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[Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Síndrome nefrótico y nefrítico en una hepatitis crónica por VHC de larga evolución ¿Glomerulonefritis o algo más? INTRODUCCIÓN AL CASO. La hepatitis crónica por VHC (CHC) es la segunda causa más frecuente
de hepatitis crónica viral[1], siendo además la causa más frecuente de
enfermedad hepática crónica en el paciente con enfermedad crónica terminal
[2]
(ERCT) y una causa importante de mortalidad en pacientes sometidos a
diálisis o trasplante renal[3].
Sin embargo, la relevancia de hablar de CHC en nefrología, no se limita
al mayor riesgo que presentan sus pacientes de padecer la enfermedad (en
relación sobre todo con contagio durante la diálisis), sino que además es causa
de múltiples manifestaciones extrahepáticas y entre ellas, renales (además de
múltiples trastornos como la porfiria cutánea tarda, fibrosis pulmonar o incluso
hipotiroidismo) [4].
Entre todas las manifestaciones renales, la más frecuentementeasociada
a la hepatitis viral por VHC es, precisamente, la glomerulonefritis
membranoproliferativa o mesangiocapilar (GNMP) [5], diagnóstico principal de
este caso.
Esta enfermedad es normalmente secundaria a una crioglobulinemia
mixta tipo II (CM-II) desencadenada por el propio VHC, y sus manifestaciones
clínicas más importantes son la presencia proteinuria, microhematuria (casi
constantes), hipertensión arterial (80%) y fallo renal leve (solamente en la mitad
de los casos) [6] (síndrome nefrítico-nefrótico). Además, 2 hechos que dificultan
el diagnóstico son que, por una parte puede presentarse entre años y décadas
después de la infección por el VHC[7]; y por otra parte, presenta un espectro
clínico muy amplio (desde asintomático hasta incluso suponer compromiso
vital). Por todo ello, es muy recomendable en estos casos la realización de
controles periódicos de proteinuria, hematuria y función renal [8].
CASO CLÍNICO DESARROLLADO. Anamnesis. Mujer de 64 años de edad que acude al servicio de urgencias del
Hospital Clínico San Carlos el 22/02/2014 por aumento de la circunferencia de
miembros inferiores. Como antecedentes médicos de interés, destacan
síndrome depresivo y acné rosácea; negando FRCV (no HTA, no DM, no DL,
no fumadora) o alergias a medicamentos conocidas.
1 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] Presenta además como antecedentes quirúrgicos una herniorrafia
inguinal bilateral y extirpación de pólipos de cuerdas vocales. Como tratamiento
habitual toma loracepam 1 mg por las noches.
Su enfermedad hepática se remonta a hace 28 años, momento de
diagnóstico de infección por VHC (genotipo 4), probablemente en el contexto
de una transfusión sanguínea. En el año 2005,la paciente sufre un primer
episodio de síndrome nefrótico que cursa con anasarca, proteinuria,
microhematuria y función renal conservada; asociándoseademás lesiones
purpúricas en ambos miembros inferiores; motivos por los cuales es ingresada
en su hospital de Mérida.
El estudio inmunológico objetivó un complemento bajo, con descenso de
C3 y C4 (59 y 1 respectivamente), crioglobulinemiamonoclonal IgM e IgG y
factor reumatoide positivo, todos estos datos compatibles con
Crioglobulinemia monoclonal tipo II.Se realiza biopsia renal, que es
informada como GNMP. Ante esta situación se inicia tratamiento antiviral con
interferón (IFN) y ribavirina (RBV), con respuesta inicial parcial (descenso de
carga viral), aunque se interrumpe a los 17 días por mala tolerancia
hematológica (pancitopenia). Durante todo el proceso, presentó función renal
conservada y buena respuesta a tratamiento conservador con IECAS y
diuréticos, por lo que no se administra tratamiento inmunosupresor en esta
ocasión. Tras el alta, la paciente continuó realizando controles de función renal
y hepática durante los siguientes años, manteniendo carga viral >700.000, con
perfil hepático conservado, función renal normal sin proteinuria y sin nuevos
episodios compatibles con síndrome renal.
Tras ocho años de estabilidad, la paciente acude a urgencias del
Hospital Clínico San Carlos el 22/02 de este año observar aumento de
circunferencia de ambos miembros inferiores desde hace aproximadamente 3-4
días refiriendo además orina espumosa,disnea de grandes esfuerzos y
deposiciones algo más claras. Niega sin embargo alteraciones del ritmo de
diuresis, disuria, fiebre o dolor abdominal. Niega asimismo toma de fármacos o
transgresiones
dietéticas.
