Download Influence of drugs affecting catecholamine stores on ventricular

A r c h . Biol. M e d . E x p e r . 1:135-140, 1 9 6 4
N<? 15
INFLUENCIA
DE
CATECOLAMINAS
FÁRMACOS
QUE
SOBRE
FIBRILACION
POR
LA
MODIFICAN
EL
CONTENIDO
VENTRICULAR
DE
INDUCIDA
FALTA DE GLUCOSA ( )
Influence of drugs affecting catecholamine stores on ventricular fibrilation induced
by lack of glucose.
FRANCISCO LINARES I * * ) ,
Instituto
SONIA AVENDAÑO y MARIO PENNA
de Farmacología,
R e c i b i d o para
Universidad
de Chile,
Santiago,
Chi'c.
su p u b l i c a c i ó n
el 1 2 de M a y o
Casilla
12967,
de 1 9 6 4
RESUMEN
Se estudia el efecto de fármacos que interfieren de diversa manera en
la acción de las catecolaminas sobre la fibrilación ventricular producida por
perfusión del corazón aislado de cobayo con solución de T y r o d e sin glucosa.
El tratamiento previo de los animales de experimentación con drogas
que inducen la depleción de catecolaminas de los receptáculos cardiacos ( R e serpina, Guanetidina y a-metildopa) prolongó significativamente el tiempo de
aparición de la fibrilación ventricular inducida por falta de substratos.
L a condición opuesta, o sea, el tratamiento previo de los animales de
experimentación con N i a l a m i d a y Pirogalol -simultáneamente, substancias que
bloquean los dos mecanismos principales de degradación de la Noradrenalina,
acortó significativamente el tiempo de aparición de la fibrilación ventricular.
La adición de serotonina a la solución de T y r o d e sin glucosa prolongó
significativamente el tiempo de aparición de la fibrilación ventricular.
Por otra parte, la fibrilación ventricular en el grupo testigo fue convertida a ritmo regular mediante la adición de dimetilfenilpiperazinium ( D M P P )
o de 5-hidroxi-triptamina ( 5 H T ) a la solución de T y r o d e sin glucosa.
INTRODUCCIÓN
En trabajos anteriores (1-5) se ha demostrado que la perfusión del corazón
aislado de cobayo o de gato con una solución de Tyrode desprovista de glucosa
produce bradicardia, prolongación del
tiempo de conducción A - V , extrasístoles
ventriculares, disociación aurículo-ventricular y finalmente fibrilación ventricular con conservación de la actividad rítmica de la aurícula. La fibrilación producida en estas condiciones experimentales
puede convertirse más fácilmente a ritmo
regular en el corazón de cobayo que en el
de gatos. En efecto, en el corazón de c o bayo la fibrilación se consigue convertir
a ritmo sinusal mediante la adición de
glucosa ( 1 ) , de butirato ( 2 ) o de fármacos antifibrilatorios ( 3 ) , así como median(*)
(*-)
Este trabajo fue financiado por la Facultad de
Medicina de la Universidad de Chile (Proyecto
N° 59.7) y la Fundación Rockefeller (Grant N°
60033) según programa conjunto.
De la Universidad de Trujillo, Perú, becado por
la Organización de Estados Americanos.
te cambios de la concentración de los electrólitos, sea aumentando la concentración
de potasio ( 4 ) o disminuyendo la concentración de calcio en el medio ( 5 ) . En este
último trabajo ( 5 ) se demostró que la
fibrilación producida por falta de sustrato puede recuperarse también con aldosterona, así como mediante la adición de
adrenalina o isoproterenol. El isoproterenol produjo en todos los casos una regularización duradera del ritmo, mientras
que la Adrenalina produjo sólo regularización transitoria y en forma inconstante.
La agregación de Noradrenalina no produjo recuperación de la fibrilación ventricular en ningún caso.
Estos hechos nos han movido a estudiar
si el tratamiento previo del animal de
experimentación con substancias que vacian los depósitos de catecolaminas ( R e ser pina, Guanetidina), o impiden su síntesis en las terminaciones del simpático
(a-metildopa) (6, 1 1 ) , tienen alguna influencia en el tiempo de aparición de los
136
F. LINARES, S. AVENDAÑO Y M. PENNA
trastornos del ritmo y de la fibrilación
ventricular producida por falta de sustrato.
