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RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
Pediatría+eritema y Stev. Johnson
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1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Isdiben® 10 mg cápsulas blandas
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula blanda contiene 10 mg de isotretinoína.
Excipientes:
Aceite de soja: 104,2 mg/cápsula.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas blandas.
Isdiben 10 mg se presenta en cápsulas blandas de color rojo/marrón, con la inscripción “I10” en una
cara y cuyo contenido es de color amarillo/naranja brillante.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Formas graves de acné (por ejemplo, acné nodular o conglobata o acné con riesgo de cicatrización
permanente) resistente a los ciclos adecuados de tratamiento convencional con preparados
antibacterianos por vía sistémica y por vía tópica.
4.2
Posología y forma de administración
Isotretinoína sólo puede prescribirse por o bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso
de los retinoides por vía sistémica para tratar el acné grave y un conocimiento íntegro de los riesgos
del tratamiento con isotretinoína y de la necesidad de vigilancia terapéutica.
Las cápsulas se ingerirán con los alimentos, una o dos veces al día.
Adultos —incluidos adolescentes y ancianos—:
Se aconseja iniciar el tratamiento con una dosis de isotretinoína de 0,5 mg/kg al día. La respuesta
terapéutica a isotretinoína y algunos de sus efectos adversos dependen de la dosis y varían entre los
pacientes. Por eso, hay que ajustar individualmente la dosis. El intervalo posológico varía entre 0,5 y
1,0 mg/kg y día en la mayoría de los casos.
La remisión a largo plazo y las tasas de recaída se relacionan, sobre todo, con la dosis total
administrada más que con la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se ha demostrado que, cuando
se sobrepasa la dosis acumulada de 120-150 mg/kg, apenas se obtienen efectos beneficiosos añadidos.
La duración del tratamiento dependerá de la dosis diaria individual. En general, basta con un
tratamiento de 16 a 24 semanas para alcanzar la remisión.
En la mayoría de los casos, el acné desaparece por completo con un solo tratamiento. Si se produce
una recaída definitiva, puede plantearse la administración de otro ciclo de tratamiento con isotretinoína
con las mismas dosis diaria y acumulada. Como el acné puede seguir mejorando hasta 8 semanas
después de suspender el tratamiento, no se debe plantear ningún ciclo nuevo hasta que haya
transcurrido, al menos, este período.
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Pacientes con insuficiencia renal grave
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave debe iniciarse con dosis más bajas (p. ej.,
10 mg/día). Luego, se incrementará la dosis hasta 1 mg/kg/día o hasta que el paciente reciba la dosis
máxima tolerada (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
Niños
Isotretinoína no está indicada para tratar el acné prepuberal, ni se recomienda para pacientes menores
de 12 años debido a la falta de datos de eficacia y seguridad.
Pacientes con intolerancia
Si el paciente manifiesta intolerancia grave a la dosis recomendada, se puede continuar el tratamiento
con una dosis más baja, lo que comporta una mayor duración del mismo y un mayor riesgo de
recaídas. Para que estos pacientes obtengan la máxima eficacia posible del tratamiento, normalmente
se mantiene la dosis máxima tolerada.
4.3
Contraindicaciones
Isotretinoína está contraindicada para las mujeres embarazadas y para las madres lactantes.
(Ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia”).
Isotretinoína está contraindicada para las mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las
condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones
especiales de empleo”).
Isotretinoína está también contraindicada para los pacientes:
•
con insuficiencia hepática
•
con hiperlipidemia
•
con hipervitaminosis A
•
con hipersensibilidad a isotretinoína o a cualquiera de los excipientes
•
que reciben tratamiento simultáneo con tetraciclinas (ver sección 4.5 “Interacción con otros
medicamentos y otras formas de interacción”).
Advertencia sobre excipientes
Este medicamento contiene aceite de soja. No debe utilizarse Isdiben en caso de alergia al cacahuete o
a la soja.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Programa de prevención de embarazo
Este medicamento es TERATÓGENO.
Isotretinoína está contraindicada para las mujeres en edad fértil salvo que se cumplan todas las
condiciones del Programa de Prevención de Embarazo que se citan a continuación:
•
•
•
•
El acné es grave (como el acné nodular o conglobata o un acné con riesgo de cicatrización
permanente) y resistente al tratamiento adecuado con antibacterianos por vía sistémica y por vía
tópica (ver 4.1 “Indicaciones terapéuticas”).