2 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Infección por VHC (1986) Primer episodio de síndrome nefró;co + púrpura (2005) Respuesta parcial a an;virales aunque con mala tolerancia Ingreso (sospecha síndrome nefró;co) Estabilidad clínica (8 años) Figura 1
Exploración Física La paciente se encuentra afebril y con saturación de O2 normal, HTA (de
hasta 196/113) y FC elevada (102 lpm). La auscultación cardíaca (rítmica sin
soplos ni extratonos) y pulmonar (murmullo vesicular conservado sin ruidos
sobreañadidos) es normal; y el abdomen es blando, depresible, no doloroso a
la palpación superficial ni profunda y con datos de ascitis.
En cuanto a los miembros inferiores, la paciente tiene pulsos periféricos
conservados sin lesiones en la piel, pero con edemas con fóvea hasta ambas
rodillas.
Pruebas Complementarias A la llegada de la paciente a urgencias con la clínica y exploración física
descritas, se le realiza un electrocardiograma que resulta normal y una
radiografía de tórax sin datos de cardiomegalia ni infiltrados inflamatorios y
con senos costofrénicos libres. Por tanto, se descarta origen cardiaco o
pulmonar de su disnea de grandes esfuerzos.
Estudio de Síndrome Nefrótico. Tanto la anamnesis (orina espumosa y disnea) como la exploración
física (datos de ascitis y edemas en miembros inferiores) nos orientan hacia un
posible síndrome nefrótico, por lo que se realiza una analítica de sangre y orina
el 24/02/2014 para poder confirmarlo:
a) Bioquímica básica: Creatinina de 1,16 mg/dl (discretamente elevada) con
un índice de filtrado glomerular (estimado por MDRD-4) de 65 ml/min y urea de
71 mg/dl (N 10-40).
b) Las proteínas y la albúminafueronnormales, aunque en el límite bajo de la
normalidad, siendo respectivamente de 5,5 g/dl (N = 5,5 - 8 g/dl) y de 3,7 g/dl
(N = 3,5 – 5,5 g/dl). Sin embargo, presentó una prealbúmina ligeramente
elevada, de 48mg/dl; (N = 17-34 mg/dl).
3 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] c) El ionograma en sangre fue normal, con Na+ de 144 mmol/l; K+ de 4.0
mmol/l; Ca++ de 9,3 mg/dl; fósforo de 4,4 mg/dl y Mg++ de 2,4 mg/dl CLORURO
d) Orina: Se recogen 2500 ml de orina en 24 horas con proteínas en orina de
2,27 g/L o 4,54 g/24 horas y cociente proteínas Cr 5,08 mg/mg Cr. Se realiza
además un proteinograma de orina con un 80% de albúmina, en el que NO se
detecta componente monoclonal. Además se detecta una urea de 690 mg/dl y
una creatinina de 44,6 mg/dl; con ionograma urinario normal (Na+ 117 mmol/L,
K+ 22 mmol/L; Cl- 120 mmol/L).
e) El perfil lipídico fue normal, con colesterol de 146 mg/dl (N<240) y
triglicéridos de 115 mg/dl (N < 160).
f) El estudio de coagulacióntambién fue normal (INR = 1.0; APTT = 34s), con
estudio de hemostasia también normal (PFA-100 = 132).
g) Los parámetros de inflamación resultaron negativos y el perfil hepático
resultó normal (bilirrubina = 1 mg/dl; AST = 9U/L; ALT = 27 U/L; GGT = 11 U/L;
fosfatasa alcalina = 42 U/L).
Ante estos resultados, llegamos a la conclusión de que la paciente presenta
proteinuria selectiva en rango nefrótico, que junto con las proteínas
relativamente disminuidas y los edemas nos permitirían desde este momento
hacer el diagnóstico de síndrome nefrótico clínico, que sería incompleto al
presentar un perfil lipídico normal.[9]
Otros problemas durante el ingreso. Al margen del síndrome nefrótico, en esta analítica llama la atención
además un hemograma con pancitopenia (hemoglobina de 11 g/dlcon
hematíes de 3.860.000/µl, plaquetas de 92.000/µl y leucocitos de 5000/µl con
un 36% de neutrófilos y un 47% de linfocitos).El resto de datos de la analítica
descartan anemia de causa ferropénica y megaloblástica: ácido fólico, vitamina
B12 y ferritina normales (siendo respectivamente de 2200pg/ml; 9,40 ng/ml y
111 ng/ml), con sideremia ligeramente disminuida (45µg/dl – N 50-150 µg/dl),
índice de saturación de transferrina levemente disminuido (17% - N 25-50%) y
volumen corpuscular medio normal (85 fl).
