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COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS EN EL PACIENTE CRITICO
El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr.
Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires
(2001)
CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
Los trastornos de coagulación y el sangrado excesivo representan uno de los mayores
problemas hallados en los pacientes críticos. Aunque la mayoría de estos pacientes no tiene
anormalidades intrínsecas de la hemostasia, las características de la enfermedad de base o diversas
terapéuticas pueden producir problemas de sangrado clínicamente significativos. Es importante el
reconocimiento temprano de estas anormalidades, ya que su tratamiento adecuado permite reducir
la morbimortalidad y los costos implícitos en el tratamiento.
En el presente Capítulo se adoptará la clasificación propuesta por Parker (Tabla 1), para
el análisis de los problemas de coagulación asociados con sangrado en los pacientes críticos.
Tabla 1. Patología de la coagulación en los pacientes críticos
Coagulopatías por consumo
Coagulación intravascular diseminada aguda y crónica
Síndrome urémico hemolítico
Púrpura trombocitopénica trombótica
Fibrinogenolisis y fibrinólisis primaria
Coagulopatías por deficiencia de factores
Enfermedades hepáticas
Deficit nutricional de vitamina K
Anormalidades plaquetarias
Cuantitativas
Por destrucción mecánica: síndrome urémico hemolítico
púrpura trombocitopénica trombótica
inducida por drogas
Inmunológicas: púrpura trombocitopénica idiopática
inducida por drogas
Cualitativas
Uremia
Acción de drogas
Iatrogénicas
Transfusión masiva
Empleo de anticoagulantes
COAGULOPATÍAS POR CONSUMO
Estos desordenes se caracterizan por el consumo anormal de factores de coagulación, y
en ocasiones plaquetas, con el consiguiente sangrado producido como consecuencia de tal
consumo. El ejemplo clásico de este tipo de desorden es la coagulación intravascular diseminada,
entidad en la cual se consumen factores de coagulación, plaquetas y eritrocitos. Otros ejemplos de
procesos de consumo en los cuales sólo algunos elementos son consumidos incluyen el síndrome
urémico hemolítico (consumo de plaquetas y glóbulos rojos); la púrpura trombocitopénica
trombótica (consumo de plaquetas), y la fibrinogenolisis o fibrinólisis primaria (consumo de
fibrinógeno o fibrina).
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
Definición. La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome caracterizado
por el aumento de la actividad de los mecanismos hemostáticos normales, de carácter progresivo,
desencadenado por variados estímulos y que tiene como consecuencia la deposición de fibrina en
la microcirculación. Este hecho se acompaña de la activación secundaria del sistema fibrinolítico.
Como resultado de tales procesos, varios factores de la coagulación son consumidos y
degradados, y ello determina que sus niveles disminuyan. Los factores que experimentan la
depleción más intensa son el fibrinógeno, las plaquetas y los factores V y XIII. Su disminución
puede generar una diátesis hemorrágica, denominada coagulopatía por consumo.
El término CID es adecuado si se acepta que el concepto coagulación expresa ambas
posibilidades: hemorragia y trombosis. Si bien la hemorragia es obvia y en ocasiones grave,
habitualmente es fácil de compensar; mientras que la trombosis de los pequeños y grandes vasos,
con entorpecimiento del flujo sanguíneo, isquemia y daño orgánico, es la que lleva a la
morbimortalidad de estos pacientes. Esta última complicación es difícil de detener o revertir.
Bick considera que los criterios mínimos para definir una CID incluyen: “Un desorden
trombohemorrágico sistémico producido en asociación con situaciones clínicas bien definidas, y
en el cual existen evidencias de laboratorio de 1) activación procoagulante, 2) activación
fibrinolítica, 3) consumo de inhibidores y 4) evidencia bioquímica de daño o fallo orgánico”.
La CID no es una enfermedad en sí misma, sino una complicación de otros procesos
patológicos, y ha sido definida por McKay como un mecanismo intermediario de enfermedad. En
la actualidad se la considera como una manifestación del síndrome de falla pluriparenquimatosa.
Clasificación etiológica. Como ya se indicó, la CID puede ser desencadenada por
variados estímulos y aparecer como un mecanismo intermediario de enfermedad en distintas
afecciones. En la Tabla 2 se indica la clasificación de factores etiológicos descripta por Bick.
Tabla 2. Entidades clínicas que pueden asociarse con coagulación intravascular
diseminada
Coagulación intravascular fulminante
Accidentes obstétricos
Embolia de líquido amniótico
Abruptio placentae
Feto muerto y retenido
Eclampsia
Aborto
Enfermedades metastásicas
Leucemia
Promielocítica aguda (M-3)
Mielomonocítica aguda (M-4)
Trauma y necrosis de tejidos
Dispositivos protésicos
Shunt de LeVeen, balón aórtico
Hemólisis intravascular
Reacciones transfusionales
Hemólisis mínima
Transfusión masiva
Sepsis
Gram (-): endotoxina
Gram (+): mucopolisacárido
Viremias
HIV, hepatitis, CMV
Quemaduras
Enfermedad hepática aguda
Desordenes vasculares
Síndrome de aplastamiento
Coagulación intravascular de
bajo grado
Enfermedades cardiovasculares
Enfermedades autoinmunes
Enfermedad vascular renal
Desordenes hematológicos
Desordenes inflamatorios
Fisiopatología. El síndrome de CID es el resultado de la formación de trombina en la
sangre circulante, como consecuencia de un desequilibrio entre la activación y la inhibición del
sistema de coagulación, y de una alteración del clearance de productos de degradación de la
coagulación. El proceso determina la formación, localización y persistencia de depósitos de
fibrina intravasculares.
El análisis fisiopatológico de la CID se puede realizar a través del estudio de los
siguientes fenómenos:
a.- Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas,
b.- Rol de los mecanismos celulares,
c.- Activación del mecanismo fibrinolítico y
d.- Rol de los inhibidores de la coagulación.
Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas. Durante muchos años se
admitió que en los pacientes con CID de origen séptico, la endotoxina activaría la coagulación a
través del factor de contacto o factor XII. En la actualidad, sin embargo, se ha establecido que la
endotoxina induciría la activación del sistema de coagulación a través de la liberación del factor
tisular. En efecto, varios estudios in vitro han establecido que tanto los monocitos como las
células endoteliales al ser expuestos a las endotoxinas pueden generar suficiente factor tisular
como para catalizar la formación de trombina.
El factor tisular expresado en la superficie celular, se une al factor VIIa y el complejo
resultante puede activar rápidamente tanto al factor IX como al X, conduciendo a la formación de
trombina. Los resultados experimentales indican que la respuesta procoagulante inicial a la
endotoxina es mediada exclusivamente por la vía extrínseca de la coagulación. Estudios
detallados de las respuestas biológicas a la inyección de endotoxinas muestran que la liberación
de varias citoquinas tales como el TNFα y la IL-1 producen una respuesta procoagulante idéntica
a la observada luego de la sepsis experimental en animales. Al presente, se admite que la IL-6
sería la citoquina con mayor capacidad para incrementar la liberación o expresión celular del
factor tisular.
Participación celular en la CID. En relación a los mecanismos de activación de la
coagulación en respuesta a las endotoxinas, existen ciertas evidencias favoreciendo el rol de los
monocitos in vitro. En la sepsis meningocócica, se han aislado monocitos con elevada actividad
de factor tisular.
El rol de las plaquetas en la coagulopatía de la sepsis está mal definido. La CID está en
cierto modo asociada con trombocitopenia debido al aumento del consumo y en los casos de
infección generalizada con reducción de la síntesis, lo que sugiere que las plaquetas se depositan
junto con la fibrina.
Las células endoteliales probablemente desempeñen un rol importante en la CID. Las
endotoxinas y sus mediadores, TNFα e IL-1, inducen la síntesis del factor tisular en el endotelio
incubado in vitro, aunque la generación del mismo es más lenta que en los monocitos. Dada la
gran superficie del endotelio vascular, aun la expresión mínima del factor tisular puede ser de
importancia clínica. En adición, las células endoteliales generan durante la endotoxemia
moléculas de adhesión que unen a los neutrófilos y a los monocitos y por tanto aumentan las
reacciones procoagulantes locales. En general, estos cambios desvían el equilibrio a nivel
endotelial hacia la coagulación, agravado por el hecho de que se produce una subregulación de los
inhibidores y de la fibrinolisis luego de la endotoxemia o de la exposición a citoquinas.
El mecanismo fibrinolítico. La vía de la fibrinolisis es activada en el inicio de la CID
inducida por la sepsis; sin embargo, en el momento de máxima activación de la coagulación, el
proceso de fibrinolisis es inhibido. Este imbalance entre la generación excesiva de fibrina y la
inadecuada degradación de la misma produce trombosis vascular y eventual isquemia e injuria
tisular.
El periodo de inhibición de la fibrinolisis que se produce en la etapa ulterior al inicio de
la sepsis está inducido por la activación del PAI-1. La evidencia de esta inhibición incluye el
aumento de los niveles de PAI-1, la disminución de los niveles de PAP, y la aparición de
complejos de tPA-PAI-1. Este aumento en la actividad del PAI-1 es producido por el TNFα. El
aumento de la producción de PAI-1 se origina en las plaquetas, células endoteliales y
polimorfonucleares. La inhibición de la liberación de TNF en ciertos modelos de sepsis atenúa el
aumento de la actividad del PAI-1. Aunque los niveles de PAI-1 pueden ser normales en la sepsis
moderada, generalmente están muy elevados en el shock séptico y son altamente predictivos de
una mala evolución.
Rol de los inhibidores de la coagulación. Como ya se adelantó en otro capítulo, existen
diversos sistemas inhibidores para prevenir la actividad procoagulante excesiva, incluyendo la
antitrombina III, las proteínas C y S y la trombomodulina, y el inhibidor de la vía del factor tisular
(TFPI).
La exposición a endotoxinas inhibe la síntesis de los glicosaminoglicanos a partir de las
células endoteliales, y como estos productos son necesarios para la acción de la antitrombina, la
consecuencia es una influencia negativa sobre el potencial de la ATIII para inhibir las proteasas
de la coagulación.
Con respecto a la actividad de las proteínas C y S, se ha comprobado que durante la
sepsis se produce un aumento de la concentración de la proteína de unión C4b, la cual inhibe a la
proteína S por unión a su forma libre. Además, el TNFα subregula in vitro la síntesis de
trombomodulina por las células endoteliales, siendo esta proteína fundamental para la acción de
las proteínas C y S.
El tercer inhibidor mayor del sistema de coagulación está formado por la proteína de las
células endoteliales denominada TFPI. Esta proteína es un inhibidor potente pero lento del
complejo FVIIa-factor tisular. No se ha establecido con exactitud el comportamiento del mismo
durante la sepsis y la CID.
Los mecanismos fisiológicos descriptos conducen a una vía final común, que es la
presencia en la circulación sistémica de trombina y plasmina. Cuando la trombina circula
sistémicamente, los fibrinopéptidos A y B son clivados a partir del fibrinógeno, y dejan libres los
monómeros de fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan en fibrina (coágulo) en la
circulación, produciendo trombosis micro y macrovascular, e interfiriendo con el flujo sanguíneo,
desencadenando isquemia periférica y daño orgánico. El depósito de fibrina se asocia con
atrapamiento plaquetario y la consecuente trombocitopenia.
El otro elemento que circula libre en esta circunstancia es la plasmina, la cual produce un
clivaje del carboxilo terminal del fibrinógeno, produciendo productos de degradación de fibrina y
de fibrinógeno (PDF), los llamados fragmentos X, Y, D y E. La plasmina también libera péptidos
específicos, los B-β 15-42 y otros relacionados, que sirven como marcadores diagnósticos. Los
PDF se combinan con los monómeros de fibrina circulantes antes de la polimerización, y los
monómeros de fibrina se solubilizan. Estos complejos de PDF y monómeros de fibrina se
denominan complejos solubles, los cuales forman la base de las llamadas reacciones de
paracoagulación: el test de gelación del etanol y el test de sulfato de protamina.
Los PDF circulantes interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina; esto
bloquea la hemostasia normal y conduce a la producción de hemorragias. Los fragmentos D y E,
por su parte, tienen una alta afinidad por las membranas plaquetarias e inducen un profundo
defecto funcional de las plaquetas.
La plasmina, a diferencia de la trombina, es una enzima proteolítica global y tiene igual
afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina. La plasmina biodegrada a los factores V, VIII:C, IX y
XI y a otras proteínas plasmáticas. A medida que la plasmina degrada a la fibrina polimerizada, se
producen productos de degradación específicos de la fibrina, uno de los cuales es el D-dímero,
que es utilizado como test diagnóstico. La plasmina también activa al complemento y al sistema
de cininas, lo cual conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, con la consiguiente
hipovolemia y shock.
En la medida en que la trombina se encuentra libre en la circulación, la consecuencia
principal es la trombosis con deposición de fibrina en la microcirculación y en ocasiones en los
grandes vasos. Concomitantemente, la plasmina también circula libremente y es responsable
primaria de la hemorragia observada en la CID. Los conceptos fisiopatológicos precedentes
justifican porque los pacientes con CID presentan a la vez trombosis y hemorragia (Fig. 1).
