tumoral desfavorable al momento del diagnóstico. En este
grupo, especialmente en menores de 40 años, se sugiere un
control más intenso. La mamografía y el examen clínico
parecen insuficientes en la prevención de mortalidad por
cáncer. La RNM podría ofrecer nuevas perspectivas.
Se define alto riesgo como antecedente personal de cáncer
de mama, radiación mamaria por otra enfermedad como
linfoma de Hodgkin, antecedente fuerte de historia familiar,
mutación genetica BRCA 1 y 2, biopsia con hallazgo de
61
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
19
Dershaw, 1992
Serie de casos. Estudio retrospectivo de 27 pacientes. Con
antecedente de radiación por tratamiento de linfoma Hodgkin
que desarrollaron cáncer de mama.
39
Komenaka, 2004
Serie de casos retrospectiva de 22 pacientes con mutaciones
BRCA, 13 de ellos elige tamizaje imagenológico. Se determina
cáncer de intervalo.
54
O’Driscoll, 2001
Serie de casos. Estudio en 149 pacientes con riesgo moderado
(3 veces más riesgo que la población general). Se realiza
tamizaje en mamografía y ultrasonido en forma ciega. Se
estudia la tasa de biopsia (realizada sólo en lesiones sólidas al
US).
hiperplasia ductal atípica y carcinoma lobulillar in situ.
Pacientes con antecedente personal de cáncer mamario se
recomienda control mamográfico anual , independiente de la
edad.
BRCA 1 y 2 positivo, comienzo del control 10 años antes que
el familiar más joven con un tope de 25 años.
Pacientes irradiadas por hodgkin, realizar mamografía 8 años
después de la exposición a la radiación.
Hallazgo de carcinoma Lobulillar in situ e hiperplasia ductal
atípica, control anual después de la biopsia.
Hallazgo de hiperplasia Lobulillar atípica control anual con
mamografía si existe además historia familiar.
Ya que en caso de cicatriz radiada el 97% de los cánceres se
desarrollan en mayores de 45 años, no se necesita control
en menores de 40 años.
Del total de 27 pacientes se encontraron 29 cánceres, la
edad varió entre 33 a 75 años, la mayoría eran jóvenes,
35% son menores de 45 años y 31% menores de 40 años. El
tiempo de desarrollo del cáncer fue de 8 a 34 años con un
promedio de 18 años. La mamografía demostró el 90% de
los canceres.
Conclusiones: mujeres previamente tratadas por Hodgkin
tienen mayor riesgo de desarrollo de cáncer de mama, el
cual puede ser bilateral y a temprana edad. El tamizaje
mamográfico es un importante componente en el
seguimiento de la población. Se recomienda comenzar
tamizaje 8 años después de la exposición, en el caso de
adolescentes o en los 20s debe ser antes de los 35 años.
De los 13 pacientes, 6 (46%) desarrolló cáncer de intervalo,
con un 67% del tipo invasor. De éstos, un 75% con
compromiso nodal. Se detectó en un promedio de 5 meses
luego de la mamografía anual normal. Esto sugiere que la
mamografía anual de tamizaje puede ser inadecuada en la
pesquisa de cáncer hereditario. Se recomienda intervalos
más cortos de tamizaje y agregar otras modalidades de
imágenes: US y /o RNM.
148 de las MX fueron normales. En la medida que mejora la
tecnología, ha aumentado la tasa de detección de cáncer por
ultrasonido, oculto al examen clínico y mamografía. Se
realizó biopsia a 6.7% de los pacientes. El valor predictivo
positivo para biopsia fue de 10%. El seguimiento promedio
62
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
72
Warner, 2008
Revisión sistemática de estudios de pruebas diagnósticas
(tamizaje). Incluye metánalisis de 11 estudios prospectivos no
randomizados en que se realizó tamizaje con mamografía más
RNM, con o sin ultrasonido y examen clínico, en pacientes de
alto riesgo. Éstas incluyen mutaciones BRCA1 o2 u otro gen
asociado con cáncer hereditario, familiar de primer grado de
una paciente testeada para mutación, historia familiar
consistente con cáncer hereditario, biopsia previa con CLIS o
atipia y radioterapia de tórax antes de los 30 años y hasta 8
años antes. El promedio de pacientes en cada estudio es de
19.8, con un rango 1-45. Se determina sensibilidad,
especificidad, odds ratio diagnóstica(ORD), cocientes de
probabilidad positiva y negativa(Likelihood ratio, LR) y
probability post test)
de 13.7 meses. Hubo un cáncer de intervalo.
Conclusión : la muestra fue pequeña, el seguimiento corto
y la mayoría de los exámenes realizados por un solo
radiólogo. El tamizaje con US en pacientes de moderado
riesgo para cáncer de mama tiene una aceptable tasa de
biopsia. El tamizaje con mamografía más ultrasonido en
pacientes de alto riesgo puede ser beneficioso. Se necesita
un estudio clínico randomizado.
La sensibilidad de la mamografía es de 25 a 59% y
combinada con RNM es de 80-100%. La especificidad es
mayor en la mamografía que en la RNM en todos los estudios
excepto en el de Kuhl et al, y combinadas es del 73 a 93%.
Al usar el criterio BIRADS 4 o5 como positivo, la combinación
de ambos exámenes se asocia al más alto ORD(124.8),
comparado con 45.9 al usar BIRADS 3 o más. Al usar criterio
BIRADS 4 o 5 como positivo y una probabilidad de
enfermedad pre test de 2%, el LR negativo de la mamografía
más RNM es de 0.14 y el de mamografía sola es de 0.7. La
probabilidad luego de un examen negativo es de 0.3% para
ambos exámenes combinados y de 1.4% para la mamografía
sola. El LR positivo y la probabilidad luego de un resultado
positivo para mamografía más RNM es de 16.4 y 25%
comparados con 24.8 y 33.6% para mamografía sola.( chi
cuadrado, p menor 0.10) Conclusión: Los estudios son
heterogéneos en términos de población, bajo tamaño
muestral, número de exámenes de tamizaje, y experiencia
del centro. El tamizaje anual con mamografía y RNM usando
el criterio BIRADS 4 o 5 como positivo, es el modo más
preciso de realizar tamizaje en mujeres con predisposición
genética o fuerte historia familiar de cáncer de mama.
63
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA MAMARIA (RM) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE
ALTO RIESGO?
4
Identificación
del Artículo
Berg, 2009
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Revisión de la evaluación de riesgo para cáncer
de mama y la racionalidad de las guías de
tamizaje actuales, incluyendo métodos
adicionales a la MX, como RM y US.
Cuándo empezar el tamizaje Mx:
A los 40 años o antes en
10 años antes de la edad de presentación del cáncer en pariente
en 1er grado, no antes de los 30 a menos que sea portador de
BRCA.
Después del diagnóstico de cáncer de mama.
6-12 meses después de la radioterapia si hubo mastectomía
parcial, después cada 6-12 meses por 1 o 2 años, después
anualmente.
Después de biopsia mamaria con neoplasia intraepitelial lobulillar o
HDA.
Desde los 25 a 30 años si se conoce o sospecha portador BRCA2.
Desde los 20 a 25 años si se conoce o sospecha portador BRCA1.
8 años después de radioterapia a tórax y/o mediastino o a los 25
años.
Cuando terminar el screening Mx:
Hasta los 90 años si la mujer está sana.
