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A1. Concepto, alerta y registro
El sistema inmune está constituido por diferentes elementos: órganos, tejidos y células,
interrelacionados que cooperan entre sí para protegernos tanto de los agentes
infecciosos, como de amenazas del propio organismo, como pueden ser las
enfermedades malignas y autoinmunes. Los principales componentes del sistema
inmune son células altamente especializadas, un gran número de factores solubles y el
sistema del complemento, que interaccionan colaborando para realizar sus funciones
específicas. Cuando algún elemento del sistema está ausente o bien su función está
alterada aparece un cuadro de inmunodeficiencia que puede ser primario o secundario.
La causa de la inmunodeficiencia secundaria o adquirida es extrínseca al sistema
inmune: agentes infecciosos, patologías que alteran la función inmune, desnutrición o
distintos tratamientos. Por el contrario, las inmunodeficiencias primarias (IDP) son
desórdenes hereditarios causados por mutaciones en genes que producen defectos en la
inmunidad. Debido a la alteración en la actividad del sistema inmune, la gran mayoría
de los individuos con inmunodeficiencia primaria presentan infecciones recurrentes o
crónicas, así como, incidencia de enfermedades malignas y/o autoinmunes con
frecuencia o severidad superior a los individuos sanos.
El defecto genético que causa IDP puede afectar a la expresión y/o función de proteínas
implicadas en procesos de la inmunología innata y/o adaptativa. Generalmente, estas
alteraciones producen defectos en la producción, función y/o supervivencia de
leucocitos específicos (linfocitos T, B, NK, neutrófilos,..). Los leucocitos se originan a
partir de células progenitoras hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea, por lo que el
trasplante alogénico de HSC puede restaurar la función inmune en estos pacientes. El
trasplante de médula ósea se reportó por primera vez como tratamiento de pacientes con
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) y síndrome de Wiskott-aldrich (WAS) en
1968. Desde entonces, el trasplante de HSC se aplica como tratamiento de muchas IDP.
El avance en el conocimiento del genoma humano ha abierto una puerta para explorar la
base molecular de las IDP. Los avances en inmunobiología y genética tienen un enorme
impacto en la inmunología clínica, ya que la mejora del conocimiento de las IDP facilita
la precisión del diagnóstico y la eficiencia del manejo del paciente. Aunque las
inmunodeficiencias primarias se consideran enfermedades minoritarias, el número de
pacientes diagnosticados está creciendo en los últimos años. Se han descrito más de 180
síndromes con defecto molecular asociados a una función inmune anormal y cada año
se reportan nuevas entidades. Desde 1970, primero un Comité establecido por la OMS y
luego un comité de expertos patrocinado por “International Union of Immunological
Societies IUIS” se reúne cada 2 años para clasificar y definir las nuevas entidades
descritas. En la última clasificación (2011) se han dividido en 8 grandes grupos: 1Inmunodeficiencias combinadas, 2-Síndromes con inmunodeficiencia bien definidos, 3Deficiencia predominante de anticuerpos, 4-Enfermedad con alteración de la regulación
inmune, 5-defectos congénitos del número y/o función de fagocitos, 6-Defectos en la
inmunidad innata, 7-Desórdenes autoinflamatorios, 8-Deficiencias del complemento.
En el año 1993 se desarrolló el Registro Español de Inmunodeficiencias Primarias
(REDIP). Para facilitar el registro de casos y dar mayor accesibilidad al análisis de los
datos registrados, en el año 2005 se inició la versión online (http://redip.org.es/). Hasta
junio de 2013 se han registrado 2080 casos pertenecientes a 27 centros regionales que se
localizan en 11 comunidades autónomas. Actualmente, la prevalencia total en España es
de 4.4 IDP/100.000 habitantes. La distribución por grandes grupos de diagnóstico según
la clasificación IUIS ha ido variando con el aumento de pacientes registrados.
Actualmente en el REDIP la inmunodeficiencia predominante de anticuerpos representa
el 72% del total, el 14 % las deficiencias de complemento, 6% los síndromes de
inmunodeficiencia bien definidos, siendo entre 1-2 % los registros incluidos en los
demás grupos. En cuanto a las inmunodeficiencias con mayor prevalencia, la deficiencia
selectiva de IgA representa la entidad más común (31%), seguida de la
inmunodeficiencia variable común (20%) y de la deficiencia de C1-inhibidor (11%).
El REDIP desde el año 2008 participa en el Registro Europeo de la “European Society
for Immunodeficiencies” ESID. En 2013, el registro Europeo de Inmunodeficiencias
Primarias tiene reportados en su base de datos 18.258 pacientes con Inmunodeficiencias
Primarias, pertenecientes a 25 países europeos. En cuanto al número de casos
registrados por países, el primer país es Francia con 4.975, el segundo es España que a
través del REDIP ha registrado online 1.573 pacientes, seguidos de Italia con 1.120
casos.
El REDIP es una herramienta útil pues favorece la difusión de las IDPs en nuestro país
y facilita la colaboración de los facultativos que tratan estos pacientes. El Registro
proporciona información básica para pacientes y familiares e información específica
sobre el número y distribución geográfica, características clínicas y tratamientos de las
IDPs a los profesionales del sistema de salud.
A2. Diagnóstico
Diagnóstico. Lista de centros en España e Iberoamérica (incluye estudios
especiales). Mónica Martínez Gallo.