Enfermedad de base
Activación de los mecanismos hemostáticos
TROMBINA
Formación de
fibrina
Trombosis
microvascular
Fallo orgánico
Inhibición de la
fibrinolisis
Consumo de factores
hemostáticos
Activación de los receptores
de proteasas
Reducción de
factores anticoagulantes
Reducción de factores
coagulantes, plaquetas
Cambios en la secreción
celular
Elevación de
PDF, dimero-D
Tendencia hemorrágica
Pérdida capilar
Hemorragia
Edema
Fig. 1.- Mecanismos de producción de fallo orgánico y hemorragia en la CID.
Interacción entre inflamación y coagulación. Una vez activadas, las vías de la inflamación
y de la coagulación interaccionan entre ellas para amplificar más aún la respuesta. Mientras que
las citoquinas y los mediadores proinflamatorios pueden inducir coagulación, la trombina y
posiblemente el FXa y también el complejo FT/VIIa pueden interactuar con los receptores de
proteasas en las superficies celulares para promover una mayor activación e inflamación
adicional. Los receptores de proteasas activados sobreregulan a las moléculas de adhesión y
desencadenan la producción de quemoquinas que activan a los neutrófilos y monocitos, cuyos
productos pueden producir en forma directa injuria tisular. Este ciclo de eventos tipifica el daño
patogénico de la isquemia reperfusión. La concomitante perturbación subendotelial recluta
macrófagos que pueden continuar con la activación de la inflamación. Cuando este proceso se
generaliza, escapa a los mecanismos locales de contrarespuesta y resulta en una respuesta
inflamatoria sistémica, CID y eventualmente falla multiorgánica.
Anatomía patológica. Las lesiones encontradas en la autopsia de los pacientes fallecidos
con CID son de dos tipos, unas dependen de la etiología y otras están en relación con el shock y
los fenómenos de CID.
Las primeras son muy variadas e inespecíficas, de acuerdo con el proceso o enfermedad
causal.
Las lesiones dependientes del síndrome de CID son, en esencia, hemorragias y trombosis
distribuidas irregularmente por diversos órganos.
Analizando en su conjunto los hallazgos morfológicos, se puede afirmar que la alteración
más constante es una trombosis difusa a nivel de la microcirculación. El predominio y la mayor
gravedad que alcanza en ciertos órganos están en relación con uno o varios factores, aun mal
conocidos, pero no guarda una relación de dependencia con la etiología. La ausencia de estas
microtrombosis no excluye el diagnóstico de CID, ya que la fibrinólisis reactiva puede eliminar
los trombos de la microcirculación.
Evolución biológica. La CID evoluciona, según Raby, en tres períodos bien definidos:
Primer período. De duración variable, se caracteriza por la instalación de una
hipercoagulabilidad de intensidad progresiva asociada a estasis vascular.
Esta hipercoagulabilidad revela generalmente una hiperactividad tromboplástica del
sistema intrínseco o extrínseco, pero puede también ser causada por un aumento puro de la
adhesividad plaquetaria.
En las formas agudas de CID, el período de hipercoagulabilidad en general es muy corto
y pasa inadvertido, en cambio en las formas crónicas se puede prolongar y el potencial coagulante
puede presentar variaciones cíclicas de su actividad.
Segundo período. Tiene una exteriorización clínica típica: la aparición del síndrome
hemorrágico. Desde el punto de vista biológico, este período se caracteriza por la persistencia de
una fuerte actividad tromboplástica, que no se hace evidente en las pruebas de laboratorio por el
consumo de sustratos del sistema de coagulación a nivel de las microtrombosis diseminadas en la
circulación capilar.
Tercer período. El síndrome hemorrágico se intensifica, puesto que al consumo de
factores del segundo período se agrega la fibrinólisis reaccional inducida por los numerosos
depósitos de fibrina diseminados en el curso de las etapas anteriores. La mayor parte de las
hemorragias cataclísmicas provocadas por una proteólisis sobreaguda responden a la fibrinólisis
secundaria del tercer período de la CID.
Cuadro clínico. Tres tipos de hallazgos han sido descriptos en la CID:
1. Cuadro hemorrágico. Las hemorragias pueden ser localizadas, o más frecuentemente,
difusas, cutáneas, mucosas o viscerales, espontáneas o provocadas, de intensidad variable entre un
sangrado ligero y pérdidas masivas que conducen a un estado de shock. En este aspecto son
dignas de destacar las hemorragias ginecológicas en pacientes que desarrollan CID como
complicación de un proceso obstétrico. La tendencia a sangrar se origina en la depleción de
factores de coagulación, en el efecto inhibitorio de los productos de degradación de la fibrina
sobre la polimerización de los monómeros, en la fibrinólisis secundaria y en el efecto dilucional
de la sangre transfundida.
2. Shock. El colapso puede depender de la hemorragia profusa provocada por la CID o ser
independiente de ella. Habitualmente no responde al tratamiento sintomático bien conducido, y se
asocia con acidosis persistente, insuficiencia renal e hipoxemia refractaria.
3. Fenómenos viscerales. Están relacionados con el órgano o sistema involucrado. A
continuación se analizarán las distintas manifestaciones que puede ocasionar la CID en este
sentido.
Piel y mucosas. Es frecuente la existencia de un síndrome hemorrágico cutáneo de
extensión variable, constituido habitualmente por una púrpura petequial, a la que se asocian
equimosis de distinto tamaño, de bordes bien delimitados y de distribución irregular, que afectan
fundamentalmente la cara y los miembros. Es frecuente el sangrado de los puntos lesionales
(canalizaciones, sitios de inyecciones). Otros enfermos presentan grandes hematomas por infartos
isquémicos como consecuencia de la obstrucción de vasos mayores, que alcanzan una gran
extensión en el curso de horas. En la sepsis se ha descripto la presencia de lesiones necróticas,
denominadas ectima gangrenoso, que se asocian invariablemente con signos bioquímicos de CID
(Fig. 2 y 3).
Fig. 2.- Lesiones trombóticas distales en paciente
con CID secundaria a sepsis sistémica.
Fig. 3.- Ectima gangrenoso en sepsis por
Pseudomonas aeruginosa.
Aparato respiratorio. Blaisdell y Hardaway han tratado de atribuir la insuficiencia
respiratoria grave de los estados de shock a un episodio de CID, admitiendo que ésta representaría
un agente patogénico común en el desarrollo del Síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA).
Se ha atribuido a la CID un cuadro clínico denominado hemorragia pulmonar aguda. Se
caracteriza por el comienzo brusco de disnea, taquipnea, hemóptisis, rales y un infiltrado difuso
en la radiografía de tórax. La necropsia revela hemorragia y edema pulmonar extenso. Este
proceso es interpretado como de origen séptico, y si no se instituye una terapéutica anticoagulante
precoz, el cuadro es progresivo y el paciente fallece en insuficiencia respiratoria, con grave
hemorragia pulmonar.
En los últimos años se ha insistido en la frecuencia de los fenómenos trombóticos y
tromboembólicos, particularmente tromboembolismo pulmonar, en la etapa de salida de la CID.
Se atribuyen a un fenómeno de rebote o de hipercoagulabilidad secundaria, en la fase de
resolución del proceso de consumo de factores.
Riñón. La deposición de fibrina a nivel glomerular es importante en la génesis de la
insuficiencia renal aguda (IRA) isquémica, en la cual se han demostrado coágulos intravasculares
con técnicas de inmunofluorescencia y de microscopía electrónica.
La CID confiere a la insuficiencia renal aguda una gravedad inmediata, y aumenta la
mortalidad precoz dentro de las 48 horas iniciales. Esta se vincula con un estado de shock
irreversible o un cuadro hemorrágico grave, asociado a trastornos importantes de la hemostasia.
La CID aumenta asimismo la mortalidad secundaria. Por otra parte, la asociación de CID con
insuficiencia renal se acompaña de un alargamiento de la duración media de la anuria al doble de
lo habitual. Una comprobación similar se puede hacer respecto de la duración de la hiperazoemia,
que se prolonga en un 50% con respecto a la de la IRA sin coagulopatía. Se constata, además, un
número mayor de portadores de secuelas en pacientes con CID. La complicación más grave es la
necrosis cortical bilateral, caracterizada por infarto de la corteza de ambos riñones, con la
subsecuente insuficiencia renal grave.
Aparato digestivo. Una manifestación frecuente de la CID es el desarrollo de infartos
parcelares de la mucosa del tracto gastrointestinal. La mucosa se necrosa en forma focal a causa
de la oclusión de los pequeños vasos por plaquetas y fibrina. La lesión es generalmente
hemorrágica y se manifiesta por pérdida de sangre según el sitio de aquélla (hematemesis, melena,
enterorragia).
Ocasionalmente, la lesión de la mucosa alcanza proporciones extremas y genera el cuadro
denominado enterocolitis seudomembranosa. La CID ha sido involucrada como mecanismo
causal en algunas oportunidades.
La necrosis celular hepática es un hallazgo frecuente en portadores de coagulopatía de
consumo. En algunas instancias, la necrosis se distribuye alrededor del espacio porta, mientras
que en otras es totalmente irregular. Se debe tener en cuenta que en la cirrosis hepática y en la
insuficiencia hepática aguda se ha mencionado la presencia de CID. La instalación de un
síndrome de ictericia, hiperlipemia y anemia hemolítica, tal como el descrito por Zieve, puede
tener su origen en la CID. Se han referido casos aislados de trombosis de las venas suprahepáticas
en pacientes con CID.
Sistema nervioso central. En los afectados por CID grave son frecuentes las convulsiones,
los signos neurológicos focales o el coma. Estos signos pueden aparecer en el estadio terminal de
la enfermedad o presentarse como una manifestación temprana, seguida por una recuperación
completa.
Las modificaciones patológicas en el tejido cerebral que acompañan a estos síntomas son
trombos de plaquetas y fibrina en arteriolas y capilares, generalmente rodeados por hemorragias
perivasculares de sangre fresca.
Sistema endocrino. Las lesiones de las cápsulas suprarrenales ocupan un lugar destacado
por su frecuencia e importancia en la CID. En la septicemia meningocócica, la necrosis aguda
hemorrágica de estas glándulas produce el síndrome de Waterhouse-Friderischen. No se ha
esclarecido aún la relación entre esta lesión glandular y el estado de shock grave y refractario que
desarrollan los pacientes.
El síndrome de Simmonds-Sheehan o panhipopituitarismo ha sido también vinculado a
un episodio de CID con compromiso selectivo de la anterohipófisis.
Corazón. La endocarditis trombótica no bacteriana fue atribuida a un proceso de CID. Las
válvulas más afectadas son la mitral y la aórtica, que presentan vegetaciones friables compuestas
de fibrina, plaquetas y eritrocitos.
Se han descripto varios casos de hemopericardio por CID, algunos de ellos con evolución
fatal por taponamiento cardíaco.
Laboratorio. Teniendo presente la compleja fisiopatología descripta previamente, es
obvio que los hallazgos de laboratorio de la CID pueden ser muy variables, complejos y difíciles
de interpretar, excepto que dicha fisiopatología se comprenda claramente y se ordenen los tests
apropiados.
Los exámenes de investigación inicial para la CID incluyen el tiempo de protrombina, el
tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina, el dosaje de fibrinógeno y el
recuento de plaquetas. Estos exámenes, especialmente cuando se utilizan en combinación, son
diagnósticos para la CID en más del 75 % de los casos. En adición, un extendido de sangre
periférica puede mostrar deformaciones en los eritrocitos, tales como células fragmentadas,
esquistocitos y células en raqueta, y pueden tener valor en la evaluación diagnóstica inicial. Sin
embargo, la CID completa puede existir con exámenes basales prácticamente normales. En estos
casos, se deben considerar otros test para confirmar el diagnóstico. En este sentido, el dosaje de
D-dímero es particularmente útil en la CID.
En la Tabla 3 se indica una propuesta metodológica simple para evaluar a los pacientes
con sospecha de coagulación intravascular diseminada.
Tabla 3. Tests diagnósticos en la coagulación intravascular diseminada
Examen
Basal
Recuento plaquetario
Tiempo de protrombina
aPTT
Fibrinógeno
Confirmación
D-dímero
Antitrombina III
PDF
Resultado
< 100 x 109/L
> 3 seg. prolongado
Prolongado
< 150 mg/dl
Aumentado
Disminuida
Aumentados
Hemograma. En el 50% de los pacientes con CID se detectan esquistocitos y fragmentos
de glóbulos rojos en el hemograma periférico. Muchos pacientes con CID aguda presentan una
reticulocitosis y leucocitosis moderada, con desviación a la izquierda
Recuento de plaquetas. La anormalidad más habitualmente observada en la CID es la
plaquetopenia, por lo cual un recuento plaquetario menor de 100.000 debe alertar en este sentido.
La vida media de las plaquetas es muy corta, y el recuento plaquetario puede bajar de 100.000 a
menos de 10.000 en pocas horas. Después de un adecuado tratamiento con heparina, puede ser
necesario un período de dos a tres días antes que las plaquetas retornen a su nivel.
En la fibrinólisis primaria, el recuento plaquetario es normal, y éste constituye un
elemento de diagnóstico diferencial de mucho valor.
Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El aPTT puede estar prolongado en la
CID fulminante por varias razones, incluyendo la biodegradación inducida por plasmina de los
factores V, VIII, IX y XI. El aPTT también puede estar prolongado por la existencia de una
hipofibrinogenemia o por la presencia de productos de degradación del fibrinógeno circulantes.
Sin embargo, tal prolongación solo se constata en el 50% de los casos y un aPTT normal no
descarta una CID.
Tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina puede ser anormal en la CID por varias
razones, pero también puede ser normal, perdiendo en este caso utilidad. El mismo depende en
última instancia de la conversión de fibrinógeno en fibrina y en la CID existe habitualmente una
hipofibrinogenemia con PDF que interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina.
Por otra parte, la lisis inducida por plasmina de los factores V y IX puede prolongar el tiempo de
protrombina. El tiempo de protrombina está prolongado en alrededor del 75% de los pacientes
con CID y en el 25% restante el mismo es normal o está acortado.
Tiempo de trombina. Es el tiempo necesario para que se coagule el plasma citratado en
presencia de trombina. La prolongación del tiempo de trombina se produce en tres circunstancias:
a) cuando existen PDF circulantes, b) cuando disminuye considerablemente el fibrinógeno, y c)
cuando existe heparina circulante. En la CID, a causa de los bajos niveles de fibrinógeno y de la
presencia de PDF, el tiempo de trombina generalmente se encuentra prolongado. Una observación
útil es la de la lisis del coágulo formado en esta circunstancia. Si el coágulo no se disuelve en 10
minutos, es improbable que exista una fibrinólisis clínicamente significativa. Si el coágulo se
comienza a lisar en este tiempo, en cambio, es indicio de que existe una cantidad significativa de
plasmina circulante.
Dosaje de fibrinógeno. Los niveles de fibrinógeno plasmático pueden ser normales (entre
200 y 400 mg %) o bajos en la CID. Aparecen muy disminuidos en casos de abruptio placentae,
donde la CID y la fibrinólisis secundaria son rápidas y graves. En la meningococemia y en la
sepsis por gérmenes Gram negativos, el nivel tiende a estar dentro del rango normal, ya que el
incremento en la síntesis de fibrinógeno causado por la infección se equilibra con el decremento
causado por el consumo. En la CID de los procesos obstétricos, el fibrinógeno puede ser normal,
como consecuencia de la tasa habitualmente elevada durante el embarazo.
Dosaje de factores de coagulación. El dosaje de los factores de coagulación provee muy
escasa información en los pacientes con CID. En la mayoría de los pacientes con CID fulminante,
existen factores de coagulación activados en la circulación. Las técnicas de determinación
habituales resultan no interpretables en estas circunstancias.
Dosaje de antitrombina. La AT-III es un inhibidor efectivo de las serinoproteasas. La
determinación de AT-III es un test importante para el diagnóstico y el monitoraje de la terapéutica
de la CID. Durante el período de activación de la CID, existe un acoplamiento irreversible de
ciertos factores de coagulación activados circulantes con la AT-III, produciendo un decremento
considerable de la actividad de AT-III funcional. Es característico el descenso de la AT-III en los
pacientes con sepsis y con shock séptico, siendo ello indicativo de la activación de los factores de
coagulación. Es necesario realizar un test que evalúe la actividad funcional de la AT-III, no siendo
recomendable en estos casos utilizar los ensayos inmunológicos que pueden dar resultados bajos o
normales en la CID.
Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis de euglobulinas es un test que brinda
escasa información útil para evaluar el sistema fibrinolítico en los desordenes clínicos, en
particular la CID, y debe ser abandonado.
Productos de degradación del fibrinógeno (PDF). Los PDF están elevados en el 85 al
100% de los pacientes con CID. Estos productos sólo son diagnósticos de la degradación del
fibrinógeno o de la fibrina por acción de la plasmina, y sólo indican la presencia de esta última.
El test de sulfato de protamina y el test de gelación del etanol para la detección de los monómeros
solubles, habitualmente son positivos. Al igual que los PDF, no son diagnósticos, ya que tanto los
PDF como los monómeros solubles pueden existir en otras situaciones clínicas, incluyendo
mujeres tomando contraceptivos, pacientes con embolismo pulmonar, infarto de miocardio,
enfermedades renales o eventos tromboembólicos.
Dosaje de dímero D. El dímero D es un neoantígeno formado cuando la trombina inicia la
transición del fibrinógeno a fibrina y se activa el factor XIII para estabilizar a la fibrina formada.
Este neoantígeno se forma como resultado de la digestión por la plasmina de la fibrina en
formación. El dímero D es, por ende, específico de la degradación de la fibrina, mientras que los
PDF, los fragmentos X, Y, D y E, pueden ser derivados tanto del fibrinógeno como de la fibrina.
Al momento actual se utiliza un test de ELISA para el dosaje cuantitativo del dímero D.
De los exámenes comunes utilizados en la evaluación de pacientes con CID, el dosaje del dímero
D parece ser el más sensible y específico para confirmar esta patología.
Utilizando una batería de exámenes en pacientes con un cuadro clínico apropiado, la
exactitud de cada uno de ellos para establecer el diagnóstico de CID es, en orden decreciente:
dímero D (anormal en el 93%), nivel de ATIII (anormal en el 89%), nivel de fibrinopéptido A
(anormal en el 88%), y titulación de PDF (anormal en el 75%).
En resumen, un nivel elevado de dímero D, de productos de degradación de fibrinógenofibrina y un nivel bajo de ATIII, en conjunción con plaquetopenia y un test de paracoagulación
positivo, son las determinaciones de laboratorio más exactas para confirmar un diagnóstico de
CID en el contexto clínico adecuado y para monitorizar los resultados de la terapéutica. Yu y
colaboradores determinaron la sensibilidad, especificidad y eficacia diagnóstica para los tests
utilizados en forma rutinaria para el diagnóstico de CID. Sus resultados indican que una
combinación de PDF y dímero D tiene la mayor eficacia diagnóstica (95%), sensibilidad (91%) y
especificidad (91%), sugiriendo que el mejor panel diagnóstico es la asociación de PDF y dímero
D.
Los laboratorios de investigación pueden recurrir al empleo de marcadores moleculares
para el diagnóstico diferencial de la coagulación intravascular diseminada, de la fibrinólisis
primaria y de la púrpura trombocitopénica trombótica, pero los exámenes requeridos no son
aplicables en la práctica clínica.
Para facilitar el diagnóstico de CID en la clínica, la subcomisión de CID de la Scientific
and Standardization Committee of the Internacional Society of Trombosis and Haemostasis
(ISTH) ha propuesto un sistema de escore basado en la combinación de varios exámenes de
laboratorio (Tabla 4). Una de las ventajas de este sistema es que utiliza exámenes de laboratorio
simples, ampliamente disponibles en los laboratorios de rutina. Basado en estudios retrospectivos,
fue elegido un punto de corte de 5; esto es, un escore de ≥5 es compatible con el diagnóstico de
CID evidente. Recientemente, Bakhtiari y col. han convalidado los resultados en un estudio
prospectivo en pacientes en terapia intensiva. Angstwurm y col., por su parte, evaluando un total
de 797 pacientes admitidos a una UTI, comprobaron que un aumento en el escore para CID se
asociaba con un aumento en el riesgo de muerte, especialmente en pacientes con infecciones
graves.
Tabla 4. Sistema de escore para el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada.
1. Evaluación del riesgo: tiene el paciente un trastorno de base conocido como asociado
con CID evidente?
Si sí, proceder; si no, no utilizar este algoritmo.
2. Solicitar exámenes globales de coagulación: recuento de plaquetas, tiempo de
protrombina, fibrinógeno, monómeros de fibrina solubles, productos de degradación
de la fibrina o dímero-D.
Puntaje
Plaquetas, valor/nL
Dímero D µg/mL
Fibrinógeno, g/L
Protrombina %
0
>100
≤1,0
> 1,0
>70
1
≥50
≤1,0
40-70
2
<50
1,0-5,0
3
>5,0
<40
Si el escore es ≥5, compatible con CID declarada, repetir el escore diariamente
Si el escore es <5, sugestivo, pero no afirmativo de ausencia de CID, repetir cada dos o tres días
En los últimos años, distintos autores se han ocupado de validar diversos escores
destinados a reconocer la presencia de CID, en particular en pacientes con sepsis, y de establecer
su valor predictivo en cuanto al desarrollo de fallos orgánicos o muerte. Los autores japoneses
(Gando y col.), por su parte, describieron un nuevo escore (JAAM system), comparable al
descrito anteriormente y que sería adecuado para el reconocimiento precoz de pacientes con CID.
Mortalidad. La CID es un proceso con elevada mortalidad. Dos tercios de los pacientes
mueren en el hospital. De estos, las dos terceras partes presentan hemorragia masiva o trombosis,
en particular en el pulmón, sistema nervioso central o aparato digestivo. En muchos de estos
casos, sin embargo, la muerte no es atribuible directamente a la CID, sino a otros factores tales
como insuficiencia respiratoria, hipotensión prolongada, sepsis e insuficiencia renal o hepática.
Los pacientes que sobreviven habitualmente tienen, en el momento del diagnóstico,
hemorragias de menor intensidad, resolución más simple del proceso de base y pruebas de
laboratorio menos anormales.
Tratamiento. El tratamiento de la CID debe ser individualizado, en base a la patología
que la condiciona, la edad del paciente, el estado hemodinámico, el sitio y la severidad de las
hemorragias, el sitio y la severidad de las trombosis y otros factores clínicos pertinentes. En la
Tabla 5, modificada de Bick, se indica una secuencia adecuada para el tratamiento de los
pacientes con CID.
Tabla 5. Terapéutica secuencial recomendada para la coagulación intravascular diseminada
Individualizar la terapéutica
Sitio(s) y severidad de la hemorragia
Sitio(s) y severidad de la trombosis
Estado de la enfermedad precipitante
Estado hemodinámico
Edad
Otras consideraciones clínicas
Tratar o remover el proceso desencadenante
Evacuar el útero
Antibióticos
Reemplazo de volemia
Mantener la presión arterial
Esteroides (?)
Terapéutica antineoplásica
Otras terapéuticas específicas
Detener el proceso de coagulación intravascular
Heparina cálcica subcutánea
Heparina intravenosa
Agentes antiplaquetarios (?)
Aprotinina (?)
Reemplazo de factores si está indicado
Concentrados de plaquetas
Glóbulos rojos lavados
Concentrado de antitrombina III
Plasma fresco congelado
Complejo protrombínico
Crioprecipitados
Inhibir la fibrinogenolisis residual
Acido epsilon amino caproico
Acido tranexámico
La modalidad terapéutica principal en un paciente con CID fulminante es el tratamiento
del proceso patológico responsable de la misma. En los procesos obstétricos es esencial evacuar el
útero, en los procesos sépticos tratar la infección, en los procesos neoplásicos utilizar terapéutica
antitumoral.
En los pacientes en shock es imprescindible restaurar y mantener la volemia sin demora,
controlando en forma constante la presión arterial, la presión venosa central y la diuresis horaria.
Se debe recordar que el shock, la estasis circulatoria y la acidosis pueden contribuir al
mantenimiento de la CID. En presencia de shock hemorrágico, está indicado el empleo de
glóbulos concentrados a fin de restaurar la volemia sin agravar la coagulopatía.
El segundo aspecto terapéutico está dirigido a tratar el proceso de coagulación
intravascular, recordando que la trombosis, habitualmente de los pequeños vasos, es la causa
principal de la morbimortalidad. La mayoría de los pacientes, excepto aquéllos que presentan CID
secundaria a accidentes obstétricos o a falla hepática aguda, pueden requerir terapéutica
anticoagulante para detener el proceso de coagulación.
No existe un acuerdo unánime respecto a la dosis de heparina a utilizar en pacientes con
CID. La recomendación de ten Cate y colaboradores es el empleo de una dosis baja de heparina
(300 a 500 U/hora IV) luego de una dosis de carga intravenosa de 5.000 U. Bick, por su parte, es
partidario del empleo de heparina subcutánea en dosis de 80-100 U/kg cada cuatro a seis horas.
Teniendo presente el riesgo potencial del tromboembolismo pulmonar en el período de rebote de
la CID, la terapéutica heparínica debe mantenerse el tiempo necesario para cubrir tal período.
El principal inhibidor de la cascada de la coagulación es la AT-III. En pacientes con
sepsis o shock con CID, la sustitución de AT-III produce una reducción en la generación de
trombina. El aporte de AT-III reduce la actividad procoagulante y la generación de trombina, con
lo cual se disminuye la deposición intravascular de fibrina. Los niveles de AT-III deben ser
mantenidos por encima del 80% y la heparina debe ser adicionada en las dosis precitadas para
acelerar la actividad de la AT-III. Warren y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico con
el fin de evaluar la utilidad de la AT-III en pacientes con sepsis severa o shock séptico,
concluyendo que su empleo no tiene efecto sobre la mortalidad a los 28 días, e incluso en los
pacientes tratados en forma concomitante con heparina, se aumentaba el riesgo de sangrado. En
este momento no es recomendable el reemplazo con AT-III en esta patología.
Recientemente se ha concluido un estudio multicéntrico utilizando la proteína C
recombinante humana (aPC) en pacientes con sepsis grave. El grupo tratado presentó una
reducción en el riesgo relativo de muerte del 19,4%, mientras que en aquellos con CID, la
reducción del riesgo alcanzó al 38%. Los datos disponibles avalan el uso de la terapéutica con
aPC en pacientes con sepsis grave y falla orgánica, con un APACHE de 25 o mayor.
No es necesaria la administración profiláctica de productos de la sangre para corregir la
coagulopatía de laboratorio en pacientes que no están sangrando, y en los cuales la CID ha sido
apropiadamente tratada revirtiendo la enfermedad de base.
