Download Investigación y Ciencia, 427, abril 2012

Raúl Rabadán, doctor en física teórica, es codirector de la división de bioinformática
y profesor en el departamento de informática biomédica del Centro de Biología
Computacional y Bioinformática de la Universidad de Columbia en Nueva York.
Investiga los patrones que rigen la evolución de los sistemas biológicos, con
particular interés en los virus de ARN y el cáncer.
B I O L O G Í A C O M P U TA C I O N A L
Evolución vírica
en la era genómica
La secuenciación del genoma de decenas de miles de virus de la gripe
está permitiendo el desarrollo de modelos matemáticos para describir
sus redes de circulación mundial, sus patrones evolutivos y el origen
de las pandemias
Raúl Rabadán
A
ĆĈÿĄùÿĆÿąĉúûĄąČÿûăøĈûúû'/'."ċĄùąĄČąď
con suministros llegó a Brevig Mission, un
pequeño poblado de la península de Seward,
en la costa oeste de Alaska. En cinco días, enjh[[b'+o[b(&Z[del_[cXh["-(Z[bei.&
habitantes de la aldea murieron a causa de la
gripe española. La pandemia se estaba propagando por todos los rincones del planeta con un patrón de
mortandad inusual para la gripe: más de la mitad de los fallecidos contaban entre 20 y 40 años de edad. El 3 de octubre de
[i[c_iceW‹e"bWY_kZWZZ[<_bWZ[bÐW^WX‡WY[hhWZejeZWibWi
escuelas, iglesias y teatros. Un día después, Nueva York había
impuesto la regulación de los horarios de trabajo y comercio
para evitar las aglomeraciones, así como medidas de cuarentena a los barcos que llegaban a la ciudad. Se estima que, entre
'/'.o'/'/"bWfWdZ[c_Wi[YeXhŒc|iZ[+&c_bbed[iZ[l‡Yj_mas mortales en todo el mundo.
Ayudados por buscadores de oro de la zona, los pocos supervivientes de Brevig Mission depositaron los cadáveres en una
fosa común. El permafrost, el suelo helado que recubre parte
Z[7bWiaW"fh[i[hlŒbeiYk[hfei^WijWgk["[d'//-"@e^Wd>kb-
tin, médico de la Universidad de Iowa, abrió la fosa y envió
ck[ijhWiZ[fkbcŒdZ[bYWZ|l[hZ[kdW`el[d_dk_jW@[¢[ho
Taubenberger, patólogo molecular del Instituto de Patología de
las Fuerzas Armadas de Washington. Taubenberger estaba intentando reconstruir el genoma del virus de la gripe española
a partir de las muestras de soldados fallecidos a causa de la pandemia. Gracias a las que recibió desde Brevig Mission, logró
completar el genoma del virus responsable de la primera pandemia del siglo ĎĎ [véase»;bl_hkiZ[bW]h_f[Z['/'.¼"feh@$
A$JWkX[dX[h][h"7dd>$H[_ZoJ^ecWi=$<Wdd_d]1?ĄČûĉĊÿý÷ùÿĶĄď9ÿûĄùÿ÷, marzo de 2005].
;bl_hkiZ[bWfWdZ[c_WZ['/'.[i[bc|iWdj_]keZ[bei
aproximadamente 60.000 genomas de gripe que hoy se encuentran depositados en las bases de datos. Entre ellos se incluyen
beiZ[YkWjhefWdZ[c_Wi'/'."'/+-"'/,.o(&&/"Wi‡Yecebei
de una multitud de virus aislados en todos los continentes (ex-
Secuencias genéticas de la proteína de superficie hemaglutinina correspondientes a varias cepas de virus H1N1 (el código empleado denota con «T» los nucleótidos de uracilo).
La gripe es una de las pocas enfermedades de carácter verdaderamente
global. La elevada tasa de evolución
my¨ÿŸàùåmŸŠ`ù¨ïDy´¹à®y®y´ïy`ùD¨quier medida terapéutica.
Los miles de genomas del virus disponibles en las bases de datos están
permitiendo construir modelos matemáticos para entender la evolución y
propagación del patógeno.
36 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012
Este nuevo enfoque ha permitido reconstruir las redes mundiales de virus.
Estas se analizan con técnicas similares
a las que se emplean en Internet o en
el estudio de las redes sociales.
Los modelos probabilísticos permiten
Ÿmy´ïŸŠ`Dà ¨¹å ÈDï๴yå my ®ùïD`Ÿº´
del virus, reconstruir su historial de
reagrupamientos genéticos y entender
el origen de las pandemias.
