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Desordenes de la Transmisión
Neuro muscular
Curso de Neurología
V año
Facultad de Medicina
UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
Prof. Dr. Mauricio Sittenfeld
2012
Desordenes de la unión
Neuro-muscular
Estos trastornos son poco comunes.


El más frecuente es
Miastenia Gravis
Otros trastornos raros
»
»
»
»
Miastenia Neonatal
Miastenia Congénita
Botulismo
Intoxicación por
Órgano fosforados
» Deficiencia de Pseudo
colinesterasa
» Veneno de Serpiente

Sind Eaton Lambert
Fisiopatología
Fisiopatología
Miastenia Gravis
Generalidades


Variación en la fuerza en relación al tiempo
Miastenia Gravis
» Incidencia 1-5/100000
» Prevalencia 8-15/100000


Excepto de la forma congénita la MG antes de los
10 años es rara.
Distribución bi-modal
– 20-30 años F 2:1 M
– 50-70 años F 1: 1 M
Miastenia Gravis
Pato fisiología



Enfermedad inmunológica auto inmune mediada
por anticuerpos contra el receptor de AChR
Se demostró el papel de las inmunoglobulinas a
inyectar un suero miasténico en ratones con IgG
Estudios morfológicos muestran:
– Terminales nerviosas más pequeñas
– Aumento de la hendidura sináptica
– Simplificación de la membrana post-sináptica
Miastenia Gravis
Patofisiología

Los Anticuerpos actúan:
– 1- Bloqueando el sitio de activación muscular
– 2- Aumentando la destrucción de Ach

Se cree que la generación de Anticuerpos es timo
dependiente
– El Timo es el órgano más importante en desarrollar los
linfocitos T y diseminarlos al resto del cuerpo
– Muchos pacientes tienen Timo hiper plásico con
folículos linfoides presentes e hiper plásicos
Miastenia Gravis y el Timo

70 % tienen Timo hiper-plásico
– Hiperplasia de los folículos linfoides

10-15% tienen Tumor del Timo
» Mayoría hombres mayores


25% malignos con invasión local
84% Ac contra el músculo estriado / 50% de los que no
tienen tumor
Origen de Anticuerpos



El timo contiene células epiteliales, linfocitos y
células mioides; estas últimas poseen en su
superficie R-ACh iguales a los de la placa
neuromuscular, que son vulnerables al daño
inmunológico .
Los linfocitos del timo (linfocitos T) estimularían a
los linfocitos B, que a su vez iniciarían la
producción de anticuerpos contra los R-ACh.
No obstante, el factor etiológico desencadenante de
la miastenia, con pérdida de la autotolerancia, es
Miastenia Gravis y otras enf
Inmunológicas

Coexistencia con otras enf auto-inmunes
–
–
–
–
–
–
Hipertiroidismo 5%
Polio miositis
Lupus
Síndrome Sjorgen
Anemia Perniciosa
Artritis Reumatoide
Características Clínicas


Debilidad fluctuante (predominio vespertino)
Predominancia por afectación bulbar y ocular con
pupilas normales
–
–
–
–
–
–
–

Debilidad oculo-motora o del parpado 90%
Dificultad en la expresión facial, voz nasal
Dificultad en masticar, tragar
Debilidad de los músculos del cuello rara
Debilidad en las extremidades 40% (pred prox)
Rot usualmente conservados
Tono y sensibilidad normal
Agotamiento-Fatigabilidad
Pruebas Clínicas para demostrar
Fatigabilidad

Ojos
» Mantener la mirada y ojos para arriba por 30sec
» Parpados y ojos caen para abajo

Bulbar
» Observe la disartria
» Se desarrolla con la conversación prolongada
» Contar

Brazos
» Brazos en abducción
» Poner uno en reposo y otro en abducción 20x (aleteo)
» Comparar la abducción de nuevo
Características Clínicas


Inicio es insidioso (4 a 6 meses )
Miastenia Ocular 15% / 85% se vuelve Generalizada
– 50% se presentan manifestaciones oculares / 90% desarrollan
» Ptosis
» Diplopia

Medicamentos que la empeoran
–
–
–
–
–
–

Quinina
Aminoglicósidos
Ca antagonistas
Agentes similares al Curare
D penicilamina
Benzodiazepinas
Situaciones que la empeoran
–
Calcio Potasio
– Hiper Hipo-tiroidismo
Embarazo
Los pacientes manifiestan
empeoramiento con
infecciones intercurrentes,
fiebre, agotamiento físico,
menstruación y cambios
emocionales.
 La debilidad es generalmente
fluctuante y puede mejorar
con el frío y empeorar con el
calor.

