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Tema 7: Hipotiroidismo Congénito
Año: 2013
13. FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS
PARA LA INVESTIGAR LA ETIOLOGÍA DEL DEFECTO EN LA
FUNCIÓN TIROIDEA. ALGORITMOS DIAGNOSTICOS
13.1. Captación y escaneo de radionucleidos en la glándula tiroides
13.1.1. Captación Tiroidea de Radioyodo
Es de gran valor en el diagnóstico de las enfermedades tiroideas ya que informa el
estado anatomo-funcional global y regional de la glándula, proporcionando
información única en ciertas condiciones patológicas. Esta basada en la capacidad de
las células tiroideas para acumular algunos radioisótopos emisores gamma, radiación
que es detectada por los equipos gamagrafo lineal (escáner)
y cámara gama
obteniéndose una imagen que refleja el estado anatomo-funcional de la glándula.
Existe un número de radioisotopes avalables para estudios in vivo de la glándula
tiroides, ver Tabla N°9.
YODO-131- (131I): Históricamente ha sido el radionúclido mas comúnmente usado
para obtener imágenes tiroideas. Tiene la ventaja de ser barato y de fácil
disponibilidad. La alta energía de su emisión fotónica (365 KeV), su emisión beta y su
vida media física relativamente larga (8 días) limitan su uso.
YODO-123- (123I): Es el radioisótopo ideal por varias razones: la baja energía de su
emisión fotónica (30KeV), la ausencia de radiación beta y su corta vida media física
(13 horas). Tiene el inconveniente de su elevado costo.
PERTECNETATO-99m- (99mTc): Es el radioisótopo más utilizado en la actualidad.
Por ser un anión monovalente como el yodo, atraviesa la membrana basal
concentrandose en la glándula tiroidea. A diferencia del yodo, no se organifica. Tiene
la ventaja de la baja energía de su emisión fotónica (140 KeV), su corta vida media
física (6 horas) y rapidez de la exploración, pudiendo obtenerse imágenes
centellográficas 30 minutos después de su administración endovenosa.
Los isótopos con decaimiento lento tales como
125I
y
131I,
son especialmente
recomendados para estudios de largo término. Los de decaimiento rápido, tales como
123I
y 132I, liberan una baja dosis de irradiación y eran preferidos en estudios de corto
tiempo.
Tanto el I123 como Pertecnetato- Tc99m, son preferidos para la captación tiroidea en
neonatos para minimizar la exposición radiactiva.
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Tabla N°9: Isotopos comunmente usados para estudios “in vivo”.
Nucleído
Modo de
Tiempo de vida
Dosis de radiación estimada
Decaimiento
media (días)
(mrad/uCi)
Físico
En tiroides
Total en Cuerpo
131I
8,1
1,34
0,08
β (0,606 MeV)
125I
Captura
60
835
0,06
electronica
123I
Captura
0,55
13
0,03
electronica
132I
0,10
15
0,1
β (2,12 MeV)
99mTc
Transición
0,25
0,2
0,01
Isométrica
-
La captación tiroidea de isótopos radioyodados por la glándula tiroides fue
utilizada en el pasado como una prueba básica para el diagnóstico de las
disfunciones tiroideas. En la actualidad, su empleo ha disminuido sin
embargo, su aplicación es todavía de gran valor en el diagnóstico de las
disgenesias
de
la
glándula
tiroides
y
en
las
alteraciones
de
las
dishormonogenesis con fallas en la organificación.
13.2- Centellografía tiroidea
Se define como la obtención de imágenes de la glándula tiroidea tras la
administración intravenosa de pertenectato de
yodo radiactivo (123I- o
131I-).
99mTcO4-
o la administración oral de
Se obtienen una o más imágenes planares de la tiroides
obtenidas con no mas 15-30 minutos post inyección intravenosa de
(pertecnetato) o 3- 24 hs. después de la ingestión de
131NaI.
99mTc
La glándula tiroidea
atrapa el yodo y lo concentra con un índice de hasta 100:1 en relación al plasma,
incorporándolo a la hormona tiroidea (organificación).
.
13.2.1- Atrapamiento tiroideo de pertecnetato de sodio-Tc99m (NaO4Tc99m)
El pertecnetato de sodio Tc99m es atrapado pero no es organificado ni incorporado a
las hormonas tiroideas por la glándula tiroides. En el sujeto normal la glándula
tiroides concentra alrededor del 2% de la dosis administrada y la captación máxima
ocurre cerca de los 20 minutos después de la administración endovenosa; por
consiguiente, las imágenes se deben obtener dentro de los 30 minutos o unas pocas
horas después de la inyección. La dosis usual es de 1 a 2mCi, con la que se obtienen
excelentes imágenes gamagráficas. En una imagen en color, la escala de color
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representa el funcionamiento de cada una de las zonas de la glándula,
correspondiendo los colores cálidos a las áreas más funcionales, figura 28. La
concentración habitualmente alta de estos radiotrazadores en la glándula tiroidea
permite una excelente visualización glandular salvo en el caso de alteración de la
captación o disminución intensa de la función tiroidea.
