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Unidad de Inmunodeficiencias IMIM-Hospital del Mar Eduardo López-Granados Médico Adjunto Servicio Inmunología IMIM-Hospital del Mar Marcia Dias da Costa Médico Adjunto Servicio de Pediatria Hospital del Mar Hospital del Mar Consulta de Inmunología clínica Laboratorio de Inmunología clínica Unidad de Inmunodeficiencias Hospital del Mar Servicio de Pediatria Marcia Dias Bases moleculares de las Inmunodeficiencias primarias Respuesta inmunitaria Innata Filogenéticamente más primitiva: vegetales y animales Barreras, monocitos, macrófagos, células dendríticas, complemento Actúa sobre el patógeno sin necesidad de selección Respuesta rápida No tiene memoria Fundamental en la repuesta inflamatoria (sepsis) Primera línea de defensa Marcia Dias Respuesta inmunitaria Adquirida Exclusiva de vertebrados Selección clonal de Linfocitos , Ag específicos Tardía Tiene memoria Protección prolongada No participa en la patogénesis de sepsis Marcia Dias Inmunidad innata y adaptativa Bacterias extracelulares Barreras Parásitos CPA Linfocitos B Eosinophils Macrófagos Th2 Polimorfonucleares Complemento Linfocitos NK + INFγ Th1 IL-4 IL-5 IL-13 Th1 Linfocitos T CD4+ cooperador Respuesta inmediata Reconoce estructuras comunes Diversidad limitada No guarda memoria Linfocitos T Linfocitos T CD8+ citotóxico INFγ Respuesta tardía Reconoce antígenos específicos Diversidad en teoría ilimitada Guarda memoria Caso clínico 1: Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos. Un episodio de OMA 4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas 18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentil Inmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica Caso clínico 2: Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados. 4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Absceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf 3 y 7 meses abscesos staphilococicos en mejilla y glúteo, requiriendo drenaje y tto antibiótico. Hasta los 2 años 5 admisiones por abscesos. Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanas Vacunaciones completas Exploración peso y talla debajo del 3er percentil. Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia. ¿Que es una inmunodeficiencia primaria? Inmunodeficiencia: Fallo en la generación de una respuesta inmune que proporcione una defensa eficiente y autolimitada frente a noxas ambientales, manteniendo la auto tolerancia Inmunidad especifica Sistema Infección Patógenos comunes Menos comunes Cáncer Célula B anticuerpo Inmunidad innata Célula T Inmunidad celular Fagocitos Complemento Linfadenitis Infección cutánea Abscesos internos Enfermedad GI Tracto urinario Bacterias Staphylococci (catalasa +) Serratia Klebsiella, E Coli Hongos Candida, Aspergillus Infección bacteriana sistémica Enfermedad autoI Bacterias Campylobacter Mycobacteria Listeria Bacterias Salmonella Proteus Nocardia Virus CMV HSV Linfoma, leucemia No No Tracto respiratorio Sepsis Tracto GI Viriasis sistémica Gastroenteriris Linfoproliferación Bacterias piógenas Staphylococci Streptococci Haemophilus Org. intracelulares Virus CMV, Adenovirus HSV, Sarampion Molluscum Bacterias piógenas Hongos Candida, Aspergillus Pneumocystis carinii Protozoos Cryptosporidium Enterovirus Otras bacterias Salmonella Campylobacter Raro Bacterias piógenas Streptococci Neisseria Inmunodeficiencias primarias; Clasificación INMUNODEFICIENCIA COMBINADA T Y B Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS) INMUNODEFICIENCIA EN LA FORMACION DE ANTICUERPOS OTROS SINDROMES BIEN DEFINIDOS ENFERMEDADES POR DISREGULACION INMUNE DEFECTOS CONGENITOS DE LA FORMACION O FUNCION DE FAGOCITOS DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94 Defectos moleculares asociados a IDP Inmunodeficiencias primarias; Clasificación Mas de 150 síndromes de herencia Mendeliana se caracterizan o incluyen un componente de inmunodeficiencia primaria Mutaciones en alrededor de 130 genes se asocian a inmunodeficiencia primaria J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94 