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capítulo 3
Inmunidad innata
L
os vertebrados son protegidos por dos sistemas
de inmunidad: innata y adaptativa. La inmunidad innata consta de las defensas contra la infección que aun
antes del ataque de un patógeno están listas para activarse de
inmediato. El sistema de inmunidad innata incluye barreras
físicas, químicas y celulares. Las principales barreras físicas
son piel y membranas mucosas. Entre las barreras químicas se
incluyen la acidez del contenido estomacal y moléculas solubles
especializadas con actividad antimicrobiana. La línea celular de
defensa innata comprende una serie de células con receptores
sensibles que detectan productos microbianos e instigan un
contraataque. La respuesta a la invasión por un microorganismo
infeccioso que supera las barreras iniciales de piel y membranas
mucosas es rápida; típicamente se inicia a los pocos minutos de
la invasión.
A pesar de las múltiples capas del sistema innato, es posible que algunos patógenos logren evadir esas defensas. Por ello
existe un segundo sistema, llamado de inmunidad adaptativa
(o inmunidad adquirida), que es inducido por la exposición
a microorganismos y combate la infección con una respuesta
específica a la medida del patógeno atacante en la forma de una
gran población de linfocitos B y T que de manera específica reconocen al invasor. Montar una respuesta adaptativa requiere
tiempo: puede tardar hasta una semana o más antes de ser totalmente eficaz. La inmunidad adaptativa se caracteriza por el fenómeno de memoria inmunitaria, y una vez que es activada por
un patógeno específico, exposiciones ulteriores a éste inducen
respuestas más rápidas y a menudo más potentes. El reconocimiento de los invasores es mediado por anticuerpos y receptores de célula T, los “sensores” de la inmunidad adaptativa. Estas
moléculas son producidas por genes con una característica
extraordinaria: experimentan modificación y diversificación
—recombinación genética— en el hospedador para generar una
gigantesca población única de centinelas en busca de invasores.
Los procesos de modificación y generación de diversidad inmunitaria se consideran en los capítulos 5 y 9.
La inmunidad innata es la defensa más antigua de los vertebrados contra los microorganismos; en todas las plantas y
animales (organismos pluricelulares) se ha encontrado alguna
forma de inmunidad innata. La inmunidad adaptativa surgió
por evolución en los vertebrados con mandíbula y es un rasgo
evolutivo mucho más reciente que la inmunidad innata. En los
vertebrados, la inmunidad adaptativa complementa a un sistema bien desarrollado de inmunidad innata. En el cuadro 3-1 se
comparan ambos sistemas.
Un macrófago (rosa) y un monocito (púrpura)
capturan y fagocitan bacterias. [Dennis Kunkel
Microscopy/Dennis Kunkel.]
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Barreras anatómicas
Conexiones entre la inmunidad innata
y la adaptativa
Inflamación
Moléculas solubles y receptores relacionados
con membrana
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Receptores tipo Toll
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Tipos celulares de inmunidad innata
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Vías de transducción de señales
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Ubicuidad de la inmunidad innata
Un acervo extenso y creciente de informes de investigación
revela que a medida que han coevolucionado la inmunidad innata y la adaptativa, entre ambos sistemas ha surgido un alto
grado de interacción e interdependencia. De hecho, si un patógeno evade por completo la primera línea de defensa, el sistema
inmunitario innato, la respuesta del sistema adaptativo puede
ser muy débil. El reconocimiento por el sistema inmunitario innato dispone el escenario para una inmunorreacción adaptativa
eficaz.
En este capítulo se describen los componentes del sistema
inmunitario innato: barreras físicas y fisiológicas, agentes químicos solubles, y varios tipos de células y sus receptores; asimismo se ilustra el modo en que actúan de manera conjunta para
defender al organismo contra la infección. Se concluye con un
panorama general de la inmunidad innata a través de los fila de
animales y plantas.