Figura Nº28: (A) En la tiroides normal, izquierda, aparecen los dos lóbulos tiroideos unidos por el istmo y a la
derecha (B) una glándula ectopica ubicada en la parte posterior de la lengua "tiroides lingual".
13.2.2- Curva de Captación de
123I-
o
131I por
la glándula tiroidea
El fundamento de la prueba se basa en que el yodo radioactivo administrado por vía
oral se mezcla en forma uniforme con el yoduro endógeno en el liquido extracelular.
Aparte de la glándula tiroidea, otros tejidos como las glándulas salivales, mamas,
plexo coroideo y células parietales del estomago pueden extraer yodo desde la sangre,
pero la tiroides puede almacenar el yodo por mas tiempo debido a la organificación.
El yodo que no es atrapado por la tiroides es eliminado por los riñones.
La captación de radioyodo varía en relación directa al estado funcional del tiroides y
en relación inversa a la concentración plasmática de yoduro. En las primeras horas el
contenido de yodo radioactivo aumenta rápidamente para después disminuir hasta
llegar a un valor meseta, ver figura 29.
TECNICA
- Se miden el Standard y la dosis a administrar al paciente
- En condiciones de ayuno de 4 horas, se administra al paciente por via oral 5 a 10 a
Ci de Na I-131.
- Las cuentas en la región tiroidea son medidas a las 2, 24 y 48 horas después
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- El background (radioactividad de fondo) de los tejidos blandos se obtiene en el
muslo o usando el filtro "B" en el cuello.
% Captación Tiroidea = Cuentas en tiroides - Cuentas del background x 100
Cuentas administradas (Standard)
El porcentaje de captación de radioyodo I-131 refleja la función potencial de la
glándula. La evaluación del verdadero estado funcional requiere del dosaje de las
hormonas tiroideas T3 y T4 y de la Tirotrofina (TSH).
Los valores normales de captación de radioyodo son geográficamente dependientes
(más altos en sujetos de la sierra que aquellos que viven en la costa) y la misma está
influenciada por múltiples factores: medicamentos, agentes de contraste yodado,
aporte dietético de yodo y hormonas tiroideas.
El porcentaje de captación de yodo radioactivo tiroideo (RAIU, radioactive iodide
uptake) es calculado de las cuentas acumuladas por unidad constante de tiempo. El %
de RAIU entre 1-5 horas después de la administración del isótopo es la más usada. La
curva obtenida es como la de la siguiente figura:
Figura Nº29: Curvas de captación del precursor iodado vs tiempo (expresado en minutos), en una glándula
tiroidea normal
13.2.3- Prueba de Descarga con Perclorato
En la glándula tiroides normal el yoduro incorporado se organifica rápidamente
incorporándose a las yodotirosinas (MIT y DIT), existiendo una fracción pequeña de
yoduros inorgánicos intratiroideos. La administración de perclorato por vía oral, por
acción competitiva, bloquea la captación de radioyodo por el tiroides y libera el yodo
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inorgánico intratiroideo, pero no el organificado. Aparte de perclorato, tiocianato y
tecnecio actúan de la misma forma.
Fundamento: El perclorato inhibe la función de normal del NIS, compitiendo con el
yodo, el cual es desplazado al exterior del tirocito cuando se encuentra como ión
yoduro, es decir, cuando no pudo ser organificado. Esta descarga o desplazamiento de
yoduro es la que se pone en evidencia en la prueba de perclorato
TECNICA: (en la prueba estándar)
- Se realiza una administración de una dosis trazadora de
131I,
se miden las cuentas
sobre la región tiroidea en intervalos cortos (cada 10-15 minutos). Durante 2 horas.
- A continuación se administra por vía oral 1 g de perclorato de potasio y se controla
la captación durante las siguientes 2 horas, cada 10-15 minutos.
- En los sujetos normales, la incorporación del radioyodo a la célula tiroidea cesa
luego de la administración del inhibidor, pero existe escasa pérdida de la actividad
“acumulada” anteriormente a la administración del inhibidor, por el simple hecho de
que el yodo no esta como yoduro sino formando parte de yodotirosinas y
yodotironinas. Se produce aplanamiento de la curva de captación, ya que se bloquea
la fase de transporte. Ver Figura Nº27.
- Cuando la pérdida de radioyodo es del 10% ó más, está indicando que se acumula
yoduro por un defecto en la organificación. La severidad del defecto es proporcional
a la magnitud de la descarga del radioiodo, y es completa cuando se pierde toda la
actividad acumulada por la glándula se pierde, significando que el defecto de
organificación es total.
- Hay patologías tiroideas donde el defecto de organificación es parcial, como el
síndrome de Pendred, donde la descarga del radioyodo producido por el perclorato
también es parcial.