Como hacer el tamizaje:
Mamografía convencional o digital, esta última cuando sea posible es
mejor que la convencional en mujeres con mamas densas.
Suplementario con RM:
A pesar de que no hay datos de ningún método complementario que
disminuya la mortalidad, en los estudios controlados randomizados de
tamizaje Mx, las tasas de reducción de mortalidad del tamizaje es
paralelo a las tasas de reducción en cánceres con linfonodos positivos.
Por lo que se asume que otras técnicas que encuentran cánceres con
linfonodos negativos también reducirían la mortalidad. En 9 series de
tamizaje con Mx y RM en 4.485 mujeres de muy alto riesgo, sólo 36%
de los cánceres fueron identificados en Mx y la RM detectó un 56% de
cánceres adicionales, con una sensibilidad total de 92,7%. La mayoría
de los cánceres fueron linfonodos negativos. La ASCO recomienda RM
en:
-portadoras BRCA y parientes en primer grado no estudiadas.
-Riesgo de 20% o más de cáncer de mama durante la vida. Las
64
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
45
Lord, 2007
Revisión sistemática basada en búsqueda
bibliográfica de evidencia a Marzo de 2007 que
establezca la exactitud incremental de RM en
mujeres jóvenes de alto riesgo y compare
características pronósticas de los cánceres
detectados al agregar RM v/s los detectados sólo
con los métodos convencionales (Mx c/s US y/o EF)
pacientes con más de 20% de riesgo serían aprox. un 0,43%. Habría
un 2% de mujeres que estarían en riesgo de ser portadoras BRCA pero
no caen en riesgo > de 20%.-Sdme. De Li- Fraumeni, Cowden,
Bannayan-Riley-Ruvalcaba y parientes en 1er grado. (por consenso)
Peutz- Jeghers y Sdme de cáncer gástrico difuso hereditario también
son de alto riesgo, pero no incluidos en ASCO
-Mujeres irradiadas al tórax entre los 10 y 30 años.
El riesgo de vida disminuye a medida que la edad de la paciente
aumenta, por lo que puede no ser el más apropiado. Uno mejor podría
ser el riesgo a 10 años, ya que es una franja de tiempo razonable para
ver los beneficios del tamizaje. 5 % de riesgo a 10 años puede ser
apropiado. El costo-efectividad depende de la incidencia de cáncer de
mama. La presencia de tejido denso reduce la sensibilidad
mamográfica y entonces incrementa el costo-efectividad de la RM. Ver
estudio de Plevritis. También depende de la tolerabilidad del examen.
Dado que el tamizaje de RM y MX pueden ser complementarios lo ideal
es hacer ambos exámenes juntos.
Mujeres con riesgo intermedio:
-Historia personal de cáncer de mama
-CLIS, HDA, HLA
-Mamas densas
-Historia familiar intermedia (riesgo de 15-20%)
ASCO evidencia a favor o en contra de tamizaje con RM es insuficiente.
Suplementario con ecografía: (en orden decreciente de importancia)Muy alto riesgo que no toleren RM
-Riesgo intermedio (historia personal de cáncer de mama, CLIS o HA
previo, historia familiar intermedia) con mamas densas
-Mamas densas
No hay datos que sustenten tamizaje suplementario en pacientes con
riesgo promedio y con mamas que no sean densas (riesgo < de 15%).
Nuevas tecnologías: No hay datos que sustentes su uso para
tamizaje.
Fuerte evidencia que el adicionar RM a técnicas convencionales ofrece una
estrategia altamente sensible para detección de cáncer en mujeres jóvenes de
alto riesgo. Evidencia menos segura que esta estrategia aumente falsos
positivos (se aumentaría entre 2 a 3 veces el número de biopsias con resultado
benigno)
Combinación Mx + RM reporta sensibilidades de 93-100%.
Mx, US y RM pueden detectar canceres no visibles con los otros exámenes, por
lo que combinar los 3 daría la sensibilidad óptima. Los estudios con sensibilidad
cercana a 100% tienen corto seguimiento. Especificidad varía según parámetro
65
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
59
Plevitris, 2006
Evaluación de costo efectividad de tamizaje de
pacientes BRCA 1/2 con RM. Se desarrolla en base
a un modelo computacional. Analiza c/e de no
tamizaje, mamografía sola y mamografía+RM en
diferentes grupos etarios y en distintas frecuencias
de aplicación.
En EE UU, California.
Evalúa costo por QALY (año de vida ajustado por
calidad)
62
Saslow, 2007
Guía Clínica de panel de expertos acerca de
tamizaje con RM como complemento de
Mamografía.
utilizado para clasificar el examen como positivo, es más alta si sólo se
considera + BIRADS 4 y 5. No hay evidencia si el uso de RM aumente la
supervivencia o mejore el pronóstico.
Limitaciones:
Pocos estudios catalogados elegibles (5)
Definición de “alto riesgo” no uniforme en todos los artículos
El tamizaje de pacientes BRCA1/2 puede ser costo efectivo en grupos etarios
seleccionados (35-54) aunque aumenta los costos y el numero de falsos +
Rol de RM es mejor en BRCA1 ya que tienen más probabilidad de desarrollar
cáncer. En edades menores (25-34) no es c/e por menor incidencia de cáncer y
en >de 55 por detrimento en calidad de vida y > probabilidad de muerte por
otra causa. En grupo 35-54 a el tamizaje anual es recomendado para BRCA1 y
bianual para BRCA2
Limitaciones:
Estudio c/e aplicable en lugar de realización
Modelo teórico basado en datos de literatura.
Se asume que sensibilidad de mamografía en BRCA aumenta en >55 igual que
en la población general. Basado en mamografía análoga (digital es mejor en
mamas densas, pero más cara)
No considera pacientes sometidas a mastectomía profiláctica ni
quimioprevención. No se separa en el análisis CDIS de CDI (sobrediagnóstico)
Recomendaciones:
RM anual (Basada en evidencia*)
-Mutaciones BRCA
-Pariente de primer grado con BRCA, pero no examinada
-Riesgo en la vida ≥20-25% según BBRCAPRO u otro modelo basado
fuertemente en historia
Familiar.
RM anual (basada en opinión de consenso de expertos)
-Radiación de tórax entre los 10 y 30 años de edad
-Sindrome Li-Fraumeni y sus familiares de primer grado
-Sindromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba y parientes de primer
grado
Evidencia insuficiente a favor o en contra de RM como tamizaje
-Riesgo en la vida <15-20% según BBRCAPRO u otro modelo basado
fuertemente en historia
familiar
-Carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia lobulillar in situ
-Hiperplasia ductal atípica
-Mamas heterogénea o extremadamente densas en mamografía
-Mujeres con antecedente personal de cáncer incluyendo carcinoma ductal in
66
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
63
Schrading, 2008
Serie de casos prospectiva 10 años de duración
Hallazgos de imágenes (Mx, US, RM) de cánceres
intraductales e invasores en pacientes con alto
riesgo genético-familiar, divididas según distintos
grados de riesgo y presencia de mutaciones BRCA1
y 2.
69
Veltman, 2008
Evaluación de aspecto en Mx y RM de lesiones
malignas en pacientes BRCA1 /2 Estudio
retrospectivo que compara con grupo control de
igual número de lesiones esporádicas pareadas
por edad, tamaño y tipo tumoral.
