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CHACÓN F, ET AL
ARTÍCULO ORIGINAL
Avances Cardiol 2014;34(3):217-224
Efectos del suero de pacientes con trastornos del ritmo o con miocardiopatía
dilatada en preparaciones de corazón aislado de animales experimentales
Effects of serum from patients with rhythm disorder or dilated cardiomyopathy on rat’s
isolated beating heart preparations
Drs. Francisco J. Chacón-Lozsán1 MD, Orly Laguna-Martínez2, Alba Ibarra13, Rafael Bonfante-Cabarcas1
MD, PhD
Unidad de Bioquímica. Decanato de Ciencias de la Salud. Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado”.
Barquisimeto-RB de Venezuela. 2Emergencia General, Hospital Central Universitario Antonio María Pineda.
Especialista en Medicina de Emergencias. Barquisimeto-RB de Venezuela. 3Licenciada en Biología. BarquisimetoRB de Venezuela.
1
RESUMEN
El 57,7 % de los pacientes con arritmias no presentan
cardiopatías estructurales, indicando que pueden existir
factores séricos involucrados en su etiopatogenia. En el
presente trabajo indagamos los efectos de sueros de pacientes
con trastornos arritmogénicos, con miocardiopatía dilatada
y de pacientes sanos, en preparaciones tipo Langendorff de
corazones de ratas Sprague Dawley sanas. El protocolo se basó
en tres ciclos de hipoxia-reoxigenación, perfundiéndose el suero
diluido en medio-mínimo-esencial durante la segunda hipoxia.
Se observó que los sueros de pacientes sanos incrementan
CORRESPONDENCIA:
Rafael Bonfante-Cabarcas
Unidad de Bioquímica. Decanato de Ciencias de la Salud.
Universidad Centroccidental Lisandro Alvarado. Av. Libertador
con Andrés Bello, Barquisimeto- RB de Venezuela. 3001.
Tel: +58-251-259.18.54 / +58-412-427.14.87
E-mail: [email protected]
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE
LOS AUTORES:
Sin conflicto de interés alguno por los autores de este manuscrito.
AGRADECIMIENTOS:
Este trabajo fue financiado por el Fondo Nacional para la
Ciencia y Tecnología (FONACIT) proyecto N° 2007001145.
Recibido en: febrero 20, 2014
Aceptado en: mayo 15, 2014
Avances Cardiol
significativamente la bradicardia y alargamiento de los
intervalos PR y QT durante la hipoxia al ser comparado con la
perfusión del medio-mínimo-esencial, este efecto fue revertido
durante la reoxigenación. Los sueros con miocardiopatía
dilatada potenciaron aun más la bradicardia, prolongaron
irreversiblemente los intervalos PR y QT e incrementaron
el inotropismo. Los sueros de pacientes arrítmicos a
diferencia del control indujeron arritmias en el 100 % de los
corazones ensayados. En conclusión los sueros de pacientes
con miocardiopatía dilatada y arrítmicos podrían contener
sustancias que induzcan trastornos en la función cardíaca.
Palabras clave: Corazón aislado, miocardiopatía dilatada,
trastornos del ritmo, suero.
SUMMARY
57.7 % of patients with arrhythmogenic disorders do not
display structural cardiopaties, indicating that serum factors
involved in these functional etiologies could exist. In the present
work we investigated the effect of serum from patients with
arrhythmogenic disorders, dilated cardiomyopathy (DC) and
healthy patients on isolated beating hearts of Langendorff type
preparations from Sprague Dawley healthy rats. We performed
three cycles of hypoxia-reoxigenation, perfusing the serum
diluted in minimal essential medium during the second hypoxia.
We observed that hypoxia induces a significant bradycardia
and prolong PR and QT intervals, that’s recover during reoxigenation. Dilated cardiomyopathy serum potentiated
bradycardia, irreversibly prolonged PR and QT intervals, and
increased inotropism. Arrhythmic serums induced arrhythmias
in the 100 % of hearts. In conclusion, serum from dilated
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EFECTOS DEL SUERO DE PACIENTES CON TRASTORNOS DEL RITMO
cardiomyopathy and arrhythmic patients may have endogenous
substances that could induce alterations in cardiac function.
