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R3AIC Dra. Patricia María O’Farrill Romanillos
México D.F a 8 de Mayo del 2012
Introducción
1a línea de
defensa contra
las infecciones.
Sus mecanismos
ya existen antes
de ponerse en
contacto con los
microrganismos.
Se activan con
rapidez
adelantándose a
la elaboración
de respuestas
inmunitarias
adaptativas.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Introducción
Mecanismo de defensa más antiguo
contra los microrganismos desde el
punto de vista filogenético.
Evolucionó en sintonía con ellos para
proteger de las infecciones a todos
los organismos pluricelulares.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Definición
Denominada natural
Todas las medidas
de resistencia
congénitas, se activan y operan desde la
1a vez que el cuerpo entra en contacto
con un patógeno.
No requiere de un encuentro o exposición
previa al patógeno.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Cumple dos funciones
principales:
Primera respuesta ofrecida frente a los
patógenos que impide, controla, o elimina la
infección del huésped.
Estimula las repuestas inmunitarias adaptativas
Influye en su naturaleza para que cobren una
eficacia óptima contra los diversos microrganismos.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Características del
reconocimiento de la respuesta
innata
Los productos microbianos
que estimulan la inmunidad
innata reciben el nombre
de patrones moleculares
asociados a patógenos
(PMAP).
Los receptores que los
reconocen se denominan
receptores para el
reconocimiento de
patrones.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Características del
reconocimiento de la respuesta
innata
Los microrganismo
distintos.
expresan
PMAP
Ejemplos:
• Ácidos nucleicos exclusivos de los microbios
• Ciertos rasgos propios de las proteínas presentes
en los microbios.
• Lípidos e hidratos de carbono complejos
sintetizados por los microrganismos.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Características del
reconocimiento de la respuesta
innata
El sistema inmune
es capaz de
discernir entre los
propio y lo ajeno.
Esto se ha
logrado a
través de la
evolución.
Especificidad
hereditaria
hacia los
microrganismos
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Características del
reconocimiento de la respuesta
innata
Reconoce
productos
microbianos
esenciales para
la supervivencia
de los
patógenos.
Las moléculas
de
reconocimiento
tienen
receptores para
la identificación
de patrones
asociados a las
células
Se expresan
sobre la
superficie de
distintos tipos
celulares o en
su interior.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Características del
reconocimiento de la respuesta
innata
Los receptores para el
reconocimiento de
patrones están
codificados por el ADN
en la línea germinal.
También puede
reconocer células
huésped agredidas o
lesionadas.
Middleton’s Allergy 7th ed, 2008
Diversos tipos celulares expresan
receptores para el reconocimiento
de patrones:
Receptores celulares para el
reconocimiento de patrones
Neutrófilos
Macrófagos
Células dendríticas
Células endoteliales
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Se encuentran en:
• Superficie celular
• Vesículas endosómicas
• Citoplasma
Preparados para
reconocer los
microbios en
cualquiera de estos
puntos.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores de tipo toll (RTT)
Forman una familia de receptores para el reconocimiento de
patrones conservados a lo largo de la evolución.
Expresados en numerosos tipos celulares.
Ocupan un lugar esencial
inmunitarias innatas.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
dentro
de
las
respuestas
Receptores de tipo toll (RTT)
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores de tipo toll (RTT)
El hombre tiene 11
receptores toll que
se conocen como
RTT 1 al 11.
Este resulta
fundamental
para la
transmisión de
señales.
En su región
citoplasmática
contiene un
dominio de
homología al
receptor toll /IL1(TIR)
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores de tipo toll (RTT)
Neutrófilos
Células
epiteliales
de las
mucosas
Células
dendríticas
Macrófagos
Principales
tipos
celulares
donde se
expresa RTT
Células
endoteliales
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores de
tipo toll (RTT)
Los RTT están
presentes en
la superficie
celular y
sobre las
membranas
intracelulares.
Son capaces
de reconocer
microbios en
diversos sitios
de la célula
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Receptores de tipo toll (RTT)
Los RTT 3, 7,8 y 9 se expresan básicamente en el interior de las
células sobre:
El retículo endoplásmico
La membrana de los endosomas
Donde se detectan los ácidos nucleicos microbianos.
Distinguen las sustancias propias de las ajenas según el lugar
celular donde se encuentran los ligandos a los que se unen.
Fundamental Immunology, Paul W, 2008, 6ed
Receptores de tipo toll (RTT)
J Allergy Clin Immunol 2006;117:979-87
Receptores de tipo toll (RTT)
Moléculas con que las vías de transmisión
de señales del RTT que cumplen con la
función de recolección de proteínas con el
dominio TIR:
•Factor nuclear κβ
•PA-1
•IRF-3
•IRF-7
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Otros receptores para el
reconocimiento de patrones
Lecitinas tipo C:
Moléculas ligadoras
de los hidratos de
carbono
dependientes
de
Ca.