Por este motivo se solicita un frotis de sangre periférica encontrándose
linfocitos atípicos de aspecto estimulado. Al resultar anormal también el frotis,
se solicita una ecografía abdominal encontrándose bazo agrandado de
tamaño (globuloso y de 15cm) con lesiones focales hipoecogénicas(de 3-4mm)
distribuidas de forma difusa por toda su extensión y adenopatías en hilio
esplénico y hepático (de 1-2cm); siendo el resto de la ecografía normal. Dado
que la ecografía nos orienta aún más hacia la presencia de un síndrome
linfoproliferativo, se solicita una punción de médula ósea (03/03/2014) para
confirmar y especificar, si es posible, ante qué tipo de síndrome nos
4 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA encontramos. Dicha punción, muestra un aumento de los linfocitos de aspecto
maduro en médula ósea (30-40% de la celularidad), confirmándose el síndrome
linfoproliferativo, que probablemente se corresponda con un Linfoma No
Hodgkin de la zona marginal.
Una vez confirmado el síndrome linfoproliferativo, se solicita un TAC
toracoabdominal como estudio de extensión, que descarta la presencia de
lesiones situadas más allá del bazo (salvo adenopatías hepáticas y esplénicas).
Profundización en el estudio
Para lograr una mayor caracterización de la enfermedad de la paciente, se
realiza estudio en profundidad de su hepatopatía, su crioglobulinemia y su
síndrome nefrótico.
a) Hepatopatía: Al encontramos ante una paciente seropositiva positiva para el
virus C, es importante descartar la sobreinfección por otros virus que también
podrían ser causantes del cuadro de la paciente. Por ello, se solicita serología
para VHB, VIH y VEB, descartándose sobreinfección por todos ellos. Se
determina también la carga viral del VHC, encontrándose elevada (763707
copias).
Además, debido a la elevada frecuencia de hepatocarcinoma en las
CHC de larga evolución [10] se solicitan marcadores tumorales, siendo todos
ellos negativos, incluido una AFP de 1,8 ng/ml que descarta la posibilidad de
hepatocarcinoma en la paciente.
b) Estudio inmunológico: Como la paciente también padece una CM
(diagnosticada en 2005) que es además, en este caso, la base patogénica de
la GNMP, se solicita un estudio inmunológico que demuestra disminución de
C3 y C4 (de 59,3 y 2,29 respectivamente), crioglobulinemia monoclonalIgM e
IgG (con crioglobulinas de 552) y factor reumatoide positivo (5540 UI/ml); con
anticuerpos antimieloperoxidasa, antiproteinasa-3 y anti membrana basal
glomerular negativos.
c) Estudio del síndrome nefrótico: Para completar el estudio aun del
síndrome nefrótico, aun sabiendo por sus antecedentes personales que la
paciente presentaba una GNMP, y que ésa sea probablemente la causa del
síndrome nefrótico que presenta; se realiza una biopsia renal, para confirmar
la presencia de GNMP y descartar el desarrollo de otras glomerulonefritis de
novo, que también podrían desencadenar un cuadro similar al que presenta la
paciente [11]. La biopsia fue informada por los patólogos, como era esperable,
5 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] de GNMP secundaria a crioglobulinemia mixta tipo II (con depósitos
subendoteliales y granulares parietales de IgG, IgM, C3 y Kappa)
Además, al examinar el tejido obtenido de la biopsia, los patólogos
localizan con microscopía óptica focos corticales y medulares bien delimitados
de linfocitos de talla pequeña, monomorfos y con núcleo hendido. Todos estos
datos son interpretados como infiltración renal por linfoma B de la zona
marginal.
Otros estudios realizados Durante el ingreso, para completar el estudio de la paciente se realizan
un ecocardiograma, perfil tiroideo que resultan normales y un urocultivo que es
estéril.
.
DISCUSIÓN Nuestra paciente es un caso muy claro sobre la asociación entre hígado
y riñón en la hepatitis C: la hepatitis C ha producido una crioglobulinemia mixta
tipo II que a su vez ha desencadenado una GNMP, reagudizada en el ingreso
en nuestro servicio de nefrología en forma de fracaso renal agudo grado I de la
clasificación AKI (que se agrava funcionalmente).
