Download Diapositiva 1 - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Tratamiento del Cáncer de Próstata
Resistente a la Castración
J.L. González Larriba
Hospital Clínico San Carlos
Universidad Complutense
Madrid
Historia Clínica
 77 años de edad (2015)
 AP:
HTA
Vasculopatía crónica en MMII
Ex-fumador de 20 cigarrillos/día x 40 años
 12/07:
2 episodios de RAO
TR: Próstata  tamaño
PSA: 4832
Ecografía próstata:  tamaño
 1/08:
PSA: 5.330
Biopsia: Adenocarcinoma de próstata Gleason 4+3
TAC T-A-P: Adenopatías retroperitoneales de 4 cm. Imagen
seudonodular en pulmón izq
Gammagrafía ósea: Depósito en manubrio esternal y
articul. esternoclavicular dcha
1ª Pregunta
 En un paciente con CP hormonosensible metastásico
con alto volumen tumoral ¿qué tratamiento utilizaría al
inicio?
1.
2.
3.
4.
LHRH-A
LHRH-A + AA
Quimioterapia
Modernos agentes hormonales (Abiraterona,
Enzalutamida)
5. LHRH-A + QT
Historia Natural del CP metastásico
Hipótesis del potencial beneficio de la adición de QT a ADT
• QT precoz retrasaría la progresión a CPRC
• QT precoz diferiría la muerte
M1 CPSC
M1 CPSC
BAJO
CONTROL
Tiempo hasta la progresión
Tiempo hasta la muerte
CPRC
FINAL
E3805 / CHAARTED Treatment
Stratification
Extent of Mets
-High vs Low
Age
≥70 vs < 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CAB> 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
≤12 vs > 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
•
•
•
ARM A:
ADT + docetaxel
75mg/m2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B:
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigator’s
discretion at
progression
ADT allowed up to 120 days prior to randomization
Intermittent ADT dosing was not allowed
Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Definición de Alto Volumen de enfermedad
E3805 - CHAARTED
 Alto volumen:
• Metástasis viscerales y/o
• 4 o más metástasis óseas con, al menos, una
afectación fuera de la pelvis y columna
vertebral
OS for Patients with High Volume
Metastatic Disease at Start of ADT
p=0.0006
HR=0.60 (0.45-0.81)
Median OS:
ADT + D: 49.2 months
ADT alone: 32.2 months
In patients with high volume metastatic disease, there is a 17 month improvement in median overall survival from
32.2 months to 49.2 months. We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG 9346 team.
P<0.0001
HR=0.43 (95% 0.310.59)
Median OS:
ADT + D: 29.5 months
ADT alone: 14 months
Time to Clinical Progression - symptomatic or
radiographic
P<0.0001
HR: 0.52 (95% CI: 0.40-0.67)
Median time to CRPC:
ADT + D: 16.4 months
ADT alone: 9.1 months
Time to castration resistant prostate cancer: PSA,
symptoms or radiograph
Evolución (01/08 – 02/09)
 1/08:
• Diagnóstico: Adenocarcinoma de próstata,
estadio IV, con afectación ganglionar y ósea
Tratamiento: LHRH-A
 06/08: PSA: 44,50
 09/08: PSA: 34,16
 01/09: PSA: 881, testosterona: 0,7
• TAC T-A-P: Nódulo polilobulado en LSI pulmonar +
adenopatías axilares de 1,4 cm + Adenopatías
mediastínicas múltiples de 2,7 cm + Adenopatías
retroperitoneales múltiples de 2,7 cm + Crecimiento
prostático
• Gammagrafía ósea: Depósito de Tc en manubriio
esternal y articul. esternoclavicular dcha.
• Tratamiento: Se añade AA (LHRH-A + AA)
Imágenes 02/09
Evolución (03/09 – 03/10)
 03/09: 1ª Consulta Oncología Médica
• Astenia leve + molestias ligeras en región
suprapúbica y fosa lumbar izq
• ECOG: 1. Explor: Normal
• PSA: 509,15
• Tratam: LHRH-A + AA
 07/09: Clínica estable; PSA: 442,08
 09/09:
• PSA: 783,95
• Tratam: Supresión androgénica. Sólo LHRH-A
Evolución (03/09 – 03/10)
 02/10:
• Estable clínicamente; PSA: 2392,96
• Gammagrafía ósea: Afectación de esternón, D3 y
escápula dcha. 6ª costilla izq.
• TAC T-A-P: Nódulos pulmonares + Adenop.