La mujer entiende el riesgo de teratogenia.
La mujer entiende la necesidad de un seguimiento riguroso y mensual.
La mujer entiende y acepta la necesidad de una anticoncepción eficaz ininterrumpida desde 1
mes antes de iniciar el tratamiento hasta 1 mes después de concluirlo. Hay que emplear, al
menos, un método anticonceptivo y, preferiblemente, dos de naturaleza complementaria,
incluido uno de barrera.
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3
•
•
•
•
•
Aunque la mujer presente amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción
eficaz.
La mujer debe tener capacidad para cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
Asimismo, debe disponer de información y entender las posibles secuelas del embarazo y la
necesidad de consultar de inmediato cuando exista riesgo de quedarse embarazada.
La mujer entiende la necesidad y acepta someterse a una prueba de embarazo antes, durante y 5
semanas después de finalizar el tratamiento.
La mujer debe reconocer, que ha entendido los peligros y conoce las precauciones necesarias
derivadas del uso de isotretinoína.
Estas condiciones también afectan a mujeres sin actividad sexual, a menos que el prescriptor
considere que existen razones de peso para considerar que el riesgo de embarazo es nulo.
El prescriptor debe asegurarse que:
•
La paciente satisface los requisitos del programa de prevención de embarazo expuestos con
anterioridad incluyendo la confirmación de que entiende suficientemente el riesgo.
•
La paciente ha reconocido los requisitos mencionados.
•
La paciente ha utilizado, al menos, uno y, preferiblemente, dos métodos anticonceptivos,
incluido uno de barrera, durante, como mínimo, 1 mes antes de empezar el tratamiento y
mantendrá estas precauciones hasta, al menos, 1 mes después de concluir el tratamiento.
•
Se han obtenido resultados negativos en la prueba de embarazo, antes, durante y cinco semanas
después de finalizar el tratamiento. Se han documentado las fechas y los resultados de las
pruebas de embarazo.
Anticoncepción
Todas las pacientes recibirán amplia información sobre cómo evitar el embarazo, y si no siguen
medidas anticonceptivas eficaces, serán remitidas a un asesor para recibir consejo sobre cómo prevenir
el embarazo.
Como mínimo, toda mujer que pueda quedarse embarazada deberá seguir, al menos, un método
anticonceptivo eficaz. Lo ideal es que la paciente aplique dos sistemas complementarios, incluido uno
de barrera. La anticoncepción se continuará hasta, por lo menos, 1 mes después de interrumpir el
tratamiento con isotretinoína, incluso las mujeres con amenorrea.
Prueba de embarazo
De conformidad con las costumbres locales, las pruebas de embarazo bajo supervisión médica con una
sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, se recomienda que se lleven a cabo durante los 3 primeros días del
ciclo menstrual de la siguiente manera.
Antes de iniciar el tratamiento:
Con el fin de descartar un posible embarazo antes de iniciar las medidas anticonceptivas, se
recomienda realizar una primera prueba de embarazo bajo supervisión médica y anotar la fecha y el
resultado. En pacientes con menstruación irregular, el momento de la prueba debe ajustarse a la
actividad sexual de la paciente; en principio, se efectuará unas 3 semanas después de que la paciente
haya mantenido la última relación sexual sin protección. El prescriptor deberá instruir a la paciente
sobre los métodos anticonceptivos.
Durante la visita de prescripción o durante los 3 días previos, se realizará también una prueba de
embarazo bajo vigilancia médica y debería retrasarse hasta que la paciente haya estado, al menos, 1
mes aplicando las medidas anticonceptivas. Con esta prueba se pretende asegurar que la paciente no se
encuentra embarazada en el momento en que empiece el tratamiento con isotretinoína.
Visitas de seguimiento
Estas visitas se concertarán cada 28 días. La necesidad de repetir cada mes la prueba de embarazo bajo
supervisión médica se establecerá de acuerdo con la práctica clínica, teniendo en cuenta la actividad
sexual de la paciente y los antecedentes menstruales recientes (irregularidad menstrual, faltas o
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amenorrea). Si procede, se realizará una prueba de embarazo el día de la visita de la prescripción o
durante los 3 días previos.