Por otra parte, es de interés investigar
la condición opuesta, es decir, el efecto
del tratamiento previo del animal con
substancias que perturban la inactivación
de las catecolaminas, como son los inhibidores de la monoaminoxidasa y de la
O-metiltransferasa ( 1 2 ) .
Como el efecto cardiaco de algunos estimulantes ganglionares como el 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinium ( D M P P ) ha sido atribuido a la liberación de catecolaminas ( 1 3 ) , nos pareció de interés estudiar el efecto de esta substancia en la fibrilación ventricular inducida por falta
de glucosa y compararlo con el efecto del
compuesto McN-A-343 (14) que aparentemente carece de efectos directos sobre el
miocardio, a juzgar por lo observado en
preparaciones de corazón aislado.
diarios 4 8 y 2 4 horas antes del experimento.
( d ) Seis cobayos recibieron N i a l a m i d e por
vía intramuscular en dosis de 25 m g / k g 4 8 y
24 horas antes del experimento y 1 hora antes la m i s m a dosis por vía intraperitoneal.
En otros siete experimentos se administró
Nialamida en la forma señalada anteriormente y Pirogalol, por vía intramuscular en la
dosis de 20 m g / k g / d í a , 48, 24 horas y 1 hora
antes del experimento en la m i s m a dosis, por
vía intraperitoneal.
f e ) Cinco corazones fueron perfundidos desde el principio con una solución de T y r o d e
sin glucosa que contenía 200 ^g de 5 - H i d r o x i triptamina ( 5 H T ) por litro.
En los corazones perfundidos con solución de T y r o d e sin glucosa que constituyeron el grupo testigo se intentó la recuperación mediante estimulantes ganglionares com o el D M P P , el M c N - A - 3 4 3 , así como con
5 H T . Después de establecida la
fibrilación
ventricular durante 5 minutos se intentó la
recuperación agregando a la solución de perfusión las substancias antes mencionadas. En
9 casos se empleó el D M P P en la concentración de 25 ug/litro; en 4 casos M c N - A 343 en
la concentración de 200 ug/litro y en 5 casos
5 H T en la concentración de 400 ug/litro.
PROCEDIMIENTO
L o s experimentos se realizaron en corazones de cobayos de a m b o s sexos, en ayunas,
que fueron perfundidos según el procedimiento de Langendorff modificado en la form a descrita anteriormente ( 1 ) . L a perfusión
se realizó con solución de T y r o d e oxigenada
sin glucosa, a una temperatura de 3 8 ° C . L a
composición de la solución fue la m i s m a que
se ha mencionado en trabajos anteriores, en
milimoles por litro: N a C l 138; K C 1 2,7; C a C L
1,8; MgCL, 0,1; N a H C O
11.9; NaH.,PO_, 0.37.
S e registró el electrocardiograma en tres
derivaciones bipolares simultáneas, a saber:
aurícula derecha - aurícula izquierda; aurícula derecha - ventrículo izquierdo y aurícula
izquierda - ventrículo izquierdo.
Treinta preparaciones de corazón aislado
que constituyeron el grupo testigo fueron perfundidas desde el comienzo con solución de
T y r o d e oxigenada sin glucosa hasta 5 m i n u tos después de establecida la fibrilación v e n tricular.
En otras series experimentales los animales
fueron tratados p r e v i a m e n t e mediante substancias simpáticopléjicas e inhibidoras de la
inactivación de las catecolaminas y se c o m pararon los tiempos de aparición de la fibrilación ventricular con respecto al grupo testigo.
Las series experimentales fueron las siguientes:
( a ) N u e v e cobayos se sometieron al tratamiento previo con guanetidina en dosis de
15 m g / k g por vía intraperitoneal 24 horas
antes del experimento.
( b ) Cinco cobayos recibieron a-metildopa
( A l d o m e t ) por vía intraperitoneal en dosis
diarias de 50 m g / k g en dos inyecciones 7 2 ,
48, 24 y 1 hora antes del experimento.
