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Desordenes de la Transmisión Neuro muscular Curso de Neurología V año Facultad de Medicina UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Prof. Dr. Mauricio Sittenfeld 2012 Desordenes de la unión Neuro-muscular Estos trastornos son poco comunes. El más frecuente es Miastenia Gravis Otros trastornos raros » » » » Miastenia Neonatal Miastenia Congénita Botulismo Intoxicación por Órgano fosforados » Deficiencia de Pseudo colinesterasa » Veneno de Serpiente Sind Eaton Lambert Fisiopatología Fisiopatología Miastenia Gravis Generalidades Variación en la fuerza en relación al tiempo Miastenia Gravis » Incidencia 1-5/100000 » Prevalencia 8-15/100000 Excepto de la forma congénita la MG antes de los 10 años es rara. Distribución bi-modal – 20-30 años F 2:1 M – 50-70 años F 1: 1 M Miastenia Gravis Pato fisiología Enfermedad inmunológica auto inmune mediada por anticuerpos contra el receptor de AChR Se demostró el papel de las inmunoglobulinas a inyectar un suero miasténico en ratones con IgG Estudios morfológicos muestran: – Terminales nerviosas más pequeñas – Aumento de la hendidura sináptica – Simplificación de la membrana post-sináptica Miastenia Gravis Patofisiología Los Anticuerpos actúan: – 1- Bloqueando el sitio de activación muscular – 2- Aumentando la destrucción de Ach Se cree que la generación de Anticuerpos es timo dependiente – El Timo es el órgano más importante en desarrollar los linfocitos T y diseminarlos al resto del cuerpo – Muchos pacientes tienen Timo hiper plásico con folículos linfoides presentes e hiper plásicos Miastenia Gravis y el Timo 70 % tienen Timo hiper-plásico – Hiperplasia de los folículos linfoides 10-15% tienen Tumor del Timo » Mayoría hombres mayores 25% malignos con invasión local 84% Ac contra el músculo estriado / 50% de los que no tienen tumor Origen de Anticuerpos El timo contiene células epiteliales, linfocitos y células mioides; estas últimas poseen en su superficie R-ACh iguales a los de la placa neuromuscular, que son vulnerables al daño inmunológico . Los linfocitos del timo (linfocitos T) estimularían a los linfocitos B, que a su vez iniciarían la producción de anticuerpos contra los R-ACh. No obstante, el factor etiológico desencadenante de la miastenia, con pérdida de la autotolerancia, es Miastenia Gravis y otras enf Inmunológicas Coexistencia con otras enf auto-inmunes – – – – – – Hipertiroidismo 5% Polio miositis Lupus Síndrome Sjorgen Anemia Perniciosa Artritis Reumatoide Características Clínicas Debilidad fluctuante (predominio vespertino) Predominancia por afectación bulbar y ocular con pupilas normales – – – – – – – Debilidad oculo-motora o del parpado 90% Dificultad en la expresión facial, voz nasal Dificultad en masticar, tragar Debilidad de los músculos del cuello rara Debilidad en las extremidades 40% (pred prox) Rot usualmente conservados Tono y sensibilidad normal Agotamiento-Fatigabilidad Pruebas Clínicas para demostrar Fatigabilidad Ojos » Mantener la mirada y ojos para arriba por 30sec » Parpados y ojos caen para abajo Bulbar » Observe la disartria » Se desarrolla con la conversación prolongada » Contar Brazos » Brazos en abducción » Poner uno en reposo y otro en abducción 20x (aleteo) » Comparar la abducción de nuevo Características Clínicas Inicio es insidioso (4 a 6 meses ) Miastenia Ocular 15% / 85% se vuelve Generalizada – 50% se presentan manifestaciones oculares / 90% desarrollan » Ptosis » Diplopia Medicamentos que la empeoran – – – – – – Quinina Aminoglicósidos Ca antagonistas Agentes similares al Curare D penicilamina Benzodiazepinas Situaciones que la empeoran – Calcio Potasio – Hiper Hipo-tiroidismo Embarazo Los pacientes manifiestan empeoramiento con infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico, menstruación y cambios emocionales. La debilidad es generalmente fluctuante y puede mejorar con el frío y empeorar con el calor. Clasificación de Osserman Clase I: Ocular Clase II: Leve generalizada sin músculos óculo faringeos Clase III: Moderada generalizada con músculos óculo-faringeos leve Clase IV: Severa generalizada con músculos óculo faringeos y respiratorios Clase V: Crisis Miasténica Evaluación Pruebas Anticolinesterásicas Prueba de Estimulación repetitiva (Test de Jolly) Prueba del Hielo TAC de mediastino » Descartar timoma Pruebas de función pulmonar Estudios por otras enfermedades auto-inmunes » » » » Artritis Reumatoide LES Tiroiditis Anemia Perniciosa Diagnóstico Clínico I-Pruebas Anticolinesterásicas Prueba de Edrofonio (respuesta en min) » 2 mg iv sin no hay efectos muscarínicos 8 mg iv » Atropina 0.4 mg iv prevenir efectos muscarínicos Prueba de Neogstigmina 1.5 mg im (1/2 hr) Pueden haber falsos positivos en – ELAs – Síndrome de Eaton Lambert Laboratorio Anticuerpos contra receptores de Acetilcolina y músculo estriado – 60% Síntomas oculares – 85-90% con síntomas generalizados – Raros falsos positivos – Los títulos se correlacionan con timoma – Los títulos no se correlacionan con la severidad Biopsia muscular – Aumento de infiltrados linfocitarios AChR-binding – Es el más sensible AChR-modulating – Aumenta la sensibilidad AChR-Blocking – No aumenta la sensiblidad MuSK – AC MuSK pueden estar presentes en pacientes sero negativos a los AChR Prueba del Hielo Estudios Neurofisiológicos VCN normales y amplitudes básales normales Amplitud motora tiende a caer con estimulación repetitiva (Test de Jolly) – Decremento al estímulo repetido 2-3 Hz en los primeros 4-5 estímulos Emg puede mostrar Fib y PSW » Fibrilaciones + ondas positivas agudas Emg durante activación voluntaria muestra unidades de corta duración y cambiantes en amplitud Estudio de Electro miografía de fibra aislada (SFEMG) muestran alteraciones del Jitter Estudios Electrofisiológicos Electromiografía La estimulación repetitiva en distintos nervios. Es el más frecuentemente utilizado para detectar una alteración de la transmisión neuromuscular. No tomar inhibidores de la colinsterasa 12 horas antes del estudio Se aplican de cuatro a seis estímulos a una frecuencia de 3 Hertz, antes y después de 30 segundos de ejercicio. El electromiograma de fibra aislada: Es una prueba más sensible que la estimulación repetitiva para el estudio de la transmisión neuromuscular, con presentación de jitter y fenómenos de bloqueo. En más de un 95% de los casos el estudio es positivo, incluso en las formas exclusivamente oculares. Imágenes Tórax 10% de los pacientes tienen un timoma y hasta 60-85% hiperplasia glandular. La mayoría son benignos pero pueden producir invasión local. Rx tórax: baja sensibilidad TAC o RMN de tórax a todos. Diagnóstico diferencial Otras causas de Ptosis y movimientos oculares anormales » Oftalmoplejía externa progresiva (biopsia muscular con fibras rojas rasgadas) » Lesiones Mesencefálicas » Guillain Barre (Miller Fisher) Otras causas de falla bulbar » ELA bulbar » Lesiones del tallo cerebral Otros trastornos de la transmisión neuro-muscular Pronóstico Enfermedad usualmente progresiva 77 % desarrollan enfermedad generalizada en 1 año 66% se observa la severidad máxima de la enfermedad en 1 año Sin tratamiento 1/3 parte fallecen por falla ventilatoria Tratamiento Medicación Anti colinesterásica » Neostigmina IM 7.5-45 mg c / 2-6 hr » Piridostigmina oral 30-90 mg c /4-6 hr – Desventajas » Con el tiempo el uso crónico de anti colinesterasicos puede dañar la placa neuro-muscular » Dosis grandes pueden predisponer a una