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CAPÍTULO
32
Virus RNA con envoltura
■■ Familia Orthomyxoviridae
■■ Familia Paramyxoviridae
■■ Familia Togaviridae
Familia Orthomyxoviridae
La familia Orthomyxoviridae está compuesta por tres
géneros de interés en medicina: Influenzavirus A, B y
C, cada uno de los cuales posee una única especie In‑
fluenza A virus, Influenza B virus, Influenza C virus (en
castellano, virus de la gripe A, B y C).
Virología. Los virus de la gripe A y B y están formados
por 8 fragmentos de RNA de cadena sencilla y polaridad
negativa y el virus C está formado por siete fragmentos.
Cada fragmento está asociado a proteínas formando las
ribonucleoproteínas de simetría helicoidal. En uno de los
extremos de cada una de ellas hay tres proteínas, PA, PB1
A
y PB2 que constituyen la RNA‑polimerasa, que realiza los
procesos de transcripción y replicación del RNA. Las nu‑
cleocápsides están rodeadas por un tegumento proteico o
matriz formada por la proteína M1. Exteriormente a la ma‑
triz está la envoltura lipídica; que tiene tres tipos diferentes
de proteínas, dos glucoproteínas: la hemaglutinina (HA) y
la neuraminidasa (NA) y la proteína M2 que actúa como
un canal iónico. Los géneros y especies de esta familia
se establecen basándose en las diferencias antigénicas de
la nucleoproteína (capsómeros) y las proteínas M1 y M2.
Por tanto, los ortomixovirus son virus con genoma
RNA segmentado de polaridad negativa, helicoidales y
envueltos, con un tamaño que oscila entre los 80 y
120 nm (Figura 32‑1 y 32‑2).
B
HA (hemaglutinina)
RNA/proteínas
(ribonucleoproteínas)
M2
Envoltura lipídica
M1
(proteínas de la matriz)
NA (neuraminidasa)
RNA-polimerasa
Figura 32‑1 Virus de la gripe.
A. Microfotografía electrónica de los virus de la gripe. Puede verse las espículas glucoproteicas
(hemaglutinina y neuraminidasa) en la envoltura del virión.
B. Representación esquemática del virus de la gripe A. Puede verse las ocho ribonucleopro‑
teínas (RNP) y las RNA‑polimerasas asociadas. Las RNP se hallan fuertemente unidas a la
capa de proteínas de la matriz. Asimismo se observa la envoltura lipídica con la hemagluti‑
nina, la neuraminidasa y la proteína M2 que actúa como canal iónico.
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La función de la HA es unirse a su receptor, que son
los residuos de ácido siálico que se encuentran en las
glucoproteínas o glucolípidos de la superficie de las cé‑
lulas del epitelio respiratorio, para iniciar la infección. La
NA degrada la capa protectora de moco de la vía respi‑
ratoria, potenciando la capacidad del virus para infectar
el epitelio. También hidroliza el ácido siálico para faci‑
litar la salida de los virus producidos en la célula infec‑
tada, evitando que queden atrapados al ácido siálico de
la superficie de las células y evitando también que los
viriones se agreguen entre sí.
Para el virus de la gripe A se conocen 16 subtipos an‑
tigénicos de HA y 9 de NA. Los anticuerpos contra la HA
neutralizan la infectividad del virus y previenen la enfer‑
medad. Por el contrario, los anticuerpos contra la NA no
neutralizan la infectividad, pero reducen la gravedad de
la enfermedad, tal vez disminuyendo la cantidad de virus
liberados de la célula infectada y, por lo tanto, reducien‑
do la diseminación a las células contiguas.
Después de la unión de la hemaglutinina a su recep‑
tor, el virus es endocitado en una vacuola. La fusión de
la envoltura del virus con la membrana de la vacuola
permite la salida de las ribonucleoproteínas al citoplas‑
ma (Figura 32‑3), posteriormente penetra al núcleo con las
Figura 32‑2 Virus de la gripe.
Representación artística, pero fiel, del virus de la gripe A. Puede verse la
envoltura lipídica en la que hallan incrustadas la hemaglutinina, la neura‑
minidasa y la proteína M2 (canal iónico). En el interior se hallan las 8 ribo‑
nucleoproteínas, y adosada a la envoltura se encuentra la matriz proteica.
Virión
1
2
Célula
+
+
+
+
3
RNA (ribonucleoproteina)
Proteína M1 (matriz)
PF
Fusión
4
Proteína M2 (canal iónico)
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Proteína de fusión (PF)
5
Receptor
Figura 32‑3 Fusión del virus de la gripe.
1. El virión se une a su receptor a través de la hemaglutinina. 2. El virus es endocitado. 3. La proteína M2 actúa como una bomba de protones dirigiéndolos hacia
el interior del virión, lo que permite disociar las nucleoproteínas de las proteínas M1 de la matriz. Posteriormente la hemaglutinina, en el contexto ácido que
se ha formado en la vacuola endocítica, se modifica estructuralmente (3) actuando como una proteína de fusión. 4. La fusión se produce entre la membrana
vírica y la de la vacuola. 5. Todo ello permite la salida de las nucleocápsides al citoplasma, para después penetrar en el núcleo donde se replican (Recuadro 32‑1).