Final del tratamiento
Cinco semanas después de interrumpir el tratamiento, las mujeres se someterán a la última prueba de
embarazo para descartar esta posibilidad.
Restricciones para la prescripción y dispensación
Las prescripciones de isotretinoína para las mujeres en edad fértil se limitarán a 30 días; para continuar
el tratamiento, se exigirá una nueva receta. De forma ideal, el test de embarazo debería realizarse el
mismo día de la prescripción y dispensación de isotretinoína. La dispensación de isotretinoína tendrá
lugar antes de que transcurran como máximo 7 días desde la fecha de prescripción.
Pacientes varones
Los datos disponibles sugieren que el nivel de exposición materna a semen y fluido seminal de
pacientes que reciben isotretinoina, no es una magnitud suficiente para ser asociado con los efectos
teratogénicos de la isotretinoina.
Conviene recordar a los varones que no deben compartir el medicamento con nadie, en particular, con
ninguna mujer.
Precauciones adicionales
Se indicará a los pacientes que no entreguen nunca este medicamento a otra persona y que, cuando
termine el tratamiento, devuelvan las cápsulas no utilizadas al farmacéutico.
Los pacientes no podrán donar sangre durante el tratamiento ni durante el mes posterior a la retirada
de isotretinoína, dado el riesgo potencial para el feto de una mujer embarazada que recibiera la
transfusión.
Material educacional
Con el fin de ayudar a médicos, farmacéuticos y pacientes a evitar la exposición fetal a isotretinoína,
la compañía proporcionará el material educacional para reforzar las advertencias sobre la
teratogenicidad de isotretinoína, dar consejo sobre la anticoncepción antes de comenzar el tratamiento
y las indicaciones sobre la necesidad del test de embarazo.
Todos los pacientes, de uno y otro sexo, deben recibir una información completa del médico sobre el
riesgo de teratogenia y las medidas estrictas de prevención de embarazo, según se detalla en el
Programa de Prevención de Embarazo.
Trastornos psiquiátricos
Depresión, incluyendo el agravamiento de brotes depresivos pre-existentes, ansiedad, tendencias
agresivas, cambios de humor, síntomas psicóticos y, muy raramente, ideas suicidas, intentos de
suicidio y suicidios en pacientes que usaban isotretinoína (ver apartado 4.8). Debe tenerse un cuidado
especial en pacientes con un historial depresivo y todos los pacientes deberían estar bajo observación
con el objetivo de detectar cualquier signo de depresión. En tal caso, se les debería proporcionar el
tratamiento adecuado si fuera necesario. Sin embargo, la interrupción de la isotretinoína podría ser
insuficiente para paliar tales síntomas y, por tanto, podrían ser necesarias una evaluación psiquiátrica y
psicológica más detalladas.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
Durante el período inicial se observa, en ocasiones, una reagudización del acné, que suele remitir a los
7-10 días a pesar de mantener el tratamiento; por regla general, no se precisa ningún ajuste posológico.
Hay que evitar la exposición intensa a la luz solar o la radiación ultravioleta. En caso necesario, se
utilizará un protector solar con un factor elevado (como mínimo, factor de protección solar 15).
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Los pacientes tratados con isotretinoína deberán evitar cualquier tipo de dermabrasión química
intensiva o tratamiento cutáneo con láser hasta 5-6 meses después de terminar el tratamiento, debido al
riesgo de cicatrización hipertrófica en las regiones atípicas y de hiper o hipopigmentación
postinflamatoria de las zonas tratadas. Los pacientes tratados con isotretinoína también evitarán la
depilación con cera durante, por lo menos, 6 meses después de terminar el tratamiento, por el riesgo de
descamación epidérmica.
Hay que evitar la administración concomitante de isotretinoína con preparados queratolíticos o
exfoliativos por vía tópica para combatir el acné, pues puede aumentar la irritación local.
Conviene que los pacientes utilicen una pomada o crema humidificadora y un bálsamo labial desde el
inicio del tratamiento, porque isotretinoína suele secar la piel y los labios.
En la postcomercialización se han notificado reacciones cutáneas graves (por ejemplo, eritema
multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) asociado
al uso de isotretinoina. Dado que es difícil distinguir estos eventos de otras reacciones cutáneas que
pueden producirse (ver sección 4.8), debe avisarse a los pacientes de los signos y síntomas y deberá
realizarse un detallado control de reacciones cutáneas graves. En caso de sospecha de una reacción
cutánea grave, deberá interrumpirse el tratamiento con isotretinoina.