Si el paciente continúa con hemorragia luego de un tratamiento adecuado de la causa
desencadenante y del empleo de anticoagulantes, es probable que el motivo del sangrado sea una
depleción de componentes de la coagulación. En estos casos, los componentes específicos en
defecto y que se supone que contribuyen a la hemorragia deben ser aportados. La administración
de ciertos componentes se asocia con riesgos potenciales en pacientes con CID en curso, y como
regla general sólo se deben administrar concentrados y componentes libres de fibrinógeno, en
especial si se constata una depresión severa de los niveles de AT-III. En efecto, en estos casos, el
fibrinógeno administrado será degradado, aumentando los niveles circulantes de PDF y agravando
el defecto hemostático. Si por el contrario, los niveles de AT-III, u otra modalidad específica de
monitoraje demuestra que el proceso de CID se ha detenido, se puede administrar cualquier
componente que se considere necesario. En general, los únicos componentes que se consideran
seguros en un paciente con CID activa no controlada son los concentrados globulares, los
concentrados de plaquetas y la antitrombina.
En aquellas circunstancias en que el sangrado continúa luego del tratamiento precedente,
es necesario evaluar la posibilidad de inhibir el sistema fibrinolítico. Esta conducta solo es
necesaria en el 3% de los casos. La terapéutica antifibrinolítica nunca debe ser utilizada en
pacientes con CID activa, debido a que la plasmina es necesaria para remover los trombos de la
circulación. La terapéutica antifibrinolítica solo debe utilizarse cuando se documenta por
laboratorio la presencia de cantidades significativas de plasmina circulante, en ausencia de signos
de CID activa. En estos raros casos se debe utilizar el ácido épsilon-aminocaproico en dosis
inicial de 5-10 g IV seguido por 2-4 g/hora durante 24 horas o hasta que se detenga el sangrado.
MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS
El término microangiopatía trombótica (TMA) fue introducido por Symmers en 1952. El
mismo define una lesión de la pared vascular, en particular de arteriolas y capilares, con
tumefacción o desprendimiento de las células endoteliales desde la membrana basal, acumulación
de un material inespecífico en el espacio subendotelial, trombosis plaquetaria intravascular y
obstrucción parcial o completa de la luz vascular. Esta lesión es común a varias enfermedades.
Estos pacientes presentan en forma invariable anemia hemolítica y trombocitopenia, que reflejan
el consumo y la disrupción de las plaquetas y eritrocitos en la microvasculatura. Los signos
clínicos adicionales dependen de la diversa distribución de las lesiones microvasculares y de la
consecuente disfunción orgánica. Dependiendo de la prevalencia de las lesiones en el riñón o el
cerebro, se han distinguido dos entidades patológicas: el síndrome urémico hemolítico y la
púrpura trombótica trombocitopénica.
SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO
Concepto. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad de naturaleza no
inmune caracterizada por la presencia de anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia
renal, producido por la acumulación de trombos plaquetarios en la microcirculación del riñón.
Se trata especialmente de una enfermedad de los niños, pero los adolescentes y los
adultos también la pueden sufrir. En estos últimos casos, se ha descripto asociada al embarazo y al
puerperio, a la hipertensión arterial, a la infección por HIV y otros.
Etiología. Las causas productoras de síndrome urémico hemolítico se pueden agrupar en
dos grandes categorías: a) aquellas asociadas con infección, usualmente por Escherichia coli, y b)
aquellas sin un pródromo infeccioso (Tabla 6). El SUH relacionado con la infección por E.coli es
habitual en el niño, mientras que las formas no infecciosas se presentan habitualmente en los
adultos.
Tabla 6.- Etiología del síndrome urémico hemolítico.
Infecciones
Diarrea asociada a E. coli
Diarrea asociada a Shigella
Asociada a S. pneumoniae productor de
neuramidinasa
Infecciones por HIV
Otras
Causas no infecciosas
Idiopática
Familiar
Drogas
Tumores
Embarazo
Lupus sistémico
Transplante de órganos
Esclerodermia
Hipertensión maligna o acelerada
Varios agentes quimioterápicos, incluyendo la mitomicina, cisplatino, daunorubimicina,
citosina arabinosa y gemcitabine, han sido implicados en un síndrome de microangiopatía
trombótica designado como SUH asociado con la quimioterapia. Otras drogas capaces de producir
este síndrome son la ciclosporina, tacrolimus, OKT3, la quinina, la ticlopidina y el clopidogrel.
En los últimos años se han descrito un número creciente de casos de SUH postrasplante.
Puede aparecer por primera vez en pacientes que nunca experimentaron la enfermedad, o puede
afectar a pacientes cuya causa primaria de insuficiencia renal terminal fue un SUH. El SUH de
novo postrasplante puede producirse en pacientes que reciben un trasplante renal o de otros
órganos, como consecuencia del empleo de inhibidores de la calcineurina o de un rechazo
humoral.
El SUH puede ocasionalmente desarrollarse como una complicación del embarazo.
Algunas pacientes progresan a una variante grave de preeclampsia con severa trombocitopenia,
anemia hemorrágica microangiopática, fallo renal y compromiso hepático. El SUH posparto se
manifiesta dentro de los tres meses del parto en la mayoría de los casos. Su pronóstico es malo,
con 50 a 60% de mortalidad, fallo renal residual e hipertensión arterial en las sobrevivientes.
En los últimos 20 años, aproximadamente 140 casos de SUH y púrpura trombótica
trombocitopénica de tipo familiar se han descripto en 70 familias, con hallazgos predominantes de
SUH en dos tercios de los pacientes. Se ha reconocido una forma autosómica recesiva y una
forma dominante de herencia. En una minoría de casos se han descrito eventos precipitantes tales
como embarazo, enfermedades virales o sepsis. Estudios recientes han documentado que el SUH
familiar puede depender de anormalidades genéticas de proteínas involucradas en la regulación
del sistema de complemento. Anormalidades genéticas similares se han hallado en casos
esporádicos de SUH.
Una enfermedad rara pero potencialmente fatal que puede complicar la neumonía, o
menos frecuentemente la meningitis causada por el Streptococcus pneumoniae es el SUH
asociado a la neuraminidasa. El cuadro clínico habitualmente es grave, con Síndrome de
dificultad respiratoria aguda, anuria, compromiso neurológico y coma.
Por último, existe un pequeño subgrupo en el cual la enfermedad es idiopática, sin
ningún síntoma precedente ni factores precipitantes.
Patogenia. En los últimos años se ha comprobado que hasta el 90% de los niños con SUH
asociado a diarrea, tienen ciertas evidencias de infección por una cepa de E. coli productora de
verotoxina (VTEC) o Shiga-like toxin (SLT). El serotipo 0157:H7, caracterizado por no fermentar
el sorbitol, fue reconocido en alrededor del 70% de los pacientes.
El microorganismo se trasmite a los humanos por los alimentos, animales o vegetales, y
el agua, directamente de persona a persona, u ocasionalmente a traves de la exposición
ocupacional. Luego de la ingestión, la E. coli se une a receptores específicos en la mucosa
colónica, se multiplica y produce la muerte celular. Este proceso habitualmente se asocia con
diarrea, y las cepas capaces de producir verotoxinas como la E.coli 0157:H7 pueden dañar la
vasculatura de la mucosa y producir colitis hemorrágica. Una vez que la toxina accede a la
circulación sistémica, el daño microvascular se puede extender a una serie de órganos,
produciendo el cuadro clínico del SUH, o más raramente, el de la púrpura trombocitopénica
trombótica. Se admite que la manifestación clínica en órganos específicos está determinada por
una especificidad de los receptores a los cuales se une la verotoxina.
Los lipopolisacáridos bacterianos pueden actuar en forma sinérgica con las verotoxinas
para iniciar la reacción inflamatoria en los órganos blanco, a través de la inducción de la
producción local de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) o la IL-8. En particular, la producción de TNF-α parece ser fundamental en la patogénesis de
la injuria vascular favoreciendo la adhesión de los neutrófilos a la pared vascular, con la
subsecuente liberación de mediadores citotóxicos. Es interesante que la verotoxina y las
endotoxinas bacterianas pueden inducir en forma sinérgica la producción de TNF-α en el riñón.
Este hecho explica en parte el compromiso constante del riñón en el SUH asociado con las cepas
VTEC.
A nivel de los vasos dañados del riñón se produce un aumento de la proteólisis del factor
von Willebrand. Este fenómeno produce una activación plaquetaria, con la consiguiente
propagación de la trombosis microvascular. Adicionalmente, una reducida biodisponibilidad de
PGI2 y de factor inhibidor del factor tisular (TFPI) y de proteínas anticoagulantes inhibidoras, y
alternativamente un aumento de la concentración del PAI-1, podrían contribuir al mantenimiento
del proceso microangiopático mediante la disminución de la tromborresistencia endotelial.
Se debe tener en cuenta que las células endoteliales no son el único blanco para la toxina
en el riñón, y varios tipos de células renales, tales como las de los túbulos proximal y distal,
células mesangiales y células epiteliales del glomérulo, tienen receptores para dicha toxina y son
dañadas por la misma in vitro. Estos hallazgos sugieren que la injuria renal en el SUH no es
simplemente la consecuencia del compromiso vascular en el proceso microangiopático, sino que
refleja, al menos en parte, un daño primario de las células parenquimatosas.
Epidemiología. En EE.UU., la incidencia global del SUH se estima en 2,1 casos por
100.000 personas por año, con un pico de incidencia en niños menores de cinco años de edad. Se
estima que luego de la exposición a la E. coli 0157:H7, el 38 al 61% de las personas desarrollan
colitis hemorrágica, pero solo el 2 al 7% de estos pacientes progresan a un SUH.
En Argentina y Uruguay, las infecciones por E. coli son endémicas y el SUH es una
causa común de insuficiencia renal en niños, con una incidencia estimada de 10,5 por
100.000/año. En nuestro país se ha comprobado que el 48% de los niños presentan verotoxina
libre, pero sólo en el 2% de los casos se comprueba una infección por E.coli 0157:H7, lo cual
permite establecer que otros patógenos productores de esta misma toxina son una causa
importante de SUH en la Argentina (serotipos O8, O25, O103, O112, O145, O171 y O174).
Cuadro clínico. La infección por E. coli es más común en los meses de verano.
Habitualmente el SUH se produce 2 a 14 días después del comienzo de la diarrea, la cual es
hemorrágica en el 70% de los casos. Se producen vómitos en el 30 al 60% de los casos y fiebre en
sólo el 30%. Es habitual que exista leucocitosis con neutrofilia. Las complicaciones
gastrointestinales más graves son gangrena, perforación e intususcepción intestinal. La infección
por E.coli O157 se complica con SUH en el 3 al 7% de los casos esporádicos y en
aproximadamente el 20% en las formas epidémicas. El síndrome completo se instala alrededor de
los seis días después del inicio de la diarrea.
Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de desarrollo de SUH luego de la
infección por E.coli son: empleo de antibióticos y agentes para disminuir la motilidad intestinal,
diarrea con sangre, fiebre, vómitos, leucocitosis, edad menor de cinco años y sexo femenino.
En adición al riñón, en el síndrome urémico hemolítico se pueden afectar el sistema
nervioso central, corazón, pulmón, tracto gastrointestinal y páncreas. Las manifestaciones
neurológicas mayores incluyen convulsiones y coma, y se constatan en el 5 al 20% de los niños
con SUH por E. coli. Manifestaciones menos frecuentes son accidentes cerebrovasculares
trombóticos y ceguera cortical. Manifestaciones más raras son Síndrome de dificultad respiratoria
aguda, pancreatitis, disfunción miocárdica, rabdomiolisis, úlceras necróticas de piel y parotiditis
bilateral.
En el 50% de los adultos, se encuentran condiciones predisponentes que incluyen
embarazo, enfermedad sistémica, hipertensión maligna, infección HIV, cáncer y tratamiento con
drogas antineoplásicas. El curso es ocasionalmente crónico o recurrente, y los síntomas pueden
simular los de la púrpura trombocitopénica trombótica.
La anemia puede ser lo suficientemente severa como para requerir la transfusión de
sangre. La misma es debida a la hemólisis, lo cual se refleja por el hallazgo de eritrocitos
crenados, aumento de los reticulocitos, aumento de la LDH, aumento de la bilirrubina y
disminución de la haptoglobina. Las reacciones de Coombs son negativas, lo cual excluye la
hemólisis mediada por proceso inmune. La trombocitopenia puede ser severa, con recuentos
plaquetarios inferiores a 10.000, aunque en algunos pacientes el nivel de plaquetas puede ser
normal. Los leucocitos están aumentados, reconociéndose que un recuento de >20 x 109/L se
asocia con mal pronóstico. Los parámetros de coagulación son normales, pudiendo existir PDF
circulantes. Es raro que exista sangrado evidente.
Pronóstico. El sexo masculino, la presencia de hipertensión, anuria prolongada o niveles
de hemoglobina mayores de 10 g/L al inicio se asocian con mayor riesgo de secuela renal.
La severidad y la duración de la insuficiencia renal son los mayores predictores de la
evolución a largo plazo. Sólo el 60% de los pacientes que requieren diálisis por más de ocho días
tienen una función renal normal luego de 10 años. Los pacientes que requieren diálisis por más de
28 días nunca recobran una función renal normal.