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INMUNIDAD INNATA
CUADRO 3-1
C APÍ T ULO
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3
Inmunidad innata y adaptativa
Atributo
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Tiempo de reacción
Minutos a horas
Días
Especificidad
Específica para moléculas y patrones
moleculares de los patógenos
Altamente específica; incluso discrimina diferencias mínimas en la
estructura molecular; reconoce detalles de la estructura microbiana o
no microbiana con alta especificidad
Diversidad
Un número limitado de receptores
codificados por la línea germinal
Altamente diversa; un número enorme de receptores que surgen por
recombinación genética de los genes que codifican receptores
Respuestas de memoria
Ninguna
Memoria persistente; la respuesta a la infección ulterior es más
rápida y de mayor magnitud
Discriminación entre lo
propio y lo extraño
Perfecta; no hay patrones específicos
de microorganismo en el hospedador
Muy buena; fallos ocasionales de la discriminación entre lo propio y
lo extraño dan por resultado enfermedad autoinmunitaria
Componentes solubles de
sangre o líquidos tisulares
Muchos péptidos y proteínas antimicrobianos
Anticuerpos
Principales tipos celulares
Fagocitos (monocitos, macrófagos,
neutrófilos), células asesinas naturales
(NK), células dendríticas
Linfocitos T y B, células presentadoras de antígeno
Barreras anatómicas
Los componentes más conspicuos de la inmunidad innata son
las barreras externas contra la invasión microbiana: piel y membranas mucosas, que incluyen los epitelios mucosos que recubren las vías respiratorias, digestivas y urogenitales y aíslan el
interior del cuerpo contra los patógenos del mundo exterior (fig.
3-1). La piel consta de dos capas bien definidas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La
epidermis contiene varias filas de células epiteliales estrechamente empacadas. La capa epidérmica externa consta principalmente de células muertas llenas de una proteína hermética
al agua llamada queratina. La dermis está constituida por tejido
conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas. La piel y los epitelios
constituyen una especie de “cubierta plástica” viva que contiene y protege los dominios internos del cuerpo contra el mundo
externo. Pero estas barreras anatómicas son más que simples
envolturas pasivas. También montan defensas bioquímicas activas al sintetizar y desplegar péptidos y proteínas con actividad
antimicrobiana. Entre la multitud de tales agentes producidos
por la piel del ser humano la investigación reciente ha identificado la psoriasina, una pequeña proteína con potente actividad
antibacteriana contra Escherichia coli. Este descubrimiento dio
respuesta a la antigua pregunta de por qué la piel humana es
resistente a la colonización por E. coli a pesar de la exposición
constante a este microorganismo. Como se muestra en la figura
3-2, la incubación de E. coli sobre piel humana por tan sólo 30
min destruye específicamente esta bacteria. (En general otras
especies bacterianas son menos sensibles.) La capacidad de la
piel y los epitelios de producir una amplia variedad de agentes
antimicrobianos es importante, porque las soluciones de continuidad en la piel a consecuencia de rasguños, punciones o abrasiones constituyen vías de infección que podrían ser fácilmente
aprovechadas por microorganismos patógenos si no existieran
las defensas bioquímicas. La piel también puede ser penetrada
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por mordeduras y picaduras de artrópodos (p. ej., mosquitos,
ácaros, garrapatas, pulgas y moscas), capaces de introducir microorganismos patógenos en el cuerpo cuando se alimentan. Por
ejemplo, el protozoario que causa el paludismo es depositado
en el cuerpo humano por mosquitos hematófagos, y lo mismo
ocurre en el caso del virus que causa la fiebre del Nilo Occidental.
De modo similar, la bacteria de la peste bubónica es propagada
por mordeduras de pulgas, y la bacteria que causa la enfermedad de Lyme es dispersada por la mordedura de garrapatas.