( c ) Cinco cobayos recibieron Reserpina por
vía intraperitoneal en la dosis de 1,5 m g / k g
: !
RESULTADOS
Influencia de diversos fármacos sobre
tiempo de aparición de la fibrilación
el
Testigos. Treinta corazones aislados de
cobayo perfundidos desde el comienzo
con una solución de Tyrode sin glucosa
constituyeron el grupo testigo. En estos
experimentos (Tabla I) el tiempo medio
de aparición de la fibrilación en los 30
casos fue de 84 ± 4,9 minutos; antes de
los 180 minutos de perfusión todos los c o razones habían llegado a la fibrilación
ventricular.
Influencia del tratamiento previo con
Guanetidina.
Nueve cobayos fueron sometidos al tratamiento previo con Guanetidina. Como puede observarse en la
Tabla I, 5 de los 9 casos se mantuvieron
más de 180 minutos sin fibrilar. El promedio del tiempo que demoró la fibrilación, considerando en 180 minutos los que
no fibrilaron fue de 162 ± 9,8 minutos
que es significativamente más largo que
el tiempo de aparición de la fibrilación observado en los testigos (t = 7,15;
P < 0,001). Un ejemplo aparece en la
Fig. 1. (En los 4 corazones que fibrilaron
antes de los 180 minutos el tiempo medio
de fibrilación fue de 137 minutos y el que
10 hizo más precozmente fibriló a los 125
minutos).
MODIFICADORES DE CATECOLAMINAS Y FIBRIL ACIÓN VFNTRICULAR
viamente con reserpina. Como se observa en la Tabla I, en los 5 experimentos
la Reserpina retardó significativamente
el tiempo de aparición de la fibrilación
ventricular, no observándose ésta en ninguno de los casos hasta los 180 minutos
(t = 19,6; P < 0,001). Un ejemplo de este efecto se observa en la Fig. 1.
Q vWiH-^y A-vwA
0
100
180
99
180
I05
210'
137
F l G . 1. E l e c t r o g r a m a s en d e r i v a c i o n e s b i p o l a r e s a u r í c u la d e r e c h a - v e n t r í c u l o
i z q u i e r d o de p r e p a r a c i o n e s
de
c o r a z o n e s aislados de c o b a y o s p e r f u n d i d o s c o n s o l u c i ó n
de T y r o d e sin g l u c o s a . G , c o r r e s p o n d e a u n c o r a z ó n
de c o b a y o t r a t a d o p r e v i a m e n t e c o n G u a n e t i d i n a ; M , a
u n c o r a z ó n de c o b a y o t r a t a d o p r e v i a m e n t e c o n a - m c t i l d o p a y R , a un c o r a z ó n de c o b a y o t r a t a d o p r e v i a mente c o n Reserpina.
Influencia
del tratamiento
previo con
a-metildopa.
Cinco cobayos fueron tratados previamente durante tres días con
a-metildopa. El tiempo medio de supervivencia fue mayor de 180 minutos, ya que
ninguno de los casos f ibriló hasta las 3 horas de observación (t=rl9,6; P < 0,001).
Un ejemplo de este efecto aparece en la
Fig. 1.
Influencia
del tratamiento
previo con
Reserpina. Cinco cobayos se trataron pre-
Influencia de la perfusión con 5HT. En
6 experimentos se perfundió desde el comienzo solución de Tyrode sin glucosa
que contenía 5HT en la concentración de
200 ¡ig/lt. Como puede observarse en la
Tabla I, la perfusión con 5HT retardó significativamente la aparición de fibrilación ventricular. (En los tres casos que
fibrilaron antes de los 180 minutos el
tiempo medio de aparición de la fibrilación fue de 152 minutos y el que fibriló
más precozmente lo hizo a los 145 minutos).
