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Infección aguda por VIH: tratamiento precoz para preservar la respuesta inmune Roberto C. Arduino, MD Profesor Asociado de Medicina The University of Texas-Houston División de Infectología Objetivos !Como reconocer la infección primaria por VIH !Cuando y como estudiar al paciente !Respuesta inmune en la IPV !Ventajas y desventajas del tratamiento ARV Infección primaria por VIH !Casi el 90% de los pacientes presentan síntomas !Sub-diagnosticada porque !Bajo índice de sospecha !Carencia de un test diagnóstico rápido !Falta de reconocimiento de los síntomas en las personas en riesgo ¿Tiene este paciente una infección primaria por VIH? !Paciente masculino de 22 años de edad !Malestar, artralgias, mialgias y exantema cutáneo de una semana de duración !Sexo anal receptivo anónimo con otro hombre !3 semanas antes de la aparición de síntomas !Examen físico: afebril, adenopatías difusas, exantema maculopapular Hecht FM. 2004. Exantema macular troncal ¿Preguntas? !¿Debemos estudiarlo para descartar una IPV? !¿Cuáles con los estudios indicados? !¿Cómo interpretamos éstos estudios? Riesgo según tipo de exposición sin protección Vía de exposición ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! riesgo cada 10.000 exposiciones a una fuente infectada (%) Transfusión de sangre 9.000 (90) Vertical 2.400 (24) Compartir agujas - drogas inyectables 67 (0,7) Sexo anal receptivo 50 (0,5 – 3) Pinchazo percutáneo con aguja 30 (0,3) Sexo vaginal receptivo 10 (0,1) Mucocutánea (sangre) 9 (0,09) Sexo anal insertivo 6,5 (0,06) Sexo vaginal insertivo 5 (0,05 – 0,1) Sexo oral receptivo 1 (0,01) Sexo oral insertivo 0,5 (0,005) MMWR. January 21, 2005. Vol 54, No. RR-2. Síntomas característicos del síndrome retroviral agudo en la IPV Síntomas Fiebre Exantema Ulceras orales Artralgias Faringitis Pérdida de peso (>2,5Kg) Pérdida de apetito Malestar Mialgias Síntomas neurológicos Frecuencia 80% 51% 37% 54% 44% 32% 54% 68% 49% 12% Hecht FM et al. AIDS, 2002. Análisis multivariado ODDS 5.2 4.8 3.1 1.6 2.6 2.8 2.5 2.2 2.1 valor de p <0.0001 <0.0001 0.003 0.009 0.01 0.01 0.01 0.04 0.04 Síndrome retroviral agudo en la IPV !Síntomas más frecuentes !fiebre (96%), linfadenopatías (74%), faringitis (70%), mialgias (54%), diarrea (32%), cefaleas (32%) !Exantema máculopapular (70%) !cara, tronco, extremidades, palmas y plantas !úlceras orales, esofágicas o genitales ! Síntomas neurológicos (12%) !meningitis aséptica o meningoencafalitis !neuropatía periférica, síndrome de Guillain-Barré, parálisis facial, alteraciones mentales Enantema macular Ulceras orales Walker, B. 40th IDSA, Chicago 2002. Período de incubación !2 semanas es lo típico entre la exposición y la instalación de los síntomas !Rango entre 1 – 4 semanas !Se reportaron casos de instalación más tardía de los síntomas Resumen del riesgo de IPV en el paciente presentado !Exposición de alto riesgo !Síntomas con riesgo moderado a alto !exantema, malestar, artralgias, mialgias !No fiebre, faringitis, úlceras orales !Período de incubación prolongado Resultados de los estudios !ARN VIH = 592 copies/mL !ELISA para VIH = negativo !¿Tiene éste paciente una IPV? 1 millón HIV RNA 100,000 10,000 1,000 100 Ac P24 + + _ Exposición Síntomas 10 0 3 14 21 Días 28 35 Anticuerpos anti HIV-1 HIV RNA carga viral Evolución típica de la infección primaria por VIH Diagnóstico de la IPV ! Carga viral VIH ! Carga viral >3,000 copias/mL (>50,000) ! 