Las claves en el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias (IDP) muchas veces se
encuentran en la historia clínica, la exploración física y las pruebas básicas de
laboratorio. La edad de presentación, el tipo de patógeno causal (p.ej. Aspergillus y
Enfermedad granulomatosa o Pneumocystis jiroveci y SCID), así como la historia
familiar ayudan a caracterizar una probable IDP.
El hecho de que las infecciones sean comunes en el caso particular de los niños hace
que reconocer inmunodeficiencias primarias (IDP) conlleve cierta dificultad.
Por lo que desde el punto de vista clínico se han resumido los “10 signos de alarma
de Inmunodeficiencia primaria”. La presencia de ≥2 de estos signos podría indicar
un estudio de IDP:
≥4 otitis media en un año
≥2 sinusitis graves en un año
≥2 pneumonias graves en un año
≥2 meses de tratamiento antibióticos con poco efecto
Fallo en la ganancia de peso o crecimiento normal
Abscesos profundos en órganos y/piel
Muguet o candidiasis cutánea
Necesidad de antibióticos intravenosos para eliminar infecciones
≥2 infecciones arraigadas, incluida septicemia
Historia familiar de IDP
-Diagnóstico de laboratorio
El tipo de análisis de laboratorio a realizar dependerá en la mayoría de las veces de
la IDP sospechada por las manifestaciones y exámenes clínicos.
Los análisis básicos hematológicos y bioquímicos de laboratorio nos ayudan a
descartar enfermedades infrecuentes de naturaleza no inmunológica y a confirmar
sospechas diagnósticas en casos de IDP.
*Hematológico: Granulocitopenia, linfopenia, or neutrofilia. Eosinofilia. Fagocitos
con gránulos gigantes o ausentes. Cuerpos de Howell-Jolly. Trombocitopenia.
Plaquetas de pequeño tamaño. Anemia (aplasica, hemolítica)
*Bioquímica:
Hipocalcemia.
Hipofibrinogenia.
Hipertrigliceridemia.
Hiperferritinemia. Bajos niveles de PCR u otros parámetros inflamatorios durante
infecciones.
La evaluación de inmunocompetencia incluye entre otros, el estudio de la
inmunidad humoral (e.j. dosificación de inmunoglobulinas) e inmunidad celular (e.j.
estudio de subpoblaciones linfociarias).
*Respecto a los niveles de inmunoglobulinas la interpretación puede ser difícil,
teniendo que ser considerada la edad del paciente, la posibilidad de pérdida proteica,
así como tratamientos inmunomoduladores o sustitutivos (p.ej. infusión de
gammaglobulina). En cambio, los niveles de subclases de inmunoglobulinas deben
ser estudiados solo en ciertas circunstancias, en pacientes con concentración normal
de IgG y respuestas anormales a antígenos polisacáricos o, en adultos con
infecciones persistentes del tracto respiratorio alto.
*La linfopenia persistente es característica en muchas IDP, por lo que se realiza la
evaluación del número absoluto y porcentaje de linfocitos y subpoblaciones
linfocitarias comparándolos con los valores de referencia por grupo de edad.
Además, el estudio fenotípico por citometría de flujo puede ser una prueba
diagnóstica de muchas IDPs para evaluar la ausencia o disminución de receptores
específicos.
Un protocolo básico para la valoración de la función linfocitaria es el estudio de
proliferación frente a antígenos, y/o mitógenos in vitro con incorporación de [3H]timidina (o CFSE o marcadores de activación). También la producción de citocinas
es una herramienta adecuada para determinar la función linfocitaria.
Respecto a la función de neutrófilos se pueden realizar los siguientes estudios:
Marcadores de neutrófilos (CD11a/CD11b/CD11c, CD18, CD15)
Test de oxidación para evaluación del metabolismo oxidativo.
Fagocitosis
En el caso del estudio de células Natural Killer (NK) se analizan:
Fenotipo de células NK
Ensayo de citotoxicidad con células diana K-562
Ensayo de degranulación evaluando expresión de CD107a
Los ensayos del complemento incluyen:
Cuantificación de componentes específicos
Ensayos funcionales (CH50, AP50)
En general los estudios básicos para sospecha de inmunodeficiencia primaria se
llevan a cabo en la mayor parte de los hospitales de tercer nivel.
Tanto en España como en Iberoamérica se realizan pruebas moleculares
especializadas para diagnosticar inmunodeficiencias primarias en múltiples centros.
A continuación detallamos algunos centros para el estudio de PID en España y
Latinoamérica:
ESPAÑA
-Hospital Clinic-Sant Joan de Deu, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y Hospital
Vall d'Hebron, Barcelona.
-Hospital 12 de octubre, Hospital Clinico San Carlos, Hospital Gregorio Marañón y
Hospital La Paz, Madrid.
-Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.
-Hospital Universitario Puerta del Mar, Cadiz.
-Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla.
-Hospital Son Espases, Palma de Mallorca.
-Hospital Universitario de Gran Canaria Dr Negrin, Gran Canaria.