Expresadas en:
Células dendríticas
Receptor
de
manosa interviene
en la fagocitosis de
microbios.
Dectina 1 se une a
glucanos
en
paredes hongos
Macrófagos.
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Otros receptores para el
reconocimiento de patrones
Receptores
de
fagocíticos:
• Moléculas que intervienen
en la captación por las
células de las
lipoproteínas oxidadas.
• CD36, CD68, SRB1
• Intervienen en la
captación por los
fagocitos
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores de N-formil Met-Leu-Phe:
Reconocen péptidos cortos que contienen residuos de Nformilmetionina.
FPR: neutrófilos
FPRL-1: macrófagos
Ofrecen a los fagocitos la oportunidad de reconocer a las proteínas
bacterianas y responder a ellas.
Pertenecen a la super familia de receptores acoplados a la proteína
G fijadores de GTP
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Receptores NRL
Familia de moléculas citoplasmáticas.
Presencia de determinadas estructuras
conservadas en sus dominios.
Sirven como censores intracelulares de las
infecciones bacterianas.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores NRL
Nod: dominio
oligomerización
para la unión a
nucleótidos.
NALP: proteínas
que contienen
dominios
NACHT, LRR y
de pirina.
Nod1, Nod2 y
NALP3
reconocen
peptidoglucanos
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Receptores CARD
Contienen un
dominio para la
activación y
reclutamiento de
las caspasas.
Activan factores de
transcripción IRF-3 y
NF-κβ
Receptores
citoplasmáticos que se
unen al ARN vírico.
Gen 1 inducible
por el ácido
retinoico (RIG-1)
Gen 5 asociado a la
diferenciación del
melanoma (MDA5)
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Componentes del sistema
inmunitario innato
Compuesto por:
•Barreras
epiteliales
•Células
circulantes
•Células tisulares
•Proteínas
plasmáticas
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Barreras epiteliales
• Microbios del
medio
externo
• Tejidos del
huésped
Las superficies
intactas de los
epitelios forman una
barrera física entre:
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Barreras epiteliales
Los 3 elementos
de separación
entre el medio y
el huésped son:
• Piel
• Superficies
mucosas del
aparato digestivo
• Aparto respiratorio
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Piel
Comprende casi el 15% del peso seco
del cuerpo y aprox. 2m2 de superficie
Epidermis:
• Células muertas que contienen queratina
• Es una barrera natural
Habitada por una gran cantidad de
especies bacterianas y fúngicas:
• Streptococcus epidermis
• Candida albicans
Dermatol Rev Mex 2008;52(5):211-24.
Piel
El pH ácido del sudor,
como elemento
defensivo, se debe al
contenido en ácidos
grasos, láctico y acético.
• Inhibe el crecimiento
microbiano y destruye a los
agentes agresores.
La descamación de la
piel, promueve la
eliminación
microrganismos
adheridos.
Dermatol Rev Mex 2008;52(5):211-24.
Piel
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Barreras químicas
• Lisozima
• Lactoferrina
• Glucopéptidos
salivales
• Lactoperoxidasa
• Lipasa
Sustancias
químicas
microbicidas:
MEDISAN 2000;4(2):64-74
MEDISAN 2000;4(2):64-74
La saliva y la leche materna
contienen
un
sistema
de
lactoperoxidasa con actividad
antimicrobiana.
La leche humana posee lipasa,
con
capacidad
destructora
sobre los trofozoitos de :
•Giardia
lamblia
histolytica.
y
Entamoeba
MEDISAN 2000;4(2):64-74
Tracto gastrointestinal
Mecanismos de defensa en
tracto GI:
• Enzimas líticas pancreáticas y
detergentes de la bilis
• Defensinas
• Flora normal
• IgA secretora
• pH ácido estómago: ácido clorhídrico
Tracto respiratorio
Secreción
mucosa que
por su
adherencia,
atrapa:
• Bacterias
• Esporas
• Elementos particulados
Epitelio ciliar
con
movimiento
rítmico
produce:
• Efecto de barrido
• Expulsión hacia la parte
alta de las vías
respiratorias.
MEDISAN 2000;4(2):64-74
Barreras biológicas
• Piel: superficie dérmica,
glándulas sebáceas
• Boca: población
heterogénea
• Intestino: en IG 1010
bacterias/ml : bifidus
• Vagina: bacilo Doderlein
Microbiota
normal compite
con patógenos:
Bacilo Doderlein
MEDISAN 2000;4(2):64-74
Epitelio bronquial
MEDISAN 2000;4(2):64-74
Péptidos dotados de propiedades
antimicrobianas:
Defensinas:
29 a 34 aa
3 familias, llevan el nombre de αβφ
Se producen en células epiteliales de
superficies mucosas
Neutrófilos, NK, y LT citotóxicos
Fuente importante células de Paneth
Toxicidad directa y activación de otras células
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Defensinas
Nature Review in Immunology, 2003;3
Péptidos dotados de propiedades
antimicrobianas:
Catelicidinas:
Se expresan en
neutrófilos
Piel, células de mucosa
digestiva y respiratoria
Proteína precursora se
escinde en 2 péptidos:
LL37: toxicidad directa
contra microrganismos
y activación de
respuestas celulares.
