Download citoquinas 2016

CITOQUINAS
Dra. Liliana Rivas
Cátedra de
Inmunología. Escuela
de medicina,
“Dr. José Ma Vargas”, UCV
Puntos Generales
1.- Características y propiedades de las citoquinas.
2.- Efectos generales de las citoquinas.
3.- Receptores de citoquinas.
**
4.- Funciones de las citoquinas:
a) Mediadoras de la respuesta inmune
innata y adaptativa.
b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria.
c) Regulan la respuesta inmunitaria.
Puntos Generales
d) Mediadoras de activación, proliferación y
diferenciación de células del sistema inmune.
5.- Quimiocinas: Estructura y funciones.
6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2.
7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***
CITOQUINAS:
Moléculas de
comunicación
intercelular
Características Generales de las
Citoquinas
1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kD).
2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos.
3.- Se producen de novo durante la activación celular:
- No se almacenan como moléculas pre-formadas
Características Generales de las
Citoquinas
4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de
las células blanco y producen:
Cambios en la expresión génica, traduciéndose en
nuevas funciones.
Stat: Transductor de señales y
activador de la transcripción
JAK: Janus quinasas
Características Generales de las
Citoquinas
Excepto:
1.- Quimicionas: Inducen una rápida migración
celular sin expresión de nuevos
genes.
2.- TNF: Inducen muerte celular sin necesidad
de síntesis de nuevas proteínas.
Características Generales de las
Citoquinas
5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la
respuesta inmune.
6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de
vida media corta):
- Síntesis y liberación de forma breve y limitada
7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones
a concentraciones pico molares).
NOMENCLATURA
NOMBRE
ABREVIATURA
Interleuquinas
IL
EJEMPLOS
IL-1, IL-2, IL-4
Interferones
IFN
IFN-γ, IFN-α, IFN-β
Factor de Necrosis Tumoral
TNF
Factor de Crecimiento
GF
TNF- α, TNF- β
EGF, HGF
Factor Estimulador de
Colonias
Quimiocinas
CSF
M-CSF, G-CSF,
-------------
RANTES, IL-8,
MIP-1
Acción Básica de las
Citoquinas
Estímulo inductor
Célula productora de
citoquinas
Célula blanco
Efectos biológicos
Propiedades de las Citoquinas
Las acciones pueden ser locales o sistémicas:
1.- Acción Autocrina
2.- Acción Paracrina
3.- Acción Endocrina
Autocrina:
cuando actúan sobre la misma
célula que las secretó.
Acción Autocrina
Paracrina:
La célula diana esta en la
proximidad de la célula
que la secretó, (IL-2).
Acción Paracrina
Célula cercana
Endocrina:
Cuando actúan
Acción Endocrina
Célula distante
sobre células a
distancia, (IL-6)
Efectos de las Citoquinas
1.- Pleiotropismo
2.- Redundancia
3.- Sinérgicas
4.- Antagónicas
PLEOTROPISMO
IL-4
REDUNDANCIA
IL-2
IL-4
IL-5
SINERGIA
ANTAGONISMO
IL-4
Funciones
Biológicas de
las
Citoquinas
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
1.- Diferenciación, proliferación y maduración de
células del sistema inmunitario y hematopoyético:

Stem Cell Factor (SCF)

IL-3

IL-13

GM-CSF

IL-9

IL-7

IL-11 (Trombopoyetina)
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
2.- Comunicación entre células del sistema
inmunitario: Regulan la respuesta inmunitaria
especifica.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS
3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas.
FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS
CITOQUINAS
4.-
Mediadoras y reguladoras de la respuesta
Inflamatoria
•
TNF-
•
•
IL-1 (IL1, IL-)
•
MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos)
IL-6
•
IL-8
•
IL-12
•
IL-17
•
RANTES
• Interferón Tipo I ( IFN-, INF-)
Mediadores de la Inflamación
Interleuquina- 1 (IL-1)

Aumenta el flujo sanguíneo local

Fiebre.

aumenta la expresión de moléculas de adhesión.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Proliferación de fibroblastos

Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8)

Inducción de IL-6

Activación de T y B
Interleuquina- 1 (IL-1)
 Es secretada por macrófagos,
monocitos y células dendríticas.
 Actúa como factor de la activación de los
LT CD4+.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
 Aumenta la expresión de moléculas de adhesión,
 Fiebre,
 Alteraciones metabólicas de caquexia.
 Shock séptico,
 Expresión de quimiocinas,
 Síntesis de proteínas de fase aguda,
 Aumenta la expresión de IL-1.
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )
 Es producido principalmente por
monocitos y macrófagos.
 Tiene
induce
efectos
la
citotóxicos
secreción
de
citoquinas.
 Puede activar células T y B.
e
otras
Interleuquina-6 (IL-6)

Promueve diferenciación de monocitos.