IBEROAMÉRICA
-Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, y Hospital Nacional de Pediatría, Buenos
Aires, Argentina
-Instituto de ciencias biomédicas, Universidad de São Paulo, y Departmento of
pediatría, Universidad Federal de São Paulo, y Departmento de Pneumologia,
Facultad de medicina ABC y centro de control de enfermedad/inmunización, São
Paulo, Brazil
-Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría,
México City, México
-Grupo de inmunodeficiencias primarias, Escuela de Medicina, Univ de Antioquia,
Medellín
Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena, Facultad de medicina, Universidad de La
Frontera, Temuco, Chile
-Hospital E. Gonzalez Cortes y Hospital Luis Calvo Mackenna Hospital, Santiago,
Chile
-Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera, San José, Costa Rica
Bibliografia:
-Adv Exp Med Biol. 2013;764:167-77.
-Allergy Asthma Immunol Res. 2013 March; 5(2): 88–95.
-Clin Exp Immunol. 2012 January; 167(1): 108–119.
-Allergol Immunopathol (Madr). 2011;39(2):106—110
-Directorio de estudios genéticos de inmunodeficiencias primarias por comunidad
autónoma. Grupo de Trabajo de Inmunología Clínica de la SEICAP Febrero 2012.
www.seicap.es
-The Jeffrey Modell Foundation. 4 stages of testing for primary immunodeficiency.
[cited
2010
06-July];
Available
http://www.info4pi.org/aboutPI/index.cfm?section=
aboutPI&content=algorithm&CFID=38797384&CFTOKEN=35369597.
from:
A3d. Otros aspectos
Otros aspectos importantes del tratamiento de las IDP que no se deben olvidar.
Autocuidado. Es importante que el primer nivel de atención de la inmunodeficiencia
tenga como protagonistas activos al propio paciente, su familia y entorno social más
cercano. La habilidad de entender y enfrentar la enfermedad y de volverse responsable
del tratamiento debe desarrollarse desde que se hace el diagnóstico.
Prevenir infecciones. No exponerse innecesariamente al riesgo de infecciones. No es
recomendable trabajar en lugares con alta concentración de personas. La detección de
focos infecciosos (odontológicos, senos paranasales, conjuntiva, intestino) es
fundamental para su tratamiento temprano. Medidas simples tales como lavarse las
manos son muy importantes.
Antibióticos. Es necesaria una adecuada indicación de antibióticos cuando surjan
infecciones. Aquellos pacientes que mantienen niveles normales de inmunoglobulinas y
siguen con infecciones pueden requerir profilaxis antibiótica.
Nutrición. En general una dieta balanceada es esencial para el mantenimiento del
cuerpo e importante para el control de infecciones. Serán necesarios cuidados especiales
de nutrición en pacientes que asocian síndrome de mala absorción.
Cuidado de los dientes. La higiene dental y el control odontológico son importantes.
Sexualidad. Las inmunodeficiencias primarias no son enfermedades contagiosas.
Embarazo y consejo genético. Ciertas inmunodeficiencias se pueden transmitir a la
descendencia y otras no. Solicitar consejo genético para la valoración de cada caso.
Educación. Puede solicitarse una adecuación del programa educativo del paciente que
requiere atenciones muy continuadas en el hospital.
Trabajo. Muchos pacientes que no tienen secuelas importantes pueden hacer jornadas
completas. Según complicaciones puede ser necesaria una adecuación al puesto de
trabajo.
Gestión de minusvalía. Debe buscarse asesoramiento sobre el grado de minusvalía que
puede corresponder a cada caso.
Deportes y pasatiempos. Se pueden tener mascotas en casa siempre y cuando el
paciente no tenga alergias a epitelios de animales. Prestar especial atención a las
condiciones de higiene de las piscinas.
Viajes al extranjero y vacaciones. Con una adecuada planificación es posible
desplazarse fuera de su lugar habitual garantizando la continuidad del tratamiento.
Consultar sobre la indicación de algunas vacunas que se solicitan para viajar a algunos
destinos. No se deben administrar vacunas de virus vivos (por ejemplo la de la fiebre
amarilla).
Apoyo psicológico. Puede ser necesario para enfrentar sentimientos de confusión,
autocompasión o de ansiedad que pueden asociarse al diagnóstico, al curso crónico o a
complicaciones de la enfermedad. Es importante establecer un dialogo permanente en el
entorno familiar, con sus médicos, enfermeras o en grupos de apoyo.
Hábitos tóxicos. Los pacientes y sus familiares deben evitar fumar. El consumo de otro
tipo de drogas puede suponer un factor añadido de mala evolución.
Javier Carbone. Especialista en Inmunología Clínica.
B. Complemento
Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la
inmunidad.
Elena Román
Margarita López Trascasa
Luis Fernández-Pereira
Carmen Cámara Hijón
Moises Labrador?
Santiago Rodríguez de Córdoba
DEFECTOS DEL COMPLEMENTO
1. Resumen
Definición: Grupo de enfermedades genéticas o adquiridas por defectos en la síntesis o
función de las proteínas de la cascada del sistema del complemento (C´). Incidencia:
Variable y en general rara, suponen el 6% de las ID. Patogenia: Mutaciones en uno o
varios genes de proteínas del C´ y/o asociadas a autoanticuerpos frente alguno de sus
componentes, que provocan defectos funcionales y pueden ser causa de enfermedad o
de predisposición ante estímulos desencadenantes (infecciones, fármacos, etc.). Clínica
y analíticas fundamentales para la sospecha: Existen distintas patologías en las que el
C´ puede estar implicado: angioedema hereditario, infecciones recurrentes graves o
precoces por bacterias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae), microangiopatía trombótica, síndrome hemolítico urémico
atípico (SHUa), glomerulonefritis con depósitos de C3 (GNC3) y algunos tipos de
lupus. La determinación de C3 y C4 orienta el estudio. Se deben realizar tanto en el
primer análisis como en el seguimiento ya que los valores pueden ser fluctuantes.