Clasificación de Osserman
Clase I: Ocular
 Clase II: Leve generalizada sin músculos
óculo faringeos
 Clase III: Moderada generalizada con
músculos óculo-faringeos leve
 Clase IV: Severa generalizada con músculos
óculo faringeos y respiratorios
 Clase V: Crisis Miasténica

Evaluación




Pruebas Anticolinesterásicas
Prueba de Estimulación repetitiva (Test de Jolly)
Prueba del Hielo
TAC de mediastino
» Descartar timoma


Pruebas de función pulmonar
Estudios por otras enfermedades auto-inmunes
»
»
»
»
Artritis Reumatoide
LES
Tiroiditis
Anemia Perniciosa
Diagnóstico Clínico
I-Pruebas Anticolinesterásicas
 Prueba de Edrofonio
(respuesta en min)
» 2 mg iv sin no hay efectos
muscarínicos 8 mg iv
» Atropina 0.4 mg iv
prevenir efectos
muscarínicos


Prueba de Neogstigmina
1.5 mg im (1/2 hr)
Pueden haber falsos
positivos en
– ELAs
– Síndrome de Eaton Lambert
Laboratorio

Anticuerpos contra receptores
de Acetilcolina y músculo
estriado
– 60% Síntomas oculares
– 85-90% con síntomas
generalizados
– Raros falsos positivos
– Los títulos se correlacionan
con timoma
– Los títulos no se correlacionan
con la severidad

Biopsia muscular
– Aumento de infiltrados
linfocitarios

AChR-binding
– Es el más sensible

AChR-modulating
– Aumenta la sensibilidad

AChR-Blocking
– No aumenta la sensiblidad

MuSK
– AC MuSK pueden estar
presentes en pacientes sero
negativos a los AChR
Prueba del Hielo
Estudios Neurofisiológicos


VCN normales y amplitudes básales normales
Amplitud motora tiende a caer con estimulación
repetitiva (Test de Jolly)
– Decremento al estímulo repetido 2-3 Hz en los primeros
4-5 estímulos

Emg puede mostrar Fib y PSW
» Fibrilaciones + ondas positivas agudas


Emg durante activación voluntaria muestra
unidades de corta duración y cambiantes en
amplitud
Estudio de Electro miografía de fibra aislada
(SFEMG) muestran alteraciones del Jitter
Estudios Electrofisiológicos
Electromiografía
La estimulación repetitiva en distintos
nervios.
 Es el más frecuentemente utilizado para
detectar una alteración de la transmisión
neuromuscular.
 No tomar inhibidores de la colinsterasa 12
horas antes del estudio
 Se aplican de cuatro a seis estímulos a una
frecuencia de 3 Hertz, antes y después de 30
segundos de ejercicio.

El electromiograma de
fibra aislada:
Es una prueba más sensible que la
estimulación repetitiva para el estudio de la
transmisión neuromuscular, con presentación
de jitter y fenómenos de bloqueo.
 En más de un 95% de los casos el estudio es
positivo, incluso en las formas
exclusivamente oculares.

Imágenes Tórax
 10%
de los pacientes tienen un
timoma y hasta 60-85%
hiperplasia glandular.
 La mayoría son benignos pero
pueden producir invasión local.
 Rx tórax: baja sensibilidad
 TAC o RMN de tórax a todos.
Diagnóstico diferencial

Otras causas de Ptosis y movimientos oculares
anormales
» Oftalmoplejía externa progresiva

(biopsia muscular con fibras rojas rasgadas)
» Lesiones Mesencefálicas
» Guillain Barre (Miller Fisher)

Otras causas de falla bulbar
» ELA bulbar
» Lesiones del tallo cerebral

Otros trastornos de la transmisión neuro-muscular
Pronóstico
Enfermedad usualmente progresiva
 77 % desarrollan enfermedad generalizada
en 1 año
 66% se observa la severidad máxima de la
enfermedad en 1 año
 Sin tratamiento 1/3 parte fallecen por falla
ventilatoria

Tratamiento

Medicación Anti colinesterásica
» Neostigmina IM 7.5-45 mg c / 2-6 hr
» Piridostigmina oral 30-90 mg c /4-6 hr
– Desventajas
» Con el tiempo el uso crónico de anti colinesterasicos
puede dañar la placa neuro-muscular
» Dosis grandes pueden predisponer a una crisis
colinérgica
 Sobre estimulación muscarínica
– Nausea vómitos diarrea salivación
fasciculaciones debilidad
 Diagnóstico diferencial
– SS medicación
– Vigilancia en cuidados intensivos
Tratamiento Anticolinesterasico
Anticolinesterasa
Dosis
equivalente
Inicio acción
Tiempo de
respuesta
máxima
Piridostigmina
(Mestinon)
60 mg (oral)
40 min
1 hora
Neostigmina oral
(Prostigmina)
15 mg
1 hora
1.5 horas
Neostigmina IM
1.5 mg
30 min
1 hora
Neostigmina IV
0.5 mg
Inmediatamente
20 minutos
Tratamiento