Aumenta el número de plaquetas circulantes.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Pirógeno endógeno

Aumenta la permeabilidad vascular.

Activación de T y B
Interleuquina 6 (IL-6)

Es secretada por:
Linfocitos Th2, monocitos y
macrófagos, células endoteliales
vasculares, fibroblastos.
 Se sintetiza en respuesta a los
PAMP, IL-1 y el TNF.
Proteínas de Fase Aguda
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y
quimioatractantes
Citoquinas
Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF
IL-12, IL-18
• Aumento de expresión de
• Activación de
células NK
moléculas de adhesión
Extravasación leucocitaria
IL-8
LTB4
• Reclutamiento de
neutrófilos al foco
inflamatorio
• Aumento de la
permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de
componentes del
complementos, Igs,
proteínas de fase aguda
Drenaje incrementado a
los ganglios linfáticos
Efectos locales
El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas
que también ejercen efectos sistémicos
IL-1, IL-6, TNF
Respuesta de
fase aguda
IL-12, IL-18
Activación de
células NK
HIGADO
Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
MEDULA OSEA
Movilización de neutrófilos
HIPOTALAMO
Aumento de la temperatura corporal
Efectos sistémicos
Inducción de la
diferenciación de
células T CD4 al
fenotipo TH1
Citoquinas
Anti-Inflamatorias