Key words: Isolated beating heart, dilated cardiomyopathy,
rhythm disorder, serum.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares se
encuentran en el primer lugar entre las causas
de morbi-mortalidad a nivel mundial según la
OMS, estimando que 1 de cada 3 personas en
América presentan uno o más tipos de trastornos
cardiovasculares (1), de los cuales 57,7 % no
presentan anomalías estructurales cardíacas (2). En
Latinoamérica las enfermedades cardiovasculares
representan un 54 % de las causas de morbilidad,
en Venezuela representan el 54,5 % (3). En el
80.% de estos pacientes la génesis de las arritmias
está relacionada con enfermedad ateroesclerótica
coronaria, pero existe un 5 % de los pacientes
con muerte súbita que no tienen evidencia de
anormalidad estructural en el tejido cardíaco, lo
que indica el papel de otros factores arritmogénicos,
donde la presencia de ciertas sustancias juegan un
papel relevante (4).
Las arritmias cardíacas se presentan cuando hay
una alteración del ritmo y de la frecuencia cardíaca,
así como un defecto en el sitio donde se inicia la
secuencia de activación eléctrica del corazón o su
conducción; estas alteraciones se presentan por
trastornos funcionales reversibles producidos por
consecuencia de cambios a nivel celular (trastornos
electrolíticos, fracciones proteicas séricas, influencia
de fármacos, isquemia), cambios hemodinámicos,
factores estructurales propios del corazón y factores
arritmogénicos ambientales (5). Entre las sustancias
que se han observado que son capaces de inducir
arritmias se encuentran las catecolaminas como la
noradrenalina y la adrenalina, las cuales sí alcanzan
altas concentraciones juegan un papel importante
en la aparición de arritmias (5). Por otra parte, la
restauración del oxígeno al miocardio lesionado
induce la liberación de radicales libres, acumulación
de calcio intracelular y alteraciones metabólicas
celulares las cuales condicionan daño miocárdico
funcional y estructural (6).
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La miocardiopatía dilatada es una etapa del
remodelado estructural donde existe un aumento de
los diámetros ventriculares y disfunción sistólica,
generando cambios bioquímicos y liberación de
sustancias al torrente sanguíneo, las cuales pueden
producir arritmias (7).
En el presente trabajo se plantea el estudiar el
suero de pacientes sanos, con trastornos del ritmo
y con miocardiopatía dilatada sobre preparaciones
de corazón aislado con el objetivo de determinar
si los sueros son capaces de inducir cambios en
la funcionalidad de los corazones sanos de ratas
Sprague Dawley.
MÉTODOS
Muestras de sueros: Se seleccionaron en
total 30 pacientes; 10 pacientes que ingresaron a
la emergencia del Hospital Central Universitario
“Antonio María Pineda” con el diagnóstico de
trastornos del ritmo (fibrilación auricular n=8 y
taquicardias supraventriculares n=2), 10 pacientes
con miocardiopatía dilatada sin trastornos del ritmo
asociado y 10 pacientes sanos. Todos los pacientes
fueron informados del protocolo de investigación,
la importancia del mismo y su finalidad, se les pidió
que firmaran un consentimiento informado, luego se
procedió a la toma de muestra sanguínea de origen
venoso, de la cual se obtuvo el suero y se guardó
a -40 °C, para posteriormente ser utilizada en la
técnica de corazón aislado o modelo de Langendorff.
Técnica de corazón aislado: Se tomaron 30
ratas albinas de la cepa Sprague Dawley con un
peso de entre 400 y 450 g, 30 minutos después de
administrar heparina 1 000 U/kg fueron anestesiados
con xylazina a dosis de 25 mg/kg y ketamina a dosis de
40 mg/kg, el corazón fue removido quirúrgicamente
e inmediatamente se realizó una canulación a
través de la aorta, se posicionaron 2 electrodos
tipo aguja, los cuales se conectaron a las entradas
diferenciales de un amplificador de alta ganancia
y uno se conectó a tierra; el electrocardiograma
fue monitoreado continuamente y registrado en
un sistema computarizado de adquisición de datos
PowerLab de ADinstrumens y visualizados en un
Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014
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computador personal mediante el programa Chart
para Windows de ADinstruments.