Trastornos oculares
De ordinario, la sequedad ocular, las opacidades corneales, la disminución de la visión nocturna y la
queratitis remiten tras suspender el tratamiento. La sequedad ocular se alivia con una pomada
lubricante o con la aplicación de lágrimas artificiales. A veces, aparece intolerancia a las lentes de
contacto que obliga al paciente a usar gafas durante el tratamiento.
Se ha descrito, asimismo, disminución de la visión nocturna, de inicio repentino en algunos casos (ver
sección 4.7 “Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas”). Los pacientes con
dificultades visuales deberían acudir a un oftalmólogo para solicitar consejo. En ocasiones, hay que
retirar isotretinoína.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo
Se han descrito mialgias, artralgias y elevaciones de la creatinfosfokinasa sérica de pacientes tratados
con isotretinoína, sobre todo de aquellos que realizan ejercicios físicos vigorosos (ver sección 4.8
“Reacciones adversas”).
Se han comunicado lesiones óseas del tipo de cierre prematuro de las epífisis, hiperostosis y
calcificaciones tendinosas y ligamentosas varios años después de la administración de dosis
elevadísimas para tratar alteraciones de la queratinización. Las dosis, la duración del tratamiento y la
dosis total acumulada en estos casos excedían, con mucho, la recomendada para tratar el acné.
Hipertensión intracraneal benigna
Se han publicado casos de hipertensión intracraneal benigna; algunos de estos pacientes habían
recibido al mismo tiempo tetraciclinas (ver sección 4.3 “Contraindicaciones” y 4.5 “Interacción con
otros medicamentos y otras formas de interacción”). Los signos y los síntomas de la hipertensión
intracraneal benigna consisten en cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales y edema de papila.
Todo paciente con hipertensión intracraneal benigna deberá suspender de inmediato el tratamiento con
isotretinoína.
Alteraciones hepatobiliares
Las enzimas hepáticas se medirán antes del tratamiento, 1 mes después de iniciar el mismo y luego en
intervalos trimestrales, salvo que existan indicaciones clínicas para proceder a una vigilancia más
asidua. Se han comunicado aumentos pasajeros y reversibles de las transaminasas hepáticas. En
general, se trata de variaciones dentro de los límites normales y las cifras retornan a los valores
iniciales durante el tratamiento. No obstante, si persiste una elevación de las transaminasas con
repercusión clínica, hay que reducir la dosis o suspender la medicación.
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Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de isotretinoína. Así pues, se puede administrar
isotretinoína a los pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se recomienda empezar con una
dosis baja y ajustar luego el tratamiento hasta la dosis máxima tolerada (ver sección 4.2 “Posología y
forma de administración”).
Metabolismo lipídico
Los lípidos séricos (valores en ayunas) se analizarán antes del tratamiento, 1 mes después de su inicio
y luego, en intervalos trimestrales, a menos que existan indicaciones clínicas para efectuar una
vigilancia más asidua. Los valores elevados de los lípidos séricos suelen normalizarse al reducir la
dosis o interrumpir el tratamiento y, además, pueden responder a las medidas dietéticas.
Isotretinoína se ha asociado con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. Este medicamento se
interrumpirá si no se logra controlar la hipertrigliceridemia hasta un límite aceptable o si aparecen
síntomas de pancreatitis (ver sección 4.8 “Reacciones adversas”). Los valores que exceden de 800
mg/dl o de 9 mmol/l se acompañan, a veces, de pancreatitis aguda, que puede resultar mortal.
Trastornos gastrointestinales
Isotretinoína se ha asociado con enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo ileitis regional) en
pacientes sin historia previa de trastornos intestinales. Los pacientes que padezcan diarrea severa
(hemorrágica) deberán interrumpir inmediatamente el tratamiento.
Reacciones alérgicas
Rara vez se han comunicado reacciones anafilácticas; en algunos casos han aparecido tras la
aplicación de retinoides tópicos. Se han reportado con poca frecuencia reacciones alérgicas cutáneas.