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Recuadro 32‑1
El virus de la gripe A / H5N1
En la primavera de 1997, un niño murió en Hong Kong por una
gripe causada por la cepa A / Hong Kong / 258 / 1997 (H5N1). Hasta
ese momento el subtipo H5N1 se había considerado que estaba
confinado exclusivamente en las aves. En Hong Kong, a finales de
ese año el virus causó enfermedad a 18 personas, en el contexto
de una gran epidemia que afectaba a los pollos a partir de los
que se infectaron las personas afectadas. No existían antecedentes
conocidos del paso de un virus de la gripe de las aves al hombre
sin pasar primero por el cerdo. La enfermedad fue muy grave,
la mortalidad alcanzó el 33 % (6 de 18 personas), muy superior a
la de la «gripe española» que fue del 4 % y que había sido consi‑
derada como la pandemia conocida más mortífera de la historia.
La unión de la hemaglutinina (HA) con los residuos de ácido
siálico de las glucoproteínas de las células de la mucosa respira‑
toria, que actúan como receptores, constituye la primera etapa
del proceso infectivo. Las variantes de HA (H1, H3, H5, etc.) tie‑
nen diferente susceptibilidad a las proteasas producidas en las
diferentes mucosas. Estas proteasas actúan sobre la HA produ‑
ciendo el paso del monómero H0 a al dímero funcionalmente
activo H1:H2 que permite la unión al ácido siálico y la posterior
penetración a las células del aparto respiratorio o a las de otros
epitelios mucosos cuando en ellos hay proteasa activas para la
HA. Las HA humanas (H1, H3) solo son susceptibles a las pro‑
teasas del aparato respiratorio por lo que solo causan infeccio‑
enzimas, donde se produce la síntesis de los RNA men‑
sajeros y, consecuentemente, la formación de las proteí‑
nas estructurales y enzimáticas en los ribosomas. En el
núcleo se produce la replicación de los diferentes frag‑
mentos del genoma vírico, que se recubren de las nucleo‑
proteínas para después salir al citoplasma y envolverse
con la membrana celular en la que se ha depositado la
proteína de la matriz, e insertado la M2, la NA y la HA.
Por tanto, los virus de la gripe se replican en el nú‑
cleo de la célula infectada, a diferencia de la mayoría de
los virus RNA que lo hacen en el citoplasma.
La nomenclatura de las diferentes cepas de los virus
de la gripe incluye la especie A, B, C (también deno‑
minada tipo), el lugar en que fue aislado, el número de
laboratorio, el año del aislamiento y el subtipo de HA
y NA. Por ejemplo, A / New Caledonia / 20 / 1999 (H1N1).
Si el virus no es de origen humano se hace constar el
animal del que se ha aislado. En los virus del tipo B y
C no se considera el subtipo; por ejemplo, B / Malay‑
sia / 2506 / 2004. Esta forma de anotación permite identi‑
ficar con precisión la variante antigénica del virus.
Variaciones antigénicas. Los virus de la gripe, especialmen‑
te el virus de la gripe A, muestra cambios en la antige‑
nicidad de sus glucoproteínas HA y NA; esta propiedad
contribuye a su capacidad para causar epidemias y pan‑
demias a nivel mundial como consecuencia de que la po‑
blación no posee anticuerpos frente a las nuevas varian‑
tes antigénicas. Existen dos tipos de cambios antigénicos:
1. Derivas antigénicas (drift), que se dan en los tres tipos
de virus (A, B, C) que son cambios menores basados
nes en este territorio. Tras la unión del virus al receptor de la
membrana celular, es endocitado en una vacuola. En ella el pH
desciende progresivamente y en primer lugar se activan las pro‑
teínas M2 que actúan como canal iónico induciendo la entrada
de protones al interior del virus que disocian la unión entre las
proteínas de la matriz y las ribonucleoproteínas por lo que estas
quedan libres. Al continuar bajando el pH en el interior de la
vacuola, se producen cambios conformacionales en la hemaglu‑
tinina y el fragmento H2 actúa como péptido de fusión uniendo
la envoltura del virus con la membrana de la vacuola, saliendo
las ribonucleoproteínas al citoplasma las cuales posteriormente
penetraran al núcleo para replicarse (Figura 32‑3).
En los virus humanos de la gripe solo la proteasa de las
células del aparato respiratorio son capaces de actuar sobre la
hemaglutinina. Sin embargo, la H5 del virus de Hong Kong de
1997 podría ser hidrolizada por otras proteasas afectando por
tanto no solo al aparato respiratorio, sino también a células de
los vasos sanguíneos, del corazón y del cerebro.
La cepa H5N1 que causó la epidemia en los pollos no tiene
capacidad para pasar de persona a persona y los pacientes la
adquirieron directamente de las aves; pero si se produjera una
recombinación con genes de cepas adaptadas a los seres hu‑
manos, que permitieran la transmisibilidad interpersonal, los
efectos podrían ser devastadores.
en mutaciones puntuales del RNA en los segmentos
que codifican la HA y la NA.
2. Cambios antigénicos (shift), que se producen solo
en los virus del tipo A, y son grandes cambios basa‑
dos en la recombinación entre dos virus de exten‑
sos segmentos o incluso de fragmentos enteros del
genoma que pueden codificar una proteína, como
la hemaglutinina.
Aunque muchas especies animales como los cerdos,
los caballos, los pollos y el hombre albergan sus propios
subtipos HA y NA; existen evidencias de que las aves
acuáticas son el reservorio de todas las variantes HA y
NA de los virus de la gripe.
El hombre es un reservorio de las variantes antigé‑
nicas, H1N1, H2N2 y H3N2, circulando en la actualidad
la H3N2 y la H1N1.