3-5 días antes de la antigenemia p24 ! 1-3 semanas antes del ELISA ! sensibilidad: 100%; especificidad: ~ 97% ! Antigenemia p24 ! Falsos negativos (complejos p24-anti-p24) ! sensibilidad: ~ 75-88%; especificidad: 100% ! ELISA ! positivo 22-27 días después de la infección por VIH ! “Detuned ELISA” ! positivo 4-6 meses después de la infección por VIH Control inmune del VIH Carga viral (Log) LTC NAb Exposición 12 15 21 28 180 RNA p24 EIA WB Detuned EIA Aguda Reciente Crónica o Establecida SIDA Recomendación !ARN VIH entre 50 - 5.000 “indeterminado” !Considerar !Estudio del ARN VIH en duplicado si es detectable, y/o !Antígeno p24 pareado !Confirmar el ARN VIH con ELISA y Western Blot PCR para el diagnostico de infección aguda por VIH ! 187.135 mujeres en riesgo estudiadas para VIH (50.766 clínicas obstétricas) en Carolina del Norte ! 459 con EIA positivo para VIH; 16 (3%) (5 embarazadas) con EIA negativo tuvieron PRC positiva ! 227.566 tests en sitios públicas en Carolina del Norte ! 1.123 casos con EIA positivo; 48 (4%) con EIA negativo tuvieron PRC positiva ! Tasa de transmisión estimada por acto = 1:13-1:18 coito no protegido durante la infección aguda por VIH Patterson K, et al. 13th CROI, 2006, #370; Pitcher C, et al, ibid, #371; Simpsom K, et al. ibid, #374. Diagnósticos diferenciales !Mononucleosis infecciosa !Sífilis secundaria !Infecciones respiratorias altas virales !Faringitis estreptocócica !Toxoplasmosis aguda !Otros tipos de exantemas La clave está en el interrogatorio con la historia previa de exposición al VIH IPV vs. Mononucleosis Inf. primaria por VIH Mononucleosis ! instalación aguda ! instalación insidiosa ! poca o sin hipertrofia tonsilar ! hipertrofia tonsilar marcada ! faringitis exudativa infrecuente ! faringitis exudativa es frecuente ! úlceras mucocutáneas frecuentes ! ausencia de úlceras mucocutáneas ! exantema es frecuente ! exantema infrecuente (excepto por la ampicilina) ! posible diarrea ! no diarrea Evolución de la infección por VIH-1 Linfocitos CD4 (células/mm3) Enfermedades oportunistas Síntomas constitucionales semanas años VIH ARN plasma (copias/mL) Latencia clínica Muerte Viremia plasmática cultivo (título) Infección primaria Síndrome retroviral agudo Diseminación del virus Infección de órganos linfáticos Los niveles de ARN VIH “set-point” predicen la progresión de la infección ARN VIH-1 in plasma (copias/mL) Pacientes con SIDA 5 años después de la infección Progresión rápida Progresión moderada Progresión Contención relativa dellenta VIH Límite de detección (7%) Años luego de la infección Modificado de R. Lyles et al. JID 2000;181:872. ¿Por qué baja la carga viral luego de la IPV? !Los anticuerpos neutralizantes puede reducir la carga viral al inicio de la infección !La respuesta Linfocitos T Citotóxicos o LTC (células T CD8) son probablemente la clave principal del control de la carga viral inicial Rol de la inmunidad humoral y celular en el control de la viremia Th Célula B LTC CD8 Th CD4 Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001. CD4 Ab Neutralizantes V3 loop Sitio unión al CD4 Proteína gp41 ! ! ! Inhibición del la producción de VIH mediante LTC VIH Célula CD8 Efectora HLA Clase I concordante Lisis de células