Se ha informado de casos serios de vasculitis alérgica, con frecuencia asociado a púrpura (manchas
amoratadas y rojas) de las extremidades e implicaciones extracutáneas. La aparición de reacciones
alérgicas graves exige la interrupción del tratamiento y una cuidadosa monitorización.
Pacientes de alto riesgo
Los análisis de los lípidos séricos y de la glucemia deberán realizarse más a menudo si un paciente
tratado con isotretinoína sufre diabetes, obesidad, alcoholismo o algún trastorno del metabolismo
lipídico. Se han descrito elevaciones de la glucemia en ayunas y se han diagnosticado casos nuevos de
diabetes durante el tratamiento con isotretinoína.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No debe administrarse vitamina A al mismo tiempo que isotretinoína debido al riesgo de
hipervitaminosis A.
Se han descrito casos de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebral) tras la
administración concomitante de isotretinoína y tetraciclinas. Así pues, debe evitarse la administración
simultánea de tetraciclinas (véanse secciones 4.3 “Contraindicaciones” y 4.4 “Advertencias y
precauciones especiales de empleo”).
Se debe evitar la administración concomitante de isotretinoina con queratolíticos tópicos o agentes
exfoliantes anti-acné ya que puede incrementar la irritación local (ver sección 4.4. “Advertencias y
precauciones especiales de empleo”)
4.6
Embarazo y lactancia
El embarazo representa una contraindicación absoluta para el tratamiento con isotretinoína
(ver la sección 4.3 “Contraindicaciones”). Si a pesar de estas cautelas se produce un embarazo
durante el tratamiento con isotretinoína o durante el mes posterior, el riesgo de malformaciones
fetales muy severas y graves aumenta considerablemente.
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Las malformaciones fetales asociadas con la exposición a isotretinoína comprenden alteraciones del
sistema nervioso central (hidrocefalia, malformaciones y anomalías cerebelosas, microcefalia), rasgos
dismórficos faciales, hendidura palatina, anomalías del oído externo (ausencia del oído externo,
conducto auditivo externo de pequeño tamaño o ausente), anomalías oculares (microftalmía),
anomalías cardiovasculares (malformaciones troncocónicas como tetralogía de Fallot, transposición de
los grandes vasos, comunicaciones interauriculares o interventriculares), alteraciones de la glándula
tímica y de las glándulas paratiroideas. La incidencia de abortos espontáneos también aumenta.
Si una mujer tratada con isotretinoína se queda embarazada, se suspenderá el tratamiento y la paciente
deberá ser remitida a un médico especializado o con experiencia en teratología, para su evaluación y
consejo.
Lactancia:
Isotretinoína es muy lipófila y, por eso, pasa con suma facilidad a la leche materna. Dados los posibles
efectos adversos para el lactante expuesto vía leche materna, está contraindicado el uso de
isotretinoína por las madres lactantes.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Durante el tratamiento con isotretinoína se han observado algunos casos de disminución de la visión
nocturna que, rara vez, persisten después de finalizar el tratamiento (véanse secciones 4.4
“Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 4.8 “Reacciones adversas”). Como algunos de
estos casos se han manifestado de forma repentina, hay que advertir a los pacientes de este posible
problema y aconsejarles prudencia cuando conduzcan o utilicen máquinas.
Se ha observado muy raramente somnolencia, mareo y alteraciones visuales. Se debe advertir a los
pacientes de que si experimentan alguno de estos efectos, no deben conducir, utilizar máquinas o
tomar parte en otras actividades donde los síntomas pueden ponerles en riesgo a ellos o a los demás.
4.8
Reacciones adversas
Los síntomas siguientes constituyen las reacciones adversas más comunes a isotretinoína: sequedad de
las mucosas, por ejemplo, queilitis labial, epistaxis nasal, conjuntivitis ocular y sequedad de la piel.
Algunos de los efectos secundarios asociados con el uso de isotretinoína dependen de la dosis. En
general, los efectos secundarios revierten después de modificar la dosis o interrumpir el tratamiento
pero algunos persisten una vez finalizado éste.