Aunque la mortalidad en los niños en los países industrializados disminuye cuando se
dispone de un servicio de diálisis adecuado, así como otros cuidados intensivos, la misma alcanza
al 3 al 5% de los pacientes durante la fase aguda. La mortalidad durante la fase aguda es
habitualmente consecuencia de complicaciones extrarrenales que aparecen tardíamente en el curso
de la enfermedad, luego de la instalación de la insuficiencia renal. El compromiso del sistema
nervioso central se asocia con un aumento de la mortalidad aguda.
En una revisión reciente que incluye 3.476 pacientes, Garg y col. concluyen que el SUH
asociado con diarrea tiene una mortalidad del 12%, y el 25% de los sobrevivientes presentan
secuelas renales a largo tiempo. La severidad de la enfermedad aguda, en particular la presencia
de síntomas neurológicas y la necesidad de diálisis inicial, se asocia en forma significativa con un
mal pronóstico a largo tiempo.
En forma colectiva, el SUH de origen no infeccioso tiene un mal pronóstico. Más del
50% de los casos progresan a la insuficiencia renal terminal o tienen daño cerebral irreversible, y
el 25% fallece durante la fase aguda de la enfermedad.
Tratamiento. El cuidado de los niños con SUH se ajusta a las recomendaciones estándar
para el tratamiento de pacientes pediátricos con insuficiencia renal aguda. Se debe minimizar la
expansión del volumen fluido extracelular mediante la restricción del ingreso de sodio, y la
hiperkalemia se debe prevenir restringiendo las fuentes de potasio. El reposo digestivo es
fundamental, y el soporte nutricional se debe mantener por vía intravenosa.
La diálisis se debe iniciar cuando el paciente desarrolla oliguria o anuria por más de 72
horas. La diálisis peritoneal es habitualmente preferible a la hemodiálisis en los pacientes
pediátricos.
Los antibióticos no son efectivos, excepto en los casos producidos por Shigella
disenteriae, y pueden aumentar el riesgo de desarrollar SUH en niños con colitis hemorrágica
asociada con la E. coli 0157:H7.
Los otros tratamientos propuestos, incluyendo el empleo de agentes antiplaquetarios o
antitrombóticos, heparina, estreptoquinasa o gammaglobulina, no se han demostrado efectivos en
los estudios más numerosos.
El empleo de infusión de plasma fresco o la realización de plasmaféresis parecería ser útil
en los adultos y en todas las formas de SUH con compromiso neurológico. También se
recomienda la terapia con plasma en las formas recurrentes y familiares. La dosis útil de plasma
no ha sido establecida, pero Neild recomienda el empleo de un litro diario hasta que el recuento
plaquetario haya retornado a lo normal y haya cesado la hemólisis.
El parto es la terapéutica de elección en el SUH asociado con el embarazo, y la terapia
con reemplazo de plasma está recomendada en aquellas pacientes que continúan sintomáticas
luego de 72 horas después del alumbramiento.
La administración de dosis elevadas de Vitamina E (1.000 mg/m2/día) es segura, y
probablemente efectiva en la forma típica de SUH, por lo que correspondería evaluar tal eficacia
en un ensayo controlado.
Se encuentran en evaluación una serie de agentes destinados a evitar la exposición
orgánica a la verotoxina. El más promisorio es el Synsorb-PK, una resina compuesta de un
carbohidrato sintético unida a un coloide de silica que se une a la verotoxina, aunque en un
estudio reciente (Trachtman y col.) la droga no demostró ventajas sobre placebo. También se ha
investigado una E.coli modificada por recombinación que expresa sobre su superficie un receptor
que adsorbe y neutraliza la verotoxina con gran eficacia. La administración oral del Synsorb o de
la E.coli recombinante puede captar en forma eficiente a la toxina desde el intestino.
El trasplante renal es una terapéutica efectiva y segura en niños que progresan a una falla
renal terminal. En efecto, la evolución en estos casos es buena, con una recurrencia variable entre
el 0 y el 10%, y una sobrevida del injerto a los 10 años mejor que en niños trasplantados por otra
patología.
El trasplante renal, en cambio, no es una buena opción en pacientes con SUH no
dependiente de infección por E. coli. En efecto, aproximadamente el 50% de los pacientes que se
han trasplantado presentan una recurrencia de la enfermedad en el injerto. La recurrencia ocurre
en forma rápida, no existiendo tratamiento efectivo para la misma. El fallo del injerto se produce
en más del 90% de los pacientes que experimentan una recurrencia, a pesar del empleo de
plasmaferesis, altas dosis de prednisona y supresión de la ciclosporina. Los pacientes que
presentan una recurrencia en un primer injerto no deben ser injertados nuevamente.
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA
Concepto.
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o Enfermedad de
Moschcowitz se caracteriza por la agregación reversible de las plaquetas en la microcirculación,
produciendo isquemia fluctuante en varios órganos. Esta isquemia, si se mantiene, produce
infartos tisulares. La enfermedad es rara y se ha reportado una incidencia en adultos del 3,7 por
millón. La mujeres son afectadas más frecuentemente que los hombres, con una relación hombre:
mujer de 1:2.
El flujo sanguíneo al cerebro está comprometido en alrededor del 50 al 75% de los
pacientes con PTT. Otros hallazgos característicos de la PTT son la presencia de trombocitopenia
severa, hemólisis intravascular con fragmentación eritrocitaria y elevaciones extremas de la
enzima LDH en sangre. La confirmación diagnóstica requiere la demostración histológica de la
lesión característica, una oclusión hialina difusa de las arteriolas terminales y de los capilares.
Con el fin de acceder prontamente al tratamiento efectivo con plasmaferesis, en la
actualidad se ha simplificado el diagnóstico de la PTT, utilizando tal término para describir la
“anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia que ocurren en adultos sin una causa
alternativa aparente, con o sin anormalidades neurológicas o renales, e independiente de la causa
o condición asociada“ (George J.).
Patogenia. Aunque la etiología y la patogenia de la PTT no se conocen con exactitud, se
admite que la misma podría tener muchos factores comunes con el Síndrome urémico hemolítico.
En este aspecto, Neild considera que el término PTT debería reservarse para el grupo de adultos,
generalmente mujeres, que tienen una forma crónica con recaídas, en la cual los hallazgos del
síndrome urémico hemolítico se asocian con fiebre, compromiso del sistema nervioso central y de
la piel. En este grupo existen una serie de anormalidades hematológicas que no se observan en los
pacientes con SUH.
Parker, por su parte, considera que la PTT y el SUH representan diferentes extremos de
un espectro del mismo proceso fisiopatológico. El proceso básico en ambas entidades es la
deposición de fibrina en la microcirculación con la hemólisis microangiopática y plaquetopenia
subsecuente. Los hallazgos clínicos mayores en cada síndrome están determinados por el lecho
capilar que actúa como órgano blanco: el riñón en el SUH y el cerebro en la PTT.
El mayor progreso en el conocimiento de la fisiopatología de la PPT fue realizado
recientemente con el descubrimiento de una proteasa que degrada el factor von Willebrand
(vWF). La proteasa de clivaje del vWF se encuentra severamente deficitaria en los pacientes con
PPT debido a la presencia de un autoanticuerpo inhibitorio. La proteasa fue secuenciada, y
caracterizada con el nombre ADAMTS-13 (A Disintegrin-like And Metalloproteasa with
ThromboSpondin type 1 repeats). La falta adquirida o hereditaria de actividad de ADAMTS-13
puede ser una de muchas razones para la presencia de grandes multímeros del vWF en el plasma.
Moake y colaboradores han postulado que estos multímeros producen agregación plaquetaria en
la microvasculatura, generando las lesiones de la PPT. Esto explicaría la efectividad del
reemplazo de plasma (aporte de ADAMTS-13) y de la plasmaferesis (remoción de los
autoanticuerpos y de los multímeros del vWF) en el tratamiento de pacientes con PPT.
Cuadro clínico. La mayoría de los casos se producen entre los 10 y los 40 años de edad,
con un pico de incidencia en la tercera década, estando afectadas especialmente las mujeres. La
mayoría de los pacientes refieren síntomas inespecíficos antes del desarrollo de un síndrome
completo, caracterizados por la presencia de dolor abdominal, nauseas, vómitos y debilidad
generalizada. Aunque la PTT generalmente es descrita como una enfermedad aguda, un cuarto de
los pacientes presentan síntomas por varias semanas antes del diagnóstico.
La tríada clínica clásica de la enfermedad incluye trombocitopenia severa con anemia
hemolítica con múltiples esquistocitos en sangre periférica, en conjunción con signos de isquemia
en el sistema nervioso central.
La fiebre aparece como un signo evidente en más del 50% de los casos. Las
manifestaciones hemorrágicas, frecuentes, incluyen petequias, púrpura o equimosis y hemorragias
retinianas. Ocasionalmente se producen hemorragias digestivas y genitourinarias.
Las manifestaciones neurológicas afectan al 50% de los pacientes y comprenden
cualquier síntoma o signo: cefaleas, coma, alteraciones mentales, apraxias, afasia, convulsiones,
disartria, etcétera. Estas manifestaciones son remitentes y están sujetas a cambios rápidos y
frecuentes, pudiendo desaparecer en horas o días.
El compromiso renal se manifiesta en el 60% de los pacientes, e incluye proteinuria
significativa, hematuria, cilindruria o azoemia. Otros síntomas y signos incluyen dolor abdominal,
hepatomegalia, erupción cutánea y fenómeno de Reynaud. No es infrecuente que exista dolor
torácico, insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias cardiacas.
En la Tabla 7 se indican los hallazgos de laboratorio más frecuentes en la PTT. El grado
de trombocitopenia en la PTT refleja la extensión del atrapamiento intravascular de plaquetas. Es
frecuente observar recuentos plaquetarios de menos de 10.000/µL en los episodios agudos.
Aunque los esquistocitos en sangre periférica son característicos, en ocasiones aparecen al cabo de
varios días luego de la presentación clínica. La hemólisis es predominantemente intravascular, y
asociada a la isquemia tisular produce el incremento significativo de los niveles de LDH.
Tabla 7. Hallazgos de laboratorio en la PTT
Anemia
Trombocitopenia
Hematuria
Azoemia
Leucocitosis
Aumento de la LDH
Esquistocitosis
Reticulocitosis
Proteinuria
Hiperbilirrubinemia indirecta
Prueba de Coombs negativa
Disminución de la haptoglobina
Se reconocen en la actualidad varios tipos clínicos de PTT. La forma más común es el
episodio agudo aislado de la enfermedad, en la cual no existen recaídas subsecuentes. Más de un
tercio de los pacientes que sobreviven al episodio inicial de PTT presentan recaídas subsecuentes,
y se definen como portadores de PTT intermitente. Un pequeño número de pacientes con PTT
crónica no remitente no se recuperan totalmente del episodio inicial y presentan trombocitopenia
persistente y hemólisis continua. La forma más rara es la PTT crónica con recaídas; se trata de un
desorden congénito, habitualmente presente en la infancia, y se caracteriza por episodios
frecuentes de trombocitopenia y hemólisis a intervalos predecibles, aproximadamente cada 21 a
30 días.
Ocasionalmente el episodio inicial o la recaída son precipitados por una causa
identificable resultante en la PTT secundaria. La PTT secundaria se produce en asociación con el
embarazo, empleo de drogas: ticlopidina, clopidogrel, contraceptivos orales, ciclosporina y
quinina; desordenes autoinmunes tales como el lupus sistémico, infecciones, en particular por
virus VIH y post trasplante de médula ósea.
Pronóstico. La púrpura trombocitopénica trombótica tenía hasta hace algunos años un
curso progresivo y fatal, y la mayoría de los pacientes morían dentro de los tres meses del
comienzo de la enfermedad. En contraste con estadísticas antiguas, la experiencia acumulada en
los últimos años demuestra un significativo aumento de la supervivencia, en función de las nuevas
opciones terapéuticas. No es posible, en definitiva, predecir con certeza el destino ni la duración
de la enfermedad en un caso aislado, dada la presencia ocasional de formas crónicas, pero se
admite que la sobrevida alcanza al 78 al 90%, y la frecuencia de remisión al 70%.
Todos los informes destacan el rol crítico del inicio temprano de la terapéutica, durante
las primeras 72 horas, confirmando el hecho que un retardo en el inicio del intercambio de plasma
es un factor pronóstico de mala evolución.
Tratamiento. En la Tabla 8 se indican las recomendaciones actuales para el tratamiento
de la PTT.
Tabla 8. Tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica
• Infusión inmediata de plasma fresco congelado (40 ml/kg/día)
• Plasmaféresis con intercambio de plasma fresco (3-4 L/día), comenzando tan pronto como sea posible,
y no interrumpiendo hasta cuatro o cinco días después de la remisión completa
• Transfusión de glóbulos rojos si es necesario
• Transfusión de plaquetas sólo para las hemorragias intracerebrales u otras que comprometan la vida
Pacientes refractarios
• Intercambio de plasma diario con 3-4 L/día de criosupernadante (plasma libre de multímeros de factor
vWf)
• Vincristina (<2 mg el día uno, luego 1 mg en días cuatro, siete y 10)
• Esplenectomía
• Azatioprina: Imuran, 100-150 mg día
• Ciclosporina
• Rituximab (anti CD20)
El Canadian Apheresis Group realizó un estudio prospectivo y randomizado comparando
la plasmaféresis (45 a 60 mg/kg/día) con el aporte de plasma (15 ml/kg/día) en 102 pacientes con
PPT, concluyendo que la plasmaféresis es más efectiva que el aporte de plasma. La respuesta
nueve días y seis meses después de la entrada en el ensayo fue significativamente mayor en el
grupo de plasmaféresis (49% y 78%) que en el grupo de aporte de plasma (25% y 48%). Se debe
tener en cuenta que los pacientes en el grupo de plasmaféresis recibieron aproximadamente tres a
cuatro veces mayor cantidad de plasma que los tratados con aporte de plasma exclusivamente.