infectadas Perforinas Ganzimas Fas/FasL Citoquinas Interferon-γ TNF-α Respuesta inmune específica Respuesta inmune generalizada Modificado de Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999. Quimoquinas MIP-1α MIP-1β RANTES 3 10000000 1000000 2 100000 10000 1 1000 0 100 0 100 200 300 Días post-infección Wilson et al 2000 400 Carga viral (copias/ml) % coloración HLA-B27-Gag Respuesta LTC específica durante la infección primaria restringida al HLA-27 Normal LCT Virus Magnitud de la viremia o LCTs Magnitud de la viremia o LCTs Actividad de los LCT sobre la viremia aguda en monos infectados con SHIV Tiempo Letvin NL & Walker BD. Nature Medicine. July 2003. Carente de CD8 Virus LCT Y … ¿Cuál es el rol de los CD4? Función de las células CD4 T-Helper: mecanismos de activación HLA Clase II RCT Célula dendrítica Activación y secreción de citoquinas CD4+ Célula presentadora de antígenos (CPA) Cohen DE and Walker BD. CID 2001. Célula T-helper CD4 + Se requieren CD4 VIH específicos para activar las LTC CPA Célula Pre-Th Célula infectada con VIH Th activado LTC activado CPA activada Coehn DE and Walker BD. CID 2001. Función de las células CD4 T-Helper: pérdida de la respuesta anti-VIH específica MHC Clase II RCT Célula dendrítica CD4+ CPA en el sitio de replicación del VIH Walker BD. 6th CROI, Chicago, 1999. Linfocito CD4+ T-helper reactivo contra el VIH Activación y secreción de citoquinas Las células CD8 dependen de los CD4 Célula dendrítica VIH CD4 helper VIH Lisis de células Infectadas •Perforina •Granozima •Fas/FasL VIH Citoquinas •Interferon-γ •TNF-α naive memoria VIH Efector CD8 CD4 helper McMichael et al. Nature 2001. Quimoquinas •MIP-1α •MIP-1β •RANTES Destrucción de células infectadas con VIH Células efectoras CD8 Células T helper Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001. Células infectadas con VIH Destrucción de células infectadas con VIH Células efectoras CD8 Células T helper HAART Walker BD. 8th CROI, Chicago, 2001. Células infectadas con VIH ¿Una ayuda para los CD8? Iniciar la respuesta de las células CD8 Mantener a las células CD8 de memoria Esenciales para las función de las células CD8 (producción de citoquinas y perforinas que median la destrucción celular) La respuesta CD4 especifica para el VIH esta alterada Respuesta de los CD4 al p24 gag-especifico del VIH en pacientes VIH positivos y controles Índice de estimulación 1,000 100 10 1 Controles Crónicos Aguda tratados No tratados Rosenberg ES et al. Nature 2000;407:523. Aguda tratados LTNPs Cepa VIH resistente a ARV Respuesta anti-VIH CD8 específica ! 57 voluntarios con infección Variedad LTNP (CV <50) No control (CV ≥750.00) ! Aguda tratados ! Crónica tratados ! Aguda/Interrupción del TTO ! Crónica no tratados ! ELISPOT ! No correlación entre la Aguda Crónica tratados tratado Aguda Crónica STI No tratados Magnitud LTNP (CV <50) No control (CV ≥750.00) variedad (número de epítopes) y la magnitud de la respuesta celular T y la carga viral o el recuento de CD4 Addo MM et al. J Virol 2003;77:2081. Aguda Crónica tratados tratado Aguda Crónica STI No tratados Depleción preferencial de CD4 de la mucosa intestinal Brenchel et al. JEM 2004;200:752. Entonces … ¿Por qué se pierde el control de la replicación viral en el tiempo? Infección por VIH-1: dinámica viral 10-4 10-5 mutaciones Transcriptasa reversa