crisis colinérgica Sobre estimulación muscarínica – Nausea vómitos diarrea salivación fasciculaciones debilidad Diagnóstico diferencial – SS medicación – Vigilancia en cuidados intensivos Tratamiento Anticolinesterasico Anticolinesterasa Dosis equivalente Inicio acción Tiempo de respuesta máxima Piridostigmina (Mestinon) 60 mg (oral) 40 min 1 hora Neostigmina oral (Prostigmina) 15 mg 1 hora 1.5 horas Neostigmina IM 1.5 mg 30 min 1 hora Neostigmina IV 0.5 mg Inmediatamente 20 minutos Tratamiento Inmunoterapia Esteroides – Usualmente se usan en MG generalizada – Pero se ha reportado de beneficio en MG ocular – Hay que balancear riesgo beneficio Cara de luna Aumento de peso DM Hta Osteoporosis – Dosis de inicio usual: Prednisona 60-100 mg / d » A veces se puede iniciar con dosis más altas » Aumenta debilidad en la primera semana » Luego de la respuesta la dosis se reduce gradualmente » Se cambia a régimen de días alternos Tratamiento Inmunosupresión – Azatioprina » 2.5 mg / kg / d (150-250 mg /d) » Efecto tardío (hasta 6 meses) » Vigilar: Supresión de Médula Ósea Cistitis hemorrágica. – Mycofenolato mofetil » 1-1.5mg/d po Monitorear leucopenia 2 x m (3m) y leugo c/m Constipación-diarrea Nausea Confusion Sangrado GI Inmunoterapia – Ciclosporina » 2.5mg/Kg/d x 4sem » 5mg/Kg/d » Monitorear TA Hemograma Ac urico NU Creat MG » Cefalea, nauseas, diarrea, hirsutismo,hiperplasia gingival » Anafilaxis, convulsiones, hepato toxicidad, hipomagnesemia, Hta, síndrome urémico hemolítico – Ciclofosfamida Tratamiento Corto plazo – Plasmaféresis » Mejoría temporal » (4-6 semanas) – IVIG » 2gr/kg en 5 días » Pretramiento » » » » Difenilhidramina Acetaminofen Anafilaxis Eventos Trombóticos Anemia hemolítica Neutropenia Timectomía – Indicaciones » Timoma » Miastenia Gravis Generalizada – 80% sin Timoma se vuelven asintomático en los 5 años subsiguientes a la Timectomía Inmunoglobulina IV Su uso ha sido validado en pacientes en crisis miasténica y pre-timectomía. La dosis utilizada es de 400 mg/kg/día por 5 d. Sus efectos adversos se observan en el 10% de los casos y se caracterizan por cefalea, alteraciones hemodinámicas e insuficiencia renal aguda. Reacción anafiláctica grave en déficit de IgA. Plasmaféresis. Se efectúa en crisis miasténica, pre-timectomía y en MG neonatal con altos títulos de anticuerpos. Su efecto se debe a la disminución rápida de los anticuerpos circulantes y se observa clínicamente en días a semanas los anticuerpos circulantes. Estudios revelan que esta respuesta se obtiene luego de 4 a 5 aféresis. Las complicaciones asociadas al procedimiento están relacionadas a la vía de acceso vascular y son: infección, endocarditis, tromboembolismo pulmonar y hipotensión. Aspectos tímicos y relacionados Hiperplasia en >65% Timomas en un 1015% Es rara su malignización pero puede existir diseminación regional, linfática y metástasis a pulmón e hígado. Manejo Quirúrgico Se ha evidenciado que la extirpación total del timo disminuye la incidencia de crisis miasténicas e induce una remisión de la enfermedad. Se recomiendo en todos los pacientes de la pubertad hasta los 55 años. Debe ser realizada de forma electiva y no en la etapa aguda. Timectomía Un 35% de los pacientes entra en remisión y en un 50% es posible reducir las dosis de fármacos. Los mejores resultados se han observado en pacientes con menos de dos años de síntomas, en aquellos que usan bajan dosis de inhibidores de acetilcolinesterasa y en mujeres adolescentes. Timectomía Estudios revelan que post-timectomía existe mejoría clínica, electromiográfica e inmunológica, sobre todo en pacientes menores de 40 años. Notoria disminución de los síntomas de un 40% a un 85% de los casos, especialmente si se realiza en el 1er o 2do año de