El protocolo experimental consistió de un
período basal en el que se perfundió solución de
Krebs-Ringer (la cual está compuesta en mM por:
NaCl 116, NaHCO3 18, KCL 5, MgSO4 1, KCL 5,
CaCl2 2,5, Glucosa 10, Osmolaridad de 320mOsm,
pH 7.4) utilizando un sistema de Langendorff, con
un flujo de 10 mL/min, a una temperatura de 37 ºC
con un pH 7,4, una saturación de O2 de 95 % y un
nivel de CO2 de 5 % y tres períodos de hipoxiareoxigenación. Durante los períodos de hipoxia
se perfundió solución Krebs-Ringer a 5 mL/min
y se recirculó Buffer Medio Mínimo Esencial
(MEM) Eagle® con pH 7.4 (buffer que simula las
concentraciones séricas de electrolitos, aminoácidos,
vitaminas y minerales) a un flujo recirculado de 5
mL/min durante 5 minutos con una saturación de O2
47,5 % y CO2 2,5 %, perfundiéndose en la segunda
hipoxia el suero de los pacientes diluido 1:1 en el
MEM, los períodos de re-oxigenación (RO) fueron
en condiciones iguales al basal con una duración
de 10 min cada uno.
Se midieron para cada electrocardiograma la
frecuencia cardíaca, el intervalo PR, el intervalo
QT, y se cuantificó las arritmias cardíacas. La
fuerza de contracción cardíaca se midió a través
de la presión diferencial de perfusión obtenida al
restar a la presión sistólica de perfusión la presión
diastólica de perfusión y fue denominado DP.
Técnica de procesamiento y análisis de los
datos: Los datos fueron presentados como el
promedio ± el error estándar, la significancia de la
diferencia observada entre el grupo control y los
grupos experimentales fue determinada a través de
ANOVA por el pos test Dunnett, aceptando como
significativo una P < 0,05.
RESULTADOS
Frecuencia cardíaca: Se observó que la hipoxia
indujo una bradicardia significativa durante la
perfusión de MEM, la cual revierte durante la reoxigenación, efecto observado también durante la
perfusión del suero de pacientes sanos y arrítmicos
(Figura 1).
Figura 1. Efectos de la hipoxia y la perfusión de sueros sobre la frecuencia cardíaca en corazones aislados de ratas sanas. Los corazones fueron
perfundidos retrógradamente por la aorta en una preparación tipo Langendorff y sometidos después de un período de estabilización cuando se
alcanzan parámetros basales, a ciclos de 5 min de hipoxia- 5 min de re-oxigenación, manteniendo el flujo constante durante todos los períodos
(10 mL/min) y disminuyendo la concentración de oxígeno a 47,5 %. En el gráfico A se observa una bradicardia significativa inducida por la
hipoxia, la cual revierte en la re-oxigenación. El gráfico B ilustra dichas diferencias en trazados electrocardiográficos, donde además puede
observarse una prolongación del intervalo PR y una disminución de la amplitud del complejo QRS. **significa un valor de P < 0.01.
Avances Cardiol
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EFECTOS DEL SUERO DE PACIENTES CON TRASTORNOS DEL RITMO
Por otra parte, los sueros de pacientes con
miocardiopatía dilatada indujeron una bradicardia
significativa, la cual no recuperó durante la re-
oxigenación y que fue significativamente mayor
respecto a la bradicardia observada en los otros
grupos (Figura 2).
Figura 2. Efecto de la hipoxia y re-oxigenación en la frecuencia cardíaca de corazones perfundidos con suero obtenidos de pacientes con
miocardiopatía dilatada. Los sueros al 50 % v/v diluidos en buffer MEM fueron perfundidos durante la hipoxia bajo protocolos similares a lo
descrito en la Figura 1 y materiales y métodos. El gráfico A se muestra los efectos de la hipoxia y re-oxigenación sobre la frecuencia cardíaca,
durante la perfusión del suero de pacientes con MD, donde podemos observar que los sueros inducen una fuerte bradicardia en la hipoxia que
no recupera totalmente en la re-oxigenación. En el gráfico B muestra que la bradicardia inducida por el suero de pacientes con MD durante
la hipoxia es significativamente menor que la presentada por los corazones perfundidos con suero de pacientes con arritmias y controles.