Inmunoterapia
Esteroides
– Usualmente se usan en MG generalizada
– Pero se ha reportado de beneficio en MG ocular
– Hay que balancear riesgo beneficio
 Cara de luna
 Aumento de peso
 DM
 Hta
 Osteoporosis
– Dosis de inicio usual: Prednisona 60-100 mg / d
» A veces se puede iniciar con dosis más altas
» Aumenta debilidad en la primera semana
» Luego de la respuesta la dosis se reduce gradualmente
» Se cambia a régimen de días alternos
Tratamiento

Inmunosupresión
– Azatioprina
» 2.5 mg / kg / d (150-250 mg
/d)
» Efecto tardío (hasta 6 meses)
» Vigilar:


Supresión de Médula Ósea
Cistitis hemorrágica.
– Mycofenolato mofetil
» 1-1.5mg/d po





Monitorear leucopenia 2 x
m (3m) y leugo c/m
Constipación-diarrea
Nausea
Confusion
Sangrado GI
Inmunoterapia
– Ciclosporina
» 2.5mg/Kg/d x 4sem
» 5mg/Kg/d
» Monitorear





TA
Hemograma
Ac urico
NU Creat
MG
» Cefalea, nauseas, diarrea,
hirsutismo,hiperplasia
gingival
» Anafilaxis, convulsiones,
hepato toxicidad,
hipomagnesemia, Hta,
síndrome urémico hemolítico
– Ciclofosfamida
Tratamiento

Corto plazo
– Plasmaféresis
» Mejoría temporal
» (4-6 semanas)
– IVIG
» 2gr/kg en 5 días
» Pretramiento


»
»
»
»
Difenilhidramina
Acetaminofen
Anafilaxis
Eventos Trombóticos
Anemia hemolítica
Neutropenia

Timectomía
– Indicaciones
» Timoma
» Miastenia Gravis
Generalizada
– 80% sin Timoma se
vuelven asintomático en los
5 años subsiguientes a la
Timectomía
Inmunoglobulina IV
Su uso ha sido validado en pacientes en crisis
miasténica y pre-timectomía.
 La dosis utilizada es de 400 mg/kg/día por 5 d.
 Sus efectos adversos se observan en el 10% de
los casos y se caracterizan por cefalea,
alteraciones hemodinámicas e insuficiencia
renal aguda. Reacción anafiláctica grave en
déficit de IgA.

Plasmaféresis.




Se efectúa en crisis miasténica, pre-timectomía y
en MG neonatal con altos títulos de anticuerpos.
Su efecto se debe a la disminución rápida de los
anticuerpos circulantes y se observa clínicamente
en días a semanas los anticuerpos circulantes.
Estudios revelan que esta respuesta se obtiene
luego de 4 a 5 aféresis.
Las complicaciones asociadas al procedimiento
están relacionadas a la vía de acceso vascular y
son: infección, endocarditis, tromboembolismo
pulmonar y hipotensión.
Aspectos tímicos y relacionados



Hiperplasia en >65%
Timomas en un 1015%
Es rara su
malignización pero
puede existir
diseminación regional,
linfática y metástasis a
pulmón e hígado.
Manejo Quirúrgico



Se ha evidenciado que la extirpación total del timo
disminuye la incidencia de crisis miasténicas e
induce una remisión de la enfermedad.
Se recomiendo en todos los pacientes de la
pubertad hasta los 55 años.
Debe ser realizada de forma electiva y no en la
etapa aguda.
Timectomía
Un 35% de los pacientes entra en remisión
y en un 50% es posible reducir las dosis de
fármacos.
 Los mejores resultados se han observado en
pacientes con menos de dos años de
síntomas, en aquellos que usan bajan dosis
de inhibidores de acetilcolinesterasa y en
mujeres adolescentes.

Timectomía
Estudios revelan que post-timectomía existe
mejoría clínica, electromiográfica e
inmunológica, sobre todo en pacientes
menores de 40 años.
 Notoria disminución de los síntomas de un
40% a un 85% de los casos, especialmente
si se realiza en el 1er o 2do año de inicio de
los síntomas.