- Cuando el defecto es TPO, DUOX y DUOX A totalmente inactiva, la descarga de
yodo es completa. Figura Nº30.
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Figura Nº30: Curva de descarga con perclorato. Se muestran las tres situaciones clásicas: respuesta normal
(donde no se descarga yoduro intratiroideo); descarga parcial (solo se descarga el % del radioyodo que no ha sido
organificado y descarga total (por bloqueo completo de la organificación).
13.3. Ultrasonografia de la Glandula Tiroides
Es útil para confirmar verdades aplasias tiroideas. La ultrasonografía doppler color
es capaz de detectar tejidos tiroides ectópicos en un 90% de infantes. La
ultrasonografía
puede
confirmar
una
glándula
agrandada,
sugiriendo
dishormonogenesis.
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Figura Nº 31: Tamaño de tiroides y parámetros bioquímicos de pacientes con hipotiroidismo congénito.
Modificado de Targovnik y col. (2010), modificado.
13.4- Determinación de Tiroglobulina (Tg) Sérica
Los niveles de Tg sérica reflejan la cantidad de tejido tiroideo y generalmente se
incrementa con aumento de la actividad tiroidea, como cuando TSH esta elevada.
Muir y col. demostró que los niveles de Tg fueron muy bajos en neonatos con aplasia
tiroidea (y ausente si se mide a unas pocas semanas del nacimiento), intermedia con
glándulas ectópicas y muy elevadas en casos de glándulas agrandadas.
La determinación de Tg sérica puede ser usada en casos de ausencia en la captación
de radionucleídos. Si los niveles de de Tg esta incrementado, esto sugiere que la
glándula tiroidea esta presente y el neonato puede tener una mutación que inactiva el
R-TSH, un defecto en el atrapamiento o Ac-TRB maternos, mas que aplasia.
13.5- Anticuerpos anti-tiroides
La enfermedad autoinmune
tiroidea en la madre puede estar asociada con la
producción de un anticuerpo bloqueante del receptor de tirotrofina (TRB-Ab). Este
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anticuerpo cruza hacia el feto y el bloquea la unión de TSH e inhibe el desarrollo y la
función de la glándula tiroides del feto. La enfermedad tiroidea autoinmune materna
es relativamente común: 5% de las mujeres en edad reproductiva tienen Ac anti-Tg
(TgAb) o Ac anti-peroxidasa (TPOAb). Sin embargo, los TRB-Ab de la madre son
relativamente poco frecuente, causando hipotiroidismo congénito transitorio en
aproximadamente 1: 100.000 recién nacidos.
Figura Nº32: Recomendación para la detección del hipotiroidismo congénito transitorio, tomado de la Guía de
Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea: Liliana M. Bergoglio y Jorge H.
Mestman.
13.6- Determinación Urinaria de derivados iodados
Si un infante con hipotiroidismo congénito nace en un área de deficiencia de yodo
endémica, o si hay una historia de exposición de yodo, la determinación de yodo en
orina puede confirmar un exceso o déficit nutricional de yodo. El iodo en orina de 24
hs en neonato es cercano al valor de su incorporación; en neonato es
aproximadamente entre 50 y 100 microgramos.
13.7- Mutaciones Genéticas
El estudio molécular es recomendado en defectos específicos: mutaciones en el gen
de la Peroxidasa Tiroidea ( por ejemplo en un neonato con bocio con aumento de la
captación de radioisotopos y test + de descarga de perclorato.
Mutaciones en TTF-1, NKX2.1 o PAX-8 se encuentran en solo 2% de los casos de
disgenesis tiroidea. Los laboratorios de distintas parte del mundo testean para los
siguientes desordenes genéticos:
•
Mutaciones TSH β
•
Mutaciones que inactivan R-TSH
•
Disgenesis Tiroidea
−
Mutaciones en Fox E2 (TTF-2)
−
Mutaciones en NKX2.1 (TTF1)
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•
•
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−
Mutaciones en PAX8
−
Mutaciones en NKX2.5
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Dishormonogenesis Tiroidea
−
Mutaciones en el cotransportador Na-I, NIS
−
Mutaciones en DUOX2 y DUOX A2
−
Mutaciones en Tiroperoxidasa
−
Mutaciones en el gen Pendrina
−
Mutaciones Tiroglobulina
−
Mutaciones en la Deiodinasa
Defecto en el transporte de hormonas tiroideas
−
Mutaciones en MCT8
14. DIAGNOSTICO: RASTREO NEONATAL
La prevalencia del hipotiroidismo congénito primario (HC) (aproximadamente
1:3500 nacimientos) es mayor que la del hipotiroidismo central (hipotalámico o
hipofisario) (aproximadamente 1:100.000). La prevalencia es más elevada en ciertos
grupos étnicos y en las regiones del mundo con deficiencia de yodo. Durante los
últimos 25 años, el screening para el hipotiroidismo congénito se ha realizado en
gotas de sangre entera, sobre papel de filtro, utilizando T4T o TSH como ensayos
primarios. Esto constituye una práctica establecida en muchos países, como parte de
los programas de pesquisa para una diversidad de patologías genéticas. Con el
propósito de maximizar su eficiencia, estos programas con frecuencia se centralizan o
regionalizan y operan según pautas estrictas con requerimientos de autorización para
su concreción. En 1993 la American Academy of Pediatrics y la European Society for
Pediatric Endocrinology publicaron recomendaciones para el screening de HC que
fueron actualizadas en 1999 (478- 480).