CORTESÍA DEL AUTOR
EN SÍNTESIS
XXXXXXXX
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 37
EL VIRUS DE LA GRIPE A
Estructura y evolución
El material genético de los virus de la gripe A consta de ARN de cadena simple, el cual viene empaquetado en ocho segmentos indeÇx³lžx³îxäÔøx`¸lž‰`D³ø³î¸îD§lx¿¿Ç߸îxŸ³DäÉ¿ćx³D§ø³Dä`xÇDäÊͧ­Dā¸ßlx§¸ääx­x³î¸ä`¸³îžx³xø³¸äöćć³ø`§x¹îžl¸äçx§
­x³¸ßj­x³¸älx´ććÍ"¸äþžßøälx§DßžÇxäøx§x³`§D䞉`Dßäxäxù³x§äøUîžÇ¸lxÇ߸îxŸ³DlxäøÇx߉`žxšx­D§øž³DÉjnaranjaÊj
lx§DÔøxxĀžäîx³¿èþDߞxlDlxäɧDù§îž­Dlxx§§Dälxä`øUžxßîDx§ÇDäDl¸­xälxx³x߸x³­øß`žy§D¸äÊjā³xøßD­ž³žlDäDÉ%jvioletaÊjÔøx
Çßxäx³îD´þDߞxlDlxäÍ
"DßžÇxÇøxlxž³…x`îDßD­ù§îžÇ§xäšøyäÇxlxäj`¸­¸šø­D³¸äj`xßl¸äāDþxäÍ"¸äþžßøälx§îžÇ¸¿%¿āð%ö丳`¸­ø³xäx³šø­D³¸äÍ"DßžÇxxäø³Dlx§DäǸ`Däx³…xß­xlDlxälx`DßE`îxßþxßlDlxßD­x³îx§¸UD§i§DäxǞlx­žDäxäîD`ž¸³D§xä`DøäD³`žx³î¸älx­ž§xä
lx…D§§x`ž­žx³î¸äD§D¶¸Í§þžßøälx§DßžÇxäx`DßD`îxߞąDǸߧDx³¸ß­xßDǞlxą`¸³§DÔøxxþ¸§ø`ž¸³Dj§¸`øD§§¸`¸³þžxßîxx³ø³¸U¥xālž…Ÿ`ž§lx`øD§Ôøžxß­xlžlDîxßDÇyøîž`DͳÇ߸­xlž¸j`DlDðćD¶¸ää¸Ußxþžx³
îžþ¸­øālž…Ÿ`ž§lx`øD§Ôøžxß­xlžlDîxßDÇyøîž`DͳÇ߸­xlž¸j`DlDðćD¶¸ää¸Ußxþžx³xø³DÇD³lx­žDÍ
Hemaglutinina
Neuraminidasa
Es una de las proteínas
myåùÈyàŠ`Ÿymy¨ÿŸàùå
y su antígeno principal.
Se encarga de unir
el virus a la célula in†y`ïDmDÎå`¹mŸŠ`DmD
por el segmento 4
(naranja).
Su función consiste
en liberar las nuevas
partículas víricas
de la célula infectada.
å`¹mŸŠ`DmDȹày¨
segmento 6 (violeta).
Mutaciones
Al igual que otros virus de ARN, la
replicación del virus de la gripe se ve
afectada por un gran número de errores,
lo cual induce una tasa evolutiva muy
elevada. En solo un año, los cambios
genéticos sufridos por el virus de la gripe
resultan equiparables a los que experimenta nuestra especie durante un millón
de años.
Segmentos
Ocho segmentos
de ARN indepenmŸy´ïyå`¹mŸŠ`D´
un total de 11 proteínas (10 en
algunas cepas).
Membrana de lípidos
El virus la adquiere de la
célula infectada.
Y[fje[dbW7dj|hj_ZWo[dkdWWcfb_WlWh_[ZWZZ[^kƒif[Z[i
(humanos, cerdos, aves, caballos, tigres, focas, camellos balledWi"[_dYbkieckhY_ƒbW]ei$:khWdj[bei‘bj_ceiW‹ei"[ijW[dehme colección de datos ha permitido construir modelos matemáticos para estudiar los cambios en el genoma de estos virus. ¿Qué
patrones rigen su evolución y su propagación por el planeta?
¿Cómo se combinan sus genomas para producir nuevas variantes? ¿Cuál es el origen de las pandemias?
;bcWj[h_Wb][dƒj_YeZ[bl_hkiZ[bW]h_f[YedijWZ[7HDZ[
YWZ[dWi_cfb[$9eceejheil_hkiZ[7HD"[b]hWdd‘c[heZ[
errores que ocurren durante su replicación induce una tasa evolutiva muy elevada. En solo un año, los cambios genéticos sufridos por el virus de la gripe resultan equiparables a los que
experimenta nuestra especie durante un millón de años. Unos
pocos años de evolución vírica equivalen a la diferencia que media entre un chimpancé y un humano. En apenas un siglo (el
j_[cfejhWdiYkhh_Ze[djh[bW]h_f[[ifW‹ebWZ['/'.obWfWdZ[c_WZ[(&&/[b][decWZ[bfWjŒ][dei[^WjhWdi\ehcWZe[dkd
15 por ciento: una variación genética similar a la existente entre un ratón y un humano.
La alta tasa de evolución del virus de la gripe lo convierte en
un objetivo extremadamente esquivo de cualquier medida tehWfƒkj_YW$KdeZ[beicƒjeZeic|i[ÐY_[dj[ifWhWYecXWj_h
enfermedades infecciosas es la vacunación, la cual se basa en
38 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012
Envoltura
de proteína
matricial M1
Proteína matricial M2
Desempeña un papel fundamental en la liberación del
material genético del virus.
$ÀĂ$÷å¹´`¹mŸŠ`DmDåȹà
el segmento 7 (amarillo).
Reagrupamiento
Otro mecanismo que moldea la evolución
de la gripe es el reagrupamiento: cuando
dos virus coinfectan una misma célula, las
nuevas partículas víricas pueden tomar
algunos segmentos de un ancestro y otros
del segundo. Este proceso de mezcla
permite generar nuevas variedades con
gran rapidez. Si dos virus coinfectan
una célula, pueden producirse hasta 256
nuevas combinaciones. Hoy sabemos que
los procesos de reagrupamiento fueron
los responsables de al menos tres de las
cuatro pandemias de gripe que se
declararon durante el siglo XX.