RM: se evaluó detección, tamaño tumoral,
morfología (forma, márgenes, patrón de
situ
Recomendación en contra de RM como tamizaje (basada en opinión de consenso
de expertos)
-Mujeres con riesgo en la vida <15%
76 cánceres en 68 mujeres, 64 de ellos CDI y 12 CDIS
Cáncer ductal invasor
Mx: fue + en 58% de CDI (B3-4-5) (19 masa, 12 micro, 6 distorsión) 4
cánceres ( 6% de 64) con morfología tipo fibrodenoma. Densidad de mama se
distribuyó igual entre falsos- y verdaderos+
US: + en 62% casos (B3-4-5) de ellos 14 con apariencia tipo fibroadenoma (4
de ellos anecoicos, dd quiste)
RM:+ en 98% 50 masa, 13 no masa
15 cánceres con morfología benigna, sin septos, pero cinética sospechosa y 12
con cinética benigna pero morfología sospechosa.
Cáncer Ductal In Situ:
Mx: 8 de 12 normal y 4 micc (100%)
US: normal en todos
RM: 11 de 12 impregnación no masa asimétrica, 7 de ellos cinética no
sospechosa.
Ubicación
CSE 52%, CSI 13%,CIE 9%, CII 4%, RA 7%. 56% en región posterior (40 de
42 de ellos prepectoral)
Fenotipos según categoría de riesgo: de 64 cánceres infiltrantes 12 (80%)
ocurrieron en mujeres de alto riesgo y portadoras de mutación BRCA1. En estas
mujeres 67% (32 de 48) de todos los cánceres tuvieron localización posterior
(inmediatamente prepectoral). Ninguno de los restantes cánceres infiltrantes
asociados a BRCA1 exhibieron calcificaciones. En 28 canceres en portadoras de
BRCA2 o riesgo moderado, los patrones de imágenes fueron equivalentes a los
reportados en los cánceres esporádicos. El estadio y tipo histológico no varió
significativamente entre las mujeres en los distintos grupos de riesgo (p>0,05)
Conclusión:
Fenotipos de cánceres difieren según categoría de riesgo. Alta sensibilidad en
tamizaje si se aplica criterios morfológicos y cinéticos y si se incluye hallazgos
tipo no masa. La ubicación también es importante en el grado de sospecha.
Se revisó 35 cánceres, 23 BRCA1 y 12 BRCA2
Se eliminó 6 casos de BRCA x no poder ser pareados, de los 29 casos
incluidos:
Edad promedio 42 a (32-68)
Tamaño promedio histología 2 centímetros, en Mx 2,1 y en RM 2,4,
correlación de RM más significativa con AP
Patología 23 CDI, 4 CDIS, 2 CLI
67
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
impregnación) y cinética de captación. No se
evaluó BIRADS
MX: se evaluó detección densidad de lesión
respecto tejido, morfología (calcificaciones,
distorsión y masa –forma, márgenes-) y
tamaño. Resultados de Anatomía patológica
como patrón de comparación (tamaño, tipo
histológico, IAM - índice de actividad mitótica).
72
Warner, 2008
Revisión sistemática de estudios de tamizaje con
Resonancia Magnética en mujeres de alto riesgo.
Se incluyeron 11 estudios prospectivos, no
randomizados que usaron RM además de
mamografía con o sin ultrasonido y examen físico.
La población estudiada fueron mujeres con
mutación BRCA1 y BRCA2 u otro gen asociado con
cáncer hereditario, pariente en primer grado de
una persona con mutación antes descrita, historia
familiar sugerente de un síndrome de cáncer de
mama hereditario, CLIS o atipia en biopsia previa y
radioterapia de tórax. Algunas limitaciones del
estudio son las diferencias en la población de
pacientes, experiencia del centro y criterios para
resultados positivos de tamizaje que resultan en
heterogeneidad entre los estudios incluidos. Los
estudios van desde centros únicos con una sola
ronda a multicéntricos con rondas repetidas. Pocos
datos en las pacientes con historia no familiar de
alto riesgo y no hay datos de recurrencia ni
supervivencia.
Diferencias significativas:
IAM mayor en BRCA que controles
Tumores más redondeados y bien definidos en BRCA que en ca esporádicos
tanto en MX como RM. También captación en anillo en RM. Sin diferencia
significativa en cinética de impregnación, detectabilidad (MX 76-79%)
Conclusión: Pacientes en riesgo genético presentan más frecuentemente
patrones morfológicos redondeados y bien delimitados, pero la morfología
de captación puede ayudar a diferenciar los malignos.
Cualquier masa sólida en pacientes BRCA debe ser biopsiada pero el costo
efectividad de esta alternativa debe establecerse
Limitaciones:
Retrospectivo, pocos casos
Sesgo ya que los evaluadores conocían que eran todos canceres. No
considera US
Resultados:
Todos los estudios excepto 2 hicieron lectura independiente de los exámenes.
Cánceres de intervalo fueron de menos de 10% en los estudios con más de una
ronda de tamizaje. En los estudios con más tasa de detección de CDSI, la
mayoría de los cánceres no invasivos fueron detectados por RM, mientras que
en los estudios con menor tasa de CDIS, la mayoría de los cánceres no
invasivos fueron detectados por Mx sola. Más del 50% de los cánceres fueron in
situ o no mayores de 1 cm. Doce a 21 % de los tumores infiltrantes fueron
linfonodos positivos. En los pocos estudios en que existen datos por año de
tamizaje, el estadio tumoral fue similar para prevalencia e incidencia. No hay
estudios que entreguen datos de la sobreviva libre de enfermedad o total.
Algunos estudios consideraron el BI-RADS 3 como positivo. Todos los estudios
consideraron cáncer confirmado por biopsia como resultado positivo para cálculo
de sensibilidad.
La sensibilidad de la RM fue mayor que la de la Mx en todos los estudios. La
especificidad de la RM fue menor que la de la MX en todos excepto uno (Kuhl).
En dos de tres estudios que reportaron especificidad por ronda, esta fue mayor
en las subsecuentes rondas. Definiendo positivo sólo a los BI-RADS 4 o 5 la RM
+ Mx se asoció al mayor OR diagnóstico y asumiendo una probabilidad de
enfermedad pretest de 2%, el LR negativo fue de 0,14 para RM + Mx
comparado con 0,7 para Mx sola y la probabilidad después de un resultado
negativo para la combinación fue de 0,3% comparado con 1,4% para MX sola.
Aunque los 11 estudios usaron intervalo de 1 año para el tamizaje, puede no
ser el ideal para todos los grupos de alto riesgo.
Resultados combinados:
Técnica /
OR*
Sensibilidad
Especificidad
BI-RADS
68
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Mx
≥3
14,7
39%
94,7%
≥4
38,5
32%
94,5%
RM
≥3
18,3
77%
86,3%
≥4
88,7
75%
96,1%
Mx+RM
≥3
45,9
94%
77,2%
≥4
124,8
84%
95,2%
*OR=Razón entre la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes tienen la
enfermedad, y la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes no tienen la
enfermedad. Mide la exactitud global del test. A mayor OR, mayor poder
discriminatorio del test (mayor posibilidad de que el resultado sea cierto si
efectivamente la persona tiene cáncer).