La disgenesia tiroidea provocada por aplasia, hipoplasia o tiroides ectópica es la
causa más común de hipotiroidismo congénito y representa aproximadamente el 85%
de los casos. Varios centros de screening han informado mutaciones inactivantes en
el receptor de TSH, pero, aún se desconoce su prevalencia real. Las mutaciones de los
genes que codifican para los factores de transcripción tiroideos FOX E1, NKX2-1,
PAX-8 y NKX2-5 son causas de disgenesias tiroideas. Estos factores desempeñan un
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rol fundamental en el control de la morfogénesis, diferenciación y desarrollo normal
de la tiroides fetal, y se unen a los promotores de Tg y TPO para regular la producción
de hormona tiroidea.
La interpretación correcta de la función tiroidea del recién nacido, requiere la
comprensión de la interacción entre la madre y el feto. El yodo, la hormona
liberadora de tirotrofina o TRH, los fármacos antitiroideos y los anticuerpos IgG
TRB-Ab atraviesan la placenta con facilidad. No hay pasaje transplacentario de TSH
ni de triyodotironina. Por el contrario, en oposición a lo que se creía anteriormente,
en la actualidad se reconoce que la tiroxina, atraviesa la placenta en cantidades
suficientes como para proteger al feto hipotiroideo de las consecuencias de la
deficiencia de tiroxina, hasta su detección mediante programas de screening
neonatal. Inmediatamente después del parto se produce un pico de TSH en el
neonato durante las primeras 24 horas, supuestamente en respuesta a la exposición
al frío. En el recién nacido a término, durante las primeras 48 horas de vida, la
tiroxina circulante duplica o triplica su nivel en comparación con los niveles adultos,
luego se estabiliza y retorna a los niveles observados en el cordón en 5-6 días. Este
patrón de respuesta, en el niño prematuro es menos marcado y se relaciona
inversamente con la inmadurez. Las concentraciones de T4 circulante y de TSH
permanecen sobre los niveles de los adultos durante la lactancia y disminuyen en la
niñez hasta alcanzar las concentraciones de los adultos después de la pubertad (Tabla
Nº 10).
Tabla Nº10 : Rangos de referencia relativos para TSH y T4L durante la gestación e infancia
Edad
TSH
Rango TSH
T4L
Rangos de T4L
Relación Niño/Adulto
mUI/L
Relación
pmol/L (ng/dl)
Niño/Adulto
Feto a mitad de la
2,41
0,7-11
0,2
2-4 (0,15-0,34)
gestación
Suero del cordón
4,49
1,3-20
0,8
8-17 (0,64-1,4)
de neonatos con
bajo peso al nacer
Recién nacidos a
4,28
1,3-19
1
10-22 (0,8-1,9)
término
3 días
3,66
1,1-17
2,3
22-49 (1,8-4,1)
10 semanas
2,13
0,6-10
1
9-21 (0,8-1,7)
14 meses
1,4
0,4-7,0
0,8
8-17 (0,6-1,4)
5 años
1,2
0,4-6,0
0,9
9-20 (0,8-1,7)
14 años
0,97
0,4-5,0
0,8
8-17 (0,6-1,4)
Adultos
1
0,4-4,0
1
9-22 (0,8-1,8)
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14.1. Estrategias de Screening
Los métodos de screening deberían ser de bajo costo y fáciles de realizar.
La mayoría de los programas de screening para el hipotiroidismo congénito se basan
en métodos que eluyen gotas de sangre sobre papel de filtro, extraídas del talón de los
recién nacidos. Los reactivos para la determinación de hormonas tiroideas en el
eluído generalmente requieren ciertas modificaciones para ser usados en diferentes
autoanalizadores para inmunoensayos. Hay dos formas de realizar el screening de
función tiroidea en muestras de gotas de sangre, la determinación de T4T o de TSH,
como ensayos primarios. Con cualquiera de las dos, los resultados se deberían
interpretar utilizando rangos de referencia ajustados para la edad.
14.2- Determinaciones en eluídos de papel de filtro
Las determinaciones que se realizan en eluídos de papel de filtro no son diagnósticas.
Los valores apenas son semi cuantitativos y ayudan a identificar individuos que
probablemente presenten hipotiroidismo congénito. Todo resultado anormal en el
screening se debe confirmar con ensayos tiroideos cuantitativos en suero.