Otro estudio controlado realizado en Francia también demostró una mejor tasa de sobrevida y
remisión completa con el empleo de plasmaféresis en comparación con el aporte exclusivamente
de plasma.
La eficacia y superioridad de la plasmaféresis en el tratamiento de la PTT es probable
que se deba a dos mecanismos distintos, de acuerdo a la fisiopatología del síndrome. Primero, la
plasmaféresis puede remover componentes patogénicos presentes en el plasma de estos pacientes
tales como los multímeros ultragrandes del vWF y autoanticuerpos dirigidos contra el ADAMTS13, y segundo, la gran cantidad de plasma infundido durante la plasmaféresis puede compensar la
deficiencia de proteasa.
En función de los estudios precedentes la plasmaféresis debe ser considerada como la
terapéutica de elección en la púrpura trombocitopénica trombótica. La plasmaféresis debe
instituirse dentro de las 24 horas de la presentación debido a que el retardo puede resultar en un
mayor número de fracasos de tratamiento y aumento de la mortalidad.
Si no se dispone de plasmaféresis dentro de las 24 horas de la presentación, se debe
iniciar terapéutica con plasma (al menos 25 ml/kg/día), debido a que éste es claramente superior a
no realizar terapéutica.
Es necesario continuar con la realización de plasmaféresis hasta la remisión, definida por
la normalización del estado neurológico, la presencia de un recuento plaquetario mayor de
150.000, el aumento del hematocrito y la normalización de la LDH, respectivamente. La duración
de la terapéutica con plasmaféresis requerida para lograr la remisión es muy variable, oscilando
entre tres y más de 90 procedimientos. Ningún parámetro clínico predice la duración requerida de
plasmaféresis. La suspensión de la plasmaféresis se asocia con exacerbación de la enfermedad con
una frecuencia del 18 al 86%, requiriendo la reasunción de plasmaféresis diaria.
Los pacientes que no logran una remisión completa luego de siete días de plasmaféresis
se definen como portadores de enfermedad refractaria. En estos casos el tratamiento es
problemático, y no existen recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia. Estos pacientes
deben ser manejados por manipulación de la plasmaféresis, o el empleo de drogas tales como la
vincristina, ciclosporina y recientemente, rituximab (anti CD20).
FIBRINÓLISIS PRIMARIA
Concepto y etiología. La fibrinólisis primaria es la condición en la cual el sistema
fibrinolítico es activado en forma independiente de la activación de la coagulación. Este hecho se
asocia con la degradación patológica del fibrinógeno y de la fibrina por la plasmina.
Las condiciones patológicas asociadas con activación anormal de la fibrinólisis incluyen:
neoplasias metastásicas (próstata, sarcoma), enfermedades hepáticas o cirrosis, infecciones
(endotoxemia, rickettsias), golpe de calor, necrosis tisular, cirugía con circulación extracorpórea,
amiloidosis, picadura de víboras.
La revisión de las comunicaciones sobre esta patología revelan que en la mayoría de los
casos se trata de una fibrinólisis secundaria a una coagulación intravascular diseminada. Las
entidades clínicas más frecuentes en las cuales el intensivista se enfrenta a esta patología son en
los pacientes portadores de neoplasias metastásicas, en hepatopatías crónicas y en pacientes
sometidos a cirugía con circulación extracorpórea.
Cuadro clínico. Los pacientes con fibrinólisis primaria generalmente no presentan
sangrado importante, pero están expuestos a un alto riesgo de hemorragia debida a
hipofibrinogenemia. El recuento plaquetario habitualmente es normal pero puede estar
ligeramente disminuido. Una trombocitopenia importante debe orientar el diagnóstico hacia la
CID. El elemento diagnóstico de mayor importancia para diferenciar la fibrinolisis primaria de la
secundaria es la ausencia de D-dímero, y el hallazgo de un acortamiento del tiempo de lisis de
euglobulina en la fibrinólisis primaria. En presencia de hemorragia significativa, el diagnóstico
diferencial se torna muy dificultoso.
Tratamiento. A diferencia de la CID, el tratamiento de elección de la fibrinólisis primaria
es el empleo de agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon amino caproico, EACA o ácido
tranexámico. En presencia de severa hipofibrinogenemia (nivel de fibrinógeno <75-100 mg/dl) se
impone la transfusión de crioprecipitados.
COAGULOPATÍAS POR DEFICIENCIA DE FACTORES
COAGULOPATÍA HEPÁTICA
Los trastornos hepáticos conducen a una alteración de la síntesis de los factores e
inhibidores de la coagulación, a una modificación del clearance de los componentes circulantes
del sistema de coagulación, y a un aumento del consumo de estos componentes. La síntesis
alterada inicialmente conduce a una disminución de los factores dependientes de vitamina K (VII,
II, X, IX), conjuntamente con la proteína C, seguido por todas las proteínas de la coagulación, con
excepción del factor VIII:C, factor von Willebrand, t-PA, u-PA, y PAI-1, que son sintetizados en
parte o totalmente fuera del hígado.
Concomitantemente existe un aumento de la actividad fibrinolítica. Aunque la fibrinólisis
primaria inducida por altos niveles de t-PA debido a una alteración del clearance puede jugar
cierto rol, el mecanismo más prominente es la fibrinólisis secundaria a la coagulación
intravascular diseminada. La fibrinólisis primaria, sin embargo, desempeña un rol mayor en el
trasplante ortotópico de hígado.
La coagulación intravascular y la coagulopatía de consumo son debidas a una alteración
del clearance de las proteínas activadas de la coagulación y a la activación local por las células
hepáticas necróticas. Adicionalmente, puede existir una alteración de la función plaquetaria. En
muchos casos, los bajos niveles de fibrinógeno son consecuencia de una síntesis deficiente o de la
presencia de una disfibrinogenemia.
Los sangrados espontáneos se producen sólo en los disturbios severos de la hemostasia.
En la mayoría de los casos, las fuentes de sangrado local, como las várices esofágicas o gástricas
y las úlceras, o los procedimientos médicos invasivos, son la causa inmediata del sangrado, y el
desorden de coagulación contribuye a la severidad del proceso hemorrágico.
El tiempo de protrombina es el primero de los tests de evaluación global de la
coagulación que se altera en las hepatopatías, pero en las formas graves también se pueden
prolongar el aPTT y el tiempo de trombina. En ocasiones es dificultoso el diagnóstico diferencial
entre la coagulopatía de la hepatopatía y la CID. Los marcadores más sensibles de la activación de
la coagulación y el consumo consecuente son los niveles elevados de complejos trombinaantitrombina (TAT) y de dímero D.
Las indicaciones para la terapéutica de esta coagulopatía incluyen el tratamiento del
sangrado evidente por una parte, y la prevención de episodios de sangrado, por otra. En presencia
de sangrados localizados en el aparato digestivo, una serie de drogas y procedimientos invasivos
pueden resolver el problema. Cuando es necesario el reemplazo de factores se recomienda el
empleo de plasma fresco congelado.
Los concentrados de complejo protrombínico contienen los factores de coagulación II,
VII, IX y X, pero su empleo puede producir complicaciones tromboembólicas fatales y CID,
especialmente en enfermedades hepáticas, probablemente por su contenido en factores de
coagulación activados. Sólo se recomienda su empleo cuando es necesario proceder a la
corrección de un defecto de coagulación y están contraindicados grandes volúmenes de plasma
fresco congelado.
Los concentrados plaquetarios se deben administrar en casos de trombopenia o sospecha
de disfunción plaquetaria. Si el recuento plaquetario es menor de 50 x 109/L, y el paciente está
sangrando, se debe realizar terapéutica sustitutiva.
En presencia de CID evidente se ha propuesto el tratamiento con bajas dosis de heparina
y sustitución de antitrombina.
COAGULOPATÍA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA K
La deficiencia de vitamina K es una causa frecuente de alteración de los exámenes de
coagulación y de coagulopatías clínicas en los pacientes críticos. Este desorden está caracterizado
por la disminuida producción de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K
(factores II, VII, IX, X), de los cuales el más común es el descenso del factor VII, debido a su
corta vida media.
Aproximadamente el 15% de los pacientes en las UTI desarrollan evidencias clínicas o
de laboratorio de falla hepática; a pesar de ello, las anormalidades en los test de coagulación o en
la hemostasia se deben primariamente a la depleción de factores K dependientes. Por lo común, la
prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina no se asocian con
manifestaciones clínicas.
Debido a que el humano no mantiene un depósito significativo de vitamina K, cualquier
causa que interrumpa el aporte de esta vitamina con la dieta o a partir de la síntesis bacteriana en
el intestino, puede resultar en la disminuida producción de los factores de coagulación K
dependientes. Se admite en la actualidad que la vitamina K1 de la dieta es la que realmente
mantiene los niveles necesarios de la misma. En adición, el recambio del factor VII se incrementa
considerablemente en la enfermedad aguda y en el posoperatorio, acentuado los efectos del déficit
precedente. Los pacientes desnutridos y debilitados y aquéllos con importante disfunción hepática
son los que con más frecuencia presentan alteraciones de las pruebas de coagulación y
eventualmente sangrado clínico.
En la deficiencia de vitamina K, el defecto hemostático resulta de la imposibilidad de
producir la γ carboxilación de los factores II, VII, IX y X, debido a que este paso metabólico
requiere de la vitamina K como cofactor. Los factores no carboxilados no son capaces de unirse al
calcio iónico y son inactivos en la cascada de la coagulación. Debido a que el factor VII es el de
vida media más corta, el tiempo de protrombina se prolonga primero y es el más sensible para
detectar alteraciones de la función hepática y el estado de la vitamina K. En los casos severos,
también se prolonga el tiempo parcial de tromboplastina debido a la depleción de los factores IX y
X; una reducción marcada y aislada del fibrinógeno debido a una disminución de la síntesis es un
signo ominoso y sugiere un daño hepático severo.
Rara vez los pacientes con estas alteraciones consultan por sangrado espontáneo, pero
pueden experimentar un aumento del sangrado durante procedimientos invasivos o traumatismos,
dependiendo la magnitud del mismo de la severidad de la coagulopatía. Son particularmente
riesgosas las hemorragias del sistema nervioso central en pacientes que se encuentran en
tratamiento con anticoagulantes orales que interfieren con la vitamina K y sufren traumatismos,
aun banales.
En los pacientes que no presentan sangrado y demuestran una deficiencia de vitamina K,
se debe administrar la vitamina. La vitamina K debe administrarse por vía parenteral, aunque
existe un pequeño riesgo de anafilaxia cuando se administra por vía intravenosa. En caso de
alteración severa de la coagulación, no es recomendable la vía intramuscular, pudiendo utilizarse
la subcutánea. La respuesta a la vitamina K puede ser pobre en presencia de disfunción hepática;
por lo tanto, la falla en responder a la vitamina K parenteral es una evidencia presuntiva de la
presencia de una enfermedad hepática severa. En general, los pacientes críticos responden menos
rápidamente y menos completamente a la vitamina K que los individuos normales.
Los pacientes que no responden al tratamiento con vitamina K, que demuestran un
aumento en la prolongación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, o que
deben ser sometidos a un procedimiento invasivo, pueden ser tratados con plasma fresco
congelado. Debido a la corta vida media del factor VII, no mayor de seis horas, generalmente es
necesario el soporte agresivo con plasma fresco congelado (2 a 4 U cada seis a ocho horas) para
obtener una corrección adecuada de las anormalidades de coagulación. Cuando el trastorno de
coagulación es producido por la anticoagulación con warfarina, y existe sangrado activo o se
planea una cirugía dentro de las seis horas, es preferible el empleo de concentrados de complejo
protrombínico, que contiene todos los factores dependientes de la vitamina K.
TRASTORNOS PLAQUETARIOS
Los desórdenes plaquetarios se dividen en defectos cuantitativos y cualitativos. Los
desordenes cualitativos o defectos de la función plaquetaria pueden ser convenientemente
divididos en hereditarios y adquiridos. Los desordenes hereditarios son muy raros, e incluyen
padecimientos como el síndrome de Bernard-Soulier, la tromboastenia de Glanzmann, ciertas
enfermedades por trastornos del almacenamiento y severos defectos de los factores de
coagulación que dificultan la adhesividad plaquetaria.
Los trastornos adquiridos de la función plaquetaria o trombocitopatías, responden a
múltiples causas en los pacientes críticos. Probablemente la causa más común sea el empleo de
drogas. Dentro de éstas, las más conocidas son los antiinflamatorios no esteroideos tales como el
ácido salicílico y compuestos similares. Otros grupos de drogas que tienen efectos adversos sobre
la función plaquetaria incluyen antibióticos, antidepresivos, anestésicos, diuréticos,
antihistaminicos e inhibidores de la fosfodiesterasa. En los pacientes sépticos no sólo se encuentra
una trombocitopenia, sino también una trombocitopatía, en parte producida por efecto de los
antibióticos. Los pacientes que reciben múltiples transfusiones también tienen una
trombocitopatía. Los enfermos con insuficiencia renal experimentan una trombocitopatía tóxica,
reversible por la hemodiálisis.