Conclusión: RM y Mx anual, con un BI-RADS 4 o 5 como positivo, es el método
más eficaz para tamizaje en mujeres con predisposición genética o fuerte
historia familiar de cáncer de mama.
¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LAS MUESTRAS DE EPITELIO MAMARIO (LAVADO DUCTAL, DUCTOSCOPÍA) EN LA
VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
1
Identificación
del Artículo
Al Sarakbi, 2006
Serie de casos.
26 pacientes de alto riesgo mediante ductoscopía (MD).
2
Arun, 2007
Serie de casos. El propósito es comparar la obtención de
tejido ductal mediante Lavado ductal (LD) o Aspiración
Se logró realizar MD intraoperatoria en 11/13 pacientes. Se visualizó
patología intraductal en 8/10 casos sometidos a mastectomía pero la
citología fue + para malignidad en solo 2 casos (S 16%, E 100%). En
contexto ambulatorio, se logró MD en 9/10 pacientes con PND y fue bien
tolerada. A otros 7 pacientes se les realizó escisión ductal guiada por MD.
Rev. de literatura cita trabajo de Dooley sobre 201 pacientes que logró
reducción de bordes positivos de 23.5 a 5 %. En contraposición a Kim
que en 30 pacientes el procedimiento no modificó la decisión quirúrgica
Conclusión:
La ductoscopía es un procedimiento seguro, realizable en la consulta,
permite detectar cáncer precoz. Tiene potencial para guiar la cirugía
conservadora. Se requieren series prospectivas
SE enrolan 86 mujeres, 75% de ellas post menopáusicas. En todas se
intentó realizar los 2 procedimientos. Con LD se obtiene muestra de
69
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
37
Khan, 2004
43
Locke, 2004
periareolar con aguja fina (RPFNA) como métodos de
prevención a corto plazo en mujeres que participan en 2
estudios prospectivos de prevención fase II que emplean
Celecoxib o Anastrazole.
Se enrolan 86 mujeres de alto riesgo caracterizadas por
Gail > 1.67% a 5 años, historia de hiperplasia atípica,
neoplasia lobular o cáncer de mama.
Se describe la técnica de ambos procedimientos y el
análisis estadístico
epitelio adecuada sólo en 31% de las mujeres (27/86). Con RPFNA se
obtiene muestra adecuada en 96% (93/97). Con LD se encuentra
hiperplasia atípica en 3.7%, hiperplasia en 11%. En las muestras de
RPFNA se obtiene 12.9% de hiperplasia atípica y 24.7% de hiperplasia
Ambos procedimientos fueron bien tolerados y sin complicaciones con
obtención de muestras de epitelio adecuadas. RPFNA resultó ser mejor
método para la obtención de muestras en comparación con LD.
Conclusión: RPFNA es mejor opción para obtención de muestras en
futuros estudios de prevención fase I y fase II
Estudio de pruebas diagnósticas en pacientes con
diagnóstico conocido. El objetivo es estudiar la
asociación entre la anatomía patológica del tejido
mamario removido en una mastectomía por cáncer de
mama o profiláctica, con la citología obtenida por lavado
ductal previo a la mastectomía
39 mujeres con indicación de mastectomía son
sometidas previamente a la operación, a la técnica de
lavado ductal
Se describe la técnica del lavado ductal, la técnica del
procesamiento de la pieza de mastectomía y el análisis
estadístico.
Revisión narrativa. Trabajo colaborativo UK Australia
-Revisión de 58 artículos de distintos diseños.
-Presenta en forma descriptiva tipos de abordaje ductal
de mama
en pacientes de alto riesgo, Gail mayor 1.7 con
antecedentes familiares.
Se seleccionan 39 mujeres, 32 con cáncer y 7 para mastectomía
profiláctica. Se logra realizar la técnica de LD en 1.4 conductos por mama
extirpada. Células claramente malignas o atípicas se encontraron solo en
5 mamas con cáncer. Se analiza la especificidad y sensibilidad del método
según los hallazgos citológicos. Al analizar 31 mamas evaluables tanto
citológicamente como histológicamente, la sensibilidad del LD es 17%, la
especificidad 100% y la correlación solo 19%.
Conclusión: Se encuentra poca correlación entre la citología del lavado
ductal y los hallazgos histológicos en mujeres con cáncer de mama. El
procedimiento tiene baja sensibilidad y alta especificidad para detección
de cáncer probablemente porque el cáncer obstruye los conductos o
porque la citología en ese nivel es benigna o con atipias leves
Citología espirativa:
Exitosa en 38% de los casos
Suficiente en 99% (+10 células)
Sensibilidad 4 – 21%
Aumenta si se usan marcadores moleculares
Lavado ductal
Suficiente : 27%
Detectó atipia 6% de los casos
Detectó atipia moderada 17%
Endoscopia ductal
Concluye es útil para detectar lesiones precoces por visión directa.
Colaboró a reducir los márgenes positivos de 23.5% a 5%. Sugiere
biomarcadores . Concentración de CEA elevado
sensibilidad 48%
especificidad 75%
Her2neu elevado. Alteración de cromosomas 1, 8 y 17.
Metaloproteinasas 2 y 9
Estudio de inestabilidad genética
un estudio mostró aneusomía en 92% cromosomas 1, 8 y 17
70
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Otro mostró aneusomía en 66% en cromosomas 1 y 17
FISH
Hipermetilación, Marcadores proteómicos
Conclusiones
Es útil para detectar lesiones precoces. No invasivo o semi-invasivo, en
general inocuo. Falta validación de otros grupos y estudios prospectivos
CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA: ¿CUÁLES HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE
MAMA?
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
3
Identificación
del Artículo
Begum, 2009
Estudio de corte transversal. su objetivo fue estudiar el nivel de
conciencia y prevalencia de la obesidad y actividad física como
factor de riesgo modificable en el cáncer de mama en mujeres
postmenopáusicas. Se reclutaron 130 mujeres con historia
familiar de cáncer de mama ,mayores de 50 años, durante 2004
a 2006,completaron un cuestionario sobre antecedentes
familiares, peso ,altura ,hábito tabáquico y nivel de actividad
física, grado de conocimiento de los factores de riesgo
convencionales y hábitos dietéticos.92 pacientes fueron las que
contestaron el cuestionario.
10
Campbell, 2007
Artículo descriptivo que muestra la relación entre el cáncer de
mama y el estilo de vida incluyendo la actividad física, obesidad
y el sobrepeso, usando biomarcadores.
La prevalencia de obesidad fue de 37%, con 40% de sobrepeso.
La mayoría consumía una dieta balanceada, solamente el 15%
hacían ejercicio mas de 4 horas a la semana.2:3 de las mujeres
tenían pleno conocimiento que la obesidad aumentaba su riesgo
de cáncer de mama y el 73% de ellas tenían sobrepeso u
obesidad. El 87% tenía conocimiento correcto del rol de la historia
familiar ,69% de la dieta rica en grasa y 57% de THR en el
desarrollo del cáncer de mama.
Conclusiones
La prevalencia en este estudio de obesidad y sobrepeso fue muy
alta, comparable al estudio WHO 2006.El nivel de conciencia de
obesidad fue menor que el que tenían sobre factores de riesgo no
modificables (factor familiar)o modificable (fumar).Reduciendo los
niveles de obesidad se puede reducir el número de cáncer de
mama en 1:10.Se concluye que es necesario hacer educación
sobre los factores de riesgo modificables, aunque no esté medido
su impacto.