Influencia del tratamiento previo en el
animal de experimentación
con Nialamida y Pirogalol. Seis animales recibieron
previamente Nialamida. En esta serie experimental se observó gran dispersión de
los resultados. El tiempo medio de la aparición de la fibrilación ventricular fue
de 112,6 ± 10,8 minutos con un margen
de variación de 55 minutos hasta más de
180 minutos. Por esta razón en una nueva serie experimental q u e aparece en la
Tabla I, los animales se trataron simultáneamente con Nialamida y además Pi-
TABLA I
Efecto del tratamiento previo del cobayo con diversos fármacos y de la perfusión con 5HT
sobre el tiempo de aparición de la fibrilación ventricular, en el corazón aislado.
N ú m e r o q u e no
fibrilaron sobre
el total a los 180
minutos
Condición
Testigo
0/30
3 *
t
P
—
84 ±
4,9
—
'5/9
162 ±
9,8
7,2
< 0.001
a-metildopa
5/5
180 ±
0,0
19,6
< 0.001
Reserpina
5/5
180 ±
0,0
19,6
< 0.001
o/e
45 ±
4,1
16,2
< 0.001
3/6
171 ±
10,2
7,5
< 0.001
+
5-Hidroxitriptamina
(**)
Estudio estadístico ( * * )
Guanetidina
Nialamida
Pirogalol
(*)
Tiempo (*)
de supervivencia
min
Media aritmética del tiempo transcurrido entre la iniciación de la perfusión y la aparición de la fibrilación ± su error típico. Para el cálculo se ha considerado este tiempo
como 180 minutos cuando no habían fibrilado en ese lapso.
C o m p a r a d o con grupo testigo.
138
F. LINARES, S. AVENDANO Y M . PENNA
rogalol, inhibidor de la O-metiltransferasa. En un total de 7 experimentos, el tiempo medio d e fibrilación fue d e 44,5 ± 4,1
minutos, tiempo que es significativamente
menor que el de los testigos ( P < 0,001).
Hubo un caso, no incluido en la tabla,
en el cual no se registró fibrilación ventricular sino detención ventricular c o n
persistencia de la actividad eléctrica d e
la aurícula.
Influencia
de fármacos sobre la
ración de la fibrilación ventricular
cida por falta de sustrato.
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O'
54'
Sol. Tyrode sin glucosa
recupeprodu-
Efecto de DMPP. En 9 preparaciones
de corazón aislado del grupo testigo q u e
fueron perfundidas con solución de Tyrode sin glucosa y que llegaron a presentar
fibrilación ventricular, se ensayó la recuperación mediante el DMPP, substancia de carácter estimulante ganglionar y
cuyo efecto estimulante en la preparación
de corazón aislado ha sido señalado ( 1 5 ) .
El D M P P permitió restaurar rápidamente dentro de los 10 primeros minutos, un
ritmo regular en 7 de los 9 casos estudiados. En los 2 casos restantes la recuperación fue más tardía (Tabla I I ) . Un
ejemplo de este efecto aparece en la
Fig. 2.
l
v
' N I > J * U < U
. r ! I<; i ,
^
\ i \y MÍ \ J A
62'
90'
99' +0MPP 25 y / l
FlG. 2 . E l e c t r o g r a m a s en tres d e r i v a c i o n e s b i p o l a r e s sim u l t á n e a s de u n a p r e p a r a c i ó n de c o r a z ó n aislado d e
c o b a y o . A D - A I : d e r i v a c i ó n aurícula d e r e c h a - a u r í c u l a i z q u i e r d a . A D - V : d e r i v a c i ó n aurícula d e r e c h a - v e n t r í c u l o
i z q u i e r d o . A I - V : derivación aurícula
izquierda-vent r í c u l o i z q u i e r d o . L a s cifras indican l o s t i e m p o s d e
p e r f u s i ó n en m i n u t o s . N ó t e s e q u e a l o s 5 9 m i n u t o s
al agregar D M P P se p r o d u c e r e c u p e r a c i ó n i n m e d i a t a
de la f i b r i l a c i ó n ventricular.
5HT en la concentración d e 400 ug/lt.
En los 5 casos se observó la recuperación
rápida de la fibrilación ventricular c o n
una frecuencia ligeramente inferior a la
inicial y similar a la que precedió a la
fibrilación (Tabla I I ) . Esta recuperación
fue mantenida y acompañada de reaparición de la función contráctil. Un ejemplo
de este efecto aparece en la Fig. 3.