14.3- Ensayos confirmatorios para resultados de screening (T4T o TSH)
anormales
Las muestras de sangre del neonato para confirmar un resultado positivo se deberían
extraer por punción venosa.
Algunos programas en Europa proponen ensayos de seguimiento sólo para el infante
y en algunos casos también se investiga el estado tiroideo de la madre utilizando
determinaciones de T4L, TSH y TPOAb.
Verificar la presencia de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH en la madre.
Usar métodos e intervalos de referencia específicos para la edad para T4T y TSH.
14.4- Ensayos para conocer la Etiología de Hipotiroidismo Congénito
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Figura Nº33: Patologías tiroideas asociadas a HC por dishormonogenesis e HC transitorio.
La figura 33 y la tabla 11 muestra los ensayos que se pueden utilizar para establecer el
diagnóstico de HC e investigar su etiología. La solicitud de dichos ensayos es
responsabilidad del endocrinólogo pediatra y no del programa de screening. La
centellografía tiroidea es útil para documentar la presencia de cualquier tejido
tiroideo presente y su localización. Las determinaciones de tiroglobulina sérica son
más sensibles que la centellografía para la detección de tejido tiroideo residual
funcionante y pueden ser normales en casos donde la centellografía no demuestre
captación del trazador utilizado. La presencia de glándula tiroides se determina mejor
por ecografía la cual puede realizarse después del inicio del tratamiento. La
centellografía con I
123
no está disponible en todos los países. Es posible no obtener
captación en la centellografía y observar claramente tejido tiroideo en la ecografía. En
estos casos, los ensayos deberían dirigirse hacia la búsqueda de un error congénito en
la síntesis de T4 (~ 10% de los casos) o a una causa transitoria como los anticuerpos
bloqueantes del receptor de TSH adquiridos por pasaje transplacentario.
Una respuesta >15% en una prueba de descarga de perclorato sugiere un trastorno
congénito del metabolismo. Los laboratorios especializados ofrecen ensayos que
incluyen determinación de yoduria, ensayos para mutaciones en un gen específico
como el NIS, TPO o tiroglobulina. Con mayor frecuencia, pueden ocurrir defectos en
la oxidación y organificación del yoduro y defectos de acoplamiento resultantes de
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una mutación en el gen de TPO. Las mutaciones en el gen de tiroglobulina causan
síntesis anormal de tiroglobulina que pueden generar un defecto en la proteólisis y en
la secreción de la T4. Las mutaciones en los genes de las deyodinasas provocan
defectos en las mismas.
Tabla Nº11 : Procedimientos Diagnósticos para la Evaluación del
Hipotiroidismo Congénito (HC)
Madres:
TSH
T4L
TPOAb
Recién Nacido:
TSH
T4L
Para establecer la etiología
Recién nacido:
• Determinar el tamaño y la posición de
la glándula tiroides mediante:
- Ecografía
- Centellografía con Tc 99m o con I123
• Estudios funcionales:
- Captación de I123
- Tiroglobulina sérica (Tg)
• Sospecha de error congénito en la
síntesis de T4:
- Captación de I123 y prueba de descarga
de perclorato
• Sospecha de exposición o deficiencia de
yodo:
-Determinación de yodo urinario
Madres:
Presencia de enfermedad autoinmune:
-Anticuerpos anti- receptor de TSH
(TRAb) (si están presentes en la madre,
determinarlos en el recién nacido)
14.4.1-Tiroglobulina (Tg)
La tiroglobulina (Tg), proteína precursora de la síntesis de las hormonas tiroideas se
puede detectar en el suero de la mayoría de los individuos normales si se utiliza un
método sensible.
El nivel de Tg sérica está influido por tres factores principales:
(1) la masa de tejido tiroideo diferenciado presente;
(2) cualquier inflamación o lesión de la glándula tiroides que provoque liberación de
Tg; y
(3) el grado de estimulación del receptor de TSH (por TSH, hCG o TRBAb).
Una concentración elevada de Tg sérica es un indicador no específico de disfunción
tiroidea. La mayoría de los pacientes con Tg sérica elevada presentan alteraciones
tiroideas benignas. La Tg sérica se utiliza como marcador tumoral en los pacientes
con diagnóstico de cáncer diferenciado de tiroides (CDT). Aproximadamente dos
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tercios de estos pacientes presentan un nivel pre-quirúrgico elevado de Tg sérica que
confirma la capacidad del tumor de secretar Tg y valida su uso como marcador
tumoral post-quirúrgico. Por el contrario, cuando la concentración pre-quirúrgica de
Tg sérica no supera los valores normales, no existe evidencia de que el tumor secrete
Tg, y un valor post-quirúrgico indetectable es menos tranquilizador. En esos
pacientes una concentración post-quirúrgica detectable de Tg sérica podría reflejar la
presencia de una importante masa tumoral. De hecho, en general, los cambios postquirúrgicos representan cambios en la masa tumoral, siempre que se mantenga un
nivel constante de TSH mediante terapia con L-T4.