sin “proof-reading” Rápido recambio Vida media 56 minutos diversidad genética escape viral Presión selectiva Producción de 1010 viriones por día Pérdida de CD4 en la infección por VIH Infección aguda ! Infección precoz, masiva y rápida de los CD4 memoria ! Depleción de los CD4 de memoria dentro de los 2 semanas de la infección ! Depleción de los tejidos linfáticos asociados a tracto gastrointestinal (GART) Infección crónica ! Alto flujo de recambio por activación crónica CD4 ! naive " memoria " muerte celular ! Producción insuficiente (células naive y timo) ! Destrucción de la arquitectura de los ganglios linfáticos Respuesta LTC restringida al HLA-B27 • Reconocimiento del epítope KTWIIMGLLK en personas que expresan la molécula HLA B27 I K W M I G L L K T Molécula HLA-B27 Walker BD. 10th CROI, Boston, 2003. Escape de la respuesta LTC • Falta de reconocimiento del epítope KTWIIMGLLK en personas que expresan la molécula HLA B27 • Escape inmunológico y no control de la replicación viral T M I K W I G L L K Molécula HLA-B27 Walker BD. 10th CROI, Boston, 2003. Escape inmunológico de los LTC en monos infectados con SHIV Barouch DH et al. Nature 2002;415:335-339. Control inmune del VIH Carga viral (Log) LTC NAb Respuesta inmune Infección aguda 6 – 12 semanas Escape Período asintomático 1 – 15 años SIDA 2 – 3 años Como evade el VIH la respuesta CD8 LTC Mecanismo Resultado Latencia del provirus Secuestración Uso del co-receptor CXCR4 falta expresión de antígenos antígenos invisibles insensible a las quimoquinas Reg. negativa Clase I HLA Reg. negativa Clase II HLA Reg. positiva del Fas invisible a las células CD8 invisible a las células CD4 autodestrucción de los CD4 Mutación del epítope no reconocimiento antagonismo de las células T McMichael AJ & Rowland-Jones S. Nature 2001;410:980. Patogénesis del VIH in la IPV ! El “set-point” de la CV ocurre en el primer año y predice el curso a largo plazo ! Fluctuaciones de la CV !Escape del sistema inmune seguido de la emergencia de una nueva respuesta !Evolución viral resultante de la presión selectiva de los anticuerpos neutralizantes y la respuesta LTC !Compromiso del “fitness” viral por la mutaciones seleccionadas ! Respuesta inmune mas efectiva o mayor compromiso del “fitness” por el escape = # CV Activación del “set-point” ! La activación de la células T es el mejor elemento que predice la progresión de la infección por VIH (Giorgi, 1999, JID) ! También hay un set-point de la “activación inmune” (Deeks, 2004, Blood) ! ¿Podemos alterar el “set-point” de la carga viral y activación del sistema inmune? ¿Tratamos o no tratamos a los pacientes con IPV? Ventajas del tratamiento precoz de la IPV ! Preservar la respuesta inmune específicas contra el VIH ! Reducir el establecimiento de reservorios VIH latentes ! Controlar la producción viral sin tratamiento (STI) ! Bajar el “set point” viral y hacer mas lenta la progresión de la infección ! Frenar la evolución y diversidad viral ! Atenuar los síntomas del síndrome retroviral agudo ! Disminuir el riesgo de transmisión del VIH Desventajas del tratamiento precoz de la IPV ! Efectos adversos y toxicidad de los ARV ! Falta de evidencias del beneficio clínico ! Costo del tratamiento a largo plazo ! El desarrollo de resistencia en pacientes con falla virológica limita los tratamientos futuros ! Adherencia