Infecciones:
Muy raras (<1/10 000)
Alteraciones hematolinfáticas:
Muy frecuentes (≥1/10)
Infección bacteriana por Gram positivas (mucocutáneas)
Frecuentes (≥1/100, <1/10)
Muy raras (<1/10 000)
Alteraciones del sistema inmunitario:
Raras (≥1/10 000,<1/1000)
Trastornos
metabólicos
nutricionales:
Muy raros (<1/10 000)
Trastornos psiquiátricos
Raros (≥1/10000,<1/1000)
Muy raros (<1/10000)
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Anemia, aumento de la velocidad
trombocitopenia, trombocitosis
Neutropenia
Linfadenopatía
Reacción alérgica
hipersensibilidad
de
la
piel,
de
reacciones
sedimentación,
anafilácticas,
y
Diabetes mellitus, hiperuricemia
Depresión incluyendo el agravamiento de brotes depresivos preexistentes, ansiedad, tendencias agresivas, cambios de humor
Alteraciones de conducta, trastorno psicótico, ideas suicidas,
tentativa de suicidio, suicidio
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Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes (≥1/100, <1/10)
Muy raros (<1/10 000)
Trastornos oculares:
Muy frecuentes (≥1/10)
Muy raros (<1/10 000)
Trastornos del oído y del laberinto:
Muy raros (<1/10 000)
Trastornos vasculares:
Muy raros (<1/10 000)
Cefalea
Hipertensión intracraneal benigna, convulsiones, somnolencia,
mareo
Blefaritis, conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular
Visión borrosa, cataratas, ceguera para los colores (defectos de
la visión cromática), intolerancia de las lentes de contacto,
opacidad corneal, disminución de la visión nocturna, queratitis,
edema de papila (como signo de hipertensión intracraneal
benigna), fotofobia, alteraciones visuales
Alteraciones auditivas
Vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, vasculitis
alérgica)
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos:
Epistaxis, sequedad nasal, Nasofaringitis
Frecuentes (≥1/100, <1/10)
Broncospasmo (sobre todo, de pacientes asmáticos), ronquera
Muy raros (<1/10 000)
Trastornos digestivos:
Muy raros (<1/10 000)
Colitis, ileitis, sequedad faríngea, hemorragia digestiva, diarrea
hemorrágica y enfermedad inflamatoria intestinal, náuseas,
pancreatitis (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones
especiales de empleo”)
Trastornos hepatobiliares
Aumento de las transaminasas (ver sección 4.4 “Advertencias y
Muy frecuentes (≥1/10)
precauciones especiales de empleo”)
Hepatitis
Muy raros (<1/10 000)
Lesiones de la piel y tejido
subcutáneo:
Muy frecuentes (≥1/10)
Queilitis, dermatitis, sequedad de piel, descamación localizada,
prurito, exantema eritematoso, fragilidad de la piel (riesgo de
lesión por rascado)
Raras (≥1/10 000,<1/1000)
Alopecia
Muy raras (<1/10 000)
Acné fulminante, agravamiento del acné, eritema (facial),
exantema, alteraciones capilares, hirsutismo, distrofia ungueal,
panadizos, reacción de fotosensibilidad, granuloma piógeno,
hiperpigmentación cutánea, aumento de la sudoración.
(1)
Frecuencia no conocida
Eritema multiforme, Síndrome de Steven-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica
Trastornos músculo-esquelético y del
tejido conjuntivo
Muy frecuentes (≥1/10)
Artralgias, mialgias, dolor de espalda (sobre todo, en niños y
adolescentes)
Muy raros (<1/10 000)
Artritis, calcinosis (calcificación de los ligamentos y tendones),
fusión prematura de la epífisis, exostosis (hiperostosis),
disminución de la densidad ósea, tendinitis
Trastornos renales y urinarios
Muy raros (<1/10 000)
Glomerulonefritis
Trastornos de carácter general y del
lugar de administración:
Muy raros (<1/10 000)
Tejido de granulación (aumento de su formación), malestar
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Alteraciones analíticas:
Muy frecuentes (≥1/10)
Aumento de los triglicéridos en sangre, disminución de
lipoproteínas de alta densidad
Aumento del colesterol en sangre, aumento de la glucemia,
Frecuentes (≥1/100, <1/10)
hematuria, proteinuria
Aumento de la creatinfosfokinasa en sangre
Muy raras (<1/10 000)
(1)
No puede estimarse a partir de los datos disponibles
La incidencia de las reacciones adversas se calculó a partir de los datos agrupados de los ensayos
clínicos, en los que intervinieron 824 pacientes, así como de los datos obtenidos después de la
comercialización.