2. Clínica:
A.- Déficit de C1 inhibidor (Angioedema Hereditario). Se caracteriza por la aparición
de episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso que pueden presentarse en
cualquier zona del cuerpo. La situación más grave ocurre cuando hay afectación de las
vías respiratorias superiores (edema de glotis) que puede ser mortal si no se trata
adecuadamente en un corto espacio de tiempo. El edema en estos pacientes no responde
a corticoides, antihistamínicos, ni adrenalina.
B.- Defectos en los componentes tempranos/iniciadores de la vía clásica del C´ (C1q,
C1r, C1s, C4 y C2): Predisponen a enfermedades autoinmunes y/o infecciones
recurrentes.
C.- Defectos en los componentes centrales o terminales (C3, C5, C6, C7, C8, C9):
Predisponen a infecciones recurrentes por H. Influenzae (C3) o por bacterias del género
Neisseria (C5-C9).
D.- Deficiencia de Properdina. Afecta predominantemente a varones y se asocia a
infecciones de repetición por neumococos y/o meningococos. Se acompaña
generalmente de una historia familiar de meningitis. Es la única deficiencia de C' ligada
al cromosoma X y una de las más frecuentes.
E.- Deficiencia de los reguladores de la C3 convertasa (C3bBb). Las deficiencias en
heterozigosis de Factor H, Factor I o MCP predisponen al Síndrome Hemolítico
Urémico atípico (SHUa), caracterizado por anemia hemolítica microangiopática,
trombocitopenia y fracaso renal. Cuando la deficiencia de estas proteínas es completa
(homozigosis), se asocian a infecciones graves de repetición.
G- Deficiencia de receptores de C3 (CD11b-, CD11c-, -CD18). La ausencia de los
receptores de membrana CD11bCD18 y CD11cCD18 produce deficiencia de adhesión
leucocitaria. Cursa con onfalitis del recién nacido, retraso en la caída del cordón
umbilical e infecciones recurrentes por Neumococo y Pseudomona.
H - Deficiencia de DAF (CD55) y CD59. La deficiencia de ambas proteínas de
membrana se produce por la presencia de mutaciones en el gen que codifica para la
proteína intracelular fosfatidil-inositol-glicano A y causa Hemoglobinuria Paroxística
Nocturna (HPN).
3. Estudios inmunológicos, hematológicos y microbiológicos:
Estudios de complemento- Inicialmente Niveles de C3 y C4 (ver diagrama
orientativo de estudio).
Si ambos son normales y hay sospecha de una deficiencia primaria de
complemento es imprescindible la realización de CH-50.
Si C4 está bajo y hay manifestaciones clínicas de angioedema con/sin historia
familiar,
analizar los niveles/función de C1 inhibidor. Si
procede determinar
anticuerpos anti-C1 inhibidor y niveles de C1q.
Si está C3 bajo o hay sospecha de enfermedad renal: Determinar C3NEF,
niveles de Factor I, factor H, Factor B, MCP y anticuerpos anti-factor H.
Si ambos parámetros (C3 y C4) están bajos realizar despistaje de
autoanticuerpos, inmunocomplejos y C1q como parámetro adicional.
Diagrama orientativo de estudios de complemento
4. Tipos de herencia y estudios genéticos:
Las deficiencias completas de componentes del C´ se heredan en general de forma
autosómica recesiva, excepto el defecto de properdina que tiene una herencia ligada a X
y el de C1 inhibidor, autosómica dominante. Los defectos en heterozigosis del factor H,
factor I, MCP, factor B o C3 se asocian a patología renal, SHUa o glomerulonefritis
membranoproliferativa. Las deficiencias de complemento muestran penetrancia
incompleta, no todos los portadores desarrollan la enfermedad. En todos los casos se
debe realizar estudio familiar y caracterizar la mutación si es posible.
5. Tratamiento.
A.- Al diagnóstico: tratamiento de las complicaciones infecciosas (sepsis, meningitis),
insuficiencia renal o angiodema.
B.- Ante el riesgo infeccioso: profilaxis antibiótica en procedimientos invasivos,
vacunación y revacunación frente Neumococo, H Influenzae y Meningococo
(preferiblemente vacunas conjugadas).
C.- En SHUa plasmaféresis, inmunosupresión y anticuerpo monoclonal anti-C5,
también de interés en algunos casos de GN C3. El trasplante renal en ambos casos
muestra alto riesgo de recidiva.
D.- Angiodema hereditario. En el episodio agudo C1 inhibidor de origen plasmático (el
paciente puede tener un vial en domicilio), también recombinante todavía no disponible
en España, Icatibant (antagonista del receptor B2 de bradicinina). En el tratamiento
profiláctico a largo plazo, según el grado de recurrencia: andrógenos atenuados, C1
inhibidor o Icatibant.
6. Seguimientos. Pruebas y frecuencia.
A- Angioedema hereditario; no existe correlación fenotipo/genotipo pero es
recomendable medir los niveles/función de C1 inhibidor y de C4 una vez al año.