En el gráfico C se muestra la persistencia de la bradicardia durante la re-oxigenación en los corazones perfundidos con sueros de pacientes
con MD, al ser comparados con los corazones perfundidos con sueros controles y de pacientes con arritmias. En D se muestran los trazos
electrocardiográficos. *, ** y *** significan P < a 0,05, 0,01 y 0,001, respectivamente.
Intervalo PR: En los ensayos se observó
que la hipoxia con MEM induce un alargamiento
significativo del intervalo PR respecto a los valores
registrados durante el período basal, igual a lo
observado en los grupos sanos, arrítmicos y con
miocardiopatía dilatada, lo cual fue revertido durante
la re-oxigenación en los grupos sanos y arrítmicos,
e irreversible en los corazones perfundidos con los
sueros de pacientes con miocardiopatía dilatada, tal
y como se muestra en la Tabla 1.
recuperándose durante la re-oxigenación. Los sueros
de pacientes con miocardiopatía dilatada también
prolongaron el QT significativamente respecto al
basal, no volviendo a valores basales durante la reoxigenación. No se observaron alteraciones en el
QT al perfundir sueros de pacientes con arritmias o
de individuos sanos ni diferencias entre la duración
del QT durante hipoxia y la reperfusión (Tabla 1).
Intervalo QT: El intervalo QT se observó
significativamente prolongado durante la perfusión
del MEM en hipoxia en relación al QT basal,
Inotropismo: A través de dicho ensayo,
se observó que la hipoxia con MEM no induce
alteraciones del inotropismo cardíaco semejante a
lo observado durante la perfusión de los sueros de
pacientes arrítmicos, contrario a ello, los sueros
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Tabla 1. Intervalos PR y QT en corazones de ratas sanas perfundidos con suero de pacientes sanos, con arritmias o con miocardiopatía dilatada
Intervalo PR
Intervalo QT
Hipoxia RO
Hipoxia
MEM
Sanos
Arrítmicos
MD
58,8±10,7** 57,4±35,5
66,8±33,6** 59,6±39,2
62,3±22,8** 47,3±9,84
68,4±11,1** 60,1±9,26**
RO
125,3±9,7 104,0±7,4
108,5±10,5 100,6±14,1
107,4±35,0 106,8±11,1
143,8±15,4** 125,4±14,4**
Los valores se presentan en mseg ± desviación estándar; MEM: medio mínino esencial, RO: re-oxigenación, MD: Miocardiopatía dilatada.
**significa P<0,05 al comparar con los valores basales.
sanos inducen una disminución en la fuerza de
contractilidad cardíaca no significativo lo cual
disminuye aun más durante la re-oxigenación
(P=0,0514). Por su parte, los sueros de pacientes con
miocardiopatía dilatada tienen un efecto inotrópico
positivo estadísticamente significativo durante la
hipoxia respecto al resto de los sueros y al MEM,
la cual no recupera en los ciclos subsiguientes
(Figura 3).
Figura 3. Efectos de la hipoxia y la perfusión de sueros de pacientes sanos, con trastornos del ritmo o MD en la fuerza de contractilidad cardíaca.
La fuerza de contracción cardíaca se midió a través de la presión diferencial de perfusión ( DP = presión sistólica de perfusión - presión diastólica
de perfusión). En el gráfico A se observa que los corazones perfundidos con sueros de pacientes con MD durante la hipoxia, inducen un DP
significativamente mayor al ser comparados con corazones perfundidos con sueros de pacientes sanos o con arritmias. Este efecto inotrópico
positivo se mantiene durante la re-oxigenación como se muestra en el gráfico B. El gráfico C ilustra estas diferencias en los trazados de la
presión de perfusión. **significa P < 0,01.