Los cerdos, además de las variantes propias pueden
infectarse por el amplio abanico de variantes aviares y
por las humanas, pudiéndose producir, cuando están in‑
fectados simultáneamente por dos variantes diferentes,
una recombinación genética (shift) que da lugar a una
nueva variante que puede alcanzar al hombre causan‑
do infecciones que pueden ser muy graves y de posible
expansión mundial (pandemia) debido a la ausencia de
anticuerpos protectores en la población. Por ejemplo, si
un virus de la gripe A de origen humano y otro de ori‑
gen aviar infectan la misma célula en las vías respirato‑
rias de un cerdo, puede producirse un reordenamien‑
to génico y aparecer una nueva variante del virus de la
gripe A humano portando la hemaglutinina del virus
aviar (Figura 32‑4 y Recuadro 32‑1).
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Tabla 32‑1
Pandemias causadas por virus de la gripe A
Nombre
Virus aviar
Virus humano
Año
Variantes de HA y NA
«Gripe española»
1918‑57
H1N1
«Gripe asiática»
1957‑68
H2N2
«Gripe de Hong Kong»
1968
H3N2
Gripe de 1977
1977
H1N1 a
Pandemia de 2009
2009
H1N1 b
a En 1977 se reintroduce la variante H1N1 que cocircula con la H3N2.
En 2009 se produce la difusión mundial de una cepa H1N1 diferente de
la cepa estacional (epidémica) introducida en 1977. Actualmente circula
en paralelo a las otras dos (H3N2 de 1968 y H1N1 de 1977) Esta variante
es fruto de una recombinación con cepas porcinas.
b Infección simultánea
Virus recombinante
producen cuando la antigenicidad del virus ha cambiado
suficientemente como para que la inmunidad preexis‑
tente de la mayoría de las personas no sea efectiva. La
OMS realiza una vigilancia universal de la circulación
de los virus de la gripe (Recuadro 32‑2).
Figura 32‑4 Recombinación del genoma del virus de la gripe A.
Mecanismo propuesto para explicar la recombinación de los diferentes
fragmentos genómicos del los virus de la gripe. Los cerdos pueden in‑
fectarse simultáneamente con cepas de origen aviar y humano. Cuando
coinciden en una misma célula porcina dos virus diferentes, durante el
ensamblaje de los viriones, los diferentes fragmentos génicos pueden
recombinarse al azar, dando lugar a nuevas combinaciones que pueden
comportar cambios antigénicos de la HA y / o la NA, causando pande‑
mias, ya que la población carece de anticuerpos protectores.
Se muestra la hipotética recombinación en 1968 de un virus humano
H2N2 que circulaba entre la población desde 1957, con un virus aviar
cuya hemaglutinina era H3 para dar la variante H3N2 que apareció y
difundió en 1968.
El virus de la gripe B es un virus únicamente hu‑
mano y no experimenta cambios antigénicos mayores,
aunque si suficiente deriva antigénica como para que la
cepa circulante deba ser incluida en la nueva versión de
la vacuna de la gripe producida cada año.
Epidemiología. Los virus de la gripe se multiplican en el
epitelio respiratorio, desde donde se transmiten por go‑
titas de saliva a otras personas. El período de incuba‑
ción oscila entre 1 y 4 días. La transmisibilidad es ele‑
vada durante los primeros 3 a 5 días de la enfermedad,
aunque puede ser más prolongada.
La gripe aparece principalmente en los meses de in‑
vierno. El virus de la gripe A causa epidemias a nivel
mundial (pandemias); el virus de la gripe B causa epi‑
demias importantes y el virus de la gripe C causa in‑
fecciones respiratorias leves, pero no causa epidemias.
Las pandemias causadas por el virus de la gripe A
se producen aproximadamente cada 10‑20 años, pero
prácticamente cada año ocurren epidemias importantes
causadas por este virus en varios países. Son histórica‑
mente reconocidas las pandemias de la «gripe española»,
la «gripe asiática» y la «gripe de Hong Kong» (Tabla 32‑1).
Ya se ha señalado que las epidemias y pandemias se
Patogenia y clínica. El virus se replica en el epitelio de
las vías respiratorias sin difundir significativamente a
otros territorios.
Clínicamente la infección se caracteriza por la apari‑
ción de un cuadro febril con cefalea, mialgias postración
y signos de faringitis y traqueitis con tos seca y afecta‑
ción importante del estado general. A este cuadro clínico
que aparece en procesos muy dispares, pero especial‑
mente en las infecciones por otros virus respiratorios, se
denomina «cuadro gripal» o «síndrome gripal»; pero solo
puede hablarse de «gripe» en sentido estricto cuando se
dispone del diagnóstico del laboratorio.
Más raramente aparece bronquiolitis o neumonía
vírica primaria. La neumonía bacteriana secundaria
causa un número significativo de muertes, especialmen‑
te en personas mayores.
Diagnóstico. Como se acaba de señalar, el cuadro clí‑
nico de la gripe se observa en muchos otros procesos
de etiología infecciosa; es por tanto característico, pero
poco específico. A pesar de que la mayoría de los diag‑
nósticos de gripe se establecen por el cuadro clínico,
que adquiere mayor especificidad cuando se está en
período epidémico, cuando se requiere un diagnóstico
etiológico preciso deben utilizarse diferentes pruebas
microbiológicas.
Los virus pueden detectarse en aspirados nasofarín‑
geos por pruebas rápidas de detección de antígeno (in‑
munofluorescencia, inmunocromatografía, EIA).