B- Deficiencias en homozigosis de componentes del complemento: seguimiento de
niveles de anticuerpos frente a vacunas. Instruir al paciente en la vigilancia de signos
precoces de sepsis o meningitis (fiebre, dolor de cabeza y rigidez de nuca, púrpura,
etc.).
C- Patología renal: control evolutivo de niveles de C3 y reguladores de C. Los
autoanticuerpos C3NEF y anti-factor H son fluctuantes con correlación clínica variable.
7. Pronóstico.
Es importante la caracterización del defecto genético primario de C´ en la infancia ya
que las infecciones pueden ser letales. Las deficiencias de C1 inhibidor pueden
comprometer la vida por edema de glotis. Las alteraciones de C` en patología renal
tienen impacto por el riesgo de fallo renal, respuesta en tratamiento y recidiva en
trasplante renal.
8. Referencias y enlaces (al menos ESID, JMF, asociaciones de pacientes, redes de
investigación)
1. http://www.esid.org/clinical-diagnostic-criteria-for-pid-73-0
2.
http://emedicine.medscape.com/article/135478-overview
3. http://ukpin.org.uk/home/PIA-archive/6-HEA.htm
4. http://ukpin.org.uk/home/PIA-archive/3-understanding-complement.htm
5. http://www.uptodate.com/contents/overview-and-clinical-assessment-of-thecomplementsystem?detectedLanguage=en&source=search_result&translation=complement&sea
rch=complement&selectedTitle=1%7E150&provider=noProvider
6. Angioedema: Caballero et al. 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21905496
y http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21995176
7. Redes y asociaciones de pacientes
http://www.ciberer.es/ y http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES
Grupo
Complemento
Comunidad
de
Madrid:
http://complementocmes.blogspot.com.es/p/presentacion.html
Asociación de pacientes con angioedema: https://www.angioedema-aedaf.org/
Asociación
de
http://www.ashua.es/
pacientes
con
Síndrome
Hemolitico
Urémico
atípico:
B. Autoinflamatorias
Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la
inmunidad
ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS (EAI). 2% de los casos registrados
por ESID 1,2
1. Resumen
Definición: Conjunto de enfermedades caracterizadas por crisis inflamatorias
generalizadas y recurrentes (ocasionalmente persistentes) en ausencia de etiología
infecciosa, autoinmune y neoplásica, debidas fundamentalmente a una disregulación del
proceso inflamatorio. Incidencia: 1:2.000. Patogenia: comprenden fundamentalmente
un grupo de enfermedades hereditarias monogénicas a las que se añade un número
creciente de patologías poligénicas y multifactoriales.
2.
Clínica: No existe un único patrón de síntomas. Sospechar si aparece fiebre
recurrente sin agente infeccioso u otras patologías como causa de la misma,
habitualmente acompañada de una o varias de las siguientes manifestaciones:
alteraciones cutáneas (exantema, erisipela-like y urticaria), serositis (abdominal, pleural,
pericárdica, etc.), artralgias o artritis, conjuntivitis, edema periorbitario, uveítis,
adenopatías / visceromegalia, alteraciones neurológicas (hipoacusia, cefalea, retardo
mental, convulsiones), fascitis, mialgias migratorias, insuficiencia renal en el paciente o
familiares (debido al riesgo de amiloidosis), elevación de reactantes de fase aguda
durante los episodios. Por otra parte, debemos tener en cuenta que las manifestaciones
clínicas pueden desencadenarse por diversos factores: frío (Síndromes periódicos
asociados a criopirinas, CAPS), vacunaciones (Síndrome de Hiper IgD), estrés,
infecciones virales (Fiebre Mediterránea Familiar), etc. También se debe considerar la
existencia de antecedentes familiares sugestivos.
El debut de este grupo de enfermedades suele ocurrir principalmente en la primera
infancia o en la adolescencia, siendo la manifestación clínica más frecuente la fiebre.
3. Estudios inmunológicos, hematológicos y microbiológicos:
Los estudios de laboratorio generalmente son inespecíficos. El diagnostico definitivo
vendrá determinado por el estudio genético. La identificación de la alteración genética
confirma el diagnóstico, pero su ausencia no invalida el diagnóstico clínico, puesto que
en muchos pacientes con clínica compatible no se conoce la base molecular subyacente.
Para determinar a qué pacientes se debe realizar el estudio genético, se puede emplear el
Score diagnóstico de Gaslini creado por Gattorno y col., aunque existe controversia al
respecto.
- Pruebas clave: Hemograma, Reactantes de fase aguda (VSG, PCR, ferritina), Proteína
Amiloide A, Función renal. Estudio genético. Existe una prueba funcional para el
Síndrome de Hiper IgD: cuantificación de ácido mevalónico en orina y / o
determinación de la actividad enzimática de la mevalonato cinasa de linfocitos.
- Otras pruebas: Audiometría, Valoración del desarrollo psicomotor, Valoración de la
agudeza visual y fondo de ojo. Ecocardiografía. Radiografía y / o ecografía torácica
para valoración de pleuritis y / o pericarditis. Biopsia de lesiones cutáneas. Biopsia
renal. Técnicas de diagnóstico por la imagen (radiografía, resonancia magnética,
gammagrafía ósea,…) para el diagnóstico de lesiones de osteomielitis crónica (Majeed).