enseñar a nuestro sistema inmunitario adaptativo a reconocer
patógenos. Sin embargo, la rápida evolución del virus de la gripe hace muy difícil predecir cuál de ellos constituirá el mejor
candidato para diseñar la vacuna de cada temporada. A pesar
de que un comité de la Organización Mundial de la Salud se
reúne dos veces al año para decidir qué cepas se emplearán en
bWlWYkdW"ik[ÐYWY_WdkdYWfk[Z[]WhWdj_pWhi[Z[Wdj[cWde$
Cada 30 años, un nuevo virus de la gripe provoca una panZ[c_W$BW‘bj_cWjklebk]Wh[d(&&/$7kdgk[[bd‘c[heZ[
muertes entre los infectados fue inferior al de las otras pandec_WiZ[bi_]befWiWZe"ik_hhkfY_ŒdfkieZ[cWd_Ð[ijebW\WbjW
de preparación de nuestra sociedad para reaccionar ante este
tipo de acontecimientos. Entender los patrones de evolución y
propagación del virus constituye, por tanto, un paso necesario
para predecir mejor su comportamiento y diseñar medidas sad_jWh_Wic|i[ÐYWY[i$
REDES VÍRICAS
Implementar una campaña de vacunación en el momento y lugar adecuados requiere conocer las pautas de propagación del
virus a lo largo del planeta. Todos sabemos que en las latitudes
altas la gripe aparece en invierno: entre noviembre y abril en el
hemisferio norte, y entre mayo y septiembre en el sur. En los trópicos, sin embargo, la enfermedad persiste durante todo el año,
R E D E S D E C O N E X I Ó N V Í R I CA
Tras los pasos del virus
"Däîy`³ž`Dälxäx`øx³`žD`ž¹³­DäžþDšD³Çøxäî¸DlžäǸäž`ž¹³lx§¸äž³þxäDl¸ßxäx§x³¸­Dlxø³¸äéćÍćććþžßøälx§DßžÇxDžä§Dl¸äx³î¸l¸x§­ø³l¸ÍäîølžDßxäxþ¸§ø­x³lxlDî¸ä`¸³îy`³ž`DälxD³E§žäžälxßxlxäɧD䭞ä­DäÔøxäxx­Ç§xD³x³³îxß³xî
¸x³x§xäîølž¸lx§Däßxlxää¸`žD§xäÊÇxß­žîxlxlø`žß§¸äÇDî߸³xälxÇ߸ÇDD`ž¹³lx§þžßøäǸßx§Ç§D³xîDÍ
§D³E§žäžälx§DäßxlxäþŸßž`DäÇxß­žîxDþxߞøDßÔøy³¸l¸äɧ¸`D§žąD`ž¸³xäx¸ßE‰`DäÊx¥xß`x³ø³D­Dā¸ßž³‹øx³`žDä¸Ußxx§`¸³¥ø³î¸lx§DßxljDäŸ`¸­¸`øD§xääxDßøÇD³x³­¹lø§¸äɐßøǸä­E䞳îxß`¸³x`îDl¸äx³îßxäŸÔøx`¸³x§ßxäî¸ÊÍ"¸ä­¹lø§¸älxø³D
ßxlþŸßž`Dßxþx§D³ßøǸälxߞx䐸¸…D`î¸ßxäÔøx…D`ž§žîD³x§`¸³îDž¸çžlx³îž‰`DߧDäßxž¸³xäx¸ßE‰`DäÔøxx¥xß`x³ø³D­Dā¸ß
ž³‹øx³`žDä¸Ußxx§îßE‰`¸­ø³lžD§lxþžßøäÇxß­žîžßŸDlžäx¶Dß`D­ÇD¶DälxþD`ø³D`ž¹³­Eäx‰`D`xäÍ
Reconstrucción de los
movimientos del virus
Intensidad de la transmisión
Las variantes estacionales de la gripe H3N2
surgen de Asia. Se propagan por todo el
mundo hasta llegar a América del Norte y,
desde allí, migran a Sudamérica.
Rumanía
Letonia
Arabia
Saudí
Grecia
Eslovenia
Islandia
Italia
Suecia
Irak
Catar
Guayana
francesa
Holanda
Madagascar
Ucrania
Egipto
Croacia
México
Kuwait
Rusia
Malasia
Tailandia
Ecuador
España
Singapur
Reino
Unido Macau
Nueva
Zelanda
Brasil
DE: «NETWORK ANALYSIS OF GLOBAL INFLUENZA SPREAD»; POR J. CHAN, A. HOLMES Y R. RABADÁN EN PLOS COMPUTATIONAL
BIOLOGY, VOL. 6, N.O 11, 2010 [CC BY 2.5] (mapa de propagación); CORTESÍA DEL AUTOR (módulos de la red vírica)
Bangladés
Islas Marianas
del Norte
Nueva
Caledonia
Canadá
Australia
Algeria
Nepal
Rep. Checa
Nicaragua
Austria
Hong Kong
Francia
Alemania
Kenia
Filipinas
EE.UU.
Irlanda
Chile
Suiza
Islas Solomon
Paraguay
China
Noruega
Sudáfrica
Taiwán
Uruguay
Mongolia
Venezuela
Corea
del Sur
Guam
Finlandia
India
Japón
Argentina
Dinamarca
Indonesia
Vietnam
Sri Lanka
Fiji
Turquía
Honduras
Perú
Hungría
Análisis modular de la red vírica mundial
¨‘à¹å¹àmy`DmDù´Dmy¨Då`¹´yāŸ¹´yåàyŒy¦DåùÈyå¹yåÈy` Š`¹my´ïà¹
de la red. Los módulos que presentan un mayor número de interconexiones mutuas
se distinguen con un mismo color (azul, verde o rojo). El este y sudeste asiáticos,
Europa y América del Norte conforman módulos especialmente interconectados.
Guatemala
Bulgaria
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 39
A/California/05/2009
A/México/4108/2009
A/Israel/277/2009
A/Auckland/4/2009
A/cerdo/Indiana/P12439/2000
A/cerdo/Carolina del Norte/43110/2003
A/cerdo/Iowa/3/1985
A/cerdo/Ratchaburi/NIAH550/2003
A/Nueva Jersey/11/1976
A/cerdo/Tennessee/15/1976
A/cerdo/Wisconsin/30954/1976
A/cerdo/Hokkaido/2/1981
A/pato/NZL/160/1976
A/pato/Alberta/35/1976
A/ánade real/Alberta/42/1977
A/ánade rabudo/ALB/238/1979
A/ánade rabudo/Alberta/210/2002
A/pato/Miyagi/66/1977
A/pato/Bavaria/1/1977
A/cerdo/Bélgica/WVL1/1979
A/cerdo/Bélgica/1/1983
A/cerdo/Francia/WVL3/1984
A/cerdo/Iowa/15/1930
A/Carolina del Sur/1/1918
A/Alaska/1935
A/Wilson-Smith/1933
Estructura filogenética
del gen de la hemaglutinina
de los virus de tipo H1, desde
la gripe española H1N1 de
1918 hasta la pandemia H1N1
de 2009. La nomenclatura
corresponde a A/procedencia
geográfica/cepa/año en el
que se aisló el virus.