Las pruebas de amplificación genómica detectan frag‑
mentos específicos del genoma que permiten determinar
el tipo (A, B) y subtipo (H, N) del virus. Estas pruebas
también pueden considerarse rápidas. La razón del uso
de pruebas rápidas, aparte de permitir aislar el paciente
si es pertinente, es que el tratamiento con inhibidores de
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Recuadro 32‑2
Vigilancia epidemiológica de la gripe
Los virus de la gripe se hallan en constante evolución. La varia‑
bilidad genética es determinante en aspectos tan importantes
como la especificidad de los virus para infectar una determina‑
da especie animal, la capacidad de transmisión, la virulencia, la
resistencia a los antivíricos y la eficacia vacunal. De especial rele‑
vancia es la existencia de evolución vírica en ausencia de presión
selectiva ambiental, como se demostró en el año 2008 con los
virus de la gripe estacional A / H1N1. En un período de dos años
pasaron a ser resistentes al oseltamivir, desplazando en su totali‑
dad a las cepas sensibles, en ausencia de presión farmacológica.
El reconocimiento de la variabilidad vírica, después del ais‑
lamiento del primer virus de la gripe humana en el año 1933,
llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a establecer
una red internacional de laboratorios para la vigilancia de los
virus de la gripe (Global Influenza Surveillance Network, GISN),
que abarca a más de 100 países y genera información semanal
a lo largo de todo el año. Los principales objetivos del GISN
son monitorizar la evolución de los antígenos víricos, detectar
precozmente la aparición de virus pandémicos o con potencial
pandémico y el desarrollo de resistencias a los antivíricos, así
como determinar la composición anual de las vacunas.
Sin embargo, el momento, el lugar de aparición, los me‑
canismos de adquisición del potencial pandémico y las carac‑
terísticas patogénicas de las nuevas variantes víricas son im‑
posibles de predecir por el GISN, debido en gran medida al
conocimiento limitado de los aspectos más básicos de la eco‑
logía y biología de los virus de la gripe. En este sentido, la ob‑
tención de factores de predicción tan solo será posible a tra‑
vés del establecimiento de una estrecha colaboración entre la
vigilancia virológica humana y animal, algo que todavía no ha
sido posible en la actualidad.
Uno de los principales interrogantes, en el momento de rea‑
lizar predicciones, es el origen de los virus de la gripe estacional
la neuraminidasa, para que sea eficaz debe iniciarse den‑
tro de las 48 h posteriores a la aparición de los síntomas.
Los virus de la gripe pueden aislarse en cultivo ce‑
lular en la línea MDCK de riñón de perro.
La gripe también puede diagnosticarse mediante de‑
tección de anticuerpos en el suero del paciente (sero‑
conversión).
Tratamiento y prevención. La amantadina y su derivado
la rimantadina son inhibidores de la proteína M2, que
funciona como canal iónico por lo que no se produce
la salida de las nucleocápsides de la vacuola fagocítica
al citoplasma (Figura 32‑3). Se utilizan principalmente
para la prevención de la gripe A en personas mayores,
no inmunizadas, y otras personas con riesgo de infec‑
ción, en particular inmunodeprimidos. La amantadina
y la rimantadina no son activas frente al virus B, su efi‑
cacia es baja y la resistencia muy elevada, actualmen‑
te la mayoría de las cepas circulantes son resistentes
a la amantadina.
Los inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir y
oseltamivir) también se utilizan para el tratamiento de
la gripe y actúan inhibiendo la liberación del virus de
las células infectadas. Son activos frente al virus A y B.
en cada brote epidémico anual y cual es su circulación a esca‑
la mundial. Una clave para contestar a estas preguntas es si las
epidemias están causadas por virus que persisten a baja intensi‑
dad, una vez finalizado el brote epidémico o si son reintroduci‑
dos desde otras zonas del mundo y en este caso de cuales. Estu‑
dios recientes de los Centers for Diseases Control and Prevention
(CDC) de los Estados Unidos apuntan a la posibilidad de que los
brotes anuales de gripe estén causados por virus reintroducidos
desde el Este y Sudeste Asiático, donde los virus circulan cons‑
tantemente debido a la superposición de brotes epidémicos. Las
nuevas variantes se distribuirían en primer lugar a Oceanía, Amé‑
rica del Norte y Europa y posteriormente a América del Sur. Las
importantes conexiones, en términos de viajes y comercio, con
las áreas asiáticas, condicionarían este ciclo temporal. Estos virus
serían finalistas, es decir, no volverían a sus áreas de origen. Por
tanto, no contribuirían a la evolución vírica a largo plazo. Dicho
de otra manera, todo aquello que no tuviera lugar en el Este y
Sudeste Asiático tendría poco interés evolutivamente hablando.
Finalmente, la variabilidad genética determina la circulación
paralela de un número importante de variantes de los virus de
la gripe a nivel humano y animal. Tan solo a través del estudio
de todas las variantes, no tan solo de las mayoritarias o de las
poblaciones consenso, utilizando las nuevas tecnologías como
la secuenciación masiva, se podrá llegar a tener una mejor com‑
presión de las complejas dinámicas que se establecen entre las
diferentes poblaciones víricas y conocer mejor las presiones
selectivas que determinan la evolución de los virus, pudiendo
llegar, incluso, a predecir que virus será causante del próximo
brote estacional o pandemia.