Biomarcadores
1.- Hormonas sexuales esteroidales:
Explicado en artículo anterior.
2.- Hormonas metabólicas
Insulina: favorece el desarrollo tumoral estimulando la
proliferación celular o inhibiendo la apoptosis regula la síntesis de
hormonas sexuales e inhibe la síntesis hepática de SHBG. El
ejercicio crónico aumenta la sensibilidad a la insulina, pero tiene
más efecto el ejercicio intenso que el de mayor duración.
71
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
51
McTiernan, 2003
Artículo cuyo propósito es mostrar las estrategias de
comportamiento que demuestren de utilidad en la prevención del
cáncer de mama.
No revisa la implementación en cambios del comportamiento.
Obesidad y sobrepeso también están asociadas a la resistencia a
la insulina y a la hiperinsulinemia .el tejido adiposo central es mas
metabolicamente activo que el periférico. Distintos estudios han
demostrado, teniendo un grupo control que el ejercicio reduce la
grasa total, abdominal, y la grasa subcutánea abdominal. Factor
de crecimiento insulino simil IGF: IGF1 favorece la división celular
e inhibe la apoptosis, IGFBP3 es la proteína que liga la mayoría
del IGF1, por lo que un aumento en los niveles de IGF1 y una
disminución de los de IGFBP3 influirían en el desarrollo de
algunos cánceres como mama, colón, próstata. Se sugiere que la
actividad física podría alterar los niveles de estos marcadores sin
embargo no hay estudios concluyentes y se requiere mayor
investigación.
Inflamación: Los factores proinflamatorios como la PCR, amiloide
sérico A, interleukina 6, factor de necrosis tumoral, están siendo
investigados como marcadores de riesgo y pronóstico de la
enfermedad.
La actividad física podría reducir la respuesta inflamatoria
sistémica sola o asociada a pérdida de peso o a su composición,
sin embargo no hay estudios concluyentes.
Respuesta Inmune
No hay demostración significativa de cómo actuaría el ejercicio en
la respuesta inmune y aparentemente sería distinta la respuesta
si el ejercicio es moderado o intenso.
Actividad Física: En varios estudios se ha demostrado la actividad
física como un factor protector pero de qué forma actúa? Se sabe
que la menarquia precoz, (antes de los12) mayor frecuencia de
ciclos ovulatorios, edad del primer parto tardío, menopausia
tardía, mayor intervalo entre menarquia y menopausia, mayor
exposición a hormonas sexuales endógenas. En estudios
observacionales las niñas que realizan deportes tienen menarquia
mas tardía, mayor cantidad de ciclos anovulatorios no se conoce
bien el mecanismo, asimismo mujeres en edad fértil que realizan
actividad física tiene menos cantidad de hormonas sexuales
endógenas. En mujeres postmenopáusicas que producen
estrógenos de la conversión periférica se ha visto que aquellas
que realizan mayor actividad física tiene menos concentración
sérica de estradiol, estrona y andrógenos y mayor concentración
de la globulina transportadora de hormonas sexuales. Control de
peso. Se ha visto asociación entre cáncer de mama, la ganancia
de peso, la adiposidad central.
72
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
60
Rock, 2002
Revisión de distintos estudios epidemiológicos que estudiaron el
cambio en el estilo de vida en relación al aumento en la
supervivencia del cáncer de mama.
Mecanismo: Después de la menopausia el tejido adiposo es el
mayor productor de estrógeno dado la aromatización de
andrógenos a estrógenos. las mujeres con sobrepeso y obesas
tiene mayor cantidad de estrona, estradiol y testosterona y
menos cantidad de globulina transportadora de hormonas
sexuales. La concentración de testosterona es mayor en mujeres
obesas pre y postmenopáusicas dado la mayor cantidad de tejido
adiposo. La insulina promueve el factor de crecimiento tumoral y
eso explicaría parcialmente la relación entre la grasa y el riesgo
de cáncer de mama. Los ejercicios reducen la resistencia a la
insulina y por lo tanto menos insulina circulando.
Ingesta de alcohol En 53 estudios se demuestra un aumento de
7% de riesgo de cáncer de mama por cada 10 gramos de alcohol
adicional consumido diariamente.
Mecanismos: estudios observacionales demuestran que mujeres
con TRH y consumo de OH tienen mas estrógeno circulando que
aquellas que no consumen. Estudios en animales sugieren que el
OH actuaría como un cocarcinógeno , estimulando la conversión
de metabolitos inactivos en activos ligando o dañando el DNA,
inhibiendo la detoxificación del carcinógeno o mediante la
alteración del clearence hepático de los carcinógenos. El OH y su
metabolito acetaldehido puede también inhibir la reparación
inducida por el daño al DNA.
Conclusión: La mayor cantidad de grasa, un estilo de vida
sedentario y niveles moderados y altos de consumo de alcohol
han demostrado que se asocian a mayor riesgo de cáncer de
mama.
Peso y cáncer de mama: Desde 1990, 26 estudios publicados. En
17 de ellos, un elevado IMC o peso corporal fueron un factor de
riesgo estadísticamente significativo para la recurrencia o
disminución de la supervivencia o ambos; en 7 no hubo
asociación evidente y en 2 hubo una relación inversa significativa
entre el peso y la supervivencia. El peso ganado después del
diagnóstico de cáncer de mama fue evaluado por pocos estudios
cuyos resultados fueron inconsistentes para determinar la
relación entre la recurrencia y la supervivencia. El aumento en la
grasa corporal se identificó en los 5 estudios que midieron la
composición corporal de las pacientes que fueron a QT.
Composición de la dieta
13 trabajos desde 1985, pero no fue ajustada a la etapa de
diagnóstico de cáncer y otros factores que podrían haber influido
73
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
61
Ross, 2008
Estudio randomizado y controlado que incluyó 40 centros
clínicos de desde 1993 al 2005. 48.835 mujeres
postmenopáusicas sin antecedentes personales de cáncer de
mama, fueron randomizadas en 2 grupos. El primero que incluyó
19541 mujeres (40 %) el cuaL tuvo una modificación en la dieta
y el grupo control que incluyó 29294 mujeres (60%). La
intervención fue diseñada para promover cambios en ala dieta
con el objetivo de reducir el consumo de grasa hasta llegar al 20
% de total de energía, aumentado el consumo de vegetales y
frutas al menos 5 veces al día y cereales 6 veces al día. La
intervención no estaba enfocada a disminuir la cantidad total de
calorías ingeridas ni pérdida de peso
El grupo intervenido recibió un programa intensivo para
modificar la dieta que consistió el primer año en sesiones de 18
grupos de 8 a 15 mujeres dirigido por una nutricionista y luego
sesiones periódicas. Además eran controladas periódicamente
clínicamente y con medidas específicas y exámenes de
por lo que hubo falla metodológica.
Ingesta de grasa total:
Sólo 1 de 12 estudios ajustaron la grasa ingerida a la energía
total, además no dividieron según el tipo de grasa por lo que los
resultados son inconsistentes para demostrar que la grasa influye
en el pronóstico y en la supervivencia.
Ingesta de vegetales y frutas:
3 de 8 estudios encontraron una relación positiva entre la ingesta
y la supervivencia en 1 se demostró un factor protector en
mujeres con linfonodos negativos ( 62% del total de la muestra).