4. Tipos de herencia y estudios genéticos: la herencia puede ser monogénica o
multifactorial.
4.1. Enfermedades monogénicas: FMF (AR, gen MEFV), HIDS o MKD (AR, gen
MVK), TRAPS (AD, gen TNFRSF1A, CAPS: FCAS, MWS CINCA-NOMID. (AD, gen
NLRP3 o CIAS1), NAPS12: FCAS2 (AD, gen NLRP12 o NALP12).Otros genes:
enfermedades piogénicas: (DIRA, DITRA, Síndrome Majeed), Enfermedades
granulomatosas: (Síndrome Blau, EOS-Sarcoidosis de comienzo precoz, Querubismo ),
Susceptibilidad a la psoriasis tipo 2, Pitiriasis rubra pilaris, Deficiencia de Interleucina
10 (IL-10), Deficiencia del receptor A de la IL-10, Deficiencia del receptor B de la IL10, ALDD JMP (contracturas articulares, atrofia muscular, lipodistrofia inducida por
paniculitis), NNS (Síndrome de Nakajo-Nishimura), JASL Síndrome autoinflamatorio
japonés con lipodistrofia), CANDLE (dermatitis neutrofílica atípica crónica con
lipodistrofia y elevación de la temperatura), Formas recurrentes familiares de anomalías
de la reproducción: Mola Hidatiforme Recurrente.
4.2. Enfermedades multifactoriales: efecto combinado de factores genéticos y su
interacción con factores medioambientales. Cada gen tendría un efecto muy bajo e
insuficiente para desencadenar la enfermedad. Por lo tanto, no sería necesario realizar
un análisis molecular con fines diagnósticos. Ejemplos: enfermedad de Crohn,
enfermedad de Behçet.
4.3. Probable componente genético no identificado: artritis idioopática juvenil de
inicio sistémico (AIJ sistémica) y enfermedad de Still del adulto, síndrome Schinitzler,
síndrome PFAPA, enfermedades autoinflamatorias metabólicas (gota, diabetes tipo 2).
5. Tratamiento: dependerá principalmente del tipo de enfermedad y de la respuesta a la
terapia de elección. Los AINES permiten la mejoría sintomática en algunos pacientes o
mientras se llega al diagnóstico. Los corticoides, como antiinflamatorio más potente,
permiten el control de los brotes en muchas de estas enfermedades. El tratamiento de
elección para la FMF es la colchicina diaria por vía oral (generalmente 1mg/día, hasta
2-3 mg/día). La mayoría de pacientes presentan una buena respuesta. Los pocos casos
con respuesta incompleta pueden beneficiarse del tratamiento con fármacos anti-IL1
(anakinra). Los corticoides sistémicos tienen un uso limitado en el HIDS porque no
evitan la recidiva de las crisis y por sus efectos adversos. Los fármacos anti-IL1
(anakinra, canakinumab) se han mostrado eficaces en el control de la enfermedad,
aunque se necesitan más estudios a largo plazo. En el resto, son de elección los
corticosteroides, los fármacos biológicos como los anti-TNF (etanercept, infliximab), o
anti-IL-1R (anakinra), anti-IL6R (tocilizumab). En el caso del PFAPA, su curso suele
ser benigno y remite espontáneamente. La administración única de corticoesteroides
orales en el comienzo del episodio (1 mg/kg que puede repetirse al día siguiente) aborta
el ataque de fiebre rápidamente, sin embargo, puede acortar los intervalos libres de
enfermedad. Se han postulado otros tratamientos como la amigdalectomía y la
cimetidina oral. Otros tratamientos necesarios en algunos casos pueden ser la
transfusión de concentrado de hematíes para el tratamiento de la anemia, así como otros
tratamientos sintomáticos según las manifestaciones clínicas.
6. Seguimiento. Pruebas y frecuencia: los estudios de laboratorio generalmente son
inespecíficos. Sirven para valorar respuesta al tratamiento y pronóstico (hemograma,
proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), otros reactantes
de fase aguda y el seguimiento o monitorización de la proteína sérica amiloide (SAA1)
en pacientes con inflamación persistente.
- FMF. En los brotes se objetiva leucocitosis con neutrofília y desviación izquierda,
trombocitosis y cierto grado de anemia, elevación de VSG, PCR y SAA1. En los
intervalos intercrisis los reactantes de fase aguda como la VSG, la PCR o la SAA1
pueden permanecer elevados como signo de inflamación subclínica subyacente.
- HIDS. En la fase aguda se puede encontrar leucocitosis y elevación de la PCR y
VSG. Además, durante los episodios inflamatorios podemos encontrar en orina
elevación de la los niveles de ácido mevalónico. Un dato característico, pero no
patognomónico, es la elevación policlonal de la IgD (>100 U/ml o 14 mg/dl) en dos
determinaciones separadas por un periodo mínimo de 1 mes. Una IgD elevada puede
encontrarse en otros síndromes de fiebre periódica y su ausencia no descarta la
enfermedad. Suele llevar acompañado una elevación de IgA (> 260 mg/dl) en el 80%
de los casos.
- TRAPS. Leucocitosis, neutrofilia, trombocitosis, cierto grado de anemia y elevación
de la PCR, VSG y proteína SAA1.