Profs. Tomás Pumarola y Mª Teresa Jiménez de Anta
Servicio de Microbiología, Hospital Universitario Clínic,
Universidad de Barcelona
Para que sean eficaces deben administrarse en las pri‑
meras 48 h desde el inicio del cuadro. Estudios clínicos
han demostrado que estos nuevos fármacos reducen los
síntomas de 1 a 2 días. A diferencia de la amantadina
o rimantadina, no son comunes las cepas del virus de
la gripe resistentes al zanamivir, pero si al oseltamivir.
El principal modo de prevención de la gripe es la
vacuna, que contiene dos cepas circulantes del virus A
y una del B; que se reformula cada año para que con‑
tenga las cepas antigénicas circulantes.
Familia Paramyxoviridae
La familia Paramyxoviridae contiene seis géneros de
virus patógenos humanos destacables. El virus respira‑
torio sincitial y los virus parainfluenza causan infeccio‑
nes respiratorias que oscilan desde un cuadro leve de
resfriado común hasta cuadros gripales graves cuando
afectan a niños y ancianos. El metaneumovirus, descu‑
bierto más recientemente, también es un agente causal
de infección respiratoria. El virus del sarampión es el
arquetipo de los virus causantes de enfermedades exan‑
temáticas. El virus de la parotiditis produce un cuadro
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Tabla 32‑2
Familia Paramyxoviridae
Género
Virus
Proceso
patológico
Pneumovirus
Virus respiratorio
sincitial
Infecciones
respiratorias
Respirovirus
Virus parainfluenza
1 y 3
Infecciones
respiratorias
Rubulavirus
Virus parainfluenzae
2y4
Virus de la parotiditis
Infecciones
respiratorias
Parotiditis
Metapneumovirus
Metaneumovirus
Infecciones
respiratorias
Morbillivirus
Virus del sarampión
Sarampión
Henipavirus
Virus Hendra
Infecciones
respiratorias
Virus Nipah
Encefalitis
clínico típico, caracterizado por la inflamación de las
glándulas parótidas, aunque también afecta a otros ór‑
ganos. Todos los virus de esta familia se transmiten por
vía respiratoria (Tabla 32‑2).
Virología. Los paramixovirus, aunque son globalmente
semejantes a los ortomixovirus, difieren de ellos en que
su genoma no está segmentado, tienen mayor tamaño
(150‑200 nm de diámetro) y las glucoproteínas de su en‑
voltura son diferentes. Están formados por una molécula
de RNA de cadena sencilla, lineal, de polaridad nega‑
Envoltura
M
tiva, envuelta por capsómeros que forman una nucleo‑
cápside helicoidal rodeada por proteínas de la matriz y
por una envoltura externa lipídica frágil, en la que se
insertan glucoproteínas.
Internamente, junto a la nucleocápside el virión con‑
tiene una RNA‑polimerasa RNA dependiente (proteína L)
y la proteína P que participa junto a la polimerasa en la
transcripción del genoma de polaridad negativa a RNAm
y que también es responsable de su replicación. En la en‑
voltura se encuentran esencialmente dos glucoproteínas
una HN puede tener o no funciones de hemaglutinina
y de neuraminidasa según el género de paramixovirus
y actúa como adhesina a los receptores de las células
diana; la otra es la proteína F que tiene actividad hemo‑
lítica y que promueve la fusión entre la envoltura vírica
y la membrana celular, permitiendo la penetración de
la nucleocápside al citoplasma (Figura 32‑5).
Los paramixovirus son antigénicamente estables ya
que al tener un genoma único no se producen recom‑
binaciones; además, sorprendentemente, a pesar de
que su replicación esta realizada por una RNA‑poli‑
merasa, enzima que es prona al error, no se producen
mutaciones.
Debido a su carácter de virus envueltos y a otras
propiedades estructurales los paramixovirus son muy
lábiles, pero a pesar de ello poseen un alto índice de
infectividad.
Virus respiratorio sincitial (VRS)
El virus respiratorio sincitial posee las características
generales de los paramixovirus. La glucoproteína G es
la adhesina del virión; carece de actividad hemagluti‑
nante y neuraminidásica y la glucoproteína F promue‑
ve la fusión. Existen dos serotipos A y B cuyas dife‑
rencias dependen esencialmente de las diferencias de
la glucoproteína G.
Epidemiología. La transmisión se produce por gotitas res‑
piratorias y por contacto de las manos contaminadas con
la nariz y la boca. Causa epidemias durante los meses
fríos del año. También da lugar a epidemias de infeccio‑
nes respiratorias en niños hospitalizados.
RNA-pol
NP
F
RNA
HN
Figura 32‑5 Estructura de los paramixovirus.
Los paramixovirus tienen una estructura semejante a los virus de la
gripe; pero el genoma (RNA) está formado por un único fragmento ro‑
deado por las nucleoproteínas (NP) y asociada a una RNA‑polimerasa
(RNA‑pol). La envoltura tiene dos tipos de glucoproteínas: HN que pue‑
de tener actividad hemaglutinante, neuraminidásica o carecer de ellas y
una glucoproteína F que actúa como proteína de fusión. Por debajo de
la envoltura están las proteínas de la matriz (M).
Clínica. Este virus es la causa más importante de infec‑
ción respiratoria grave en lactantes, siendo responsable
de uno de cada cuatro ingresos de niños en el hospital
por infección respiratoria. La infección puede ser grave
causando bronquiolitis y neumonía. La hipersecreción
obstruye los bronquiolos condicionando el carácter grave
de la enfermedad en los niños pequeños. En los ancia‑
nos la infección también puede revestir gravedad.