La ingesta de fibra no demostró efecto en el riesgo de recurrencia
ni en la supervivencia.
Ingesta de alcohol: Fue evaluado en 8 estudios de cohorte y
ninguno demostró una asociación significativa , sólo uno encontró
una relación inversa no significativa, lo que contrasta con la
evidencia consistente de estudios epidemiológicos que
demuestran asociación significativa de ingesta de alcohol y cáncer
de mama.
Estilo de vida Los hallazgos de estudios epidemiológicos y clínicos
sugieren que factores de estilo de vida como la dieta y la
actividad física, incluyendo ejercicios aeróbicos y terapias de
comportamiento son determinantes en la recurrencia y en la
progresión de la enfermedad después del diagnóstico de cáncer
de mama.
En un periodo de seguimiento promedio de 8.1 años El nº de
mujeres del grupo intervenido que desarrolló cáncer infiltrante de
mama fueron 655 (0,42%) y 1072 (0,45%) del grupo control.
(HR 0.91% ; 95% IC,0,83%-1.01 para la comparación entre los 2
grupos).
Análisis secundarios sugieren que las mujeres sometidas a la
dieta baja en grasa tiene una disminución del riesgo y la dieta
podría influir en las características de los receptores hormonales
del tumor.
Conclusión: A pesar de no ser estadísticamente significativo la
diferencia entre ambos grupos los resultados sugieren una
disminución del riesgo para el grupo intervenido y tal vez otros
trabajos con mayor seguimiento pueden dar resultados más
definitivos.
74
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
68
Suzuki, 2005
laboratorio. Estas incluían técnicas de auto monitorización, y
otras estrategias como entrevistas motivacionales. Al grupo
control se le entregó las guías americanas de Nutrición.”
nutrición y su salud pero no se les pidió hacer modificación en la
dieta.
La ingesta de alcohol se ha asociado a aumento del riesgo de
cáncer de mama, sin embargo, la relación con los receptores
hormonales de estos tumores no está clara.
Se realizó un estudio de cohorte prospectivo. Se estudió el
consumo de OH en 51.847 pacientes suecas postmenopáusicas,
pertenecientes a los registros de tamizaje mamográfico entre los
años 1987 y 1997. Se excluyeron mujeres con cánceres previos
(excepto cáncer de piel no melanomas). La ingesta de OH fue
evaluada según la cantidad y calidad de la bebida alcohólica.
Hasta 30 junio del 2004 se identificaron 1.188 pacientes con
cáncer de mama invasor con status hormonal conocido, periodo
promedio de seguimiento 8.3 años. Se estudió el riesgo relativo
de cáncer de mama, con análisis de multivarianza, corregido por
edad, historia familiar de cáncer de mama, índice de masa
corporal, altura, paridad, edad de menarquia, primer parto y
menopausia, nivel de educación, uso de TRH y dieta.
El consumo de OH se asocia a mayor riesgo de desarrollar
tumores RE (+), independiente del status de RP, (ingesta mayor
o igual a 10 gr/dia) versus no bebedoras, multivariable RR=1.35,
95% intervalo de confianza (CI)=1.02 a 1.80, p<0.049 para
tumores RE +RP+; y RR 2.96 95% CI=1.56 a 3.56, p<0.001 para
tumores RE+RPLa tasa absoluta de tumores RE+ fue 232/100.000 al año en la
categoría de alta ingesta de OH y 158/100.000 en las no
bebedoras. No se observó asociación entre ingesta de OH y riesgo
de desarrollar tumores RE-. También se observó una interacción
estadísticamente significativa entre ingesta de OH y uso de TRH
en el riesgo de desarrollo de tumores RE+RP+ (p<0.039).
Conclusión
La relación entre riesgo de desarrollo de tumores RE+ e ingesta
de OH en mujeres postmenopáusicas, sobretodo en usuarias de
TRH puede ser importante ya que la mayoría de los tumores en
postmenopáusicas sobre expresan los RE.
MÉTODOS DE QUIMIOPREVENCIÓN. ¿A QUIÉNES PUEDEN BENEFICIAR, CUÁNDO Y POR CUÁNTO TIEMPO?
13
Identificación
del Artículo
Cuzick, 2007
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Estudio prospectivo randomizado comparando tamoxifeno x 5
años vs placebo en pacientes de alto riesgo.
Evaluación de desarrollo de cáncer de mama y efecto adversos.
7145 mujeres con alto riesgo: RR 2 entre 45 y 70 años, RR 4
entre 40 y 44 años, RR 10 entre 35 y 39 años o riesgo >5% a
10 años según modelo (Tyrer y cols)
8 años de seguimiento
Uso TRH en 40% pacientes
Histerectomia en 35% pacientes
Resultados:
Disminución cáncer mama en un 37% RR=0.73, 95% CI=0.58 a
0.91.
Disminución cáncer in situ no significativa (RR=0.63, 95%CI=0.32
a 1.2)
Disminución persistente pero no significativa cáncer de mama
después del tratamiento 50% primeros 4 años (RR: 0.67 95%CI=
0.5 a 0.9) vs 23% después de 4 años (RR:0.81 95%CI=0.57 a
1.14 NS)
Disminución cáncer RE (+) RR 0.6, 95% CI=0.5 a 0.87
Sin disminución cáncer RE (-) RR 1, 95% CI=0.61 a 1.65
75
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
23
Fisher, 2005
Estudio prospectivo randomizado comparando tamoxifeno x 5
años vs placebo en pacientes de alto riesgo.
Evaluación de desarrollo de cáncer de mama y efecto adversos.
13 388 mujeres con alto riesgo > 1.66% a 5 años según
modelo Costantino (Gail modificado), CLIS o hiperplasia
atípica. 7 años de seguimiento.
38
King, 2001
Análisis de subgrupo retrospectivo de mutaciones de BRCA
1 y 2 y uso de tamoxifeno en protocolo NSABP P-1.
Comparación del uso de tamoxifeno vs placebo en 19
pacientes portadoras de mutaciones de BRCA 1/2 que
desarrollaron cáncer.
50
Martino, 2004
Estudio prospectivo de pacientes randomizadas en estudio
MORE comparando 4 años adicionales de raloxifeno versus
placebo.
Pacientes postmenopausicas y con osteoporosis.
Aumento cáncer endometrial no significativo RR 1.55, 95%
CI=0.68 a 3.65
Aumento eventos tromboembólicos RR 1.72, 95% CI=1.27 a 2.36
pero solamente durante el uso del tamoxifeno RR:2.03, 95% CI=
1.38 a 3.01 versus RR 1.25, 95% CI=0.71 a 2.15 luego de su
suspensión.
Conclusiones:
Reducción del desarrollo de cáncer de mama en paciente de riesgo
con el uso de tamoxifeno x 5 años parece persistir después de los 5
años, pero no así sus efectos adversos.
Resultados:
Disminución cáncer: infiltrante
(RR=0.57,95% CI=0.46 a 0.70) incidencia acumulada a 7 años
28,4 x1000 vs. 42,5 x 1000.