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EFECTOS DEL SUERO DE PACIENTES CON TRASTORNOS DEL RITMO
Trastornos del ritmo: En el presente estudio
se evidenció que la hipoxia con MEM indujo un
aumento del 6,06 % en la génesis de arritmias
respecto al valor basal aumentado a su vez un
4,72.% más en la re-oxigenación, por otra parte, los
sueros sanos indujeron un aumento del 13,75 % en
la génesis de arritmias durante la hipoxia con un
descenso en la re-oxigenación de 4,88 % respecto a
la hipoxia. Los sueros arrítmicos indujeron arritmias
en el todos los corazones perfundidos con el suero
aumentando la génesis de las arritmias respecto
al basal en un 9,95 % con un descenso en la reoxigenación de un 7,06 %. Asimismo los sueros
de pacientes con miocardiopatía dilatada indujeron
un aumento del 0,86 % respecto al basal con una
disminución del 1,65 % en la re-oxigenación.
No se evidenció diferencia significativa entre la
aparición de arritmias al comprar los efectos de la
hipoxia con MEM y basal (P=0,32) ni al comparar
las arritmias inducidas por los sueros y la hipoxia
con MEM (P=0,57).
DISCUSIÓN
Los resultados obtenidos en las preparaciones
de corazón aislado al perfundir MEM, suero
de pacientes controles sanos, arrítmicos y con
miocardiopatía dilatada, se puede concluir, que
hay una sustancia endógena liberada durante la
hipoxia, capaz de inducir los efectos cronotrópicos y
dromotrópicos negativos, al igual que los inotrópicos
positivos. En nuestra preparación se descarta los
efectos dependientes de mecanismos neuronales
y humorales, ya que, se trata de una preparación
desnervada, la cual fue perfundida con solución
salina tipo Krebs-Ringer.
En condiciones de hipoxia se activan una gran
cantidad de respuestas al daño tisular, una de las
respuestas es la degradación de las reservas de
nucleótidos de adenina, por acumulación de ADP.
El ADP se forma rápidamente, y la fosforilación
de ADP a ATP en la fosforilación oxidativa está
enlentecida en condiciones de hipoxia, por tanto
uno de los fosfatos de alta energía del ADP es
transferido a otro ADP para formar ATP + AMP,
222
reacción catalizada por la AMP cinasa. El AMP es
desfosforilado a adenosina por la acción de la enzima
nucleotidasa. La adenosina producida es liberada
al espacio extracelular a través del transportador
equilibrado de nucleósidos, donde actúa como un
neurotransmisor metabólico cardioprotectivo (7).
El suero de pacientes con miocardiopatía
dilatada potenció el efecto bradicardizante
de la hipoxia, efecto que se mantuvo en la
reoxigenación, indicando que el suero de pacientes
con miocardiopatía dilatada contiene una sustancia
capaz de inducir bradicardia. Esta sustancia podría
tratarse de fármacos digitálicos con los cuales los
pacientes han sido tratados. Los digítalicos retardan
la velocidad de conducción cardíaca y prolongan el
período refractario en el nodo AV, teniendo por tanto
un efecto cronotrópico negativo. La vida media de
estos fármacos es larga (entre 20 horas y 5 días),
pudiendo permanecer por períodos prolongados
de tiempo en la sangre de los pacientes (16),
explicando los efectos observados en este trabajo.
Sin embargo, solo el 50 % de los pacientes con
miocardiopatía dilatada estaban siendo tratados
con digitálicos, por otra parte, el suero de pacientes
con fibrilación auricular con respuesta ventricular
rápida, que usualmente son tratados con digitálicos,
no indujo efectos cronotrópicos negativos, lo cual
nos permite plantear que el suero de pacientes con
miocardiopatía dilatada contiene una sustancia
endógena, capaz de potenciar el efecto cronotrópico
negativo de la adenosina, la cual induce bradicardia
actuando sobre receptores A1 acoplados a proteína
G inhibitoria (9-10). Ha sido observado que los
digitálicos potencian el efecto cronotrópico de
adenosina (19). Asimismo, ha sido descrito la
existencia de una sustancia endógena similar a
los digitálicos, que es reconocida por anticuerpos
anti-digitálicos y que es capaz de ejercer un efecto
inotrópico positivo (17,18,20); los niveles de estos
digitálicos endógenos se relacionan directamente
con la severidad del déficit cardíaco (21,22) (Ko y col.,
1990; Delva y col., 1988).
