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LICEO MARTA DONOSO ESPEJO
DEPARTAMENTO BIOLOGIA Y CIENCIAS
TALCA
GUIA ESTUDIO INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO
UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas.
Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos
tienden a distinguir lo propio de lo extraño
Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de
defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten
esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología
también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus
efectos finales.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos
heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las
sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que
desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la
producción\n de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de
respuesta tienen una componente celular y otra molecular.
DESARROLLO HISTÓRICO DE LA INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus
orígenes han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste
en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales
frente a la invasión por microorganismos o partículas extraños, aunque su interés
se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados
e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes
reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su neutralización y
degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período precientífico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La
resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en
escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.) narra
que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos
eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la
enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su
niñez habían padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los
mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación
de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por
medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras
de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones
posteriores. Una modificación\n fue introducida en Occidente en el siglo XVIII por
Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley
Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de
pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no
llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los
cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por
el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las
vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la
grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido
procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño
fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando
que no quedaba afectado por la enfermeda. Jenner publicó sus resultados en
1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae..."),
pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.
Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar
con controles fiables.
La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las
enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios
de Jenner, aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a
Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde
conocida como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en
gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la enfermedad
cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta
forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue
precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor
del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó la
inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de
forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45
grados C conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Una
famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en
Pouilly le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se
pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas,
frente a la supervivencia de los animales vacunados. Años después, abordaría la
inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente
causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire
durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que
dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera
vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph
Meister, que había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso
siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento universal y supuso
el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría perspectivas
prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros
determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy
pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en
diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los
norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los métodos serológicos
de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar más fácilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos
biológicos de las respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich
Mechnikov (1845-1916), que había realizado observaciones sobre la fagocitosis
en estrellas de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su "Teoría de
los fagocitos", tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas
por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de
eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras" (fagocitos)
que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la
inmunización como una "habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde,
ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos
segregan enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta
teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad
celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del
sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los
mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring
(1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce
"antitoxinas" (más tarde conocidas como anticuerpos) que tendían a neutralizar
las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la
toxina correspondiente (1890). La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros
de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir
una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para
cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el
Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz,
cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto
de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida,
Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que va ahondando en la
comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las
cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la
interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera
vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbiamento de
un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune específico (antisuero).
Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes
humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización
de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de
bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30
para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían a un único tipo de
entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado
con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente
al anticuerpo, por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el
nombre de complemento, propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló,
en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado
en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a
nuestros días.
La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de
Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas,
anticuerpos presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a
la superficie bacteriana, incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos. En
los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la descripción del
fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de
una especie distinta (Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría
la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en
Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet sugiere que la
enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa
con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el
término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX
con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de
importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del
sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902),
completada (en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones
del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de
estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química de los
antígenos que determinan la formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de
reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de
antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos
no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados
a proteínas portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica
entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores
mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química, Bordet y
sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones entre
coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los años 30, al
incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel,
la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y Kendall (1936)
purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius
(1939) demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica
del suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la
estructura de las inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre
que la síntesis de anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas no
son puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió
creyendo que los linfocitos eran células pasivas, sin función inmune. Por aquella
época se describe, también, la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al
establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples
experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en
aves, así como los de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y
células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los
linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las
respuestas inmunes celular y humoral, respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la
obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas
bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler
y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la
vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de
Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de
coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de
transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose
en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento
por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P. Los
experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir
la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300
alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se
refería al tipo de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la
reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y
la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich
(teoría de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan en su
superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión de un
agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la
liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más
cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la
selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al
antígeno, que sólo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena
adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías
instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel central a la hora de determinar
la especificidad del anticuerpo correspondiente. Se sugería que el antígeno
serviría como un molde alrededor del cual se plegaría la molécula del anticuerpo,
que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre
todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían
muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron
descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los
anticuerpos la realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer
su teoría de la selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo,
específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo que la unión del
antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis
incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas,
y actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos. Más
recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la
teoría de la selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune
conocido como teoría de las redes idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares,
consolidando a ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de
paradigmas, ya relativamente escindida de su tronco originario microbiológico.