A/cerdo/Bakum/1832/2000
A/Roma/1949
A/Leningrado/1954/1
A/Memphis/10/1978
A/Hong Kong/117/1977
A/Arizona/14/1978
A/Chile/1/1983
A/Memphis/51/1983
A/Suiza/5389/1995
A/Dinamarca/20/2001
A/Nueva York/241/2001
A/Canterbury del Sur/31/2000
A/Nueva York/63/2009
A/Australia del Sur/58/2005
A/Dinamarca/50/2006
A/Wellington/12/2005
A/California/02/2007
A/Mississippi/UR06-0242/2007
A/Kansas/UR06-0283/2007
con menores variaciones estacionales pero con un número similar de afectados. ¿Qué mecanismos dictan estos ciclos y qué loYWb_pWY_ed[i][e]h|ÐYWiWYj‘WdYece\eYeiZ[bW[d\[hc[ZWZ5
En principio, la comparación de los genomas de cepas aisladas en diferentes regiones y momentos nos permite rastrear los
movimientos del virus. Este tipo de análisis se enfrenta, no obsjWdj["WkdWZ_ÐYkbjWZ0[bh[f[hjeh_eZ[][decWiZ_ifed_Xb[i
fh[i[djW\k[hj[iWi_c[jh‡Wi][e]h|ÐYWio[ijWY_edWb[i$7kdgk[
disponemos de numerosas secuencias de cepas aisladas en América del Norte y en otras zonas de latitudes altas, otras regiones,
como Sudamérica o los trópicos, no quedan tan bien representadas en las bases de datos. Sin embargo, la teoría de análisis
Z[h[Z[if[hc_j[YedjhWhh[ijWh[ijWiZ[ÐY_[dY_Wi$;d(&'&"`kdjeWc_iYebWXehWZeh[iZ[bWKd_l[hi_ZWZZ[9ebkcX_W@ei[f^
9^Wdo7djedo>ebc[i"fhefki_ceikdcƒjeZefheXWX_b‡ij_Ye
que nos permitió rastrear los movimientos del virus y establecer sus redes de conexión mundiales.
Podemos pensar las redes de conexiones de virus como análogas a las redes sociales o a las que existen en Internet: hay páginas web que incluyen un gran número de enlaces externos,
otras que son visitadas por un muchos usuarios, grupos de sitios
con enlaces mutuos que dan lugar a módulos (individuos con inj[h[i[iYeckd[iojWcX_ƒd"YbWhe"f|]_dWim[XfeYeYed[YjWZWiYed[bh[ije$:eiYedY[fjeiZ[]hWdkj_b_ZWZfWhWWdWb_pWh
esta clase de conexiones son centralidad y modularidad. La cenjhWb_ZWZZ[kddeZepedWi][e]h|ÐYWi"[ddk[ijheYWiec_Z[
ik_dÑk[dY_WieXh[[bYed`kdjeZ[bWh[Z$BWceZkbWh_ZWZ"feh
otro lado, hace referencia a conjuntos de nodos que se encuentran más conectados entre sí que con el resto. En las redes sociales, los grupos como la familia o los amigos constituyen ejemplos de módulos. El estudio de la modularidad de las redes de
enfermedades infecciosas puede servir para detectar grupos de
40 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012
riesgo o para averiguar qué factores facilitan el contagio.
Para reconstruir las redes de conexiones víricas, podemos preguntarnos qué
continentes o países aparecen como fuentes o sumideros de virus, qué lugares desjWYWdfehikYedjh_XkY_ŒdWbjh|ÐYeckddial de gripe o qué módulos de circulación
vírica existen. Estas preguntas pueden
afrontarse mediante técnicas similares a
las que se emplean en el estudio de Interd[j$:[^[Y^e"dk[ijheWd|b_i_i[cfb[WXW
Wb]eh_jceiYeceFW][HWda"gk[[i[bgk[
utiliza Google para determinar las páginas web más relacionadas con nuestra búsqueda. Gracias a estas técnicas logramos
deducir que, en general, las variantes estacionales surgen de Asia, se propagan después hasta América del Norte y, desde allí,
fhei_]k[d ^WY_W IkZWcƒh_YW$ >WbbWcei
también que los trópicos y el sudeste asiático aparecen como centros importantes
en la distribución del virus, así como la
existencia de módulos muy interconectados en el este y sudeste asiáticos, Europa
y América del Norte.