DISCUSIÓN
Los resultados demuestran que el tratamiento previo del animal de experimentación con Reserpina, Guanetidina o
Efecto de McN-A-343.
En 4 casos se inrt-metildopa, substancias que por mecanistentó la recuperación mediante McN-Amos diferentes ocasionan una disminu343. En 2 de los 4 casos se observó recución importante del almacenamiento de
peración d e la fibrilación que duró escacatecolaminas en las terminaciones del
sos minutos al cabo de los cuales la fisimpático, prolonga significativamente el
brilación volvió a instalarse.
tiempo de la aparición d e la fibrilación
Efecto de 5-Hidroxitriptamina.
En 5 ventricular en el corazón aislado de coexperimentos se intentó la recuperación bayo perfundido según Langendorff con
de la fibrilación ventricular
mediante solución de Tyrode sin glucosa.
TABLA II
Efectos del DMPP y la 5HT sobre la fibrilación ventricular en preparaciones de corazón
aislado de cobayo.
Frecuencia
Inicial
(*)
ventricular ( * )
1 0 m i n u t o s antes
de fibrilar
Fármaco
agregado
R e c u p e r a c i ó n
N ú m e r o sobre
Frecuencia ( * )
el total
ventricular
172
±
10,0
169 ±
11,9
DMPP
9/9
169 ±
197
±
7,6
170 ±
10,2
5 H T
5/5
1 8 0 ± 6,7
Media
aritmética
±
su error típico,
9,9
MODIFICADORES DE CATE COL AMINAS Y FIBRILACIÓN VFNTRICULAR
V^A^V/
\AAAAM
h-<
0'
0.4"
74'
Sol. T y r o d e sin g l u c o s a
FlG. 3.
derecha
corazón
can los
minutos
94'
79'
+Serotonina
Eilectrograma en d e r i v a c i ó n b i p o l a r aurícula
v e n t r í c u l o i z q u i e r d o de una p r e p a r a c i ó n de
a i s l a d o de c o b a y o . L a s cifras inferiores i n d i t i e m p o s de p e r f u s i ó n en m i n u t o s . A l o s 7 9
se a g r e g ó S e r o t o n i n a 4 0 0 ( i g / l i t r o a la s o l u c i ó n de T y r o d e sin g l u c o s a .
Estos hechos aparecen concordantes
con los trabajos que demuestran que la
reserpina disminuye el automatismo ectópico y las arritmias provocadas por uabaína, efedrina y
acetil-estrofantidina,
tanto en el animal entero c o m o en el
músculo papilar aislado (16, 17) y con los
experimentos que demuestran que el tratamiento previo del animal de experimentación con reserpina y guanetidina
aumenta significativamente la dosis letal
de k-estrofantósido en el gato ( 1 8 ) . Concuerdan además con la incapacidad d e la
Noradrenalina para recuperar la fibrilación ventricular inducida por falta de
sustratos ( 5 ) .
El tratamiento previo de cobayos con
un inhibidor de la monoaminoxidasa, la
nialamida, no modificó significativamente
el tiempo de aparición de la fibrilación
ventricular. En cambio el bloqueo simultáneo de los dos mecanismos fundamentales de la degradación de la Noradrenalina, mediante la Nialamida y el Pirogalol, permitió reducir significativamente
el tiempo de aparición de la fibrilación
ventricular.
Estos hechos hacen pensar en que la
Noradrenalina actuaría en forma sinérgica con la ausencia de sustrato, y concuerdan con el papel que se le ha atribuido a
las catecolaminas en la producción de fibrilación ventricular y otras arritmias por
aumento de automatismo ( 1 9 ) .
La adición de 5HT a la solución de
Tyrode sin glucosa produce prolongación
significativa del tiempo de aparición de
la fibrilación ventricular y por otra parte esta substancia determina recuperación
del ritmo regular en la fibrilación ventricular ya producida. Estos hechos concuerdan con el efecto inótropo positivo
que se ha descrito para esta substancia
en preparaciones de corazón aislado ( 2 0 )
y en la prolongación de la supervivencia
139
y aun en "resucitación" de corazones aislados de gato referida por Sherrod ( 2 1 ) .