Inmunodeficiencia primarias: Aspectos históricos Defectos naturales del sistema inmune Enfermedades de identificación reciente (post antibióticos) Ataxia-telangiectasia, Syllaba & Henner 1926 Agammaglobulinemia ligada al X, Bruton 1952 Defecto de fagocitosis enfermedad granulomatosa crónica, Berendes 1957 Defecto de complemento, Klempener 1965 Hitos en su tratamiento Uso de inmunoglobulina humana, Bruton 1952 Transplante de médula ósea para inmunodeficiencia combinada severa, Gatti, 1968 Primer ensayo clínico con inmunoglobulina endovenosa, Ammann 1982 Uso de citocina para el tratamiento INFg para, EGC-Cooperative study 1991 Primera curación mediante terapia génica, Cavazanna-Calvo 2000 ¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria? -Número anormalmente alto de infecciones sin razón aparente Infecciones sinopulmonares recurrentes Neumonía con fiebre Sinusitis documentada con pruebas de imagen Otitis media supurativa -Meningitis y o sepsis -Infecciones gastrointestinales -Infección cutánea -Infecciones en la misma localización, generalmente anatómico Marcia Dias ¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria? - Infecciones poco frecuentes - Infección normalmente leve que evoluciona de manera tórpida, - Mala repuesta a tratamiento (necesidad de antibioterapia i.v.) - Gérmenes poco comunes, oportunistas - Infecciones extensas con escasos signos de respuesta inflamatoria o retardados (formación de pus, elevación de PCR…) - Leucopenia o leucocitosis mantenidas - Actualmente no hay pruebas de screening Marcia Dias Marcia Dias Diagnóstico de las IDP Inmunólogo Pediatra Pediatra habitual Sospecha diagnóstica Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones * * causas de susceptibilidad aumentada a infecciones inmunodeficiencia que no implican Anomalías circulatorias: Anemia falciforme, diabetes, cardiopatía congénita Problemas obstructivos: Estenosis ureteral/uretral, asma bronquial, rinitis alérgica fibrosis quística Defectos en tegumentos: Eczema, quemaduras, fractura craneal, conductos sinusales, abnormalidades ciliares Enfermedad metabólica: Nefrosis, galactosemia, uremia Factores microbiológicos inusuales: Sobre crecimiento bacteriano, infección crónica con organismo resistente, re infección continuada, inamdurez sistema inmune, guardería Cuerpo extraño: Cateteres, shunt ventricular, aspiraciones … porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes! Diagnóstico de las IDP Inmunólogo Pediatra Sospecha diagnóstica (pediatra habitual) Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones •Ha clínica, examen físico Historia clínica y examen físico Historia clínica - Tipo, frecuencia de infecciones. Respuesta a tratamiento - Tolerancia a vacunaciones (vivas atenuadas) - Diarrea crónica - Tetania, endocrinopatias idiopáticas - Historia familiar, Consanguineidad Familiares con infecciones recurrentes/graves Fallecimientos tempranos por enfermedad infecciosa Historia de enfermedad autoinmune, alérgica severa, hematológica (citopenias y cancer) Examen Físico: - Retraso ponderoestatural - Ausencia de amígdalas o nódulos linfáticos - Lesiones cutáneas: telangectasias, petequias, eczemas severos, etc. - Ataxia con telantgectasias, albinismo - Candidiasis bucal en >1 año - Ulceras bucales - Hepato-esplenomegalia, adenopatias Diagnóstico de las IDP Inmunólogo Pediatra Sospecha diagnóstica (pediatra habitual) Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones •Ha clínica, examen físico Analítica general según edad * * Hemograma Niveles de IgG, IgA, IgM * * Importancia de utilizar estándares ajustados a la edad del paciente Ej: linfocitos, inmunoglobulinas, subclases y respuesta a bacterias encapsuladas Diagnóstico de las IDP Pediatra Sospecha diagnóstica (pediatra habitual) Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones •Ha clínica, examen físico Analítica general según edad Hemograma Niveles de IgG, IgA, IgM Inmunólogo Primaria vs. secundaria * * * * * * La mayoría de las inmunodeficiencias son … secundarias! Primaria Secundaria Defecto intrínseco (genético) Enfermedad o agente causante • Perdida de una proteína • Perdida de un tipo celular • Componente no funcional • • • • • • Congénita o adquirida • Adquirida Malnutrición Prematuridad Malignidad (linfoide) Infección Drogas inmunosupresoras * Inmunodeficiencias secundarias Enfermedad hereditaria y/o metabólica: Down, malnutrición, enteropatia pierde-proteínas, síndrome nefrótico Inmunosupresión: radiación, drogas inmunosupresoras, esteroides Infección: Rubeola congénita, exantemas víricos, VIH, CMV, EBV, micobacteria… Enfermedad hematológica: Histiocitosis, leucemia, anemia aplásica, sarcoidosis Cirugía : Esplenectomia Miscelanea: LES, hepatitis crónica … porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes! Diagnóstico de las IDP Sospecha diagnóstica (pediatra habitual) Pediatra Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones •Ha clínica, examen físico Analítica genral según edad Hemograma Niveles de IgG, IgA, IgM Primaria vs. secundaria Inmunólogo Serología frente a vacunaciones recibidas recientemente (infancia) Respuesta de anticuerpos específica a proteínas (tétanos, difteria) y polisacáridos (neumococo) pre- y post- vacunación Marcadores linfocitarios CD3, CD4, CD8 (linfos T), CD19 (linfos B), CD56 (NK) Explosión respiratoria del neutrófilo Respuesta proliferativa Inmunofenotipaje T complejo Citotoxicidad Subclases IgG (>3 a) Estudios de citometria intracelular Estudios genéticos Proteínas y función del complemento Caso clínico 1: Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos. Un episodio de OMA 4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas 18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentil Inmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica Inmunoglobulinas: IgG 170 mg/dL IgA no detectable IgM 7 mg/dL (550-1000) (30-80) (40-180) IgG no detectable frente a tet, Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola Linfocitos totales 3,5 (2,5-5,0) x109/l Ausencia de linfocitos B Comenzó tratamiento con gammaglobulina cada 3 semanas (400mg/kg) Siguientes 7 años: Sano, peso y talla en percentil 30. un único episodio de OMA (4ª). Comienza tratamiento en casa con gammaglobulina subcutánea Manifestaciones clínicas de inicio Agammaglobulinemia ligada al X En el 66,1% de los pacientes una infección respiratoria Caso clínico 2: Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados. 4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Abceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf 3 y 7 meses abcesos staphilococicos en mejilla y gluteo, requiriendo drenaje y tto antibiótico. Hasta los 2 años cinco admisiones por abcesos. Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanas Vacunaciones completas Exploración peso y talla debajo del 3er percentil. Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia. Inmunoglobulinas: IgG 1780 mg/dL IgA 480 IgM 200 mg/dL (550-1000) (30-80) (40-180) IgG a tetanos 89 (> 1.0 UI/ml), IgG difteria 3.0 (>0.6 UI7ml) Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola A los 7 años continua con abcesos a pesar de Cotrimixazol, profilaxis antifúngica, candidato a TMO haploindentico Tratamiento de las IDP Importante diagnóstico precoz: Evitar patología y daño tisular crónico Calidad y esperanza de vida de los pacientes Gasto sanitario Terapia de substitución con gammaglobulina humana Administración: intravenosa/subcutánea, hospitalaria/domiciliaria Antibioterapia: de refuerzo, profiláctica. En episodio agudo Citocinas: INFγ en Enfermedad granulomatosa crónica Transplante de progenitores hematopoyéticos: IDCS Terapia génica: deficiencia de la cadena γ común Terapia de substitución con gammaglobulina humana Administración: intravenosa hospitalaria Administración: subcutánea domiciliaria Inmunodeficiencias primarias; Genética Trastornos monogénicos Herencia autosómica dominante • Mutación de un solo alelo de un par de genes autosómicos • Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres. • Genealogía vertical. • En