14.4.1.1- Valores de Referencia de Tg Sérica
(a) Individuos Eutiroideos Normales
Las concentraciones de Tg sérica presentan una distribución normal logarítmica en
los individuos eutiroideos. Los valores suelen ser ligeramente más elevados en las
mujeres, pero no es necesario establecer rangos de referencia en relación con el
género. El hábito de fumar es un factor asociado con bocio y valores elevados de Tg
sérica. Los rangos de referencia de Tg varían según la zona geográfica, ya que reflejan
la disponibilidad e ingesta de yoduro. La selección de individuos para la cohorte
normal para determinar el rango de referencia de Tg debería respetar los siguientes
criterios de exclusión:
Bocio
Consumo de cigarrillos
Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea
Presencia de autoanticuerpos tiroideos (TgAb o TPOAb)
TSH sérica < 0.5 mUI/L o >2.0 mUI/L
Embarazo
Se ha informado que los niveles de tiroglobulina en suero fueron:
- Muy bajos en recién nacidos con aplasia de la tiroides (media de 12 ng/ml, rango de
2-54 ng/ml),
- Intermedios en glándulas ectópicas (media de 92 ng/ml, rango de 11 a 231 ng/ml), y
- Muy altos en los casos asociados con glándulas eutópicas agrandadas (media de
226 ng/ml, rango de 3 a 425 ng/ml).
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Figura Nº34: Hallazgos en estudios diagnósticos para identificar la etiología del hipotiroidismo congénito.
La Franch SH et al.(2010).
14.5- DISGENESIAS TIROIDEAS
Figura Nº35: Mutaciones asociadas a las disgenesias tiroideas. Estas representan cerca del 2% de las disgenesias,
el 98% es de origen desconocido. La Franch SH et al.(2010)
14.5.1- FOXE1
FOXE1, también llamado TTF-2, es un factor de transcripción que contiene un
dominio forkhead y un tramo de longitud variable de polialanina. Los mapas de genes
en el cromosoma 9q22 y codifica para una proteína de 42 kDa.
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Tema 7: Hipotiroidismo Congénito
Año: 2013
Mutaciones homocigóticas en el gen FOXE1 han sido informadas en pacientes
afectados por el síndrome de Bamfort. Este síndrome se caracteriza por paladar
hendido (labio leporino), atresia de coanas bilateral, el pelo de punta y atireosis.
Todos los miembros afectados son homocigotos para mutaciones puntuales con
cambio de sentido en aminoácidos conservados de FOXE1. Las proteínas mutantes,
cuando se ensaya in vitro, muestran una reducción tanto en la actividad de unión a
ADN y la transcripción.
Mientras que en ratones la ausencia de FOXE1 causa ya sea atireosis o ectopia, en los
seres humanos las mutaciones en FOXE1 nunca se han asociado a la ectopia tiroidea
Figura Nº36: Síndrome de Bamforth- Lazarus. Infante de 8 meses de edad con una mutación homocigota en el
gen TTF-2.
14.5.2- NKX2-1:
En el primer año de vida, se produce hipotonía muscular, que es seguido por el
defecto de corea (contracciones migratorias irregulares, involuntarias de las
extremidades) o atetosis (movimientos lentos, continuos e involuntarios de contoneo
de los dedos, los brazos, las piernas y el cuello) durante el desarrollo motor.
Durante la adolescencia, el trastorno del movimiento no se deteriora, y se observó
una mejora de la corea en algunos pacientes adultos.
La mayoría de los pacientes con mutaciones del gen NKX21 presentan un
hipotiroidismo congénito leve o grave en asociación con síntomas variables
pulmonares, así como alteraciones neurológicas, como la severa coreoatetosis, ataxia
y otros trastornos del movimiento.
Los recién nacidos y los bebés han muerto por insuficiencia pulmonar severa a pesar
de sólo sufrir un hipotiroidismo leve, mientras que otros pacientes tienen severos
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Tema 7: Hipotiroidismo Congénito
Año: 2013
defectos motores, pero con una función normal de la tiroides y sin presentar síntomas
pulmonares.
14.5.3- PAX8
La participación de PAX8 se ha descrito en casos esporádicos y familiares de
hipotiroidismo congénito con disgenesias tiroideas. Se ha descrito para los casos
familiares que todos los individuos afectados son heterocigotos para las mutaciones y
de transmisión autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad
variable. En la mayoría de los casos con hipotiroidismo congénito es debido a la
hipoplasia de tiroides, sin embargo, se han descrito tres pacientes con atireosis y dos
con ectopia tiroidea.
Este defecto en disgenesia tiroidea conduce a una hipoplasia variable y
potencialmente asimétrica de la glándula tiroides. El hipotiroidismo puede ser leve, y
algunos pacientes manifiestan una elevación de los niveles de TSH más tarde durante
la niñez por esto se escapa del diagnóstico por screening neonatal.