Entre los hitos recientes hay que citar la técnica de producción de anticuerpos
monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de
aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de
reorganización genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.
VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:
Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite
controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (=
adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente
infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el
agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso
antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de
barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos,
así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota)
natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad
precisamente por estas primeras líneas defensivas.
Barreras anatómicas y físicas
Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas
mucosas
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células
muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se
renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es
una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos.
El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al
comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras.
Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel
debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos,
chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:
ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en
su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos
Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del
hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una
molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana
mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas
logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas
glucoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.
Función del pH
Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo
atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej.,
Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
Función de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente
porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos
presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado
alta para que el patógeno pueda crecer.
Sustancias antimicrobianas del organismo
La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor,
sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.
Secuestro de hierro,
Que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10 -8M).
En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas como
hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido
a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos
para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de
moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia
Enterobacteriáceas.
Protección de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por
microorganismos exógenos.
Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de
infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteria
Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos
suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.
En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":
la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil",
ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden
colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus
epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la
adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque
de Propionibacterium acnes.
La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes
los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua),
S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de
los principales responsables de la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una
concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un
quimiostato.
Sistema inmunitario (propiamente dicho)
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula
extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de
inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes
elementos:
Células:
Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en
la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los
monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los
monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran
atravesar las superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por
interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células
"enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).
Factores solubles:
Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100
veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la
proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea
recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos
enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del
suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas
inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se
activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:
El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del
microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie
de consecuencias:
lisis directa del microorganismo
quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que
facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de inflamación
aguda.
Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido
extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis
La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de
la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la
internalización depende de la concentración de las macromoléculas.
B) Endocitosis mediada por receptor
Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un
receptor específico de la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas
se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el
contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su
receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma
secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan
grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.).
Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas
hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que
finalmente son eliminados de la célula.
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente
particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN,
macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide):
emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un fagosoma (10-20 veces
mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es
similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos
origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la
membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación
de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos
se produce por dos tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica
(hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que
a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos
(como el O2-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una
intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas
hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un
efecto bactericida o bacteriostático.
Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito
debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al
sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación
del complemento por la vía alternativa.
Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el
complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí
y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para
mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se
activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de
inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la
ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un
sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el
producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo
inicial.
En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el
componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).
a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.
La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del
hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a
producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del
microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de
mayores cantidades de convertasa (C3bBb).
b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a
la membrana (CAM), por la "vía post-C3":
Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de
otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal
totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre
en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran
grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del
microorganismo.
En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de
los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en
todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del
microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de
opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su
inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una
activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más
arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la
desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la
liberación de una variedad de sustancias
i.
ii.
iii.
histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los
capilares sanguíneos.
heparina: efecto anticoagulante.
factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.
Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de
infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos
defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos
sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles
fisiológicos son:
intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor
favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.
Reacción de inflamación aguda:
La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido,
con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación
de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta
reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los
mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la
sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de
la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas
despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos
receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por
C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería
química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido
activados por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada
al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa
una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de
fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la
regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de
vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el
coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el
resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes
es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en
tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia
variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo
que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del complemento (por el
complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciación de la
fagocitosis mediada por el complemento.
Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan,
además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera"
(no por fagocitosis):
células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que
veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos
citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se
unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus
gránulos.
una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y
origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que
matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes
parásitos, incluyendo helmintos.
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la
ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados
por la proteína C3b. Incluso existen microbios que escapan al control de los
fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha
desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera
defensiva adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de moléculas que
funcionan como "adaptadores flexibles", que por un lado se unen a los fagocitos,
y por el otro se unen al microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este
tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:
una que reconoce específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas:
unión al complemento, activándolo por la ruta clásica;
unión a fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
inmunidad específica humoral
inmunidad específica celular. A continuación se expone un breve resumen de
ambas respuestas, que nos servirá para "abrir boca" de cara al estudio con más
detalle que emprenderemos más tarde.