Para valorar posibles complicaciones de estas enfermedades utilizaremos según la
enfermedad diagnosticada y las manifestaciones clínicas asociadas a cada paciente:
audiometría, función renal, radiografía de tórax, ecocardiografía, valoración del
desarrollo psicomotor, valoración osteo-articular, valoración oftalmológica, biopsias
(cutánea, renal, hepática…), etc.
7. Pronóstico: dependerá del tipo de enfermedad, del grado de afectación sistémica, de
la respuesta al tratamiento y de las posibles complicaciones, tanto de la enfermedad
como de las terapias administradas. Fundamentalmente marcarán el pronóstico la
presencia o no de amiloidosis, mientras que la calidad de vida se verá afectada también
por las manifestaciones neurológicas (retraso mental, sordera) y osteo-articulares
(limitación, deformidad).
8. Referencias y enlaces:
1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L, Chapel H, Conley ME, CunninghamRundles C. Primary immunodeficiency diseases:an update on the classification
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16. Réseau national du diagnostic genetique des maladies auto-inflammatoires
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19. Unidad de Enfermedades Autoinflamatorias del Servicio de Inmunología del
Hospital Clínic de Barcelona. http://www.autoinflamatorias.com/pacientes/
20. La
Federación
Española
de
http://www.enfermedades-raras.org/
Enfermedades
Raras
(FEDER).
B. Inmunidad innata
Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la
inmunidad
INMUNODEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD INNATA, 1% de los casos.
1. Resumen
Definición: Grupo de enfermedades monogénicas en las que existe un defecto de
activación o defectos en el número de componentes celulares propios de la inmunidad
innata no incluidos en defectos de fagocitos o en defectos de complemento. Grupo muy
diverso de inmunodeficiencias, tanto inmunológica como clínicamente. Incidencia:
variable según la forma, entre muy raras (defectos TLR, IRF8) a frecuente (CMC).
Patogenia: habitualmente las mutaciones afectan a receptores de reconocimiento de
patógenos o a proteínas en las vías de señalización de los mismos (defectos TLR), a la
correcta producción o respuesta a IL17 (CMC), o a un defecto en el desarrollo de algún
tipo de células hematopoyéticas (deficiencia de GATA-2, deficiencia de células NK).
La consecuencia es la falta de respuesta inmune a la presencia del patógeno concreto.
Clínica y analíticas fundamentales para la sospecha: habitualmente, salvo en la
deficiencia de GATA-2, la susceptibilidad microbiana suele ser muy selectiva y desde
edades tempranas (lactante). El fenotipo inmunológico es muy variable dependiendo de
la deficiencia y, salvo en las deficiencias de NK, WHIM y GATA-2, los estudios
inmunológicos habituales suelen ser normales (estudios de linfocitos, dosificación Igs,
respuesta vacunal proteica).Requieren tests diagnósticos específicos.
2. Clínica:
1) Defectos de TLR: dos formas principales. A) defectos vía TLR-IL1R (TIR):
infecciones invasivas (sepsis, meningitis, artritis) principalmente por neumococo y en
menor grado por S. aureus y P. aeruginosa; infecciones no invasivas (celulitis,
forunculosis, foliculitis, linfadenitis, infecciones, generalmente necrotizantes, del tracto
respiratorio) por S. aureus y en menor medida por neumococo y P. aeruginosa. En
algunos casos se han observado infecciones por otras bacterias Gram-positivas y Gramnegativas. No se han descrito infecciones invasivas tras la adolescencia. Signos ausentes
o retardados de inflamación en el curso de las infecciones. B) defectos de activación
mediada por TLR3: encefalitis grave por VHS-1 (HSE) generalmente antes de los 10
años de edad. No suele ser recurrente. Penetrancia incompleta. Un paciente con
miocarditis por coxsackievirus B3 en edad adulta.
2) Defectos de activación de NF-κB. Similar a defectos TLR/ILR,- con susceptibilidad
también a virus, hongos y micobacterias por afectación más extensa de varias vías que
confluyen en NFkB. 90% de los pacientes presentan displasia ectodérmica anhidrótica.
Signos débiles o retardados de inflamación.
3) Susceptibilidad selectiva a hongos: dos formas principales. A) CMC: candidiasis
aislada, no invasiva. No asocia endocrinopatías, aunque en algunos pacientes con
mutaciones con ganancia de función (gof) de STAT1 se han descrito endocrinopatías
autoinmunes. Algunos pacientes con gofSTAT1 presentan osteopenia o osteoporosis,
retraso en el crecimiento, calcificaciones de aorta y/o aneurisma cerebral, y pueden
presentar infecciones por herpesvirus (generalmente HSV) y por hongos oportunistas.
B) Defectos de CARD9 predisponen selectivamente no a cándidas, sino a infecciones
invasivas por dermatofitos.
4) Deficiencia de GATA-2. Progresiva, debut generalmente en edad adulta. Los
pacientes presentan infecciones graves por micobacterias, hongos y virus, y también
infecciones respiratorias bacterianas. Es característica la presencia de displasias de
médula ósea y en ocasiones desarrollo de leucemia mieloide aguda. Pueden presentarse
linfedema primario y proteinosis alveolar pulmonar.
5) Deficiencia de IRF8. Los pocos pacientes descritos han presentado infecciones
diseminadas por BCG. Pueden presentar hiperplasia mieloide en médula ósea.