Disminución cáncer in situ (RR=0.63, 95% CI=0.45 a 0.89)
Disminución cáncer RE (+) RR 0.38, 95% CI=0.28 a 0.5
Sin disminución cáncer RE (-) RR 1.31, 95% CI=0.86 a 2.01
Disminución fracturas por osteoporosis (RR = 0.68, 95% CI = 0.51
to 0.92)
Aumento cáncer endometrial RR 3.28, 95% CI=1.87 a 6.03,
incidencia acumulada a 7 años 15,64 x 1000 vs. 4,68 x 1000.
Aumento cataratas RR 1.21, 95% CI=1.10 a 1.34
Aumento TEP RR 2.15, 95% CI=1.08 a 4.51, en términos
absolutos, incidencia de TEP aumenta 0,05%. Beneficio del
tamoxifeno varia con edad, riesgo y raza
Conclusiones:
Reducción marcada del desarrollo de cáncer de mama en paciente
de riesgo con el uso de tamoxifeno x 5 años, con aumento de
riesgo de eventos tromboembólicos y cáncer endometrial.
Resultados:
No concluyentes dado tamaño de la muestra. Disminución no
significativa de desarrollo de cáncer en BRCA 2 con tamoxifeno RR
0.38, 95% CI 0.06 a 1.56. Desarrollo de cáncer en BRCA 1 con
tamoxifeno RR 1.67, 95% CI 0.32 a 10.7
Conclusiones:
Se sugiere beneficio de tamoxifeno preventivo en paciente
portadoras de BRCA 2 sin cáncer.
Resultados: A 4 años (CORE):
Disminución cáncer mama 59% RR=0.41, 95% CI=0.24 a 0.71.
Sin efecto sobre cáncer in situ RR=1.78, 95% CI=0.37 a 8.61
Disminución cáncer RE (+) RR 0.34, 95% CI=0.18 a 0.66
76
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Seguimiento a 4 años y a 8 años (MORE + CORE)
57
Peralta, 2006
Revisión sistemática de todos los estudios clínicos
randomizados publicados con Tamoxifeno y Raloxifeno.
Participan 28.419 mujeres de alto riesgo en los estudios con
Tamoxifeno y 27 452 mujeres de alto riesgo en los estudios
con Raloxifeno. Se analiza también el posible uso de
Inhibidores de Aromatasa como prevención en mujeres
postmenopáusicas.
71
Vogel, 2006
Estudio prospectivo randomizado de tamoxifeno vs
raloxifeno x 5 años en paciente postmenopausicas de alto
riesgo.
Evaluación de efectividad y seguridad respecto prevención
de cáncer de mama y efectos adversos. 19747 mujeres
postmenopausicas con alto riesgo > 1.66% a 5 años según
modelo Costantino (Gail modificado), CLIS o hiperplasia atípica
3.9 años de seguimiento
Histerectomía en 37% pacientes
Sin disminución cáncer RE (-) RR 1.13, 95% CI=0.29 a 4.35
A 8 años (MORE + CORE):
Disminución cáncer mama 66% RR=0.34, 95% CI=0.22 a 0.5
Disminución cáncer RE (+) 76% RR 0.24, 95% CI=0.15 a 0.4. Sin
aumento significativo de efectos adversos durante CORE
Eventos tromboembólicos aumentados pero no significativamente:
p = 0.15 durante los 4 años de CORE y p= 0.094 durante los 8
años de MORE + CORE. Aumento de efectos vasomotores y
calambres con raloxifeno en periodo de MORE + CORE.
Conclusiones:
Reducción del desarrollo de cáncer de mama persiste con la
prolongación del uso de raloxifeno más allá de 4 años en paciente
postmenopausicas con osteoporosis, sin variación de sus efectos
adversos.
Tamoxifeno y Raloxifeno pueden disminuir el riesgo de cáncer de
mama en hasta 50% en grupos de mujeres de alto riesgo, usado
durante 5 años muestra HR combinado 0,62 para tamoxifeno. Con
Raloxifeno: RR 0.16 (0.09-030) en mujeres RE + en estudio MORE.
El estudio STAR (NSABP-P2) no diferencias significativas al
comparar ambos fármacos. Los posibles efectos secundarios (HR
1,94 para eventos tromboembólicos) desaconsejan su uso
indiscriminado. Con relación a I. aromatasas sólo existen
protocolos en marcha
Resultados:
No se observó Disminución cáncer infiltrante (incidencia 4,3 vs.
4.41 x 1000) RR=1.02,95% CI=0.82 a 1.28
Se produjeron menos casos de cáncer in situ con tamoxifeno
(incidencia 1.51 vs. 2.11 x 1000) aunque la diferencia no fue
estadísticamente significativa. RR=1.4, 95%CI=0.98 a 2.
Hubo mayor incidencia de cataratas RR 0.79, 95% CI=0.68 a 0.92
y de eventos tromboembólicos (2,61 vs. 1,10 x 1000) con
tamoxifeno RR 0.7, 95% 0.54 a 0.91. Disminución fracturas por
osteoporosis semejantes. Aumento cáncer endometrial con
tamoxifeno (2 vs. 1,2 x 1000) pero no significativo RR 0.62, 95%
CI= 0.35 a 1.08. Número y causas de muertes semejantes.
Conclusiones:
Raloxifeno es equivalente en la reducción en desarrollo de cáncer
infiltrante de mama con menos eventos trombolembólicos y
cataratas, pero con menor reducción de cáncer de mama in situ
comparado con tamoxifeno.
Riesgo de cáncer endometrial, fracturas, eventos isquémicos
77
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
cardíacos y otros cánceres son semejantes.
CIRUGÍAS PROFILÁCTICAS: (MASTECTOMÍA-OOFORECTOMIA), ¿A QUIENES PUEDE BENEFICIAR? ¿CUÁNDO
DEBIESEN INDICARSE?
34
Identificación del Artículo
Kaas, 2008
Descripción del Artículo
Serie de casos prospectiva. A partir del 1995 se
incluyeron pacientes algunas con Ca de mama que
portaban la mutación BRACA ½ a las cuales se le realizo
una mastectomia profiláctica ya sea unilateral o
bilateral. La vigilancia se hizo con imágenes a los 6
meses después de la cirugía, la cual se hizo en forma
rutinaria con reconstrucción mamaria
Inmediata por medio de una prótesis en la mayoría de
éstas. Se tomaron muestras aleatorias de la mama
mastectomizada,se analizaron microscópicamente.
36
Kauff, 2008
Se enrolaron 1079 mujeres de 30 años y más con
ovarios in situ y con mutación BRCA 1 o BRCA 2, en un
estudio prospectivo de seguimiento en uno de lo 11
centros que participaron entre Noviembre 1994 y
Diciembre 2004. Las mujeres eligieron entre
salpingooforectomía y seguimiento.
Resultados y Conclusiones
Resultados:
Un solo caso de Cáncer infiltrante en la mastectomía, la
paciente se encuentra bien hasta la fecha después de 2
años de seguimiento. Características de las pacientes
mastectomizadas portadoras de BRACA 1 :179 BRACA2:
72. Edad media de las asintomáticas (mastectomia
bilateral) 37,3+/- 8,5 anos de edad 39,4 +/-39.4 +/7,2 anos.
Sintomaticas (unilateral)41,3+/-8,6 anos 44,1+/- 8,1
anos.
Patologia: DCIS,N (%) 7(4) 5 (7).Cáncer ductal
infiltrante N(%) 1(1,4).LCIS 11.