Mediastínicas + retroperitoneales + lesiones óseas
en esternon y D3
2ª Pregunta
 ¿Qué tratamiento pautaría al paciente?
1.
2.
3.
4.
5.
Docetaxel + P
Abiraterona + P
Enzalutamida
Radio-223
Cabazitaxel
¿Disponemos de algún criterio para
seleccionar la primera línea de
tratamiento del CPRC?
Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
Escenarios Clínicos
•
•
•
•
•
•
•
•
Pacientes sin metástasis y  PSA sólo
Pacientes asintomáticos con metástasis
Pacientes con metástasis y sintomáticos
Pacientes con metástasis óseas únicas
Pacientes con metástasis ganglionares
Pacientes con metástasis viscerales
Pacientes jóvenes
Pacientes ancianos
Agentes activos en el escenario de 1ª línea terapéutica
del CPRC







Docetaxel
Cabazitaxel (tras DTX)
Sipuleucel-T (asintomáticos)
Abiraterona
Enzalutamida
Alfaradin (Ra-223) (met. óseas)
Fármacos dirigidos al hueso
Estudio COU-AA-302. Abiraterona + Prednisona vs. Placebo + Prednisona
Parámetros estudiados y utilizados en la elección del
tratamiento de 1ª línea del CPRC
Edad
Datos histológicos y bioquímicos
en el diagnóstico inicial
•Gleason
•PSA
Tiempo hasta la progresión
(Tiempo diagnóstico inicial – CPRC)
Grado de descenso del PSA y de la
reducción de testosterona con el BAC
Nivel y tiempo de duplicación del
PSA en la recaída
Situación clínica del paciente
•Asintomático vs Sintomático
•ECOG o PS
• PSA vs Enfermedad
metastásica
Localización de la enfermedad
metastásica
•Locorregional
•Ósea
•Ganglionar
•Visceral
Múltiples Nomogramas
Nivel de CTC´s
Identificación de variantes o
isoformas de RA (AR – V7)
Evolución (04/10 – 04/11)
Inicio tratamiento QT con Docetaxel + Prednisona +
Acido Zoledrónico
• Tolerancia: Mucositis (I), Alopecia (I), Onicoliquia, 1
episodio de fiebre neutropénica
 No dolores
 Evolución PSA: 2392,96 771,34  395,31  113,04
 73,97  61,83  49,62  38,42  22,79  10 
7,07
 Situación clínica: Asintomático, sin dolores
 CT: Reducción importante de adenopatías y nódulos
pulmonares
 Gammagrafía ósea: No cambios
 Duración de tratamiento: 16 ciclos de Docetaxel +
Prednisona (último 04/11)
• Ac. Zoledrónico suspendido a los meses por molestias dentarias
Imágenes 04/2011
Evolución (04/11 – 01/12)
 07/11:
Dolores óseos erráticos
PSA: 7,07  41,53
CT: Nódulos pulmonares estables + adenop.
retroperitoneales estables + lesiones óseas
estables
 Evolución PSA: 41,53  274  932,45
 01/12:
Dolores óseos erráticos
PSA: 932,45
CT:  Adenop retroperitoneales y mediastínicas +
 nódulos pulmonares
Imágenes 01/12
3ª Pregunta
 ¿Qué tratamiento pautaría al paciente?
1.
2.
3.
4.
5.
Rechallenge Docetaxel + P
Abiraterona + P
Enzalutamida
Radio-223
Cabazitaxel
Agentes activos post QT en CPRC
 Abiraterona
 Enzalutamida
 Alfaradin (Ra-223)
 Cabazitaxel
Beneficio en SG con los agentes activos post quimioterapia
TROPIC cabazitaxel study
ALSYMPCA radium-223 study
COU-AA-301 abiraterone study
AFFIRM enzalutamide study
Evolución (01/12 – 10/12)
 01/12: Inicio 2ª línea QT
• Cabazitaxel + Prednisona
• Tolerancia: Astenia (II), estreñimiento (I),
parestesias (I), 1 episodio de fiebre neutropénica
 Evolución PSA:
932,45  708  437  249  179  81,83 
32,09  27,73
 Pruebas de imagen:
• CT:  adenop mediastínicas y retroperitoneales +
 nódulos pulmonares
• Gammagrafía ósea: Sin cambios
Imágenes 10/2012
Evolución (10/12 – 09/13)
 Molestias inespecíficas articulares, no trastornos
miccionales
 PSA: 27,73  17,87  18,71  38,25  107,60
 CT: Ligero crecimiento de las adenopatías
mediastínicas y retroperitoneales
 Gammagrafía ósea: Acumulo en D11, 6ª costilla
izquierda, esternón y D3
 Empeoramiento subjetivo con astenia e
incremento de los dolores
Evolución (09/13 – 02/14)
 Clínica:
• Pérdida de peso + astenia
• PSA: 107,60
 Tratamiento: Abiraterona + Prednisona +
LHRH-A
• PSA: 107,60  122,33 188
• CT: Crecimiento de las adenopatías y
reaparición de los nódulos pulmonares
• Empeoramiento de los dolores + nictura
Imágenes 2/14
4ª Pregunta
 ¿En la práctica clínica consideraría la secuenciación
hormonal como una alternativa terapéutica?