6) Epidermodisplasia verruciforme: Verrugas en el dorso de extremidades y lesiones
tipo pitiriasis versicolor en tronco, cuello y cara. Las lesiones son causadas por serotipos
de HPV ubicuos y generalmente no patogénicos (grupo B1), y pueden evolucionar a
carcinomas de células escamosas, especialmente en zonas expuestas al sol.
7) WHIM: verrugas cutáneas y genitales, infecciones virales e infecciones bacterianas
sinopulmonares, gastrointestinales y cutáneas, y mielocatesis.
8) Deficiencia de células NK: infecciones generalmente diseminadas por virus (VZV,
HSV, CMV, HPV, EBV). En pacientes con deficiencia de MCM4 se presenta además
insuficiencia adrenal y retraso en el crecimiento.
3. Estudios inmunológicos y hematológicos:
Pruebas clave:
1) A) Defectos vía TLR/IL-1R: Expresión de CD62L en granulocitos y/o producción
IL6 y/o TNF-α por células de sangre total o PBMC tras estimulación con agonistas de
diferentes TLRs. Puede existir elevación IgE, IgG4, y defecto de respuesta a
polisacáridos. B) Deficiencias en vía TLR3: análisis de la producción de IFNs
antivirales tras estimulación de TLR3 en fibroblastos. Algunos pacientes no tienen
fenotipo relacionado con TLR3-IFN en fibroblastos, en este caso la mejor elección para
la detección de una alteración en la vía TLR3 es la producción de IFN antiviral, estudios
de replicación viral y tasas de muerte celular tras incubación con HSV-1 y VSV.
2) Los pacientes con defecto NEMO suelen presentar una producción disminuida de
anticuerpos frente a antígenos polisacarídicos, hiper IgM con hipogammaglobulinemia
y defectos de actividad NK. Más de la mitad de los pacientes presentan defectos de
activación mediada por TLRs e IL-1R, pero la producción de IL-10 por células de
sangre total tras estimulación con TNF-α es normal. No respuesta de fibroblastos tras
activación de TLR-3.
3) CMC: cuantificación de linfocitos T CD4 productores de IL-17 y producción de IL17 por PBMC. Descartar defectos de IL-12Rβ1 especialmente si se presentan
infecciones por otros hongos oportunistas.
4) La deficiencia de GATA-2 clásica se caracteriza por profundas citopenias de
monocitos, células dendríticas (DC), linfocitos B y células NK. Son frecuentes las
neutropenias y algunos pacientes presentan linfopenia T en diferente grado. Sin
embargo es progresiva y los pacientes pueden no presentar estas citopenias, aunque
generalmente presentan displasias de médula ósea.
5) La deficiencia de IRF8 se asocia a monocitopenia y ausencia de DC (forma AR) o a
una deficiencia selectiva de DC mieloides CD11c+CD1c+ (forma AD).
6) Los pacientes con EV pueden presentar defectos en número y función de linfocitos T.
Profundo defecto de inmunidad celular frente a serotipos de HPV típicos de la EV o
frente a keratinocitos infectados.
7) Neutropenia, mielocatesis. Algunos pacientes presentan linfopenia B (especialmente
de linfocitos B CD27+) con hipogammaglobulinemia IgG e IgA. Más raramente
linfopenia T, con respuesta proliferativa normal a mitógenos.
8) En ocasiones debidas a un defecto selectivo de células NK, que puede manifestarse
como defecto de los estadíos CD56dim, o a un defecto de actividad citotóxica NK.
4. Tipos de herencia y estudios genéticos: la mayoría son AR, excepto NEMO (XL), y
CMC (AD, AR). 1) vía TIR: IRAK-4, MyD88, TIRAP; vía TLR3: UNC93B, TLR3,
TRIF, TRAF3 y TBK1; la mayoría de los pacientes estudiados no portan mutaciones en
dichos genes, luego es necesario analizar también otras vías implicadas en la respuesta a
interferones antivirales como TANK, TBKBP1, AZI2/NAP1, TBK1, IKBKE, IRF3. 2);
3) CARD9, IL17RA, IL17F, STAT1; 4) GATA-2; 5) IRF8; 6) EVER1, EVER2; 7)
CXCR4; 8) CD16, MCM4, GATA-2.
Es importante el análisis de familiares de pacientes con defecto genético conocido,
incluso en adultos aparentemente sanos, debido a la penetrancia clínica incompleta de
esta IDP.
5. Tratamiento.
Al
diagnóstico: tratamiento
de la infección
aguda
con
ciclo
prolongado
ATB/antifúngicos/antivirales.
De mantenimiento: profilaxis antibiótica/antifúngica. Vacunación intensiva (no hay
contraindicación vacunal). Valorar IGIV en defectos TIR (hasta al menos los 10 años),
en WHIM y en GATA-2. Tratamiento de la HSE con aciclovir i.v. en defectos vía
TLR3; el IFNalpha podría ser efectivo.Fluconazol oral en CMC.
Definitivo (incluir este apartado solo si procede): TPH para NEMO.
6. Seguimiento. Pruebas y frecuencia: clínico cada 6 meses. CMC riesgo mayor
carcinoma.
7. Pronóstico: en los defectos TIR, pasados los 8 años de edad, es rara la mortalidad
asociada a infección invasiva.
8. Referencias y enlaces (al menos ESID, JMF, asociaciones de pacientes, redes de
investigación)
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