al tratamiento ARV ! Controversias acerca de la duración del tratamiento una vez iniciado ! Inicio de ARV en paciente que puede no necesitarlos Estudios clínicos ! Estudios pilotos pequeños ! Seguimiento breve ! Sólo dos estudios randomizados, placebo, usando monoterapia (tratamiento subóptimo) ! En estudios no randomizados, el tratamiento antirretroviral combinado precoz: ! Controla la carga viral (no detectable 70-95%) ! Aumenta los CD4 ! Les falta demostrar beneficio clínico comparado al tratamiento diferido Tratamiento de la IPV ! Estudio europeo, multi-céntrico, randomizado, doble ciego, placebo ! 77 pacientes ! AZT 250mg c/12h vs. placebo ! Duración del tratamiento: 6 meses ! Media de seguimiento: 28 meses Kinloch-de Loës S et al. NEJM 1995;333:408. Kinloch-de Loës S & Perneger TV. JI 1997;35:111. AZT en la IPV: resultados ! Infecciones oportunistas menores (zoster, muguet, leucoplasia vellosa) ! Placebo: ! AZT: 8 pacientes 1 paciente p=0,009 ! Placebo: ! AZT: $ 27 células/mm3 $ 157 células/mm3 p=0,07 ! CD4 a los 6 meses ! Diferencia entre los grupos se perdió a los 28 meses post-tratamiento Kinloch-de Loës S et al. NEJM 1995;333:408. Kinloch-de Loës S & Perneger TV. JI 1997;35:111. Estudios randomizados comparativos Autores Año N Tratamiento Kinloch-de Loës y col – EuropaAustralia 1995 1997 77 ~25 días SRA 39 AZT vs. 38 placebo 24 sem. Niu MT y col. DATRI 002 1998 28 SRA síntomas AZT vs. placebo 24 sem. Dybul y col. 2002 4 5 d4T 3TC IND EFV IL2 d4T 3TC IND EFV Zala y col. 2002 12 12 d4T ddI NVP HU d4T ddI NVP Resultados # IO menores $ CD4 a 6 meses; diferencia no significativa a los 28 meses $ CD4 pero no demuestran diferencia en CV o progresión de la enfermedad 100% <50 100% <50 50% <50 – 33% B o C 75% <50 – No B, C El “paciente Berlín” discontinuación no planeada del TTO ARV Carga viral (copias/mL) TTO ARV comenzado antes de la seroconversión ddI + HU + IDV Epididimitis Hepatitis A día 15-22 día 121-137 Sin TTO ARV Sin TTO ARV desde el día 176 Días Lisziewicz J et al. N Engl J Med 1999;340:1683. Resultados de las STI: cohorte del MGH ! 8 pacientes con IPV aguda o reciente ! 5 de 8 tuvo una CV < 500 copias/mL luego de una media de seguimiento de 6,5 meses sin ARV Comparado con grupo control ! 4 de 109 pacientes no tratados en el MACS tuvo una carga viral < 500 copias/mL a los 30 meses luego de la infección (p <0,001) Rosenberg et al. Nature 2000;407:523. % con CV < 5.000 copias/mL Seguimiento de la cohorte del MGH 60 n = 14 50 40 30 20 10 n=8 n=6 n=3 6 meses 12 meses 24 meses 0 Kaufman DE et al. PLOS Medicine 2004;1:e36. Resultados de los STI ! Control inicial de la viremia no sostenido en el tiempo ! La respuesta inmune CD4 o CD8 especifica para el VIH no predijo la duración del control de la CV ! Puede que se necesite medir otros parámetros de la respuesta celular inmune y/o ! Resulte de una escape del control inmune ! No responde la pregunta si se logró disminuir el “setpoint” de la CV y su beneficio clínico Kaufman DE et al. PLOS Medicine 2004;1:e36. Resultados UCSF Options Project STI 100000 1000 100 10 Sem ana de STI 24 12 24 20 16 12 10 8 6 4 3 2 1 0 1 -1 Carga viral 10000 Estudio UCSF STI: 3 combinaciones de resultados Paciente Respuesta celular T al Gag y Nef 311 Amplia Control parcial 313 Amplia Control Parcial 536 Amplia Control Parcial 627 Estrecha No Control 410 Estrecha No control 614 Estrecha Viremia Control Parcial Hipótesis emergente ! Los epítopes blancos presentados por las moléculas clase I del HLA varían según el tipo de HLA ! El tratamiento de la IPV puede generar una respuesta inmune mejor pero no lo suficiente como para prevenir el escape inmune ! El VIH muta para escapar el reconocimiento de los LTC ! 