En los niños mayores y adultos, causa infecciones de
la vía respiratoria superior, que se parecen al resfriado
común. Las infecciones se localizan en el árbol respira‑
torio y no se produce viremia. La infección en los pa‑
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cientes inmunodeprimidos es especialmente grave y la
eliminación del virus es muy prolongada.
La gravedad de la infección podría estar en relación
con una predisposición genética. Además el virus es un
mal inductor de interferón.
Muchas personas inmunocompetentes tienen múlti‑
ples infecciones causadas por el VRS, lo que indica que
la inmunidad es incompleta.
Diagnóstico. La muestra clínica para estudiar es el aspi‑
Diagnóstico. Tanto en las infecciones de las vías respira‑
Metaneumovirus
torias como en la bronquiolitis y la neumonía la mues‑
tra clínica es el aspirado nasofaríngeo y en su defecto
un escobillonado nasofaríngeo o faríngeo.
El diagnóstico se hace por detección de antígeno
mediante inmunofluorescencia indirecta (visualización
de células infectadas de la vía respiratoria inferior) y en
caso de urgencia por inmunocromatografía.
El cultivo en HeLa o HEp‑2 es poco empleado ac‑
tualmente, sus resultados son tardíos (10 días), pero se
puede utilizar una técnica de shell vial que permite ob‑
tener resultados precoces.
El diagnóstico también puede efectuarse por detec‑
ción de fragmentos específicos del genoma mediante
PCR previa transcripción inversa u otras técnicas de am‑
plificación que son muy sensibles.
Tratamiento. Es prioritario eliminar las secreciones que
obstruyen la vía respiratoria y corregir la posible hi‑
poxia. Actualmente la ribavirina aerosolizada, cuya efi‑
cacia no está demostrada, únicamente se administra
en infecciones muy graves o en niños inmunodeprimi‑
dos. Se están evaluando otras estrategias de tratamien‑
to, como los anticuerpos dirigidos contra la proteína de
fusión. No existen vacunas disponibles.
Virus parainfluenza
Los virus parainfluenza se han segregado en dos géneros
diferentes (Tabla 32‑2). Los de interés en patología humana
corresponden a cuatro tipos serológicos 1, 2, 3, 4 (4a y 4b)
que se diferencian por su antigenicidad y patogenicidad.
Son virus de distribución universal. Se transmiten por
vía aérea mediante gotitas respiratorias y causan con fre‑
cuencia infecciones respiratorias en los niños.
El cuadro clínico es variable como en todos los virus
respiratorios, oscilando desde un resfriado común a una
neumonía, pero no causan viremia.
En niños los serotipos 1 y 2 pueden causar laringi‑
tis, crup (laringotraqueítis aguda fibrinosa obstructiva)
o bronquiolitis. El serotipo 3 causa con más frecuencia
neumonía. En los adultos producen una enfermedad más
benigna predominando el cuadro del resfriado común.
El serotipo 4 es prácticamente avirulento, causando in‑
fecciones extraordinariamente benignas.
Las reinfecciones, incluso por el mismo serotipo, son
relativamente frecuentes, pero mucho más benignas.
rado nasofaríngeo y alternativamente el escobillonado
nasofaríngeo o faríngeo.
El diagnóstico se efectúa por detección de antígeno
(IFI, EIA). El diagnóstico genético por amplificación (PCR
previa retrotranscripción) se está introduciendo progre‑
sivamente. El cultivo es poco utilizado.
El metaneumovirus es un paramixovirus que fue descrito
por primera vez en el año 2001 en Holanda, como agente
responsable de bronquitis aguda y neumonía en niños
pequeños. Es similar al VRS en el tipo de enfermedad
respiratoria que produce. Probablemente las infecciones
sintomáticas son menos frecuentes que las causadas por
VRS, pero más que las de los parainfluenza. Los estudios
serológicos muestran que prácticamente la totalidad de
los adultos han pasado la infección.
Virus del sarampión
Este paramixovirus perteneciente al género Morbillivi‑
rus causa una enfermedad exantemática clínicamente
característica denominada sarampión.
Este virus a diferencia del de la gripe, del VRS y para‑
influenza tiene una fase virémica, difundiendo por todo
el organismo produciendo una enfermedad exantemáti‑
ca febril con afectación del estado general.
Epidemiología. El virus se transmite por vía aérea median‑
te gotitas de pequeño tamaño de las secreciones respi‑
ratorias producidas al toser y estornudar. La transmisión
tiene lugar durante el período prodrómico y durante
unos pocos días tras la aparición de exantema.
Clínica. El período de incubación es de 10‑14 días. La clí‑
nica se inicia con una fase prodrómica caracterizada por
fiebre, conjuntivitis con fotofobia, rinorrea y tos. Unos
pocos días después aparece un exantema maculopapular
en la cara que avanza hacia el cuerpo y las extremida‑
des, afectando las palmas de las manos y las plantas de
los pies. Las manchas de Koplik son pequeñas lesiones
que se localizan en la mucosa bucal, son rojas, brillan‑
tes con un punto central blanco y son patognomónicas
de la enfermedad (v. Figura 5‑6 y 32‑6).
La otitis media bacteriana es bastante común. Además,
se puede producir tanto neumonía primaria, causada por
el propio virus, como neumonía bacteriana secundaria.
En ocasiones las complicaciones del sarampión pue‑
den ser graves. Se produce encefalitis posinfecciosa en
1 por 1.000 casos con una tasa de mortalidad del 10 % y
causa secuelas permanentes, como sordera o retraso men‑
tal en un 40 % de los casos. La patogenia de este proce‑
so es inmunitaria. La panencefalitis esclerosante subagu‑
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316 | Parte II. Microbiología descriptiva. Virología
En los individuos que han sufrido la enfermedad se
produce inmunidad permanente.