En vez de piel, las vías digestivas, respiratorias y urogenitales
y los ojos están cubiertos de membranas mucosas que constan
de una capa epitelial externa y una capa subyacente de tejido
conectivo. Muchos patógenos ingresan en el cuerpo a través de
estas membranas; a dicho ingreso se oponen varios mecanismos
de defensa inespecíficos. Por ejemplo, la saliva, las lágrimas y las
secreciones mucosas eliminan por lavado posibles invasores y
asimismo contienen sustancias antibacterianas o antivíricas. El
líquido viscoso llamado moco, que secretan células epiteliales de
las mucosas, atrapa microorganismos extraños. En las vías respiratorias inferiores, la mucosa está recubierta por cilios, prolongaciones piliformes de las membranas de las células epiteliales. El
movimiento sincrónico de los cilios expulsa de estas vías a los
patógenos retenidos en el moco. Cada vez que nos alimentamos ingerimos enormes cantidades de microorganismos, pero
éstos deben enfrentar una batería de defensas que comienzan con
los compuestos antimicrobianos presentes en la saliva y el epitelio
bucal y continúan con la mezcla hostil de ácido y enzimas digestivas del estómago. Además de la serie de defensas bioquímicas
y anatómicas, los patógenos deben competir por los recursos
del cuerpo con los muchos microorganismos no patógenos que
colonizan las superficies mucosas. Esta flora bacteriana normal,
altamente adaptada a su ambiente interno, suele excluir a los patógenos de la competencia por los sitios de fijación en la superficie
de las células epiteliales y por los nutrimentos necesarios.
Algunos microorganismos han desarrollado formas de eludir
las defensas de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe tie-
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PARTE I
Piel
Boca
INTRODUCCIÓN
Órgano o tejido
Mecanismos innatos que protegen piel y epitelios
Piel
Péptidos antimicrobianos, ácidos grasos en el sebo
Boca y parte
superior del tubo
digestivo
Enzimas, péptidos antimicrobianos y desprendimiento
de la superficie por flujo direccional de líquido hacia
el estómago
Estómago
Bajo pH, enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos,
flujo de líquido hacia el intestino
Intestino delgado
Enzimas digestivas, péptidos antimicrobianos, flujo de
líquido hacia el intestino grueso
Intestino grueso
Competencia de la flora intestinal normal con los
microorganismos invasores, expulsión de líquido y
heces por el recto
Vías respiratorias
y pulmones
Barrido de moco por los cilios hacia fuera, expulsión de
moco por la tos, macrófagos en alvéolos pulmonares
Vías respiratorias
Pulmones
Revestimiento epitelial de
vías respiratorias y pulmones
Revestimiento epitelial
del tubo digestivo
Estómago
Intestino
grueso
Intestino
delgado
FIGURA 3-1 Piel y barreras epiteliales conRecto
ne una molécula de superficie que le permite fijarse con firmeza a las células de las mucosas de las vías respiratorias e impide
que las células epiteliales ciliadas eliminen el virus. De igual
forma, el patógeno que causa la gonorrea tiene proyecciones de
superficie con las que se une a células epiteliales en las mucosas
de las vías urogenitales. La adherencia de las bacterias a mucosas se debe a interacciones entre las salientes piliformes en
una bacteria, llamadas fimbrias o pilos, y ciertas glucoproteí-
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tra la infección. La piel y las capas epiteliales
mucosas son protegidas contra la colonización
microbiana por una variedad de mecanismos:
químicos (enzimas, péptidos antimicrobianos,
pH), mecánicos (cilios, flujo de líquido) y celulares (macrófagos alveolares).
nas o glucolípidos que sólo son expresados por células epiteliales de las mucosas de determinados tejidos (fig. 3-3). Por éstas
y otras razones, algunos tejidos son susceptibles a la invasión
por patógenos específicos, a pesar de la eficacia general de las
barreras epiteliales protectoras. Cuando esto sucede, los receptores de la inmunidad innata tienen papeles fundamentales
para detectar la infección y desencadenar una defensa eficaz
contra ella.