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Linfocitos presentes en barreras
epiteliales y cavidades serosas:
Secreción
citocinas,
activación
fagocitos,
destrucción
células infectadas
Receptores Αβ o γδ
•γδ: reconoce Ag
peptídicos y no
peptídicos
Epidermis de la
piel, y epitelios
mucosos
Linfocitos T
intraepiteliales:
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Linfocitos presentes en barreras
epiteliales y cavidades serosas:
Linfocitos B1:
• Producen IgM
contra Ag
polisacáridos y
peptídicos
• Anticuerpos
naturales
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Células efectoras
Forman células
gigantes
multinucleadas
Monocitos:
macrófagos
Fagocitosis
Mediadores más
antiguos
Fagocitos
mononucleares:
Células efectoras
dominantes 1-2
días después de
la infección
Inmunología básica y clínica Parslow T etal, 2004
Células dendríticas
Tejidos linfáticos,
epitelio de
mucosas,
parénquima de los
órganos
Guardan relación
con fagocitos
mononucleares
Presentan
antígenos a LT
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Fagocitosis de los microbios
La fagocitosis es un
proceso dependiente
de energía
Permite envolver
partículas grandes
(>0.5μm)
En las vesículas
formadas se eliminan
los microganismos
Inmunología básica y clínica Parslow T etal, 2004
Linfocitos citolíticos naturales
Estirpe celular relacionada con linfocitos.
Eliminación directa células infectadas.
Fuente de
macrófagos.
IFN
gamma:
activa
los
5 y 20% de mononucleares presentes en
bazo y sangre periférica.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Reconocimiento
células
infectadas y
agredidas por
los NK
La activación está regulada
por un equilibrio entre las
señales generadas por:
Receptores
activadores: NKG2D
y CD16
Receptores
inhibidores:
receptores células
citolíticas de tipo Ig
(KIR) y CD94/NKG2A
Impide que se ataquen a
las células normales
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Reconocimiento células
infectadas y agredidas por los
NK
La expansión de
los NK y sus
actividades está
limitado por:
IL-12: inductor
de IFN gamma
IL-15: factor de
crecimiento
IL-18:
incrementa estas
acciones
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Funciones NK
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Proteínas efectoras
Sistema
complemento:
Consta de
plasmáticas.
varias
proteínas
Se activan por microbios
favorecen su destrucción.
También
inflamación.
activas
y
por
3 vías: clásica, alternativa y de
lecitina de unión a manosa
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Pentrexinas
Grupo de proteínas
pentaméricas homólogas
por su estructura.
Miembros más destacados:
• Proteína C reactiva
• Amiloide sérico P (SAP)
• Pentraxina larga PTX3
Antiguas desde el punto
de vista filogénico.
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Pentrexinas
Su síntesis aumenta en respuesta a:
IL-1
IL-6
Son llamadas reactantes de fase aguda
Ligandos reconocidos:
PCR: fosforilcolina
SAP:
fosfatidiletanolamida
PTX3:C1q
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Pentrexinas
Colectinas
Familia de proteínas formadas por
una cola similar al colágeno.
Conectada por la región del cuello a
una cabeza de lecitina.
3 de sus miembros funcionan como
moléculas
solubles
para
el
reconocimiento de patrones:
• MBL: opsonina
• SP-A: opsonina
• SP-D: opsonina
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Ficolinas
Proteínas plasmáticas parecidas a la colectinas
Tienen un dominio similar al colágeno
Otro dominio de tipo fibrinógeno para reconocimiento hidratos
de carbono.
Sus ligandos moleculares:
N-acetilglucosamina
Componente correspondiente a ácido lipoteicoico
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Citocinas
Atraen y
activan a
los
leucocitos
Aumento
síntesis
proteínas
Aumento
síntesis
células
efectoras
Principales
fuentes:
•Neutrófilos
•Linfocitos NK
•Macrófagos
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Citocinas
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
Función de la inmunidad innata
en la estimulación respuestas
inmunes adaptativas
Emiten señales en consonancia con
el antígeno para estimular:
• Proliferación y diferenciación de LT y LB
específicos
La activación de los linfocitos
requiere:
• Antígeno
• Componentes de la respuesta inmune innata
Inmunología celular y molecular Abbas A et al, 6ta ed
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Características generales de la
respuesta inmune innata y
adquirida
Inmunología básica y clínica Parslow T etal, 2004