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
la activación del complemento por la ruta clásica, que puede conducir, al
igual que en la ruta alternativa, a la lisis del microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual
facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac.
Obsérvese que los dos primeros efectos son formas que tiene el sistema
específico de "aprovechar" elementos del sistema de inmunidad innata,
mediante los cuales determinados elementos de este sistema inespecífico son
"encarrilados" mediante los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de
la infección de un determinado microorganismo, para su eliminación.
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir
de los linfocitos B.
Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula extaña que evocan y
reaccionan con los Ac. Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les
hará frente. Sin embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en
contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B que se diferencia en la
médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo
de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.
Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito B se multiplica y
diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y
excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba
programado el linfocito original. A este fenómeno se le conoce con el nombre
de selección y expansión clonal. En cada individuo existen cientos de miles, o
millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon
productor del correspondiente Ac.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag
con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al
individuo una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se encuentra
preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo
agente. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y
más intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer
contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta
primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el
Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células preparadas que las que
encontró en la primera ocasión. Además, estos linfocitos cebados de memoria
necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su
vez en células plasmáticas productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada
anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún más: como veremos, reconocen
porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).
Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a
las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que
respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se demostraría
b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un
sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el
sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van
llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del
cuerpo; así, el sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes,
y se provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se
"suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen "lo propio").
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica
La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente a
patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o facultativos (como
los Mycobacterium o muchos protozoos, como las Leishmania). Para ello ha
evolucionado un sistema de inmunidad celular, que está mediatizado por
linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la
superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden
reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con
una molécula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito
que está en contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos
comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema
principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major Histocompatibility
Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose
con el antígeno (aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca
su expansión clonal.
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos o matadores (TC);
linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad
específica celular: destruyen células del propio organismo infectadas por virus. En
el cuerpo existe multitud de clones distintos de T C, cada uno de los cuales posee
en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones
parecidas a las de los Ac.
Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y
reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula
MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De esta
forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula diana, tras de lo cual le da el
llamado "beso de la muerte", consistente en la secreción de sustancias
citotóxicas, que la matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que tiende
a reducir la diseminación del virus en caso de que éste no induzca bien el IFN-" o
el IFN-8.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un
papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos,
linfocitos TC y B.
Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie
de macrófagos que tengan en su interior algún parásito que ha logrado
sobrevivir intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no ha
logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al menos procesar y enviar a
la superficie antígenos del invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se
induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las
funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito. De
nuevo nos encontramos con otro ejemplo de conexión entre el sistema de
inmunidad natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy
específico, y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los
vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de
inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto;
esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros antiguos,
sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más
complejos y perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal
de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de
la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune.
Como ha quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema innato de
inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune específica
(adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad
adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de
las células fagocíticas del sistema innato.
Resumiendo, podemos expresar
respuestas inmunes específicas:
así
las
principales
características
de
las
Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos
oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del antígeno o
partícula extraña, denominados epitopos o determinantes antigénicos.
Dicha especificidad es anterior al contacto con el antígeno, y se produce
durante las primeras fases de vida del individuo, en las que se originan clones
diferentes de linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco (se
calcula que en humanos es al menos de mil millones), y se deriva de
variaciones en los sitios de unión para el antígeno en los correspondientes
receptores de células T y B. El origen de dichas variantes reside en un complejo
conjunto de mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda recuerdo de cada
agente o partícula extraña tras su primer contacto con él. En los ulteriores
encuentros del sistema inmune con cada antígeno se producirá una respuesta
secundaria más rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria inmunológica se
aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son
en la profilaxis de enfermedades infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el tiempo,
conforme se va eliminando el agente extraño, debido a unos sistemas de
retrorregulación que devuelven el sistema inmune a su nivel basal,
preparándolo para nuevas respuestas. Existen varias patologías por
hipersensibilidad, en las que se produce una reacción excesiva del sistema
inmune, que puede ser lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras fases
ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico "aprende" a reconocer
lo propio, de modo que se induce un estado de autotolerancia (incapacidad de
atacar a los componentes del propio individuo). Esto supone que los
trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticamente distintos
sean rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y
lo ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a
componentes propios).