IL-4

IL-10

IL-3

IL-5

TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )
CITOQUINAS DE LA
INMUNIDAD INNATA
Citoquinas
Origen celular
Factor de necrosis
tumoral (TNF- )
Macrófagos, linfocitos T
Efectos biológicos
Inflamación
IL-1
Macrófagos, células
endoteliales
Inflamación, coagulación,
Fiebre, síntesis de proteínas de
fase aguda
IL-12
Macrófagos, células
dendríticas
Diferenciación de TH1.
IFN- : macrófagos
IFN- : Fibroblastos
Estado antivírico, aumento de
la expresión del MHC I,
activación de NK
Macrófagos, linfocitos T,
células endoteliales
Síntesis de proteínas de fase
aguda, proliferación de los
linfocitos B
Macrófagos, linfocitos T,
plaquetas, células endoteliales
Inflamación: quimiotaxis de
leucocitos hacia los tejidos
IFN de tipo 1
(IFN-, IFN-)
IL-6
Quimiocinas
Síntesis de IFN-, aumento de
la actividad citotóxica
Interferones α/β
 Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones
víricas.
 Activan a células NK.
 Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I.
Incrementan la presentación antigénica.
Interferones α/β
 Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por
diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos,
células parenquimatosas, leucocitos.
 Las acciones biológicas son mediadas a través de un
receptor común para los interferones α y β.
LEUCOCITOS
FIBROBLASTO
Célula infectada
por virus
Interleuquina 12 ( IL-12)
 Es un heterodímero constituído
por dos subunidades la p35 y p40.
 Es
producida
por
células
presentadoras de Ags (CPAs)
 Se
conoce
como
estimulador de células T.
factor
Interleuquina 12 ( IL-12)
 Participa en la diferenciación de la
célula Th0 hacia Th1.
 Activa a las células NK (actividad
citotóxica)
 Induce la producción de otras
citoquinas como: IFN-γ y TNF.
QUIMIOCINAS
Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente
homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos.
Dos funciones
QUIMIOCINAS
1.-
Actúan
sobre
el
endotelio
para
promover
la
adhesión de leucocitos.
2.-
Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la
migración leucocitaria al sitio de la infección.
3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones
transmembrana que están acoplados a proteínas G.
QUIMIOCINAS
•
Existen dos clases de familias de Quimiocinas:
1.- GRUPO I: C-X-C:
Tienen residuos de cisteina separados por un
aminoácido
2.- GRUPO II: C-C:
Quimiocinas que tienen residuos contiguos de
cisteinas cerca del extremo amino Terminal.
QUIMIOCINAS
1.- Receptores para quimiocinas C-C:
- CCR1 (10)
2.- Receptores para quimiocinas CXC:
- CXCR1 (6)
PREGUNTA DE
EXAMEN…….!!!!!!!
Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario
CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD
ADAPTATIVA
Citoquinas
Origen celular
Efectos biológicos
Linfocitos T
Proliferación, diferenciación de
LT, síntesis de anticuerpos.
Linfocitos T CD4+ (TH2),
mastocitos
Cambio de isotipo a IgE,
diferenciación de TH2,
inhibición de la activación
mediada por IFN- 
Linfocitos T CD4+ (TH2)
Proliferación de linfocitos B,
síntesis de IgA, activación de
eosinófilos
Linfocitos T (TH1), linfocitos T
CD8+, NK
Activación de macrófagos,
cambios de isotipos a IgG,
diferenciación a TH1.
Linfocitos T
Activación de neutrófilos
Linfocitos T, macrófagos
Inhibición de la proliferación de
linfocitos T y B, síntesis de IgA,
inhibición de macrófagos
IL-2
IL-4
IL-5
(IFN- )
Linfotoxina
(LT)
(TGF-  )
Interleuquina 2 (IL-2)
 Inicialmente fue descrita como
“Factor del crecimiento de la
célula T”.
 Es secretada, principalmente
por LT CD4+ .
 Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre
las células de NK vecinas (paracrina).
Interferón Gamma (IFN-)
 Pertenece al interferón Tipo II.
 Es producido por: células NK,
células TH1 y LT CD8+.
 La sintesis es reforzada por:
IL-12 y IL-2.
Interferón Gamma (IFN-)
 Principales funciones:
1.- Activan macrófagos.
2.- Incrementan la expresión de
moléculas del MHC Clase II.
3.- Inducen la diferenciación de
LT CD4+ al perfil TH1.
Funciones biológicas de la IL-4
Producido por:
Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos
B, células de la placenta.
Funciones:
1.- Induce proliferación in vitro de
células de tejido conectivo.
2.- Inhibe la proliferación de células T
CD4+ Th1 y Th2
3.- Importante en el mantenimiento
de la tolerancia frente a los
antígenos que llegan al lumen
gastrointestinal.
4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2
y TNF
DIFERENCIACIÓN DE LOS
LINTOCITOS T CD4+
El perfil de citoquinas de las células T CD4+
Respuesta predominante
IL-2
IL-12
Th1
- Patógenos
Intracelulares
IFN-
TNF-
- Virus, Protozoarios
- Bacterias intraceluares
Th0
IL-4
Th2
IL-4
-Patógenos Extracelulares
IL-5
IL-10
- Parásitos
IL-13
- Alergénos
RESUMEN….
Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de
linfocitos T CD4+
IL-10
INF-
IL-4
IL-5
Perfiles de Citoquinas
Th1
IL-2, IFN-
TNF-
IL-4, IL-5,
Th2
IL-6
IL-10,
Trgs
IL-13
TGF-
Inmunidad
celular
Inmunidad
humoral
Regulación
Características Inmunidad Innata
TNF, IL-1, IL-12
Inmunidad
Adaptativa
IL-2, IL-4, IL-5, IFN-*
Origen celular
macrófagos, NK , células Linfocitos T
dendríticas
Funciones
fisiológicas
Mediadores de la
inflamación (local y
sistémica)
Regulan el crecimiento
y diferenciación de
linfocitos, activación de
células efectoras
(macrófagos,
mastocitos)
Estímulos
LPS (endotoxina), ARN
vírico, citoquinas
derivadas de linfocitos T
(IFN-).
Antígenos proteínicos
Efectos locales
o sistémicos
Ambos
Generalmente local
RECEPTORES
DE
CITOQUINAS
Receptores de membrana para
Citoquinas
I:
Superfamilia de las inmunoglobulinas
II:
Familia de receptores de hematopoyesis
III: Familia de receptores de Interferones
IV:
Familia de receptores de TNF
V:
Familia de receptores de quimiocinas
Hematopoietin
receptor
(Trp-Ser-X)
IFN
receptors
RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)
Usos Terapéuticos de las
Citoquinas

Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas
(anti-inlamatorias)

Tratamiento contra las alergias (Se trata de
neutralizar citoquinas tipo Th2).

Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la
activación de los linfocitos T.

Tratamiento de pacientes transplantados.
HOY DÍA..




Clonadas
Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa)
Genes localizados (en humano y ratón)
Se producen en forma recombinante