Tiempo de seguimiento 1027 años-mujer. Del total de
251 pacientes solo 1 tuvo una recidiva a los 2 anos
después de la Mastectomia profiláctica por una disección
incompleta de la cola mamaria. Lleva 6 años de
seguimiento libre de enfermedad.
Conclusiones La mastectomìa profiláctica unilateral o
bilateral es eficaz en la prevención de pacientes
portadoras de la mutación (BRACA 1y2).Dado que el
riesgo es inferior al 1%,no se justifica la seguida
vigilancia . Este trabajo aun no esta publicado, ese seria
su principal inconveniente.
Durante tres años de seguimiento, la
salpingooforectomía de reducción de riesgo(RRSO)en
pacientes portadoras de BRACA 1 asociada a Cáncer
ginecológico fue de un 85%(HR 0.15;95 % IC,0,04-0,56
y un 72% de reducción de riesgo en BRACA2 asociado a
riesgo de cáncer de mama (HR o.28;95% de IC de 0,080,092).Mientras la protección que produce la RRSO en
pacientes portadoras de del BRACA 1 asociado a cáncer
de mama (HR 0.61;95% IC, 0.30-1,22)y el BRACA2
asociado a cáncer ginecológico(HR 0.00;95% de IC, no
78
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
53
Norum, 2008
75
Zakaria, 2007
Estudio noruego de costo-efectividad de
salpingooforectomia bilateral profiláctica (PBSO) con o
sin mastectomía bilateral profiláctica (PBM) en los 5
años previos, en pacientes portadoras de mutación
BRCA1, comparado con grupo sin ninguna intervención.
Se usaron los datos noruegos nacionales de incidencia
de cáncer, mortalidad y costos. Estos se implementaron
junto a los datos de pacientes portadoras de mutación
BRCA1. La tasa anual de mortalidad por cáncer de
mama y ovario se calculó en 11.2% y 5.4%
respectivamente. Se asume que la PBSO disminuye el
cáncer de ovario en un 90%. Se calculó que el cáncer de
ovario afecta al 2% y 5.8% de las mujeres a los 50 y 70
años respectivamente. Se estimó que solo la PBSO,
reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de la
mutación en 50%.
Se realiza una revisión de Mastectomía Profiláctica (MP)
en que se describen las mujeres de alto riesgo que se
beneficiarían con ella y se evalúa la eficacia de la MP en
la prevención del cáncer mamario.
Se discute en forma separada la MP bilateral y la MP
contralateral (en pacientes que ya han tenido cáncer de
mama).
estimable).Sugiere que no hay efecto estadísticamente
significativo.
Conclusión
La protección de la RRSO para cáncer de mama y
ginecológico puede ser diferente para las portadoras de
mutaciones BRACA1 y BRACA 2. El sesgo de este trabajo
puede ser que las pacientes con cáncer ginecológico son
en general mayores de 60 años y esta cohorte tiene una
edad promedio de portadoras de la mutación BRACA2 de
46 años, por lo que no se puede demostrar una
significación estadística de reducción de riesgo con la SO
para portadoras de BRACA 2 asociado a cáncer
ginecológico. La SO a pesar de ser un efectivo método
para reducir el riesgo en cáncer de mama con Re
positivos, también hay que considerar la manipulación
hormonal con tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de
aromatasas.
El gasto en salud adicional en pacientes portadoras de la
mutación que iban a PBSO y PBM fue de 15.784 euros,
con ganancia en supervivencia de 6.4 años. El costo
adicional por año de vida ganado fue de 1.953 euros
(PBSO solo 1.749 euros/año). La intervención mejora la
mediana de supervivencia de 60 a 85 años. Es
importante la edad en la que se realiza la cirugía. Se
propone los 35 años, ya que aunque influye en la
fertilidad, salva más vidas que a una edad mayor.
PBSO con o sin PBM en mujeres noruegas portadoras de
la mutación BRCA1 es costo efectivo.
Resultados de la evaluación económica no
necesariamente extrapolables a Chile.
Las opciones de tratamientos para disminuir el riesgo
son
1.- Seguimiento
2.- Quimioprevención
3.- Salpingooforectomía profiláctica (SOP)
4.- Mastectomía profiláctica (MP).
Las mujeres más beneficiadas por MP son:
portadoras de mutación BRCA1 y BRCA2 (riesgo
79
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
65% y 45% respectivamente de desarrollar cáncer a
los 70 años).
fuerte historia familiar de cáncer de mama
También se benefician mujeres con historia personal de
cáncer de mama a las cuales se les realiza una MP
contralateral (el riesgo cáncer contralateral en estadios I
o II es 1% por año con riesgo acumulado de 17% a los
20 años. Este riesgo es mayor en pacientes con
mutación BRCA o con historia familiar). Mujeres de alto
riesgo sin historia personal de cáncer de mama también
deberían considerarse para MP.
MP Bilateral (MPB).
1.- Impacto en la incidencia.
Usando varios modelos estadísticos, la disminución del
RR de MPB se ha estimado en 85% a 100%. Rebbeck
publicó una reducción de 90% con MPB y 95% asociada
con SOP, en portadoras de mutación BRCA.
2.- Impacto en la sobreviva
No se ha demostrado que la MPB mejore la
supervivencia a pesar de una demostrada reducción en
la incidencia. Modelos teóricos han calculado que en una
paciente de 30 años con mutación de BRCA, tendrían
una ganancia en sobreviva de 2.9 a 5.3 años.
3.- Calidad de vida
Un 5% de las pacientes se han arrepentido de MPB. La
insatisfacción fue mayor en mujeres que se realizaron la
MPB principalmente por recomendación de su médico.
16% a 40% no estaban satisfechas con el resultado
cosmético de la reconstrucción.
MP Contralateral (MPC).
1.- Impacto en la incidencia
Varios estudios han demostrado una disminución de
incidencia de cáncer contralateral. Van Sprundel
demostró un 91% de reducción en pacientes con
mutación BRCA, Mc Donell una reducción de 94% a 96%
a 10 años en 745 pacientes.
2.- Impacto en la supervivencia.
No se ha demostrado. El riesgo de morir por el cáncer
primario es generalmente mayor que por el secundario.
3.- Calidad de vida
El nivel de satisfacción con la decisión de MPC y el
80
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
resultado cosmético son de 83% a 94%.
Procedimiento Quirúrgico
La mastectomía con conservación de piel ha demostrado
ser un procedimiento oncológicamente seguro y de buen
resultado cosmético. La mastectomía con conservación
de areola también es un procedimiento que se está
ofreciendo a las pacientes, a pesar que se ha criticado el
dejar tejido bajo la areola. La biopsia separada de tejido
subareolar hace que este sea un procedimiento más
seguro.
El riesgo de encontrar un cáncer sincrónico en la
mastectomía es bajo (5%), por lo que no se recomienda
uso rutinario de linfonodo centinela. Sin embargo, en
pacientes mayores de 60 años o con cáncer lobulillar
invasor o in situ, debería considerarse.
Con la disponibilidad actual de pruebas genéticas y el
desarrollo de modelos estadísticos de riesgo, se han
identificado cada vez, más mujeres con riesgo de
desarrollar cáncer de mama.
La MP ha demostrado disminuir el riesgo de cáncer de
mama.
La MP es un procedimiento irreversible, por lo que es
importante entender no sólo la evidencia actual de sus
beneficios, sino también sus consecuencias, limitaciones
y alternativas.
81
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
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