Diagnóstico. El diagnóstico es generalmente clínico ba‑
Figura 32‑6 Sarampión. Manchas de Koplik.
En el sarampión, junto al exantema cutáneo, se produce un enantema bu‑
cal muy característico. En este, las lesiones que son eritematosas, irregu‑
lares y con un centro blanco‑azulado se denominan manchas de Koplik­
y son patognomónicas de la enfermedad.
sado en las características del exantema y por las man‑
chas de Koplik en un paciente con fiebre, tos, rinorrea
y conjuntivitis.
En el laboratorio puede confirmarse la sospecha clí‑
nica por detección de antígeno por inmunofluorescencia
en las células de las secreciones nasofaríngeas.
El aislamiento del virus por cultivo celular es comple‑
jo. No se observan los efectos citopáticos hasta el cabo
de 7‑10 días. La técnica de shell vial permite obtener
resultados más tempranos. Esta técnica no es utilizada
para el diagnóstico convencional.
La técnica de PCR a partir de una muestra nasofaríngea
es un método de diagnóstico sensible, sencillo y rápido.
El diagnóstico también puede efectuarse demostrando
la seroconversión o la presencia de IgM específicas por
una técnica de EIA. Los pacientes con panencefalitis es‑
clerosante subaguda presentan un título de anticuerpos
muy elevado en el líquido cefalorraquídeo como índice
de la producción local de anticuerpos.
Tratamiento y prevención. El tratamiento es sintomático.
Aunque el virus es sensible a la ribavirina, no se cono‑
ce su eficacia clínica. Existe una vacuna elaborada con
virus atenuados.
Virus de la parotiditis
Figura 32‑7 Parotiditis.
Puede verse la hipertrofia característica de las parótidas en un niño
afecto de parotiditis urliana.
da es una complicación rara del sistema nervioso central
(SNC) de muy mal pronóstico, que se produce alrededor
de 5 a 10 años después de pasada la enfermedad. En el
SNC se encuentran estructuras víricas que no son capa‑
ces de replicarse, pudiendo tratarse de un proceso de
base inmunitaria.
Patogenia. El virus infecta a las células de las vías res‑
piratorias superiores, pasa a los linfáticos y desde allí
causa una viremia que afecta a múltiples órganos (riñón,
vejiga urinaria, intestino, vías respiratorias, conjuntiva y
otros) donde se replica para producir una viremia se‑
cundaria tras la que aparecen las lesiones de la mucosa
bucal y el exantema cutáneo. El exantema está causa‑
do principalmente por células T citotóxicas que inciden
sobre las células del endotelio vascular de la piel infec‑
tadas por el virus.
El virus de la parotiditis es un paramixovirus que infecta
las vías respiratorias superiores y después se disemina a
través de la sangre para infectar las glándulas parótidas,
el tiroides, los testículos, los ovarios, el páncreas y, en
algunos casos, las meninges. En alrededor de un tercio
de los casos la infección es asintomática.
Se transmite por gotitas respiratorias y tras un perío‑
do de incubación de 14 a 18 días aparece un estado pro‑
drómico caracterizado por fiebre, malestar general y ano‑
rexia, seguido por tumefacción dolorosa uni o bilateral de
las glándulas parótidas (Figura 32‑7 e imágenes del Apéndice 53‑1). La enfermedad denominada parotiditis o fiebre
urliana es relativamente benigna y se resuelve espontá‑
neamente en una semana. Puede presentarse meningitis
benigna, autolimitada, que no da lugar a secuelas y or‑
quitis en varones pospuberales, que si es bilateral, lo que
suele ser muy infrecuente, puede dar lugar a esterilidad.
En las áreas donde se ha implantado la vacunación,
la enfermedad es muy infrecuente.
Diagnóstico. Suele ser clínico, pero hay disponibles prue‑
bas de laboratorio para su confirmación. El virus puede
aislarse en cultivo celular a partir del exudado faríngeo,
el LCR o la orina. La PCR de una muestra de exudado
faríngeo es una prueba más sensible que el cultivo.
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32. Virus RNA con envoltura | 317
También puede diagnosticarse por serología demos‑
trando la presencia de IgM específicas o una serocon‑
versión.
No hay tratamiento antivírico específico y la pre‑
vención consiste en la inmunización con la vacuna viva
atenuada.
Otros paramixovirus
Los virus de Nipah y Hendra son paramixovirus zoonó‑
ticos que cuando alcanzan al hombre producen infeccio‑
nes respiratorias y encefalitis muy graves (Recuadro 32‑3).
Recuadro 32‑3
Virus Nipah y Hendra
Los virus Nipah y Hendra son dos paramixovirus zoonóticos
cuyo reservorio natural lo constituyen algunos murciélagos
(zorros voladores) y pueden afectar a diversos animales. En
1998, un brote de encefalitis grave en Malasia y Singapur es‑
tuvo causado por el virus Nipah, que posee gran virulencia
(> 35 % de mortalidad en las personas afectadas) el cual había
sido transmitido al hombre desde los cerdos. El virus Hendra
afecta a los équidos y ha producido infecciones respiratorias
y encefalitis mortales al hombre.
Estos virus y el material sospechoso de acarrearlos deben
manipularse bajo las mayores medidas de seguridad (Nivel 4
de bioseguridad).