1.
2.
3.
4.
Si
No
No hay evidencia científica
Buscaría datos sobre esta opción
Evolución (02/14 – 11/14)
 Enzalutamida 160 mg/día, sin corticoides
(25/02/2014)
 Excelente tolerancia
•
•
•
Edemas maleolares ligeros
Trastornos tróficos en EEII (???)
Astenia (I)
 Desaparición de los dolores óseos
 PSA: 188  200  142,16  105,60  65,32
 CT: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales
estables + desaparición de nódulos pulmonares
 Gammagrafía ósea: Depósitos en esternón, D2, sin
cambios
Docetaxel  Abiraterona  Enzalutamida
Baseline
characteristics
and outcome
measures
Median age, years
(range)
Metastatic sites, n (%)
Bone
Lymph node
Visceral
Schrader1
(n=35)
Bournakis2
(n=20)
Bianchini
3 (n=39)
Thomson4
(n=23)
Thomsen5
(n=24)
Schmid6
(n=35)
Badrising7
(n=61)
70 (57–81)
76 (64–84)
70 (54–85)
76 (65–82)
64(52-78)
72(60-83)
69(64-74)
–
–
–
13 (65)
8 (40)
4 (20)
33 (85)
21 (54)
6 (15)
22 (96)
4 (17)
4(24)
100%
71%
17%
79%
54%
21%
10 (29)§
7.1 (6.2–8.1)ǁ
4.0 (2.0–6.0)
9 (45)
–
–
5 (13)*
–
2.8 (2.0–3.6)
9 (39)
8.5
–
11(24) 46%
4,8
2,8*
5(35) 13%
7,5
3,1
46%
7,9
3
1 (3)¶
–
–
0 (0)**
Efficacy endpoints
PSA response, n (%)*
Median OS, months
Median PFS, months
(95% CI range)
rPFS, n (%)
* SLP BQ
1.Schrader AJ, et al. Eur Assoc Urol 2013. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.eururo.2013.06.042.
2.Bournakis E, et al. ECC 2013. Poster presentation P413.
3.Bianchini D, et al. Eur J Cancer 2013; doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.020 [Epub ahead of print].
4.Thomson D, et al. BAUS 2013.
5.Thomsen F, et al. Scandinavian Journal of Urology, 2013;Early online 1-8
6.Schmid S, et al. Adv Ther DOI 10.1007/s12325-014-0092-1
7.Badrising S, et al Cancer DOI:10.1002/cncr.28518
* % declines in PSA ≥30%
3
Docetaxel  Abiraterona  Enzalutamida
Pooled Analisis de ref.
1,3,5 y 6
Baseline
characteristics
and outcome
measures
Median age, years
(range)
Scholz8
(n=66)
Stevenson9
(n=79)
Sandhu10
(n= 23)
Vera11
(n= 26)
Roeder12
(n= 24)
Cheng13
(n=150)
Brasso14
(n=137)
67
74 (55-87)
70 (57-94)
72 (56-88)
72 (67-75)
70 (44-90)
71 (57-85)
96
19,73
3,4
16,7
Metastatic sites, n (%)
Bone
Lymph node
Visceral
Efficacy endpoints
PSA response, (%)
Median OS, months
Median PFS, months
(95% CI range)
rPFS, n (%)
TTP, months
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
29%
56%
57%
2,3
4,9
88
19
46%
4,8
39%
38% (18%*)
8,3
3,96
Scholz MC, abstract 247. ASCO-GU. Enzalutamide in men with CP resistant to decetaxel and abiraterone
Stevenson R, abstract 125. ASCO-GU. The sequential use of abiraterone and enzalutamide in CPRC: Expierence from 7 UK centers. *Disminución PSA ≥50%
Sadhu GS, abstract 240. ASCO-GU .Enzalutamide after abiraterone in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer.