Al mismo tiempo, durante la hipoxia, en el suero
de pacientes sanos se observó un efecto inotrópico
negativo no significativo y no hubo alteraciones en
los sueros con arritmia. Mientras que al perfundir
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los sueros con miocardiopatía dilatada, se observó
un efecto inotrópico positivo significativo, el cual
no revierte posterior a la hipoxia. La adenosina
induce un aumento de la contractilidad cardíaca
a través de los receptores A2a (11) y la liberación
del péptido natriurético auricular, el cual además
de potenciar el efecto cardioprotector de la
adenosina, induce un efecto inotrópico positivo en
corazón (13,14). Tanto los niveles de adenosina como
del péptido natriurético auricular se encuentran
incrementados en los pacientes con insuficiencia
cardíaca; sin embargo, la vida media de la adenosina
en el suero es muy corta (alrededor de 8 min) por
la acción de la enzima adenosina deaminasa, esto
conlleva a plantear que la sustancia presente en el
suero de los pacientes con miocardiopatía dilatada
podría ser el péptido natriurético auricular, cuyas
elevados concentraciones están relacionadas con
arritmias de mal pronóstico (15). No obstante, el
papel de digitálicos presentes en el suero de los
pacientes como consecuencia del tratamiento,
podrían explicar el aumento del inotropismo (16),
sin embargo, la ausencia de efectos similares en los
pacientes con fibrilación auricular, le quitan fuerza
a este planteamiento y apoyan el planteamiento de
la existencia de digitales endógenos inotrópicos
positivos (17,18). De la misma manera, la adenosina
endógena liberada por el tejido cardíaco de la rata
durante la hipoxia ejerce un efecto inotrópico
positivo, el cual podría ser potenciado por los
digitales endógenos. En este orden de ideas, en 2010,
Khaliulin y col. observaron en corazones aislados,
un aumento de la concentración de adenosina en
los corazones expuestos a hipoxia y demostrando
que la adenosina tiene un efecto cardioprotector
durante la isquemia(25,26).
El análisis, de la aparición de arritmias
durante el ciclo de hipoxia y re-oxigenación, en
preparaciones de corazón sano aislado, durante la
perfusión de MEM, suero de pacientes controles
sanos, con arritmias y miocardiopatía dilatada,
indicó que todos los sueros indujeron la aparición
de arritmias en los corazones aislados analizados
en ambos ciclos experimentales, estando este
efecto arritmogénico potenciado significativamente
durante la perfusión de suero de pacientes con
arritmias. Ha sido descrito la aparición de arritmias
Avances Cardiol
durante la re-oxigenación, las cuales son causadas
por elevados niveles de calcio intracelular los cuales
inducen la generación de radicales libres (12,24). Por
otra parte la literatura describe que los niveles de
troponina I están asociados con la presencia de
arritmias en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Por lo que, tanto los sueros de los pacientes con
arritmias o con miocardiopatía dilatada podrían
tener niveles elevados de troponina I como efector
arritmógenico (23). En tal sentido, se plantea la
presencia de una sustancia en el plasma de pacientes
con trastornos del ritmo capaz de inducir y potenciar
el efecto arritmogénico.
Finalmente, el efecto de sueros perfundidos
en corazones perfundidos ha sido estudiado por
diversos autores. Carvajal y Baños (2002) (27)
encontraron que la perfusión de sueros de ratas
con hipertrigliciridemia e hipertensión inducen un
aumento de la presión intraventricular, un aumento
de la presión de perfusión y un aumento de las
extrasístoles, taquicardia ventricular y fibrilación
durante la re-oxigenación. Singh y col. (1991) (28)
demostraron que los sueros de individuos sanos
tienen un efecto inotrópico en preparaciones de
corazones aislados de sapo e reportaron que la
substancia inotrópica es una proteína con peso
molecular entre 60-70 kD.
En conclusión el suero de los pacientes con
miocardiopatía dilatada pudiese contener sustancias
que podrían inducir trastornos en la función cardíaca.
Las sustancias con poder arritmogénico en el estudio
es una posibilidad pero no es una demostración
definitiva.
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