PATRONES EVOLUTIVOS
La alta tasa de evolución del virus de la
gripe nos permite seguir sus pasos no solo
a través de la geografía, sino también en el tiempo. Los virus de
bW]h_f[7ik[b[dYbWi_ÐYWhi[i[]‘dikifhej[‡dWiZ[ikf[hÐY_[
^[cW]bkj_d_dW>"Z[bWgk[[n_ij[d'-ikXj_feiod[khWc_d_ZWiWD"gk[fh[i[djW/ikXj_fei$BWifWdZ[c_WiZ['/'.o(&&/
\k[hedfheleYWZWifehl_hkiZ[bWlWh_[ZWZ>'D'$BWZ['/+-
]h_f[Wi_|j_YWi[Z[X_ŒWkdl_hki>(D("obWZ['/,.]h_f[Z[
>ed]Aed]"WkdeZ[bj_fe>)D($7Z[c|i"bWiZ_\[h[dj[iY[fWi
de cada variedad se distinguen según el huésped, su procedenY_W][e]h|ÐYWobW\[Y^W[dbWgk[i[^WW_ibWZe[bl_hki$
El método usual para estudiar la historia evolutiva de una esf[Y_[Yedi_ij[[dh[Yedijhk_hik|hXebÐbe][dƒj_YebWih[bWY_ed[iZ[fWh[dj[iYegk[]kWhZWd[djh[i‡bWiZ_\[h[dj[iY[fWi$;d
[bYWieZ[beil_hkiZ[j_fe>'"^[ceihWijh[WZebWi[dZW[lebkj_lWgk[i_]k_Œ[bl_hkiZ[iZ[bW]h_f[[ifW‹ebWZ['/'.^WijWbW
fWdZ[c_WZ[(&&/$;beh_][dZ[bWfWdZ[c_WZ['/'."i_d[cXWhgo, permanece incierto. Algunos investigadores, incluido nuestro grupo de la Universidad de Columbia, pensamos que es de
procedencia aviar. Lo que sí se sabe es que no solo infectó a hucWdei"i_dejWcX_ƒdWY[hZei[d7cƒh_YWZ[bDehj[$:[iZ[[dtonces, sus descendientes se establecieron independientemente
en humanos en todo el mundo y en cerdos en América del Norj[$;ij[l_hki>'D'h[[cfbWpŒWbeigk[Y_hYkbWXWdYedWdj[h_eridad y se convirtió en la gripe estacional.
A lo largo de la evolución del virus, no todas las mutaciones
WfWh[Y[dYedbWc_icWfheXWX_b_ZWZ$BWijƒYd_YWiÐbe][dƒj_YWi
jhWZ_Y_edWb[iYbWi_ÐYWdbeieh]Wd_icei[d\kdY_ŒdZ[bWii[c[janzas que guardan sus genomas. Sin embargo, otro posible análisis consiste en comparar sus patrones evolutivos. Por emplear
kdWWdWbe]‡WjecWZWZ[bW\‡i_YW"feZ[ceiZ[Y_hgk[bWÐbe][d_W
estudia los cambios de posición a lo largo de una trayectoria,
mientras que el análisis de las mutaciones equivale a comparar
la dirección de las velocidades. En particular, dado que la gripe
CORTESÍA DEL AUTOR
Virus humano
Virus porcino
Virus aviar
PAT R O N E S D E M E Z C L A
Reagrupamiento e intercambio de información
øD³l¸l¸ä¸­Eäþžßøä`¸ž³…x`îD³ø³D­žä­D`y§ø§Djäøääx­x³î¸äÇøxlx³­xą`§DßäxÍäîxÇ߸`xä¸jlx³¸­ž³Dl¸ßxDßøÇD­žx³î¸j
¸ßžž³D³øxþDä`xÇDä`¸³ßD³ßDǞlxąālxäx­Çx¶Dø³ÇDÇx§…ø³lD­x³îD§x³x§¸ßžx³lx§DäÇD³lx­žDäÍ3ž³x­UDߐ¸j³¸î¸lDä§Dä
`¸­Už³D`ž¸³xäǸäžU§xääxlD³`¸³§D­žä­D…ßx`øx³`žDx³§D³DîøßD§xąDͧD³E§žäžälx§x³¸­Dlx§þžßøä`¸³îy`³ž`Dälxîx¸ßŸDlx§D
ž³…¸ß­D`ž¹³Çxß­žîxxĀîßDxßÔøyÇDî߸³xälx­xą`§D¸`øßßx³­EäD­x³øl¸Í"D‰øßDž§øäîßDø³x¥x­Ç§¸šžÇ¸îyîž`¸äx³`ž§§¸Í
1 Los virus procedentes
de dos cepas distintas
(roja y azul) coinfectan
una misma célula.
2 Tras la replicación,
sus segmentos se mezclan.
3 Las nuevas cepas víricas
incluyen segmentos de ambos
ancestros. Sin embargo, las mezclas
no surgen de acuerdo con un patrón
completamente aleatorio.
infecta a varios huéspedes, podemos preguntarnos por las mutaciones que afectan a los virus humanos, aviares o porcinos.
;d(&&,"`kdjeW7hdebZB[l_d[o>WhbWdHeX_di"feh[djedces mis colaboradores en el Instituto de Estudios Avanzados de
Princeton, encontramos que los virus de la gripe en humanos
presentaban un patrón de mutaciones distinto del de los aviares. Entre otras características, observamos un incremento de
las bases uracilo y adenina, en detrimento de las de guanina y
citosina, respectivamente, a medida que el virus evolucionaba
[d^kcWdei$;b[\[Yje[iikj_bkd(fehY_[dje[d/&W‹eiZ[
[lebkY_Œd"f[heYedijWdj["begk[deif[hc_j[_Z[dj_ÐYWh[b^kƒiped a partir del genoma del virus y reconstruir las trayectorias
evolutivas (una trayectoria evolutiva es el camino medio más
fheXWXb[gk[kd[beiYWcX_eih[]_ijhWZei[d[b][decW$
Siguiendo las trayectorias evolutivas hacia el pasado, resuljWfei_Xb[_Z[dj_ÐYWh[b^kƒif[ZWfWhj_hZ[bYkWbi[eh_]_dŒkdW
pandemia. En concreto, el genoma del virus de la gripe española presenta un espectro de mutaciones muy similar al de los virus que se encuentran actualmente en aves, lo que apuntaría a
un origen aviar. Las trayectorias evolutivas también nos permiten inferir cambios futuros en el genoma vírico y entender los
procesos de adaptación de un virus a su huésped.