Crisis Miasténica

Necesidad de ventilación mecánica por debilidad
miasténica concomitante
» Capacidad Vital c / hora
» Capacidad Vital de menos de 2 litros
» Capacidad Vital de menos de 1 ½ litros




Vigilar
VMA
SS medicación anti-colinesterásica
Tratar infecciones concomitantes
Descartar drogas que agravan la MG
Plasmaferesis
Crisis miasténica
Debilidad muscular
generalizada
Afección bulbar y
respiratoria
Intubación y ventilación
mecánica.

La incidencia de crisis ocurre en un 15 a
un 20% de los pacientes y a pesar de los
avances terapéuticos sigue teniendo una
alta mortalidad.
Drogas que agravan la Miastenia

Drogas sedantes
» Benzodiazepinas



Bloqueadores del Ca
Beta Bloqueadores
Antibióticos
» Aminoglicósidos
» Eritromicina

Relajantes musculares
» Tipo Curare







D Penicilamina
Contrastes Iodados
Litio
Fenotiazinas
Procainamida
Quinidina
Quinina
Manejo de Miastenia Gravis
MG Ocular
MG Generalizada
Otros Trastornos de la Unión
Neuromuscular
Desorden
Mecanismo
Comentarios
Miastenia Neonatal
Auto-inmune
Madre afectada
Hipotonía inicia al 3 dcede 120d
Miastenia Congénita
No auto inmune
Debilidad de ojos y cara
Mal px
Botulismo
Bloqueo de liberación
de Ach
Inicio agudo
Efectos muscarínicos
Taquicardia y midriasis
Organo fosforados
Inhibición irreversible
de ACHasa
Crisis colinergica
Confusión
Seudo deficiencia de
Colinesterasa
Impidimiento para
romper suxametonio
Parálisis post Qx
prolongada Bloqueo NM
Veneno de Serpiente
Alfa bungarotoxina se
fija Receptor de ACH
Debilidad prolongada
Unión es irreversible
Diagnostico Diferencial de
Botulismo
Crisis Neonatal Miasténica




Secundario a la transferencia de Ac AChR
El título de Ac del RN es similar al de la madre
Durante el embarazo se reportan pocos movimientos
fetales
Al nacimiento:
– Pobre succión
– Puede ocurrir distress respiratorio
– Dura en promedio 2 semanas (puede durar hasta 12sem)
Botulismo
Secundarios a esporas del Clostridium
botulinum
 Toxina impide la liberación de Acetilcolina

–
–
–
–
–
Múscarinicos y Nicotínicos
trast autonómicos
Debilidad respiratoria
Disfagia con reflejo nauseoso ausente
Parálisis pupilar
Dx diferencial con Evento vascular del tallo
Síndrome de Eaton Lambert


Desorden raro que afecta más a hombres
Asociado a Carcinoma
» Células en avena de pulmón (principalmente)
» También a Carcinoma: mama próstata estómago linfoma

Los síntomas pueden predecer al Dx del Carcinoma
» 50% no se puede demostrar el Carcinoma

Mecanismo auto inmune
– Ac contra los canales voltaje dependientes de Ca pre sinápticos

Usualmente coexiste una leve neuropatía
Síndrome de Eaton Lambert

Problema de liberación de Acetilcolina
» El defecto es máximo durante activación muscular a
bajas frecuencias
» Cuando el axón es estimulado con mayor frecuencia
se da una neuro-transmisión efectiva mejorando la
fuerza
» mejoría de las fuerza con el esfuerzo
» Manifestaciones autonómicas 50% ( boca seca)
» No hay afectación ocular ni bulbar
» Debilidad es proximal
» Rot están disminuidos que se normalizan después
del esfuerzo
Síndrome de Eaton Lambert




Estimulación repetitiva muestra un incremento a
altas frecuencia (20-40-50 Hz)
EMG de fibra aislada muestra un Jitter
Los Ac contra los Canales de Ca voltaje
dependiente se pueden medir
Tratamiento
–
–
–
–
Enfermedad de base
Guanidina o 3,4 diammopiridina
Inmuno supresión
Plasmaferesis
Síndrome de Eaton Lambert
Desordenes de la Transmisión
Neuromuscular




MG es una condición auto inmune peligrosa pero
tratable asociada a trastornos del
Timo.
Los paciente se presentan con fatigabilidad
especialmente de músculos oculares y faciales.
Tratamiento es el uso de anticolinesterásicos e
Inmunosupresión.
Algunas drogas y enfermedades intercurrentes
pueden provocar una crisis miasténica.
FIN