La relevancia de este caso no solo radica en lo representativo que es de
esta asociación (presentando tanto el curso clínico, como los síntomas, signos
y alteraciones típicas de la enfermedad), sino que además presenta un carácter
multidisciplinario, extendiéndose no solo a la nefrología y la hepatología sino
también a la hematología (al diagnosticarse a la paciente también de un LNH
de la zona marginal asociado al VHC).
En la actualidad, está bastante clara la asociación entre VHC, GNMP y CMII; y los factores de riesgo para sufrir una CM-II (larga duración de la infección
por VHC y aumento del número de linfocitos B) [12]. la infección crónica por
VHC supone una antigenemia mantenida en el tiempo, lo que promueve una
activación y expansión de los linfocitos B, que al hiperestimularse producen
gran cantidad de inmunoglobulinas contra el VHC, que actuarán como
crioglobulinas con capacidad para producir vasculitis de pequeño vaso,
desencadenándose así la CM-II.
6 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Hiperes;mulación linfocitos B: An;genemia crónica • Aumenta riesgo de linfoma • Excesiva producción de inmunoglobulinas Depósitos en meseangio y subendotelio Formación de inmunocomplejos Hematuria + Proteinuria A su vez, estos anticuerpos formarían inmunocomplejos con los antígenos
circulantes generándose inmunocomplejos tanto IgM como IgG. Estos
inmunocomplejos serían capaces de producir el daño renal al depositarse en
los espacios mesangial (sobre todo IgM) y subendotelial (sobre todo IgG) del
glomérulo. La vía de complemento se activaría por la presencia de estos
inmunocomplejos y que desencadenaría la liberación de citoquinas y
quimioquinas, atrayendo al glomérulo células inflamatorias que liberarían más
mediadores inflamatorios.
Todas estas sustancias en conjunto, inducirían por una parte, la
proliferación endotelial que daría lugar a la alteración de la barrera de
permeabilidad (que explicaría la proteinuria); y por otra parte, la proliferación
mesangial, responsable de la hematuria que se puede asociar a la enfermedad.
Sin embargo, se ha visto que la mayoría de pacientes con inmunocomplejos
circulantes no desarrollan GNMP, por lo que debe haber más factores
patogénicos que expliquen la enfermedad: Además del atrapamiento de
inmunocomplejos circulantes en los glomérulos, se ha visto que es posible que
también se formen inmunocomplejos in situ: tras adherirse antígenos del VHC
en la membrana basal glomerular las inmunoglobulinas se adhieren sobre
estos antígenos y dando lugar a inmunocomplejos que activarían igualmente el
complemento. Este mismo mecanismo podría ocurrir a nivel del glomérulo, del
intersticio renal y de los túbulos [13].
Además, la antigenemia persistente que supone la infección crónica por
VHC, al suponer un estímulo crónico para las células B, podría acabar dando
lugar a mutaciones genéticas que acabarían terminando en un linfoma de
7 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] células B. Además de eso, el virus C por sí solo también podría producir el
linfoma al inhibir la apoptosis y activar oncogenes [14].
En cuanto al tratamiento de la enfermedad, especialmente cuando se
manifiesta como s. nefrítico- nefrótico, lo primero es tomar una serie de
medidas generales, que aunque no van a actuar a nivel de los mecanismos
patogénicos de la enfermedad, van a ser fundamentales para el control de la
enfermedad. La de mayor importancia es que todos los pacientes reciban IECA
y/o ARA-II para el control de la proteinuria y de la TA (el tratamiento combinado
es seguro y eficaz para cuando fracasan en monoterapia [15]. Además puede
ser útil la restricción de sal con diuréticos del asa para el control de los edemas.
A partir de ahí, existen distintas alternativas para el tratamientode los
diferentes cuadros que resultan de la infección por virus C:La primera
alternativa en todos los casos sería el tratamiento únicamente con antivirales,
aunque en algunos casos puede beneficiarse de la asociación de tratamiento
inmunosupresor.
En cualquiera de los 2 casos, debido a su eficacia tanto en la hepatitis,
como en sus manifestaciones extrahepáticas, va a ser esencial la terapia
antiviral, e incluso en nuestro caso podría solucionar todos los problemas que
presenta la paciente:
a) En primer lugar podría solucionar la hepatitis crónica por virus C,
induciendo incluso una respuesta viral sostenida.
b) Esto a su vez supondría acabar con la antigenemia persistente responsable
tanto de la crioglobulinemia mixta tipo II como de la GNMP: al eliminar la
antigenemia se eliminaría también el estímulo que hacía producir anticuerpos a
los linfocitos B desapareciendo de esta forma tanto crioglobulinas como
inmunocomplejos responsables de los 2 cuadros.