CÓCTELES DE VIRUS
Además de mutar, los virus de la gripe disponen de otro mecanismo evolutivo, similar en cierto sentido a la reproducción
4 En este caso, el segmento 2 se distribuye de manera
uniforme entre las nuevas
cepas: si escogemos
al azar una de ellas,
la probabilidad
de que dicho segmento provenga de
uno u otro ancestro
es del 50 por ciento.
Sin embargo, una vez conocido el origen del segmento 2
en una cepa concreta, podemos determinar con certeza la
procedencia de los segmentos 3 y 7. Los segmentos 2, 3
Ăémyyåïyy¦y®È¨¹Êamarillo)
podrían entenderse como una
unidad de información en el
proceso de reagrupamiento
vírico.
sexual. El material genético del virus viene empaquetado en
.i[]c[djei_dZ[f[dZ_[dj[i"beiYkWb[iYeZ_ÐYWd^WijWkdjetal de 11 proteínas. Esta disposición del genoma implica que,
cuando dos o más virus procedentes de cepas distintas coinfectan una misma célula, sus segmentos pueden mezclarse: cada
una de las nuevas partículas víricas puede tomar algunos segmentos de un ancestro y otros del segundo.
Ese reagrupamiento desempeña un papel fundamental en el
proceso de evolución de la gripe. No solo porque se suma a la
ya de por sí elevada tasa de mutaciones del virus, sino porque
puede generar nuevas variedades con gran rapidez. Si dos virus
coinfectan una célula, pueden producirse 2.= 256 nuevas comX_dWY_ed[i1jh[iZ[[bbei"). = 6561, y cuatro, 4.3,+$+),$>eoiWbemos que el reagrupamiento fue el mecanismo responsable de
al menos tres de las cuatro pandemias del siglo ĎĎ$BWZ['/+-
kdl_hkiZ[j_fe>(D(i[Z[X_ŒWkdh[W]hkfWc_[dje[d[bgk[
un virus aviar y un humano intercambiaron tres segmentos. En
'/,."Zeii[]c[djeiZ[]h_f[Wl_WhWfWh[Y_[hed[dkddk[lel_hkiZ[bj_fe>)D($9ecel[h[cei"jWcX_ƒdbWfWdZ[c_W>'D'
Z[(&&/i[eh_]_dŒYeceYedi[Yk[dY_WZ[kdWYecfb[`WYWZ[dW
de reagrupamientos.
Si deseamos reconstruir la historia de los procesos de reagrupamiento durante la evolución del virus, un primer paso consiste en averiguar qué cepas nacieron a partir de combinaciones de otras. Para responder a esta pregunta, nuestro grupo ha
desarrollado varios métodos estadísticos. La idea principal es
Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 41
sencilla: si dos virus descienden de un ancestro común, todos
sus segmentos deberían diferir en un número de mutaciones
aproximadamente proporcional a su longitud (cada segmento
cuenta con una extensión diferente: el de mayor tamaño conj_[d[kdei(*&&dkYb[Œj_Zei1[bc[dehZ[[bbeidebb[]WW/&&$
En caso contrario, podemos concluir que alguno de los segmenjeifei[[kdeh_][dZ_ij_dje1[iZ[Y_h"feZ[cei_d\[h_hbW[n_ij[d#
cia de un reagrupamiento en la historia del virus. Al analizar
todos los pares de virus y de segmentos, resulta posible evaluar
cuáles de ellos han aparecido como mezclas.
KdWl[p_Z[dj_ÐYWZeibeih[W]hkfWc_[djei[dbW^_ijeh_WZ[b
virus, podemos preguntarnos por los patrones más frecuentes
de mezcla. En principio, si dos virus coinfectan una misma célula, pueden producirse 256 nuevas reagrupaciones. Pero ¿se dan
realmente todas esas combinaciones en la naturaleza? Si consideramos el reagrupamiento de dos virus, esperaríamos que la
mayoría de las combinaciones contuviesen 4 segmentos de un
ancestro y 4 del otro. La distribución de reagrupamientos debería asemejarse al reparto de caras y cruces que obtendremos al
bWdpWhkdWced[ZW.l[Y[i0Wkdgk[[dWb]‘dYWieeXi[hlWh[cei
.YhkY[i"ckY^ec|iWc[dkZeeXj[dZh[cei(YWhWio,YhkY[i"
con más frecuencia aún veremos 3 caras y 5 cruces, etcétera. Ese
reparto se conoce como distribución binomial.
Sin embargo, la mayoría de las reagrupaciones de virus no
respetan el patrón binomial. Para determinar qué mezclas víricas se producen más a menudo, podemos estudiar qué subconjuntos de segmentos guardan más relaciones de lo esperado. Lo
más sencillo consiste en comenzar con dos segmentos y preguntarnos hasta qué punto podemos deducir el origen del primero
si conocemos la procedencia del segundo. Las herramientas de
la teoría de la información (cantidades como entropía, informaY_ŒdckjkWeYehh[bWY_ŒdjejWbdeif[hc_j[dYWbYkbWh[ij[j_fe
de correlaciones. Por ejemplo, si dos segmentos son independientes, su información mutua será cero (o muy próxima a cero,
fehÑkYjkWY_ed[i[ijWZ‡ij_YWi$;dYWcX_e"i_[beh_][dZ[kde
de ellos permite predecir el de su compañero, la información
mutua será elevada. Esta idea puede extenderse a subconjuntos arbitrarios de segmentos.