Pax8 es también expresado en los terminales de los uréteres y el mesonefros en la
etapa embrionaria, esto explica el elevado índice de incidencia en las malformaciones
genitourinarias en pacientes con hipotiroidismo congénito.
14.5.4- NKX2-5:
En los seres humanos, NKX2-5 es esencial para la normal morfogénesis, la
miogénesis y la función cardiaca. Varias mutaciones con pérdida de función en
NKX2-5 se han descrito en pacientes con enfermedades cardíacas congénitas. En
humanos, heterocigotos de NKX2-5 se han asociado a la presencia de tiroides
ectópica.
14.5.5- TSHR:
Se han informado varios pacientes con mutaciones en
TSHR heterocigotos u
homocigotas con pérdida de función (tabla 4). La enfermedad, conocida como
resistencia a la tirotropina (OMIM # 275200) se hereda como un rasgo autosómico
recesivo
y los pacientes se caracterizan por niveles séricos elevados de TSH, la
ausencia de bocio con una glándula normal o hipoplasia, y niveles séricos normal a
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muy bajos de hormonas tiroides. Las manifestaciones clínicas son muy variables y
abarca desde estados eutiroideos, hipertiroideos a severo hipotiroidismo.
Debido a que el gen que codifica, TSHR, se expresa únicamente durante el desarrollo
fetal las mutaciones que lo inactivan con un componente heterocigotos u
homocigotos conducen a hipoplasia y no a una glándula ectópica o agenesia de la
glándula. Una inactivación menos severa del receptor de TSH también puede resultar
en niveles de TSH ligeramente elevados con niveles normales de T4.
15- PESQUISA NEONATAL EN ARGENTINA
Desde el año 1986 la pesquisa neonatal de la fenilcetonuria es obligatoria en nuestro
país por la ley 23.413, por su parte la ley 23.874 incorporó la investigación del
hipotiroidismo congénito y en enero de 1995 al sancionarse la ley 24.438 se incorporó
la Pesquisa de Fibrosis Quística al recién nacido. El Poder Ejecutivo reglamentó las
dos primeras normas a través del Decreto 1316/94 y dispuso que la toma de muestra
para la detección precoz de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito en los niños
recién nacidos deberá realizarse en un plazo no mayor de los siete días de producido
el nacimiento y que no sea anterior a las veinticuatro horas de iniciarse la
alimentación láctea. Se determina los niveles de T4 libre (FT4) y TSH neonatal en
sangre del neonato. La misma se realiza en una forma relativamente fácil con unas
poca gotas de sangre obtenido por punción del talón de todos los recién nacidos. El
fundamento de esta determinación es la detección precoz
del hipotiroidismo
congénito evitando los daños sobre la maduración del cerebro y el retraso mental de
carácter irreversibles.
La gran mayoría de los pacientes con hipotiroidismo congénito detectado por rastreo
neonatal tienen una malformación de la tiroides.
Debido al numerosas causas que pueden generar el hipotiroidismo neonatal el
diagnostico diferencial se realiza midiendo: concentraciones plasmáticas de FT4,
TSH, captación de
123I
y perclorato de sodio, pépticos yodinados en orina y
completados con estudios médicos como realización de ultrasonido y centellografía
de la glándula. Ver Figura N° 37. Estos estudios se complementan con la realización
de estudios moleculares previo la extracción de ADN a partir de leucocitos
circulantes.
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Año: 2013
FIGURA 37: Algoritmo diagnostico del hipotiroidismo congénito. Modificado de Rastogi & LaFranchi.
15. MANIFESTACIONES CLINICAS DEL HIPOTIROIDISMO
NEONATAL
Durante los primeros años de vida los pacientes con severa hipotiroidismo muestran
manifestaciones clínicas tales como una fontanela posterior abierta, prolongada
ictericia, problemas para alimentarse, lengua larga e hipotonía muscular. Formas
suaves de hipotiroidismo pueden ser no detectado por años. El desarrollo de bocio es
exclusivamente atribuido con elevados niveles de TSH plasmáticos genera
proliferación de la tiroides y formación de nódulos.
El hipotiroidismo congénito es una de las mayores causas prevenibles causas de
retardo en el neuro-desarrollo junto con otros signos (ver Tabla12).
El
hipotiroidismo congénito tiene un frecuencia en alrededor 1: 3500 recién nacidos y
tiene mayor prevalencia en mujeres que en varones (en una relación 2:1).
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Tabla Nº12: Características clínicas del hipertiroidismo congénito
Al Nacimiento
Mayor peso al nacimiento >4 Kg, hipotermia transitoria, bocio,
llanto anormal.