Es de interés señalar además el efecto
oreventivo de los trastornos del ritmo y
la modificación, en un sentido favorable,
d e la ritmicidad del corazón.
No tenemos información con respecto
al contenido de 5HT en el corazón de cobayo y a la influencia que sobre ella ejercen substancias como la reserpina y la
a-metildopa que disminuyen el contenido
de 5HT en el sistema nervioso central de
los mamíferos (rev. en 1 2 ) .
El DMPP, substancia estimulante ganglionar y de la médula suprarrenal, cuyos efectos estimulantes sobre la frecuencia y fuerza contráctil del corazón son
bien conocidos ( 1 5 ) , permitió la recuperación de la fibrilación ventricular. El
mecanismo de acción de esta droga es discutido. Se sabe que su efecto estimulante
cardiaco es debido en parte a la liberación de catecolaminas ( 1 3 ) , pero algunos
autores sostienen que esta droga produce
también un efecto directo en el corazón ( 2 2 ) , por esta razón la acción favorable sobre la fibrilación producida por falta d e glucosa no parece ser debida a la
liberación d e catecolaminas. Por otra parte, el McN-A-343, que es también un estimulante ganglionar sin efectos sobre la
función cronótropa e inótropa ( 1 4 ) , no se
manifestó capaz de recuperar en forma
constante la fibrilación.
SUMMARY
In previous papers it has been reported
that the perfusion of the isolated guinea
pig heart with a substrate-free Tyrode
solution induced a decrease in rate, ventricular premature contraction, A - V dissociation and finally ventricular fibrillation. The presence of glucose or butyrate
prevented or reversed these rhythm disorders.
In this paper the influence of pretreatment of the guinea pig with drugs affecting catecholamine stores or with inhibitors of the inactivating systems of catecholamines, as well as the effect of 5-hydroxytryptamine and dimethyl - phenylpiperazinium in the perfusion fluid were
studied.
The pretreatment of the animals with
drugs depleting the myocardial catecholamine stores (reserpine,
guanethidine
140
F.
LINARES,
S. A V E N D A N O Y M . P E N N A
and a-methyl-dopa) delayed significantly
( P < 0.001) the appearance of ventricu­
lar fibrillation (Table I and Fig. 1 ) , induced b y the lack of glucose.
In contradistinction, the pretreatment
of the animals with both nialamide and
pirogallol, substances which block the two
main pathways of Norepinephrine meta­
bolism, shortened significantly the time
for the appearance of ventricular fibril­
lation ( P < 0.001) (Table I ) .
The addition of 5-hydroxytryptamine
to the glucose-free Tyrode solution sig­
nificantly delayed the appearance of ventricular fibrillation ( P < 0.001) (Table I ) .
Ventricular fibrillation induced b y per­
fusion with glucose-free Tyrode solution
was reversed to ventricular rhvthm (Ta­
ble II) b y the addition of D M P P (Fig. 2)
or 5HT (Fig. 3 ) .
These results show that the lack of glu­
cose in the perfusing fluid and the pres­
ence of the myocardial catecholamines
are sinergistic conditions favoring the ap­
pearance of ventricular fibrillation. T h e
findings point out the importance of the
heart catecholamine stores on the ectopic
rhythmicity and automaticity.
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• ROSZKOWSKI,
A.
P.
—
J.
Pharmacol.
Exptl. Therap. 132:19S'6, 1 9 6 1 .
Los
autores agradecen a los Laboratorios
Ciba L i m i t e d , la donación de reserpina ( S e r p a s o l ) y de guanetidina ( I s m e l i n ) , emplea­
dos en este trabajo, a M e r c k Sharp and D o h me, la donación de «-metildopa ( A l d o m e t ) ,
a Parke Davis la donación de D M P P , y al
Laboratorio M c N e i l por la donación de M c N A-343.
R
4
, ,-
n
• C A S T R O DE L A M A T A , R . , A R A M E N D I A , P . ,
M A R T Í N E Z , L . , D E L E T O N A , J. y A V I A D O ,
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] í
ig
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