Familia Togaviridae
Esta familia incluye dos géneros Alphavirus y Rubivirus.
El género, Alphavirus al que se adscriben diversas es‑
pecies de virus transmitidos por artrópodos se estudia
en el capítulo 35 en el que se revisan los arbovirus. El
género Rubivirus, que tiene al virus de la rubéola como
único representante se transmite por vía aérea.
Virus de la rubéola
El virus de la rubéola es un virus RNA monocatenario
con polaridad positiva; la cápside tiene simetría icosaé‑
drica y se halla recubierta por una envoltura lipídica con
glucoproteínas. Las glucoproteínas actúan como hema‑
glutinina. Tiene un único serotipo. Los anticuerpos con‑
tra la hemaglutinina neutralizan la infectividad.
El virus de la rubéola da lugar a un cuadro clínico
caracterizado por fiebre, astenia, artromialgias, poliade‑
nomegalias y un exantema característico; perfil que en
ocasiones recuerda un síndrome mononucleósico (Figura 32‑8). Su único reservorio es el hombre. Se transmite
por vía aérea durante el período de incubación, que es
de 15 a 20 días, y hasta una semana después de la apa‑
rición del exantema.
Se multiplica en el epitelio respiratorio y pasa a los
ganglios linfáticos donde se replica ocasionando la lin‑
fadenomegalia y dando lugar a una viremia persistente
a través de la cuál se localiza en diversos órganos inclu‑
yendo la piel en la que causa un exantema característico
acompañado de artralgias, que posiblemente son con‑
secuencia del depósito de inmunocomplejos en los ca‑
pilares cutáneos y en la serosa articular. Estos síntomas
coinciden con la aparición de anticuerpos que confieren
protección permanente.
Cuando una mujer no inmune se infecta durante el
primer trimestre del embarazo puede producirse infec‑
ción fetal y secuentemente malformaciones congénitas.
Las malformaciones son generalizadas e implican al co‑
razón (conducto arterioso persistente) a los ojos (catara‑
tas) y el cerebro (hipoacusia y retraso mental).
Figura 32‑8 Rubéola.
Exantema maculopapular compatible con rubéola.
Diagnóstico. Suele ser clínico, pero si es necesario, se
puede confirmar mediante pruebas serológicas. La pre‑
sencia de IgM específica o la seroconversión indica in‑
fección actual. Por tanto, en una mujer embarazada, ex‑
puesta al virus de la rubéola, la presencia de un título
significativo de anticuerpos IgG indica inmunidad y la
consiguiente protección para el feto. Una amniocentesis
puede revelar por cultivo o PCR si hay virus de la rubéo‑
la en el líquido amniótico, lo que indica con seguridad
una infección fetal.
En el recién nacido la presencia de IgM específica,
que no atraviesa la barrera placentaria, es índice de in‑
fección fetal, no así la detección de IgG que puede in‑
dicar paso de anticuerpos desde la madre al feto. Es útil
el seguimiento del título en el recién nacido ya que en
caso de infección fetal el título de IgG incrementa y en
caso de transferencia pasiva de anticuerpos materna‑
les, disminuye.
Tratamiento y profilaxis. No existe una terapéutica antiví‑
rica específica. Es importante conocer el estado inmu‑
nitario de la mujer antes del embarazo. La prevención
implica la inmunización con la vacuna atenuada.
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Aspectos de interés
■■
¿Cómo se producen los cambios de la HA y NA
del virus de la gripe? ¿Qué importancia tiene en
ellas el hecho de tratarse de un virus con el geno‑
ma segmentado?
■■
¿Qué diferencia hay en la patogenia de la infec‑
ción por los virus de la gripe, respiratorio sincitial
y parainfluenza versus los virus del sarampión y
la parotiditis?
■■
¿Cuál es el papel de los cerdos en los procesos de
variación antigénica del virus de la gripe A?
■■
■■
La proteína M2 es una proteína que se localiza
en la envoltura del virus de la gripe. Actúa como
un canal iónico acidificando el interior del virión
y facilitando la salida de la nucleocápside al cito‑
plasma, que pasará al núcleo para iniciar la re‑
plicación.
En el sarampión se puede producir una neumonía
primaria, es decir causada por el propio virus, o
secundaria causada por bacterias como el neumo‑
coco, el estafilococo u otros. La neumonía es una
complicación grave de la enfermedad, pero recuer‑
das ¿cuál es la complicación más grave, que cuan‑
do se produce comporta una mortalidad del 10 %?
■■
Hay unas lesiones patognomónicas del sarampión.
¿Cuál es su localización y su aspecto?
■■
Una de las complicaciones de la parotiditis es la
meningitis urliana. ¿Recuerdas qué pronóstico tiene
esta complicación cuando se da en niños sanos?
■■
¿Cómo se determina si una persona ha pasado la
rubéola en algún momento de su vida?
■■
¿Cómo se diagnostica la infección congénita cau‑
sada por el virus de la rubéola en un feto?, ¿y en
un recién nacido?
■■
■■
M2 es la diana de un antivírico. ¿Recuerdas cuál?
¿Cuáles son las dianas de otros antivíricos antigri‑
pales? Puedes consultar el capítulo 28.
Si en un niño se sospecha una gripe sin afectación
pulmonar ¿qué muestra clínica tomaría para efec‑
tuar el diagnóstico directo (detección de antígeno,
cultivo, PCR)? ¿Y si se tratara de una neumonía pri‑
maria de la que se sospecha que su etiología es el
virus respiratorio sincitial?
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