inicio de los síntomas. Crisis Miasténica Necesidad de ventilación mecánica por debilidad miasténica concomitante » Capacidad Vital c / hora » Capacidad Vital de menos de 2 litros » Capacidad Vital de menos de 1 ½ litros Vigilar VMA SS medicación anti-colinesterásica Tratar infecciones concomitantes Descartar drogas que agravan la MG Plasmaferesis Crisis miasténica Debilidad muscular generalizada Afección bulbar y respiratoria Intubación y ventilación mecánica. La incidencia de crisis ocurre en un 15 a un 20% de los pacientes y a pesar de los avances terapéuticos sigue teniendo una alta mortalidad. Drogas que agravan la Miastenia Drogas sedantes » Benzodiazepinas Bloqueadores del Ca Beta Bloqueadores Antibióticos » Aminoglicósidos » Eritromicina Relajantes musculares » Tipo Curare D Penicilamina Contrastes Iodados Litio Fenotiazinas Procainamida Quinidina Quinina Manejo de Miastenia Gravis MG Ocular MG Generalizada Otros Trastornos de la Unión Neuromuscular Desorden Mecanismo Comentarios Miastenia Neonatal Auto-inmune Madre afectada Hipotonía inicia al 3 dcede 120d Miastenia Congénita No auto inmune Debilidad de ojos y cara Mal px Botulismo Bloqueo de liberación de Ach Inicio agudo Efectos muscarínicos Taquicardia y midriasis Organo fosforados Inhibición irreversible de ACHasa Crisis colinergica Confusión Seudo deficiencia de Colinesterasa Impidimiento para romper suxametonio Parálisis post Qx prolongada Bloqueo NM Veneno de Serpiente Alfa bungarotoxina se fija Receptor de ACH Debilidad prolongada Unión es irreversible Diagnostico Diferencial de Botulismo Crisis Neonatal Miasténica Secundario a la transferencia de Ac AChR El título de Ac del RN es similar al de la madre Durante el embarazo se reportan pocos movimientos fetales Al nacimiento: – Pobre succión – Puede ocurrir distress respiratorio – Dura en promedio 2 semanas (puede durar hasta 12sem) Botulismo Secundarios a esporas del Clostridium botulinum Toxina impide la liberación de Acetilcolina – – – – – Múscarinicos y Nicotínicos trast autonómicos Debilidad respiratoria Disfagia con reflejo nauseoso ausente Parálisis pupilar Dx diferencial con Evento vascular del tallo Síndrome de Eaton Lambert Desorden raro que afecta más a hombres Asociado a Carcinoma » Células en avena de pulmón (principalmente) » También a Carcinoma: mama próstata estómago linfoma Los síntomas pueden predecer al Dx del Carcinoma » 50% no se puede demostrar el Carcinoma Mecanismo auto inmune – Ac contra los canales voltaje dependientes de Ca pre sinápticos Usualmente coexiste una leve neuropatía Síndrome de Eaton Lambert Problema de liberación de Acetilcolina » El defecto es máximo durante activación muscular a bajas frecuencias » Cuando el axón es estimulado con mayor frecuencia se da una neuro-transmisión efectiva mejorando la fuerza » mejoría de las fuerza con el esfuerzo » Manifestaciones autonómicas 50% ( boca seca) » No hay afectación ocular ni bulbar » Debilidad es proximal » Rot están disminuidos que se normalizan después del esfuerzo Síndrome de Eaton Lambert Estimulación repetitiva muestra un incremento a altas frecuencia (20-40-50 Hz) EMG de fibra aislada muestra un Jitter Los Ac contra los Canales de Ca voltaje dependiente se pueden medir Tratamiento – – – – Enfermedad de base Guanidina o 3,4 diammopiridina Inmuno supresión Plasmaferesis Síndrome de Eaton Lambert Desordenes de la Transmisión Neuromuscular MG es una condición auto inmune peligrosa pero tratable asociada a trastornos del Timo. Los paciente se presentan con fatigabilidad especialmente de músculos oculares y faciales. Tratamiento es el uso de anticolinesterásicos e Inmunosupresión. Algunas drogas y enfermedades intercurrentes pueden provocar una crisis miasténica. FIN