Los defectos cuantitativos hacen referencia a la disminución del número de plaquetas, lo
que constituye las trombocitopenias. Los recuentos plaquetarios <100 x 10 9/L generalmente se
definen como trombocitopenia, pero la hemostasia no se compromete a este nivel, siempre que las
plaquetas sean funcionantes. Valores por encima de 50 x 109/ L habitualmente no producen
sangrado. Las hemorragias espontáneas sólo se producen con recuentos plaquetarios por debajo de
20 x 109/ L.
En un estudio reciente Stephan y colaboradores comprabaron que la trombocitopenia es
una complicación frecuente en los pacientes en UTI. La misma se asocia con varios factores de
riesgo, pero principalmente con la sepsis. La incidencia de trombocitopenia de menos de 100 x
109/L varía entre el 23 y el 41% en los pacientes críticos, mientras que la de menos de 50 x 10 9/L
afecta al 10 al 16% de los mismos. Los autores citados comprobaron que la trombocitopenia por
debajo de 50 x 109/L se asocia con un aumento de la mortalidad y con un exceso en el consumo de
productos de la sangre.
En la Tabla 9 se indican las principales causas de trombocitopenia, y en la Fig. 4 se
describe un algoritmo para la evaluación de pacientes con trombocitopenia.
Tabla 9.- Causas de trombocitopenia.
Disminución de la producción de plaquetas debido a la supresión o daño de la médula ósea o
subproducción de trombopoyetina
Infecciones virales (rubéola, parotiditis, varicela, parvovirus, EBV, HIV, vacunación con vacunas de virus
vivos atenuados)
Drogas o toxinas (alcohol, quimioterapia, radiación)
Deficiencias nutricionales (vitamina B12, ácido fólico)
Desordenes congénitos o adquiridos de la hematopoyesis (aplasia o hipoplasia medular, síndromes
mielodisplásicos o mieloproliferativos)
Enfermedad hepática
Aumento de la destrucción plaquetaria debido a causas inmunes o no inmunes
Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
PTI inducida por drogas (quinina, heparina, quinidina, ácido valproico)
PTI asociada a infección (EBV, CMV, HIV)
Destrucción aloinmune (postrasfusión, neonatal, postransplante)
Coagulación intravascular diseminada
Púrpura trombocitopénica trombótica-síndrome urémico hemolítico
Síndrome antifosfolipídico
Síndrome HELLP
Destrucción física (bypass cardiopulmonar, hemangiomas gigantes)
Causas dilucionales o distributivas
Síndrome de transfusión masiva
Secuestro esplénico
Trombocitopenia espurea
Aglutinación dependiente de EDTA
Anticoagulación insuficiente de la muestra de sangre
Trombocitopenia
Recuento plaquetario < 150.000/µL
Examinar el extendido
Grumos plaquetarios
No diagnóstico
Búsqueda de elementos diagnósticos específicos en el extendido periférico
Trombocitopenia aislada
Si
Pseudotrombocitopenia
Esquistocitos
No
Esferocitos
Confirmar hemólisis: LDH, bilirrubina
Reciente
Coombs directo
Si
No
Trombocitopenia
por quimioterapia
Negativo
Panel de CID
PTI-Inducida por droga
Negativo
Positivo
SHE-PPT
CID
Positivo
Sospecha de alteración
medular primaria:
Células rojas nucleadas
Macrocitos
Neutrófilos bilobulados
Blastos
Examen de médula ósea
Plaquetas gigantes
Trombocitopenia
hereditaria
Enfermedad medular primaria
Síndrome de Evans
Fig. 4.- Algoritmo para la evaluación de la trombocitopenia.
Pérdidas de plaquetas de la circulación: esto es debido a sangrado y a transfusión masiva
con sangre de banco. La cirugía con bypass cardiopulmonar con hemodilución y destrucción
plaquetaria en el aparato de circulación extracorpórea también puede ser una causa. Se debe
prestar especial atención a la hemodilución durante la resucitación volumétrica de los pacientes.
Aumento de la destrucción plaquetaria: esto es habitual que se produzca en sangre
periférica en la sepsis y otras infecciones, por CID o síndromes relacionados (SUH-PTT),
medicaciones o púrpura idiopática por autoanticuerpos. Una forma muy riesgosa es la
trombocitopenia inducida por heparina, debido a que se puede asociar con una forma arterial de
trombosis. Por su importancia, se analiza en el capítulo de Farmacoterapéutica en coagulación y
trombosis.
La esplenomegalia de cualquier causa puede resultar en el secuestro de elementos de la
sangre y producción de citopenia. Los hallazgos cardinales del hiperesplenismo son a:
esplenomegalia, b: reducción de los niveles de uno o más de los elementos de la sangre en la
circulación asociados con aumento de los precursores; y c: corrección de la citopenia luego de la
esplenectomía. La trombocitopenia es habitualmente de severidad moderada y rara vez es menor
de 40.000/µL. En la mayoría de los casos, no es necesario el tratamiento específico de la
trombocitopenia.
Alteración de la producción de plaquetas en la médula ósea: la misma puede ser debida a
drogas, exposición a tóxicos, infiltración de la médula ósea o en conjunción con enfermedades
infecciosas. En estos pacientes no sólo se produce un descenso de plaquetas, sino también de
glóbulos rojos y blancos. En la biopsia de médula, la falta de megacariocitos facilita el
diagnóstico. En las otras formas de trombocitopenia la médula ósea en general es hiperactiva, con
un exceso de megacariocitos y precursores de las otras líneas celulares.
En la Tabla 10 se citan los hallazgos clínicos característicos que diferencian los
desordenes hemostáticos primarios (trombocitopenia, defectos de función plaquetaria, y
enfermedad de von Willebrand) de los desordenes de coagulación. Tres de estos hallazgos son
particularmente útiles. Primero, las petequias son características de los desordenes hemostáticos
primarios, y excepcionales en los trastornos de coagulación. Segundo, la hemartrosis es un
hallazgo característico de los trastornos de coagulación, y por ultimo, en el sitio de lesión, un
sangrado excesivo inmediato sugiere un desorden primario de la hemostasia, mientras que el
sangrado retardado sugiere un desorden de la coagulación.
Tabla 10.- Hallazgos clínicos característicos que diferencian los desordenes hemostáticos
primarios de los desordenes de coagulación
Trastorno prototípico
Sangrado
Petequias
Hemartrosis
Hematomas intramusculares
Epistaxis
Menorragia
Desorden hemostático primario
Trombocitopenia, defecto de función
plaquetaria,
Enfermedad de VW
Inmediato
Si
No
Infrecuentes
Común
Común
Desorden de coagulación
Hemofilia
Retardado
No
Si
Comunes
Infrecuente
Infrecuente
El recuento plaquetario es importante para descartar la trombocitopenia en pacientes con
petequias y púrpura, sangrado de las membranas mucosas y otros hallazgos sugerentes. Los
métodos usuales para evaluar la función plaquetaria son el tiempo de sangría, la agregación
plaquetaria y la lumiagregación.
El examen del extendido de sangre periférica para establecer el número y la morfología
plaquetaria es crítico, debido a que se pueden obtener muchos datos de la evaluación de la
morfología plaquetaria. Si se documenta un número normal de plaquetas en presencia de una
historia sugestiva, el diagnóstico diferencial se debe establecer entre un defecto vascular y una
alteración de la función plaquetaria, ambos sin embargo producen una prolongación del tiempo de
sangría. En este caso es conveniente recurrir a una evaluación de la agregación plaquetaria, y si es
posible, a una prueba de lumiagregación. Esta última ha aportado una nueva dimensión a la
evaluación de la función plaquetaria, permitiendo observar en forma simultánea la reacción de
liberación plaquetaria y la agregación plaquetaria.
Los pacientes con trombocitopenia o disfunción plaquetaria pueden presentar morbilidad y
mortalidad por una hemorragia quirúrgica severa. El recuento plaquetario al cual es probable que
los pacientes quirúrgicos y las pacientes obstétricas experimenten un aumento del sangrado es
desconocido. En los pacientes no quirúrgicos, el sangrado espontaneo es infrecuente con
recuentos plaquetarios superiores a 20 x 109/L, y algunos estudios sugieren una baja incidencia de
complicaciones en pacientes quirúrgicos con plaquetopenia. La realización de una paracentesis o
de una toracocentesis no se asocia con aumento del sangrado en pacientes con recuentos
plaquetarios entre 50-100 x 109/ L.
Una serie de condiciones clínicas coexistentes influencian el valor del recuento
plaquetario al cual se puede predecir la ocurrencia de un sangrado quirúrgico, y así se comprueba
que la probabilidad de una trombocitopenia con significación clínica aumenta en proporción al
número de unidades de sangre transfundidas. En un estudio de 39 pacientes transfundidos
masivamente, se encontró un recuento plaquetario menor de 50 x 109/L en el 75% de aquéllos que
recibieron 20 o más unidades de glóbulos rojos, y en ninguno de aquéllos que recibieron menos
de 20 unidades. El consumo de plaquetas, así como la simple dilución, puede producir sangrado
microvascular, caracterizado por sangrado difuso en las heridas operatorias, mucosas, sitios de
inserción de cánulas o tubo endotraqueal.
En presencia de plaquetopenia marcada y sangrado activo, se debe recurrir al reemplazo de
plaquetas. Las recomendaciones para el empleo de plaquetas brindadas por la American Society of
Anesthesiologists establecen:
1. La transfusión profiláctica de plaquetas es inefectiva y rara vez está indicada cuando la
trombocitopenia es producida por un aumento de la destrucción plaquetaria (Ej: púrpura
trombocitopénica idiopática);
2. La transfusión de plaquetas rara vez está indicada en pacientes quirúrgicos con
trombocitopenia debida a una disminución de la producción de plaquetas, cuando el recuento es
mayor de 100 x 109/l, y habitualmente está indicada cuando el recuento es menor de 50 x 10 9/L.
En los pacientes con recuentos entre 50 y 100 x 109/L, la administración de plaquetas dependerá
del riesgo de sangrado;
3. Los pacientes quirúrgicos y las pacientes obstétricas con sangrado microvascular
habitualmente requieren transfusión de plaquetas si el recuento plaquetario es menor de 50 x
109/L, y rara vez requieren terapéutica si el mismo es mayor de 100 x 109/L. Con valores
intermedios, la determinación se deberá basar en el riesgo de un sangrado más significativo;
4. La transfusión de plaquetas puede estar indicada a pesar de un recuento aparentemente
adecuado, si se conoce la presencia de una disfunción plaquetaria y existe sangrado
microvascular. Para evitar una hemorragia significativa, el sangrado de las membranas mucosas
considerable hace necesario el empleo de transfusión de plaquetas independientemente del
recuento plaquetario.
A las recomendaciones precedentes se puede agregar otro grupo de pacientes, que es el
de aquellos que presentan sangrado activo con un recuento plaquetario < 100 x 10 9/L y
hemorragia retiniana o intracerebral, o luego de bypass cardiopulmonar o de transfusión masiva
(> de un reemplazo de volemia en las últimas 24 horas).
Los concentrados de plaquetas (Pc) se obtienen habitualmente por centrifugación y
separación a partir de la sangre de donantes individuales, y se transfunden en forma de un pool
que contiene de 5 a 10 donaciones. La FDA requiere la recolección de un mínimo de 3 x 1010
plaquetas para que un producto sea considerado un Pc de donante individual, debiendo contener
un volumen suficiente de plasma como para mantener un pH mayor de 6 durante cinco días de
almacenamiento. En la actualidad, es recomendable el empleo de plaquetas obtenidas de un
donante único por plaquetoféresis (SDP). La FDA requiere la colección de un mínimo de 3 x 1011
plaquetas para que un producto sea considerado como una unidad SDP. Este producto, contenido
en un volumen de 200 a 400 ml, corresponde aproximadamente a seis concentrados de plaquetas,
y ofrece las ventajas de la exposición a un donante único, pudiendo éste ser seleccionado en
función de la compatibilidad inmunológica. Las SDP preparadas por aféresis se consideran
leucoreducidas cuando contienen menos de 5 x 106 glóbulos glancos por unidad.
El número de plaquetas a transfundir puede ser calculado de acuerdo a una fórmula
preestablecida que se indica a continuación, tomando en consideración el incremento deseado, el
atrapamiento esplénico (30%) y el volumen de sangre del organismo.
Dosis de plaquetas = Incremento (109/l) x volumen de sangre total
0,7
Por lo tanto, se requerirán cuatro unidades de Pc obtenidas de sangre total o una unidad de
Pc obtenida por aféresis, para lograr un aumento del recuento plaquetario de alrededor de 40 x
109/l en un adulto de peso normal.
Determinando el recuento plaquetario antes y una hora después de una transfusión, y
tomando en consideración la superficie corporal y el número de plaquetas transfundidas, se puede
determinar la efectividad de la transfusión, a través del denominado Incremento correcto del
recuento (CCI), según la fórmula:
2
CCI = Plaquetas después – plaquetas antes de la transfusión (109/l) x superficie corporal
(m )
Número de plaquetas transfundidas x 1011
Se considera que un individuo es refractario a la transfusión de plaquetas cuando el
incremento obtenido es menor de 30.000/µl.