4.9
Sobredosis
Isotretinoína es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de isotretinoína es reducida,
pueden aparecer signos de hipervitaminosis A en caso de sobredosificación accidental. Las
manifestaciones de la intoxicación aguda por vitamina A comprenden cefalea intensa, náuseas o
vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Los signos y los síntomas de sobredosificación
accidental o voluntaria con isotretinoína probablemente se asemejen. En principio, los síntomas
deberían ser reversibles y remitir sin necesidad de tratamiento.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Retinoide para el tratamiento del acné.
Código ATC: D10BA01
Mecanismo de acción
Isotretinoína es un estereoisómero del ácido holo-transretinoico (tretinoína). El mecanismo exacto de
acción de isotretinoína todavía no se ha aclarado por completo, pero se sabe que la mejoría del cuadro
clínico del acné intenso se acompaña de una supresión de la actividad de las glándulas sebáceas y de
una disminución del tamaño de estas glándulas, comprobada en el estudio histológico. Además, se ha
descrito un efecto dérmico antiinflamatorio de isotretinoína.
Eficacia
La hiperqueratinización del manto epitelial de la unidad pilosebácea determina la descamación de los
queratinocitos hacia el conducto y su taponamiento por la queratina y el exceso de sebo. Esto se sigue
de la formación de un comedón, y en última instancia, de lesiones inflamatorias. Isotretinoína impide
la proliferación de los sebocitos y, al parecer, actúa sobre el acné reajustando el programa ordenado de
diferenciación celular. El sebo es el sustrato principal donde crece Propionibacterium acnes, de modo
que la disminución de su producción inhibe la colonización bacteriana del conducto.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La absorción gastrointestinal de isotretinoína es variable y guarda relación lineal con la dosis
administrada, dentro del intervalo terapéutico. No se conoce la biodisponibilidad absoluta de
isotretinoína, pues no existe ninguna preparación que pueda administrarse por vía intravenosa a la
especie humana; sin embargo, la extrapolación de los estudios caninos indica que la biodisponibilidad
general es bastante reducida y variable. Si isotretinoína se ingiere con los alimentos, la
biodisponibilidad se duplica con relación al ayuno.
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Distribución
Isotretinoína se une ampliamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina (99,9%). El
volumen de distribución de isotretinoína en la especie humana no se ha determinado, porque no se
dispone de ningún preparado de isotretinoína que pueda administrarse por vía intravenosa en humanos.
Existe muy poca información sobre la distribución de isotretinoína en los tejidos humanos. Las
concentraciones epidérmicas de isotretinoína corresponden tan solo a la mitad de las séricas. Las
concentraciones plasmáticas de isotretinoína son casi 1,7 veces mayores que los valores sanguíneos,
debido a la escasa penetración de isotretinoína en los eritrocitos.
Metabolismo
Después de la administración oral de isotretinoína aparecen en el plasma tres metabolitos principales:
la 4-oxo-isotretinoína, la tretinoína (ácido holo-transretinoico) y la 4-oxo-tretinoína. Estos metabolitos
han mostrado actividad biológica en diversos ensayos in vitro. En un estudio clínico se ha comprobado
que la 4-oxo-isotretinoína contribuye de manera importante a la actividad de isotretinoína
(disminución de la tasa de eliminación del sebo pese a no modificar los valores plasmáticos de
isotretinoína o de la tretinoína). Otros metabolitos menores son los glucuronatos. El metabolito
principal es la 4-oxo-isotretinoína, cuyas concentraciones plasmáticas en la fase de equilibrio resultan
2,5 veces superiores a las del compuesto precursor.
Isotretinoína y tretinoína (ácido holo-transretinoico) se metabolizan (interconvierten) de forma
reversible, por lo que el metabolismo de tretinoína está vinculado al de isotretinoína. Se ha calculado
que del 20 al 30% de la dosis de isotretinoína se metaboliza por isomerización.
La circulación enterohepática contribuye de manera notable a la farmacocinética humana de
isotretinoína. En los estudios de metabolismo in vitro se ha demostrado la participación de diversas
enzimas del citocromo P450 en la metabolización de isotretinoína hacia la 4-oxo-isotretinoína y la
tretinoína. No se conoce ninguna isoforma aislada con un papel predominante. Isotretinoína y sus
metabolitos no modifican de forma significativa la actividad del citocromo P450.