Vera-Badillo, abstract 159. ASCO-GU .Clinical activity of enzalutamide against metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in patients who have progressed
on abiraterone acetate: The Princess Margaret experience.
Roeder MA, abstract 202. ASCO-GU. Biochemical response to enzalutamide therapy in patients with mCRPC following docetaxel and abiraterone treatment.
Cheng HH, abstract 18. ASCO-GU. The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mCRPC.
Brasso K et al.
Azad AA et al. Efficacy of Enzalutamide Following Abiraterone Acetate in Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients
35
Enzalutamide Antitumour Activity Against Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously
Treated with Docetaxel and Abiraterone: A Multicentre Analysis. K Brasso. Eur. Urol. 2014
Total
n
Reducción
≥30% PSA
Reducción
≥50% PSA
SG
137
37%
18%
8.3 meses
Supervivencias Globales según respuesta PSA
Respuesta ≥30%
Respuesta al PSA/PSA estable
6.7 meses
p=0.047
9.4 meses
7.1 meses
p=0.002
11.4 meses
Respuesta ≥50%
7.4 meses
12.6 meses
p=0.007
 Pacientes con mejores respuestas al PSA obtienen mayor beneficio en SG
Docetaxel  Enzalutamida  Abiraterona
Baseline
characteristics
and outcome
measures
Median age, years (range)
Metastatic sites, n (%)
Bone
Lymph node
Visceral
Efficacy endpoints
PSA response, n (%)
Median OS, months
Median PFS, months (95%
CI range)
rPFS, n (%)
Ileana3
(n=38)
Bianchini2
(n=39)
Noonan1
(n=30)
Loriot2
(n=38)
74 (53-84)
70 (52-84)
70 (56–84)
71 (52–84)
24(100)
9 (38)
6 (25)
37 (97)
15 (38)
10 (26)
26 (87)
18 (60)
9 (30)
37 (97)
15 (39)
10 (26)
3 (13)*
3 (8)*
2.4
2.7
1 (3)*†
11.5 (6.5–16.6)
3.5 (2.5–4.6)
3 (8)*
7.2 (5.0–NYR)
2.7 (2.3–4.1)
0 (0)
1 (8)‡
*PSA response was defined as ≥50% decline in PSA
confirmed after ≥4 weeks; †27 patients were evaluable for PSA
§PSA response was defined as >50% decline in PSA; ǁOS was
response; ‡12 patients
were
assessable
by
radiography;
calculated as mean; ¶17patients were assessable by radiography; **A trend to improved bPFS was reported in patients sensitive
to abiraterone (15.7 vs. 11.4 weeks, p=0.40).
1.Ileana E et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 4554)
2.Bianchini D et al. Annals of Oncology. 2012;24: 1802–1807.
3.Noonan KL et al. Ann Oncol 2013;24:1802–07.
4.Loriot Y et al. Ann Oncol 2013;24:1807–12.
37
NCCN 2015
….
….
El uso secuencial de enzalutamidaabiraterona o
abirateronaenzalutamida se recomienda tanto en
preQT como en postQT (categoría 1)
SEOM 2014
Enzalutamida es eficaz tras docetaxel-abiraterona
•What is the activity of enzalutamide after abiraterone and docetaxel? ……..Overall,
enzalutamide seemed to retain its clinical activity in patients who had progressed to prior
abiraterone and docetaxel, and it is not clear whether abiraterone resistance predicts
enzalutamide benefits.
Evolución (11/14 – 03/15)
 Astenia y dolor dorsal irradiado
 PSA: 245  655
 PET-TAC:  Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales.
Lesiones blásticas en esternon y D2
 RT D1 – D3  Desaparición del dolor
 Anorexia
 PSA: 906; Testosterona < 0,3
 Rechallenge Docetaxel + Prednisona x 2 ciclos
 Situación Clínica: No dolores, buena tolerancia, ECOG: 0 -1
 PSA: 742
Caso Clínico. A resaltar
 Enfermedad metastásica visceral, ósea y ganglionar de
+6 años de evolución
 Buena respuesta y tratamiento prolongado con
Docetaxel
 2ª respuesta con Cabazitaxel
 Respuesta, al menos, clínica y bioquímica, de más de
10 meses de duración con Enzalutamida, tras
progresión a QT y Abiraterona,