COAGULOPATÍAS IATROGÉNICAS
Los desordenes iatrogénicos son el resultado de una intervención médica. El ejemplo más
claro de esto en el tema en análisis es la sobredosis de anticoagulación con heparina o warfarina.
Tal sobredosis puede ser consecuencia de la administración concurrente de otra droga que
aumenta la acción del anticoagulante, a través de un efecto sobre el clearance o el metabolismo.
También se pueden producir coagulopatías clínicamente significativas por activación
medicamentosa de la fibrinólisis, o a través del lavado de factores de coagulación y plaquetas en
el curso de un tratamiento con múltiples transfusiones.
COAGULOPATIA EN LA TRANSFUSION MASIVA
El término “transfusión masiva“ ha sido acuñado para la situación clínica en la cual se
administran grandes volúmenes de productos fraccionados de la sangre para mantener la
oxigenación tisular y la hemostasia. Específicamente, la transfusión masiva puede ser definida
como el reemplazo de un volumen de sangre en 24 horas o el reemplazo del 50% de la volemia en
tres horas. En el contexto clínico agudo, es conveniente una definición más práctica de transfusión
masiva. Esta definición incluye una historia de transfusión de cuatro o más concentrados de
glóbulos rojos dentro de una hora cuando se espera que la necesidad de transfusión continúe. Este
tipo de resucitación generalmente se asocia con el desarrollo de una coagulopatía por múltiples
causas.
Existen varios mecanismos que participan de la génesis de la coagulopatía en la
transfusión masiva. Estos incluyen hemodilución, hipotermia, administración de productos
fraccionados de la sangre, acidosis y coagulación intravasuclar diseminada (CID).
Muchos pacientes traumatizados requieren una voluminosa resucitación como resultado
de la pérdida de sangre. La resucitación inicial involucra la administración de soluciones
cristaloides que reemplazan el volumen intravascular con fluidos acelulares desprovistos de
proteínas de la coagulación y de plaquetas. Esto conduce a una deficiencia de estos componentes
necesarios para la hemostasia. Las soluciones coloidales no sólo tienen las mismas propiedades en
cuanto a la hemodilución que los cristaloides, sino que también producen una coagulopatía como
resultado de la afectación de la función plaquetaria, en particular los dextranos de alto peso
molecular.
Las reacciones asociadas con la cascada de coagulación dependen de una activación
enzimática que opera en forma eficiente a temperaturas por encima de 35°C. La hipotermia,
definida por una temperatura por debajo de 35°C, no sólo retarda el proceso enzimático de la
coagulación, sino que también reduce la síntesis de factores de coagulación, afecta la función
plaquetaria y la fibrinolisis. Wolberg y col. hallaron que entre 33°C y 37°C, el aumento del
sangrado resulta primariamente de un defecto de la adhesión plaquetaria, mientras que a
temperaturas por debajo de 33°C, tanto la disfunción plaquetaria como la actividad enzimática
disminuida contribuyen a la coagulopatía.
A partir del año 1980, la resucitación se lleva a cabo con soluciones de glóbulos rojos
(concentrados globulares) que contienen pequeñas cantidades de plasma y plaquetas. Estos
productos pueden producir coagulopatía a través de varios mecanismos. Primero, el citrato, que es
un aditivo común en los concentrados globulares y en el plasma fresco congelado, utilizado para
unirse al calcio y actuar como anticoagulante, produce una hipocalcemia transitoria durante la
transfusión. Esto habitualmente no es un problema si se utilizan pocas unidades. En un paciente
que requiere una transfusión masiva, sin embargo, el citrato se une al calcio y produce
hipocalcemia que puede alterar no sólo la hemodinamia sino también la hemostasia. Segundo, el
almacenamiento de los glóbulos rojos se asocia con cambios químicos que incluyen un descenso
del pH hasta 6,3 y un aumento del potasio. Tercero, la administración de grandes volúmenes de
glóbulos rojos sin plasma ni plaquetas puede producir una coagulopatía dilucional luego del
reemplazo de 0,5 a 1,5 volúmenes de sangre. Ello se asocia con la necesidad de la administración
subsecuente de plasma fresco o plaquetas para mantener una hemostasia próxima a lo normal.
El shock hemorrágico que se desarrolla en los pacientes traumatizados produce anoxia
tisular, metabolismo anaerobio y eventualmente acidosis láctica. Varios estudios han demostrado
una correlación entre el desarrollo de hipoperfusión y anormalidades de la coagulación. El rol
exacto que desempeña la acidosis en el desarrollo de coagulopatía es poco claro, habiéndose
reportado resultados poco consistentes en cuanto a la disminución de los productos de la
coagulación en un medio ácido.
La coagulación intravascular diseminada es un problema sistémico producido por la
activación masiva de los productos de la coagulación y se caracteriza por la generación exagerada
de trombina y fibrina con el consumo de plaquetas y factores de coagulación. Algunos estudios
recientes sugieren que el consumo de factores de coagulación y plaquetas puede ser más
importante que la hemodilución en la transfusión masiva. Por otra parte, el consumo de factores
de coagulación y de plaquetas en el contexto de la transfusión masiva contribuye a los efectos de
la hemodilución, haciendo que la coagulopatía sea más grave.
La coagulopatía asociada con la transfusión masiva se caracteriza clínicamente por la
presencia de sangrado microvascular o de las mucosas, heridas y sitios de punción. Al presente,
no existe un test rápido y simple que permita al clínico evaluar al paciente con transfusión masiva.
Los tests disponibles cuantifican factores específicos de la coagulación en un intento de medir la
función hemostática. Aunque imperfectos, estos exámenes constituyen la única herramienta
disponible para el diagnóstico de un desorden de la coagulación. Los tests de coagulación
rutinario subestiman el grado de coagulopatía en un paciente hipotérmico, debido a que
habitualmente se realizan a 37°C, no a la temperatura del paciente. Cuando el tiempo de
protrombina y el aPTT son realizados a bajas temperaturas, muestran una significativa
prolongación.
A partir de la publicación de Miller sobre los defectos de coagulación asociados con la
transfusión masiva de sangre, la trombocitopenia resultante de la hemodilución se ha considerado
como la anormalidad hemostática más importante asociada con esta situación. Sin embargo, la
simple hemodilución y la resultante trombocitopenia no son suficientes para explicar la
coagulopatía asociada con la transfusión masiva.
Existen controversias respecto al uso adecuado de los tests de coagulación para guiar el
reemplazo de productos de la sangre en estas circunstancias. El tiempo de protrombina y el aPTT
se encuentran elevados cuando los niveles de factores V, VIII y IX son menos del 50% de los
valores normales. Las prolongaciones moderadas de estos tiempos son pobres predictores de
sangrado en los pacientes con transfusión masiva. Solo las prolongaciones extremas del tiempo de
protrombina y del aPTT probablemente sean significativas como para guiar el manejo clínico.
En el contexto de una coagulopatía en un paciente con transfusión masiva, se debe
prestar particular atención a los cambios dinámicos en la regulación de la temperatura, el control
del estado ácido base, los efectos de la hemodilución, la administración de productos de la sangre
y la presencia de CID. El fracaso en normalizar estos parámetros puede resultar en la activación
masiva de la cascada de coagulación, seguida por el consumo de los factores de coagulación y el
desarrollo de hemorragia incontrolable. A ello se agrega que los pacientes traumatizados con
lesión cerebral, hepática o pulmonar pueden desarrollar una coagulopatía aun cuando los factores
anteriores esten controlados. La liberación de tromboplastina tisular secundaria a la ruptura de la
barrera hematoencefálica o a la presencia de contusiones pulmonares, puede activar la
coagulación y desencadenar una CID.
Desde el punto de vista quirúrgico, la aproximación inicial óptima es obtener el control
del sangrado y de la contaminación más que obtener una reparación definitiva de las injurias,
concepto contenido en la denominación de “control del daño“.
Con respecto al reemplazo de componentes de la sangre, no existe una estrategia
universalmente aceptada. Cada práctica tiene ventajas y desventajas. No existen evidencias que la
transfusión profiláctica de plasma fresco congelado o plaquetas luego de la administración de un
cierto número de unidades de glóbulos rojos o una determinada cantidad de cristaloides prevenga
la coagulopatía o impida el sangrado. Por ello, no existe consenso sobre la relación ideal de
transfusión de concentrados globulares, plasma fresco congelado o plaquetas. Por otra parte, los
exámenes de laboratorio tampoco contribuyen a resolver esta disyuntiva.
Se puede requerir la administración de plasma fresco congelado, crioprecipitados o
plaquetas para mantener la hemostasia a medida que se aumenta la transfusión de glóbulos rojos
concentrados, cristaloides y/o coloides. El plasma fresco congelado debe ser administrado en
dosis de 5 a 20 ml/kg para aumentar los niveles de factores y mantenerlos por encima de un valor
critico. Algunos han sugerido que en pacientes traumatizados con hemorragia exanguinante, el
plasma fresco debe ser administrado con la primera unidad de glóbulos rojos para prevenir en
forma efectiva la coagulopatía dilucional. Los crioprecipitados, que consisten en fibrinógeno,
factor VIII, factor XIII y factor von Willebrand, deben ser administrados luego, seguidos por la
administración de plaquetas. En ocasiones los exámenes de laboratorio (TP o aPTT > 1,5 veces lo
normal, recuento plaquetario < 50.000, o concentración de fibrinógeno < 1 g/L) pueden ayudar a
guiar el tratamiento.
Cuando se desarrolla trombocitopenia durante la transfusión masiva, la administración de
plaquetas debe quedar reservada para los pacientes que muestran sangrado microvascular y un
recuento de plaquetas por debajo de 50 x 109/L. La transfusión también puede ser necesaria en
pacientes con recuentos intermedios (50-100 x 109/L) si existe la posibilidad de un sangrado
mayor o en sitios de riesgo: retina o sistema nervioso central.
En los últimos años se ha recomendado el empleo del factor VII recombinante para el
tratamiento de la hemorragia que sigue a la transfusión masiva. Un estudio controlado mostró que
el rFVIIa disminuyó significativamente la necesidad de transfusión de glóbulos rojos
concentrados en pacientes con trauma mayor, sin aumentar la incidencia de fallo orgánico. El
Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force estableció guías para el uso del rFVIIa en pacientes
con sangrado no controlable en trauma. Recomienda que las condiciones previas óptimas para
este tratamiento incluyan un fibrinógeno ≥ 0,5 g/L, un recuento plaquetario ≥ 50.000 y un pH ≥
7,2.
SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES
La sobredosis de anticoagulantes puede ser una causa de sangrado o de alteración de los
exámenes de coagulación en los pacientes críticos.
Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K que alteran la coagulación
de un modo idéntico a lo que lo hace la deficiencia de la vitamina. La coagulopatía producida por
la administración de estas drogas puede ser causada por una dosis excesiva de las mismas, por la
reducción de la ingesta de vitamina K mientras se mantiene una dosis estable del anticoagulante, o
por cambios en otras terapéuticas farmacológicas que pueden alterar el efecto anticoagulante de la
warfarina o similar (ver Cap. Farmacoterapéutica en coagulación y trombosis). En adición a ello,
el retiro de medicaciones que reducen los efectos de la warfarina resulta, en última instancia, en
una excesiva anticoagulación si la dosis de warfarina no es apropiadamente ajustada.
El manejo de los pacientes con sobredosis de warfarina que no están sangrado consiste
simplemente en suspender la administración de la misma mientras se recupera el tiempo de
protrombina. Si se requiere una corrección rápida, pueden ser administrados plasma fresco
congelado o vitamina K. Si se administra vitamina K, generalmente es difícil recuperar a
posteriori los niveles de anticoagulación. En caso de ser necesaria una corrección rápida y
efectiva de los niveles de coagulación para la realización de una intervención quirúrgica, se
aconseja el reemplazo con complejo protrombínico (Protromplex).
Algunos rodenticidas son antagonistas de la vitamina K con alta afinidad por la enzima γcarboxilasa, y el tratamiento de las sobredosis con uno de estos agentes generalmente requiere la
administración prolongada o de dosis relativamente elevadas de la vitamina (10 a 25 mg/día
durante siete a 10 días).
La heparina ejerce su efecto anticoagulante aumentando la afinidad de la antitrombina
por la trombina. La sobredosis de heparina en los pacientes sin sangrado activo se trata con la
suspensión de la droga. La vida media de la heparina es dosis dependiente: una hora a una dosis
de 100 U/kg, dos horas a 400 U/kg, y cinco horas a 800 U/kg. Si se requiere una corrección rápida
de la sobredosis de heparina, se debe administrar sulfato de protamina. Como regla general, 1 mg
de protamina neutraliza 100 U de heparina. La droga debe administrarse por bolo intravenoso
lento durante ocho a 10 minutos y puede ser necesario repetir la dosis. La sobredosis, o la
administración muy rápida de la protamina, puede producir hipotensión o una reacción
anafilactoidea.
Las heparinas de bajo peso molecular inhiben la coagulación primariamente a través de
una actividad anti-Xa. El tiempo parcial de tromboplastina activado no es tan sensible a la
actividad anticoagulante de estos compuestos, y por lo tanto no es un buen indicador de una
sobredosis con heparinas de bajo peso molecular. Si se sospecha esta situación, se debe realizar
una investigación especial de anti-Xa. El efecto anticoagulante de los preparados de heparina de
bajo peso molecular puede ser corregido sólo parcialmente por la protamina, y la vida media de
estas heparinas es más larga que la de la heparina no fraccionada.
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