Eliminación
Después de la administración oral de isotretinoína radiactiva se han recuperado fracciones
aproximadamente equivalentes de la dosis en la orina y en las heces. La semivida de eliminación
terminal del fármaco intacto alcanza un valor medio de 19 horas entre los pacientes con acné que
reciben isotretinoína por vía oral. La semivida de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es
mayor (valor medio de 29 horas).
Isotretinoína es un retinoide fisiológico; las concentraciones del retinoide endógeno se alcanzan
aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con isotretinoína.
Farmacocinética entre poblaciones especiales
Como isotretinoína está contraindicada para los pacientes con alteraciones de la función hepática, se
dispone de muy poca información acerca de la cinética de este medicamento en esta población. La
insuficiencia renal no reduce significativamente la depuración plasmática de isotretinoína ni de la 4oxo-isotretinoína.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda de isotretinoína por vía oral se ha investigado en diversas especies animales. La
DL50 se aproxima a 2000 mg/kg para los conejos, 3000 mg/kg para los ratones y excede de 4000
mg/kg para las ratas.
Toxicidad crónica
En un estudio de larga duración se aplicaron dosis de isotretinoína de 2, 8 y 32 mg/kg/día a ratas
durante 2 años y se observaron manifestaciones de caída parcial del pelo y aumento de los triglicéridos
plasmáticos en los grupos de dosificación más alta. El espectro de efectos secundarios de isotretinoína
Pediatría+eritema y Stev. Johnson
11
en los roedores se parece mucho al de la vitamina A, pero no incluye la calcificación tisular y orgánica
masiva que presentan las ratas tratadas con vitamina A. Isotretinoína no produjo las alteraciones de los
hepatocitos que se observan con la vitamina A.
Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A revirtieron de forma espontánea tras
retirar isotretinoína. De hecho, incluso los animales de experimentación con un mal estado general se
recuperaron casi íntegramente al cabo de 1–2 semanas.
Teratogenia
Como sucede con otros derivados de la vitamina A, isotretinoína resulta teratógena y embriotóxica
para los animales de experimentación.
Dado el poder teratógeno de isotretinoína, su administración a las mujeres en edad fértil acarrea
secuelas (véanse secciones 4.3 “Contraindicaciones”, 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de
empleo” y 4.6 “Embarazo y lactancia”).
Fertilidad
Isotretinoína, en dosis terapéuticas, no altera el número, la movilidad o la morfología de los
espermatocitos ni pone en peligro la formación y el desarrollo del embrión nacido de varones tratados
con isotretinoína.
Mutagenia
En los ensayos in vitro o in vivo con animales no se ha observado que isotretinoína posea efecto
mutágeno o cancerígeno, respectivamente.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Isdiben 10 mg:
Contenido de las cápsulas:
Aceite de soja refinado
Cera de abeja amarilla
Aceite vegetal hidrogenado (derivado del aceite de soja)
Cápsulas:
Glicerina
Gelatina
Agua purificada
Pasta de óxido de hierro rojo (E172)
Lecitina
Triglicéridos de cadena media
Tinta negra:
Componentes de la tinta de impresión negra:
Ftalato acetato de polivinilo
Óxido de hierro negro (E172)
Macrogol 400
Propilenglicol
Hidróxido de amonio (38%)
6.2
Incompatibilidades
No procede.
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12
6.3
Período de validez
3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25º C. Conservar las cápsulas en los blisteres y éstos, a su vez,
en las cajas de cartón para protegerlos de la luz y de la humedad.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Blíster termoformado. Cada tira de blíster está formada por un laminado triple opaco
(PVC/PE/PVdC) que se cierra con una lámina de aluminio.
Cajas con 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 168 y 180 cápsulas. Puede que no todos los
tamaños de envase se comercialicen.
6.6
Precauciones especiales de eliminación
No se requiere ninguna instrucción especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Isdin, S.A.
Provençals 33
08019 Barcelona
España
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Isdiben 10 mg cápsulas blandas: Nº Reg.: 66.121
9.
FECHA
DE
LA
AUTORIZACIÓN
PRIMERA
AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN
DE
LA
Junio 2004
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre 2010
Pediatría+eritema y Stev. Johnson
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