614 tuvo una respuesta LTC dirigida a una región altamente conservada del virus ! La respuesta LTC dirigida a epítopes que pueden mutar y afectan en gran escala el “fitness” es mas efectiva que si la mutación ocurre en sitios que afectan poco el “fitness” viral Análisis del tratamiento ARV cohorte AIEDRP: estudio observacional ! ≤ 6 meses de la seroconversión VIH ! Grupos de tratamiento: ! HAART iniciado dentro de los 6 meses de la seroconversión ! ≥ 12 semanas con HAART ! no HAART por ≥ 4 semanas ! Divididos en HAART ≤ 2 semanas de la seroconversión (aguda) vs. > 2 semanas (precoz) ! Grupo no tratado: ! Seguimiento ≥ 24 semanas sin HAART Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. Análisis !Comparación de la CV y recuento de CD4 a periodos similares de duración sin tratamiento entre los dos grupos !El período de observación sin tratamiento en el grupo tratado comenzó al momento de discontinuar HAART !Ajuste del análisis para controlar la diferencia de la carga viral y el recuento de CD4 usando un modelo linear mixto Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. Características basales Tratamiento agudo Características n= 13 Edad (media años) 34 Masculino 100% Caucásicos 75% CV log10 (mediana) 5,8 CD4 (mediana) 488 AVR, sem. (media) 83 Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. precoz n= 45 34 87% 87% 5,1 527 88 no n= 337 33 91% 75% 4,9 508 - TTO Precoz 4 5 Sin tratamiento 3 TTO Agudo 1 2 Carga viral 6 7 Carga viral en los tres grupos 0 Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. 200 400 Días 600 1000 500 CD4 células/mm3 1500 Recuento de CD4 en los tres grupos TTO Agudo TTO Precoz Sin tratamiento 0 200 Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. 400 Días 600 Conclusiones !El tratamiento en el período agudo mejora la CV y el recuento de CD4 al menos por 18 meses !El tratamiento iniciado el periodo precoz de la infección tiene un beneficio mas transitorio !El beneficio de la CV desaparece a los 6 meses !El beneficio de los CD4 se mantiene pero disminuye a los 12 meses Hecht F. 12th CROI 2005. Abstract 568. Efecto del tratamiento en la infección aguda o precoz sobre el nivel de CD4 Cohorte MGH tratada con ARV n=102 Cohorte MACS histórica sin tratamiento n=208 Recuento de CD4 (células/mm3) 800 p = 0,01 700 p = 0,001 p = 0,0007 600 500 400 300 200 100 0 Basal 6 12 meses Kassutto S. CID 2006;42;1024. 24 36 ¿Qué necesitamos saber? !Cuando es oportuno comenzar !Tres o cuatro antirretrovirales !Que usar ! inhibidores de la proteasa !inhibidores no-nucleósidos de la TR !Ambos !Cuanto tiempo tratar !Que respuesta esperamos Estudio de vigilancia de la resistencia del VIH en EEUU n = 787 diagnóstico reciente 8 ciudades (2003–2004) 16 18 15,0 16 14,5 14 Pacientes (%) 14 Pacientes (%) n = 55; edad = 16-24 años Infección reciente 18,0 15 ciudades 12 10 8,4 7,1 8 6 4 2,8 3,1 12 10 8 6 2 2 0 0 cualquier clase INTR INNTRI IP >2 Clases Bennett D, et al. 12th CROI, Boston 2005, #674 4,0 