En humanos nos encontramos varias mezclas por año, que,
fehbe][d[hWb"j_[d[dbk]Wh[djh[l_hkiZ[bc_icej_fe>)D(
o>'D'$F[hebeifWjhed[iZ[c[pYbWc|i_dj[h[iWdj[iWfWh[cen en los virus porcinos. Por lo general, los virus humanos no
infectan a aves y los aviares no se transmiten a humanos. Sin
embargo, los virus humanos y algunos aviares se encuentran
muy a menudo en cerdos, por lo que estos animales constituyen candidatos perfectos para engendrar nuevas mezclas [véase
R E AG R U PA M I E N T O Y PA N D E M I A S
El origen de la pandemia de 2009
"¸äÇ߸`xä¸älxßxDßøÇD­žx³î¸šD³Ç߸þ¸`Dl¸D§­x³¸äîßxälx§Dä`øDî߸ÇD³lx­žDäÔøxäxlx`§DßD߸³løßD³îxx§äž§¸ÇDäDl¸Í"D
ÇD³lx­žDlxöćć´DÇDßx`ž¹`¸­¸`¸³äx`øx³`žDlxø³D`¸­Ç§x¥DîßD­Dlx­xą`§DäþŸßž`Däx³`xßl¸ä͸āäDUx­¸äÔøxxäî¸äD³ž­D§xäD`¸x³`¸³…D`ž§žlDlþžßøälx¸î߸äšøyäÇxlxäÉD§¸Ôøxx³šø­D³¸ä¸Dþx䳸äø`xlx`¸³îD³îD…ßx`øx³`žDʧ¸Ôøx§¸ä`¸³þžxßîxx³
`D³lžlDî¸äÇx߅x`î¸äÇDßDx³xßDß³øxþDä­xą`§DäþŸßž`DäÍ
H1N1
de cerdo
eurasiático
H1N2
de cerdo
americano
H1N1
de cerdo clásico
H1N1
humano
(pandemia de 2009)
H3N2
humano
H3N2
de cerdo americano
(«reagrupante triple»)
Aviar
(varios tipos)
1990
42 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, abril 2012
2000
2009
»<|Xh_YWiZ[]h_f[¼"feh>$8hWdim[bb1?ĄČûĉĊÿý÷ùÿĶĄď9ÿûĄùÿ÷,
marzo de 2011]. Al estudiar las diferentes combinaciones de vihkifehY_dei"dk[ijheWd|b_i_i_Z[dj_ÐYŒY_[hjeifWjhed[iZ[h[Wgrupamiento más recurrentes que otros. Por ejemplo, hallamos
gk[beii[]c[djei[dYWh]WZeiZ[YeZ_ÐYWhbWifeb_c[hWiWibWi
[dp_cWigk[_dj[hl_[d[d[dbWh[fb_YWY_ŒdZ[b7HDi[h[W]hkfWdYedc|i\h[Yk[dY_Wgk[[bh[ije$:[^[Y^eÄogk_p|dejWd
iehfh[dZ[dj[c[dj[Ä"[ijeifWjhed[iZ[c[pYbWh[ikbjWdi_c_bWh[iWbeigk[eh_]_dWhedbWifWdZ[c_WiZ['/+-o'/,.$
LA PANDEMIA H1N1 DE 2009
;b/Z[WXh_bZ[b(&&/"kd^ecXh[Z[+*W‹eiZ[[ZWZoik^_`W
Z[',W‹ei\k[hed_d]h[iWZei[dkdWYb‡d_YW[dIWd:_[]eYed
fheXb[cWih[if_hWjeh_eiW]kZei$:khWdj[bWiZeii[cWdWii_guientes, el número de casos con síntomas parecidos aumentó
de manera drástica. El 21 de abril, los Centros para el Control y
Prevención de Enfermedades de EE.UU. anunciaban la detección
de un nuevo virus de la gripe, relacionado con otros que estaban
circulando en cerdos en América del Norte. El 24 de abril, las
Wkjeh_ZWZ[iZ[iWbkZc[n_YWdWi_d\ehcWhedZ[.+*YWieiZ[d[kced‡W"beiYkWb[ifheleYWhedbWck[hj[W+/f[hiedWi$;b(.Z[
WXh_b"9WdWZ|";ifW‹W"?ihW[b"H[_deKd_ZeoDk[lWP[bWdZWh[Ðh_[hedYWieifWh[Y_Zei$;b''Z[`kd_e"bWEh]Wd_pWY_ŒdCkdZ_Wb
de la Salud declaraba una nueva pandemia.
Laboratorios de todo el mundo comenzaron a aislar y secuenciar el genoma del nuevo virus. En pocas semanas se analizaron cepas procedentes de lugares tan diversos como Nueva
York, México, París, Tokio o Buenos Aires. Los genomas de todas ellas mostraban grandes semejanzas, lo que apuntaba a un
origen muy reciente. Gracias a una serie de análisis estadísticos, fue posible demostrar que el ancestro común de los virus
gk[fheleYWhedbWfWdZ[c_WZ[(&&/^WX‡WWfWh[Y_Ze[d[d[heZ[[i[W‹e"jh[ic[i[iWdj[iZ[gk[\k[hW_Z[dj_ÐYWZe$
7b_]kWbgk[bWiWdj[h_eh[i"bWfWdZ[c_WZ[(&&/ikh]_ŒYece
consecuencia de una compleja trama de reagrupamientos. Nuestro grupo fue uno de los que logró reconstruir de manera parcial la historia del virus. Sus ancestros más directos habían estado circulando en cerdos en Eurasia y América del Norte. A su
vez, estos últimos se hallaban relacionados con otro virus porcide"Z[dec_dWZe»h[W]hkfWdj[jh_fb[¼"gk[^WX‡WWfWh[Y_Ze^WY_WÐdWb[iZ[beiW‹eidel[djWogk[Yedj[d‡Wi[]c[djeiZ[eh_gen humano, porcino y aviar. Aún desconocemos cómo, cuándo
y dónde se produjo el virus pandémico y de qué manera acabó
infectando a humanos. El sistema de vigilancia del virus de la
]h_f[[i_dikÐY_[dj["ieXh[jeZe[dbegk[h[if[YjWWbeiZ[eh_gen aviar y porcino. La imposibilidad de localizar virus relacionados con la pandemia desde 2001 hasta las primeras cepas aisbWZWi[dcWhpeZ[b(&&/ik]_[h[gk["fheXWXb[c[dj["beiWdY[itros del virus pandémico estaban circulando en uno de los
muchos lugares del mundo donde la información sobre estos virus es escasa o inexistente.