Además del tratamiento antiviral, en las crisis crioglobulinémicas graves;
en las que cursan con afectación del sistema nervioso central, aparato
gastrointestinal y respiratorio; o en las que cursan con glomerulonefritis
rápidamente progresivas[12];hay indicación de realizar plasmaféresis, ya que
ha demostrado un impacto mucho más directo y rápido sobre las crioglobulinas
(lavado).
c) Finalmente, se ha visto queen algunos tipos de linfoma (como es el caso del
linfoma B esplénicode la zona marginal, entidad que se diagnosticó en nuestra
paciente) la erradicación precoz del virus produce incluso la regresión
tumoral[14], constituyendo por ello, el tratamiento de elección del linfoma. Esta
respuesta, sin embargo, no ocurre en los LNH agresivos, donde el tratamiento
antiviral solamente lograría reducir la hepatotoxicidad de la quimioterapia que
se fuera a emplear.
8 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA La otra alternativa es el tratamiento antiviral seguido de tratamiento
inmunosupresor; alternativa reservada principalmente para aquellos pacientes
que cursan en forma de síndrome nefrótico o nefritis especialmente graves.
Para ello, es útil el empleo de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20
que se ha demostrado más eficaz que los inmunosupresores clásicos. El
rituximab afectaría a la producción monoclonal de IgM, a la composición de las
crioglobulinas y al depósito de inmunocomplejos, mejorando en especial los
síntomas vasculíticos [12]. Además hay que tener este tratamiento en cuenta
porque aunque normalmente la CM-II remite con el tratamiento antiviral, en
algunos casos puede no resolverse del todo con el tratamiento antiviral o
incluso aparecer después de la respuesta virológica sostenida [14].
Sin embargo, pese a las ventajas que presenta el rituximab, su empleo
puede suponer un rebrote de la crioglobulinemia. Para evitar esta reacción
sería útilel empleo de plasmaféresis previa al tratamiento inmunosupresor para
poder evitar los brotes de crioglobulinemia en pacientes con perfil de riesgo [15]
En nuestro caso, tras iniciarse tratamiento con IECAS, consiguiendo
disminución de la proteinuria y buen balance negativo (pese al empeoramiento
de la función renal que hace necesaria una reducción de dosis del fármaco). En
este contexto se realiza plasmaféresis por el impacto más rápido y directo que
tiene sobre la enfermedad; y que además disminuiría el riesgo de un
tratamiento con rituximab.
Sin embargo, puesto que la entidad de la paciente se puede solucionar por
completo con un tratamiento antiviral, y el inmunosupresor podría suponer más
reacciones adversas que beneficios; nos decidimos por un tratamiento
únicamente basado en medidas generales y antivirales. En nuestro caso, la
paciente se beneficiaría mucho de iniciar tratamiento con sofosbuvir (un nuevo
fármaco más eficaz y con menos reacciones adversas para el tratamiento de la
CHC; y que se utilizaría en combinación con la RBV) en vez de interferón en la
paciente ya que:
a) La combinación de fármacos normalmente empleada(IFN+RBV) estaría
contraindicada en nuestro caso por los antecedentes de intolerancia a este
mismo tratamiento (mala tolerancia hematológica por IFN).
b) La paciente presenta una afectación multisistémica grave, con un LNH y una
GNMP.
c) El VHC es de genotipo 4, que junto con el 1 presenta peor respuesta al
tratamiento con IFN+RBV, habiéndose demostrado buenas respuestas al
tratamiento con sofosbuvir.
Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento es necesario solicitar el uso
compasivo del fármaco, puesto que la paciente no presenta un fibroscan muy
9 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] avanzado (II) y además debido a su elevado precio en España no se indica si
no es estrictamente necesario. En caso de concederse el uso compasivo, aún a
pesar de los antecedentes de intolerancia hematológica, se intentaría iniciar
tratamiento con IFN+RBV siempre con soporte a los posibles efectos
secundarios (Con eritropoyetina y fármacos generadores de plaquetas para
evitar situaciones de anemia y trombocitopenia)debido al gran beneficio que
estos fármacos supondrían para la paciente.
Finalmente, en cualquiera de los casos, hay que recalcar la gran importancia
de realizar un manejo multidisciplinario de estos pacientes, siendo fundamental
la intervención de nefrólogos y especialistas en digestivo; además de
hematólogos en algunos casos.
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