general aparición mas tardía, fenotipo mas leve. • Mutaciones en receptores, ligandos estructuras... • Conceptos de penetrancia y expresividad variable Inmunodeficiencias primarias; Genética Trastornos monogénicos Herencia autosómica recesiva • Mutación en ambos alelos • Heterocigoto no es afecto. Hombres y mujeres • Genealogía horizontal • Lo mas frecuente mutación en homocigosidad en descendencia de progenitores consanguíneos • En general aparición temprana, fenotipo grave. • Expresión mas uniforme • Mutaciones enzimas. Normalmente expresadas en exceso, la reducción al 50% no produce enfermedad Inmunodeficiencias primarias; Genética Trastornos monogénicos Herencia recesiva ligada al X • Varones hemicigotos para los genes del X • Mujeres portadoras heterocigotas • Transmisión por línea materna • Gran numero de defectos identificados • Inactivación sesgada del cromosoma X IDCS Clínica INFECCIOSA NO INFECCIOSA Antes del 4 mes. Enfermedad injerto contra huésped Infecciones por gérmenes oportunistas Maternas (50%). Leve –diarrea, dermatitis... Diarreas. Candidiasis oral. Transfusiones. Grave necrosis epidérmica, aplasia. Malnutrición, fallo del crecimiento Diagnóstico LINFOPENIA MUTACIONES EN UN GEN MÚLTIPLES FENOTIPOS (presentación típica/atípica) Tc NK CONDICIONES NORMALES DEFICIENCIA DE ADA UN FENOTIPO CLÍNICO MUTACIONES EN GENES DIFERENTES LB LB RAG, KU, DNADNA-PK NK NK γC, JAK 3 LB CD3, IL7Ra… IL7Ra…. SCID Tratamiento URGENCIA PEDIÁTRICA Pronostico muy malo Profilaxis de las infecciones Aislamiento Gammaglobulina intravenosa Evitar transfusiones sin irradiar No vacunación agentes vivos TMO Terapia génica Substitución proteína (ADA) Inmunodeficiencias primarias de la formación de anticuerpos Defectos de la célula B Síndrome Hiper IgM CD40L, CD40,NEMO, IκBα AID, UNG IgA IgG µ, λ5, Igα, Igβ β Igα,Ig Btk, Btk, BLNK Switched memory Ag IgM IgE IgD Pro B Large Pre B Small Pre B Inmature B-cell Transitional B-cell Mature B-cell PLASMA CELL Agammaglobulinemias (ALX y ARA) ICOS, TACI, BAFFR, CD19 Inmunodeficiencia variable común, deficiencia de IgA/subclases, deficiencia especifica de Acs Síndrome autoinmune linfoproliferativo (ALPS) Criterios diagnósticos * Requeridos: Linfoproliferación crónica no maligna (adenopatias, esplenomegalia) Defecto de apoptosis inducida in vitro >=1% de linfos T TCR α/β CD4– CD8– en sangre periférica Apoyan el diagnostico: Historia familiar aunque penetrancia incompleta Autoinmunidad / autoanticuerpos Citopenias, tiroiditis Histología característica Mutaciones en Fas, Fas L, Caspasa 8 o 10 . * ALPS Group, National Institutes of Health (NIH). Defectos de fagocitos Condición Clínica distintiva Defecto funcional Herencia Defecto de adhesión leucocitaria 1 Caída retrasada del cordón 2 Infecciones cutaneas 3 Gingivitis Defecto de migración a tejido y fagocitosis AR Sd. Chediak-Highasi 1 Granulos gigantes 2 Albinismo oculo-cutáneo parcial Quimiotaxis y actividad Microbicida defectuosa AR Sd. de Hiper-IgE con infecciones recurrentes 1 Facies tosca 2 Candidiasis muco cutánea 3 Niveles muy elevados IgE 4 Abscesos pulmonares, neumatoceles 5 Alteraciones óseas Quimiotaxis alterada Defecto humoral AR Enfermedad granulomatosa crónica 1 Abscesos con organismos catalasa+ 2 Formación de granulomas Defecto en la explosión Respiratoria. Fallo en la destrucción de Staph. y hongos Ligada x AR Inmunodeficiencias primarias; defectos funcionales Susceptibilidad a micobacterias Convencional vs. no convencional Inmunodeficiencias convencionales • Monogénicas • Anomalías inmunológicas detectables • Fenotipo raro y llamativo, que posibilita la identificación del defecto Inmunodeficiencias no convencionales • Enfermedades con fenotipos menos severos o convencionales • Susceptibilidad a un tipo de infección muy concreto manifestaciones mas severas o recurrentes de infecciones en un individuo sano • Estudio inmunológico con solo pequeñas alteraciones Genética de la enfermedad infecciosa GRACIAS! Médico Adjunto Servei d´Immunologia IMIM-Hospital del Mar Eduardo López-Granados