Signos
Hipoactividad, dificultad para alimentarse, falla de la ganancia de
Tempranos
peso, constipación, distensión abdominal, prolongada ictericia (> 3
días), problemas respiratorios, letargia
Signos Tardíos
Hernia umbilical, macroglosia, mixedema, baja respuesta, desarrollo
atrasado, contipación, hipotonía, falla en el crecimiento.
16. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
La asociación Americana y Europea de Pediatría (2006) aconsejan:
Mantener los niveles de T4 libre o T4 total séricos en el rango normal o normal
alto durante los primeros años de vida
Los valores séricos buscados durante el primer año de vida son:
-
T4: 130-206 nmol/L (10-16µg/dl)
-
T4 libre: 18-30 pmol/L (1,4-2,3µg/dl)
-
TSH: < 5 mUI/L
Los infantes que tuvieron concentraciones de T4 séricas debajo de 10 µg/dl en el
primer año de vida, acompañado con niveles séricos de TSH >15mU/L mostraron
que tenían menor Coeficiente Intelectual (CI) que los que tuvieron T4 séricas
mayores a 10 µg/dl.
ESQUEMA DE MONITOREO:
La asociación Americana y Europea de Pediatría (2006) aconsejan la evaluación
clínica y niveles séricos de T4 o T4 libre y TSH en:
-
Luego de 2°y 4° semanas después de la iniciación del tratamiento con LTiroxina
-
Cada 1 o 2 meses durante los primeros 6 meses de vida
-
Cada 3 o 4 meses entre los 6 meses y 3 años de vida
-
Cada 6-12 meses mientras se completa su crecimiento
-
4 semanas después de cualquier cambio de dosis.
Mas frecuentemente si los resultados son anormales o no cumplen con lo
esperado.
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17. RESULTADOS DEL PROGRAMA DE PESQUISA EN ARGENTINA
Borrajo y col (2007) evaluaron 1.377.455 recién nacidos en la provincia de Buenos
Ares, que representaron una cobertura del 56,8% de todos los nacidos vivos de la
provincia. Se confirmaron 568 casos de hipotiroidismo congénito, con una incidencia
de 1:2.425 y un valor predictivo positivo de la pesquisa del 88,1%. La Figura Nº30
muestra el algoritmo seguido por el programa actual de la pesquisa. La confirmación
diagnóstica y el seguimiento de los pacientes se realizan por estudios de laboratorio y
estudios por imágenes.
Figura Nº38: Algoritmo de pesquisa neonatal de Hipotiroidismo Congénito del Programa de Diagnóstico y
Tratamiento de Enfermedades Congénitas (PRODYTEC).
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18. RESUMEN GENERAL DE PATOLOGIAS HIPOTIROIDEAS CONGENITAS
En el Tabla Nº13 podemos resumir las características principales de cada desorden
genético que cursa con hipotiroidismo.
TABLA Nº13: CLASIFICACION DE DESORDENES GENETICOS HALLADOS EN
PACIENTES CON HIPOTIROIDISMO CONGENITO
Gen
Función de la
Proteína
Herencia
Malformación
asociada
Niveles de
Hormona
Tiroideas
Hipotiroidismo Central
TSHβ
TRHR
POU1F1
Subunidad TSH
Receptor TRH
FT de Hipofisis
AR
AR
AR/AD
PROP1
LHX3
“
“
AR
AR
LHX4
HESX1
“
“
AD
AR/AD
PHF6
“
Ligado al X
Deficiencia GH, PRL
TSH o N
TSH N
TSH
o
suavemente
DHPC
DHPC, espina cervical
rígida
DHPC, defecto silla turca
DHPC, displasia septooptica
DHPC, epilepsia, displasia
septo-optica
Aplasia o Hipoplasia Tiroidea
R-TSH
PAX8
TTF1
TTF2
R de TSH
FT de Tiroides
“
“
AR
AD
AD
AR
Prot. de señalamiento
AD
GαS1
Síntesis Anormal de Hormonas Tiroideas
TPO
Peroxidasa
AR
DUOX2
Oxidasa
AR
DUOXA2
AR
Tg
Tiroglobulina
AR
Pendrina
Transporter anionico
AR
NIS
Simporter Na/I
AR
DEHAL1
Deshalogenasa1
AR
Defectos de la acción de hormonas tiroideas
MCT8
R HT β
Transportador de T3
transmembrana
R HT nuclear
Ligado al X
AD/AR
Agenesis renal
Coreoatetosis, enfermedad
pulmonar
Atresia coanal, paladar
hendido
Osteodistrofia
TSH N o
TSH
TSH N
Tg y
TSH
Pérdida de la audición
Anormalidades
neurológicas severas
Hiperactividad, desorden
de aprendizaje
fT4, fT3 y
TSH
TSH
DHPC: deficiencia de hormona pituitaria combinada
fT4 o fT3: T4 o T3 libre
Modificado de Kratzsch y col. 2007
Nota:
Yodo: en este capitulo nos referimos al yodo en general, yodo molecular a I°2 y yoduro al anion I-.
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