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INMUNIDAD INNATA
S. aureus
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E. coli
Inoculación
30 minutos
Placas de cultivo nuevas
Incubación
FIGURA 3-2 Las psoriasinas impiden la colonización de la piel
por E. coli. La piel secreta psoriasina, una proteína antimicrobiana
que destruye a E. coli. Las yemas de los dedos de una persona sana
se inocularon con Staphylococcus aureus y E. coli. Luego de 30 min,
las yemas de los dedos se presionaron contra una placa de agar nutritivo y se determinó el número de colonias de S. aureus y E. coli.
Casi todos los E. coli que se inocularon habían sido destruidos; la
mayoría de los S. aureus sobrevivió. [Fotografía cortesía de Nature Immunology; tomada de Gläser et al., 2005, Nature Immunology 6:57-64.]
Conexiones entre la inmunidad
innata y la adaptativa
Una vez que un patógeno supera las barreras anatómicas y fisiológicas inespecíficas del hospedador, es posible que cause
infección y enfermedad. El sistema inmunitario reacciona a la
invasión con dos funciones críticas: detecta al invasor por medio
de sensores, y lo ataca con un elaborado mecanismo de respuesta. El primer fenómeno de detección del sistema inmunitario
ocurre cuando el invasor interactúa con moléculas solubles o
unidas a membrana del hospedador capaces de discriminar entre lo propio (el hospedador) y lo extraño (el patógeno). Estos
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FIGURA 3-3 Micrografía electrónica de bacterias Escherichia
coli en forma de bastón adheridas a la superficie de células
epiteliales de las vías urinarias. [Tomada de N. Sharon y H. Lis, 1993,
Scientific American 268(1):85; cortesía de K. Fujita.]
sensores moleculares reconocen motivos estructurales generales con alto grado de conservación dentro de una especie microbiana (y que suelen ser necesarios para la supervivencia) pero
que comúnmente están ausentes en el hospedador. Dado que
reconocen patrones moleculares generales específicos, tales
moléculas se denominan receptores de reconocimiento de
patrón (PRR, del inglés pattern recognition receptors), y cuando tales patrones se detectan en los patógenos, se les denomina
patrones moleculares relacionados con patógeno (PAMP, del
inglés pathogen-associated molecular patterns). Entre los PAMP
reconocidos por PRR se incluyen combinaciones de azúcares,
determinadas proteínas, moléculas portadoras de lípidos específicos, y algunos motivos (estructuras repetitivas) de ácidos
nucleicos. La restricción del reconocimiento innato a patrones
moleculares presentes en los microorganismos hace que el sistema innato se concentre en entidades que pueden causar infección más que en sustancias que simplemente son ajenas, como
una articulación artificial de cadera. En contraste, los anticuerpos y receptores de célula T, los sensores de la inmunidad adaptativa, reconocen detalles más finos de la estructura molecular
y son capaces de discriminar con minuciosa especificidad entre
antígenos que presentan sólo diferencias estructurales ligeras. Típicamente, la capacidad de los PRR de distinguir entre lo propio
y lo extraño es a prueba de errores, porque el patrón molecular
al que se dirige el receptor sólo es producido por el patógeno y
nunca por el hospedador. Esto contrasta claramente con el reconocimiento ocasional de antígenos propios por receptores de la
inmunidad adaptativa, una disfunción potencialmente peligrosa
que puede ser el origen de una enfermedad autoinmunitaria.
En la inmunidad innata, la detección de patrones moleculares relacionados con patógeno realizada por mediadores solubles y unidos a membrana pone en juego múltiples componentes
inmunitarios. Entre los mediadores solubles se incluyen iniciadores del sistema del complemento, como lectina de unión a
manosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) y proteína
C reactiva (CRP, del inglés C-reactive protein). Si el patógeno
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