4 cualquier clase INTR 3,6 INNTRI IP Viani R, et al, 13th CROI, Denver 2006, #21 Conclusiones del uso de ARV en IPV ! Mejor recuperación de CD4 ! Es posible suprimir la replicación viral ! Retrasa la progresión de la enfermedad mientras se toman ! Tratamiento transitorio no beneficia el control de la carga viral ! Los pacientes deben ser informados de los riesgos, beneficios e incertidumbre ! Los estudios clínicos continúan siendo claves Estudios nuevos !AIEDRP/AACTG estudios colaborativos !501: Ciclosporinas en la IPV aguda !# la activación durante la infección aguda por VIH podrían # activación de CD4 y mejorar su recuperación !En estudios no randomizados, CD4 $ 370 células/mm3 mas a las 4 semanas de recibir CsA (Rizzardi) !503: tratamiento vs. no tratamiento en la infección aguda por VIH Infección primaria por VIH (IPV) ! Definición: período entre la adquisición de la infección y la seroconversión por ELISA / WB ! Resultados de laboratorio ! ELISA negativo y Western Blot negativo ! ELISA positivo pero Western Blot negativo ! Caída rápida del recuento de CD4 ! Caga viral muy elevada ! Altamente transmisible ! La mayoría de los pacientes (80%) tienen síntomas “síndrome viral” o “infección mono-like” Recuento total de linfocitos y CD4 Referencia RTL células/mm3 CD4 células/mm3 Nro. pts Sensibilidad Especificidad VIH pos. Blatt et al. JAMA 1993 <1,000 <200 828 Post et al. QJM 1996 <1,000 <200 831 Jacobson et al. IAC 2002 <1,900 <350 Kumarasamy et al. JAIDS 2002 ≤1,400 <200 53% 89% 2044 74% 73% 405 73% 88% Síndrome retroviral agudo en la IPV ! Síntomas aparecen 2-4 semanas luego de la infección ! Duran 2-8 semanas, linfopenia y linfocitos atípicos ! Diagnostico por carga vial VIH (>5,000 copias/mL) ! ELISA todavía es negativo ! El “set point” de la carga viral y la duración de los síntomas (>14 días) predicen progresión ! El tratamiento ARV es controvertido ¿Por qué la IPV es una emergencia? !El tratamiento precoz puede ser beneficioso !Preserva la inmunidad específica contra el VIH !Mantiene la integridad de la respuesta inmune !Reduce el riesgo de transmisión viral !Establece un “set point” !Reduce la aparición de mutaciones !En contra: efectos adversos de los ARV, costo, aparición de resistencia, no evidencias de beneficio clínico Estructura del VIH-1 gp120 (SU) p6, 9 (NC) gg41 (TM) p24 (CA) p51 (RT), p66 p11 (IN) p17 (MA) Genoma del VIH-1 VPR REV REV TAT VIF TAT VPU NEF GAG LTR POL ENV ! 9.749 nucleótidos ! 3 genes estructurales ! 6 genes regulatorios ! 15 proteínas virales LTR Dinámica de la replicación viral en vivo CD4 productivos, infectados - T½ ~ 0.7 d 99-93% T½ ~ 56 min VIH-1 libres CD4 no infectados, activados Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003. Diseño del estudio !28 hombres enrolados (1996-1999) iniciaron o continuaron HAART pre- o postseroconversión !Control, 17 pacientes comenzaron HAART durante la infección crónica !Medición del ADN HIV-1 en células mononucleares periféricas !Determinación de unidades infecciosas por millón (UIPM) usando virus de la células CD4 en reposo HAART iniciado dentro de los 6 meses de la seroconversión # los reservorios tisulares Reservorios celulares de VIH-1 en relación al comienzo de HAART Preseroconversión Postseroconversión Infección crónica Reservorio VIH-1, UIPM 0.03 0.09 1.1* Mediana del número de células