Sin embargo, aun en ausencia de tales datos resulta posible
obtener información sobre la evolución del virus. El análisis del
genoma de los miles de virus porcinos, aviares y humanos depositados en las bases de datos permite aislar patrones relacionaZeiYedbW[lebkY_Œd[d^kƒif[Z[iZ_\[h[dj[i$@kdjeWB[l_d[o
Ben Greenbaum, también del Instituto de Estudios Avanzados
Z[Fh_dY[jed"dk[ijhe]hkfe_Z[dj_ÐYŒWb]kdWii[‹Wb[ih[bWY_enadas con el huésped de origen. En humanos, los virus tienden
a suprimir determinadas combinaciones de nucleótidos, como
K9=7khWY_be"Y_jei_dW"]kWd_dWoWZ[d_dW$;bbefheXWXb[c[dte se deba a que este tipo de secuencias posee alguna capacidad
para desencadenar una respuesta por parte de nuestro sistema
inmunitario, por lo que una estrategia evolutiva del virus consistiría en suprimirlas.
¿H5N1?
Feh\ehjkdW"bWfWdZ[c_WZ[(&&/YWkiŒc[deick[hj[igk[iki
fh[Z[Y[iehWi$´J[dZh[ceijWdjWik[hj[bWfhŒn_cWl[p5:[iZ[
[bW‹e(&&)"bW]hWdfh[eYkfWY_Œdh[i_Z[[dbW]h_f[Wl_Wh>+D'$
>WijW[b'(Z[cWhpeZ[(&'("bWECI^Wh[\[h_Ze+/,_d\[YY_enes de esta gripe en humanos, entre los cuales ha habido 350
fallecimientos.
A la hora de evaluar la mortandad de una enfermedad infecciosa han de tenerse en cuenta dos parámetros. El primero es el
d‘c[heZ[f[hiedWigk[YedjhW[dbW[d\[hc[ZWZ1[bi[]kdZe"bW
tasa de fallecimientos entre los infectados. La cantidad relevanj[[i[bfheZkYjeZ[[ijeiZeid‘c[hei$BW]h_f[>'D'Z[(&&/
_d\[YjŒWkd]hWdd‘c[heZ[_dZ_l_Zkei1i_d[cXWh]e"de\Wbb[cieron tantos como en las pandemias anteriores (unos pocos por
YWZW'&$&&&_d\[YjWZei$BW]h_f[Wl_Wh>+D'h[ikbjWckofh[ecupante porque el 60 por ciento de los infectados mueren. Sin
[cXWh]e"ikjhWdic_i_Œd[d^kcWdei[iXW`W"begk[i[h[Ñ[`W
en casos dispersos en varios países (como Indonesia, Egipto, VietdWce9^_dW$9edjeZe"bW]hWdhWf_Z[pYedbWgk[[lebkY_edW
el virus nos impide saber si este mutará para propagarse entre
^kcWdeiZ[cWd[hW[ÐY_[dj[$
:_Y^WYk[ij_ŒdfeZh‡Wh[ifedZ[hi[i_ikf_ƒi[ceiYk|djWicktaciones necesita el virus para propagarse entre humanos. Si basta con una o dos, habremos de prepararnos para una pandemia
de proporciones apocalípticas. Si el número ronda el centenar, la
probabilidad de que el virus acabe transmitiéndose a humanos
es casi nula. El estudio del problema combinatorio reviste un
enorme interés. En la actualidad, varios grupos de todo el mundo estamos intentando dar respuesta a esta pregunta por medio
de métodos computacionales y experimentales [véase «Palos en
bWihk[ZWi¼"feh7Zeb\e=WhY‡WIWijh["en este mismo número].
H[Yedijhk_hbW[lebkY_Œdo[beh_][dZ[beifWjŒ][deideif[hc_j[_Z[dj_ÐYWhgkƒckjWY_ed[iZ[j[hc_dWdbWWZWfjWX_b_ZWZo
patogenicidad en humanos, las condiciones sociales y culturales
que permiten la interacción entre humanos y otras especies, y la
adaptación y propagación de virus emergentes. En el caso de la
gripe, conocemos algunas mutaciones relevantes para la adaptaY_ŒdZ[bl_hkiW^kcWdei"f[he[ijWideiedikÐY_[dj[id_d[Y[sarias. La revolución genómica de los últimos años está permitiendo el desarrollo de técnicas estadísticas para evaluar dichos
patrones de evolución, estimar el riesgo de posibles pandemias,
_Z[dj_ÐYWh_dikÐY_[dY_Wi[dbWl_]_bWdY_WZ[fWjŒ][dei[c[h][dtes y guiar la puesta en marcha de medidas de salud pública.
PA R A S A B E R M Á S
›DàD`ïyàŸĆD´¹†ï›yÀµÀ~Ÿ´Œùy´ĆDȹ¨Ă®yàDåy‘y´yÎ J. K. Taubenberger, A. H. Reid,
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0Dïïyà´å¹†yÿ¹¨ù´D´m›¹åï‘y´y®Ÿ®Ÿ`àß´Ÿ´Œùy´ĆDD´m¹ï›yà2%ÿŸàùåyåÎ B. D.
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y¹‘àDțŸ`myÈy´my´`yjåùàÿyŸ¨¨D´`yjD´m¹àŸ‘Ÿ´å¹†ï›y÷ĈĈµŸ´Œùy´ĆDÊÀ%ÀËÿŸàùåÎ
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'¨Ÿ‘¹´ù`¨y¹ïŸmy®¹ïŸ†åï›DïmŸåDÈÈyDàmùàŸ´‘ï›yyÿ¹¨ù´¹†Ÿ´Œùy´ĆDÿŸàù埴›ù®D´å
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Abril 2012, InvestigacionyCiencia.es 43