latentes conteniendo virus replicable 4000 13,000 160,000 *P = .00002 vs cohorte pre-seroconversiónt; P = .0005 vs cohorte post-seroconversiónt Strain MC, et al. J Infect Dis. 2005;191:1410-1418. Conclusiones ! El comienzo de HAART durante la IPV limita el tamaño de los reservorios celulares latentes ! Significado clínico desconocida ! Proporción de pacientes con virus replicable no detectable ! Comienzo de HAART pre-seroconversión, 100% ! Comienzo de HAART < 6 meses post-seroconversión, 75% ! “Clearance” significativo del virus en el primer año de, que disminuye con los años posteriores de tratamiento Respuesta de los CD4 al VIH 1. Respuesta proliferativa débil de los CD4 al VIH y antígenos de memoria in vitro; pero buena respuesta en cultivos a corto plazo 2. Los pacientes “long-term slow progressors” tienen buena respuesta proliferativa de CD4 al gag; La repuesta proliferativa de las células T puede ser preservada con el tratamiento precoz con HAART (Rosenberg et al 1998) 3. El VIH infecta principalmente a las células CD4 especificas para el HIV (Douek et al 2002) Sensibilidad y especificad de los tests diagnósticos pre-seroconversión de la IPV Hecht, AIDS Test Sen. Esp. Antígeno p24 79% 99% bDNA 100% 95% ARN PCR 100% 97% Daar, Annals Sen. Esp. 87% 100% 100% 97% PCR en casos y en falsos positivos !Los tests ARN VIH detectan bajo número de copias !La especificidad puede estar afectada por contaminación de las muestras !Rango en pacientes con IPV: 2.809 – 2.960.000 copias/mL !Falsos positivos: !bDNA 584 – 2.058 copias/mL !PCR 58 – 103 copias/mL Antigenemia p24 y falsos negativos !4/5 pacientes con p24 negativa tuvieron anticuerpos indeterminados !El paciente restante con VIH negativo tuvo con resultado positivo por EIA sandwich !Problemas por el período de ventana MACS: Progresión a SIDA según carga viral y CD4 luego de la seroconversión 100% Proporción con AIDS (mediana a =5,4 años) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% ARN <10K CD4>500 Mellors, Annals, 1995;122:578 ARN <10K CD4<500 ARN >10K CD4>500 ARN >10K CD4<500 Racionalidad del tratamiento de la IPV !La erradicación no es una meta lógica !Prevenir el daño inicial del sistema inmune !Puede ser posible proteger el desarrollo de una respuesta CD4 especifica para el VIH !Puede lograrse una disminución de la carga viral “set-point” !¿Mejor control inmunológico del VIH a largo plazo con un tratamiento de duración limitada? ¿Debemos tratar la IPV hoy en día? !Los beneficios del tratamiento no están claramente probados !El tratamiento dentro de las pocas semanas de la IPV resulta en un beneficio al menos por 1,5 años luego de suspenderlo !Los tratamientos prolongados no están recomendados 1995 Pendiente = -0,47/d T½ = 1,5 d 103 102 10 RTV 1 0 10 20 días Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003. ARN copias por mL de plasma ARN copias por mL de plasma Caída de la carga viral del VIH-1 1997 106 Pendiente = -,3/d T½ = 0,6 d 105 104 1ra. Fase 2da. Fase 3TC, TFV-DF, EFZ, LPV-RTV 103 0 1 2 3 4 días 5 6 7 Dinámica de la replicación viral en vivo CD4 productivos, infectados - T½ ~ 0.7 d CD4 latentes en reposo infectados de memoria - T½ lenta 99-93% 1-7% T½ ~ 56 min VIH-1 libres CD4 no infectados, activados Células de larga vida Macrófagos, CFD, Langerhan, glía T½ ~ 14 d Simon and Ho. Nature Reviews. Dec 2003.