Download descargar artículo - Revista de Patología Respiratoria

REVISTA DE Patología Respiratoria
Volumen 18 • Suplemento 1 • Abril 2015
discusiones de actualidad en epoc
¿Es seguro retirar los corticoides?
R. García García
Sección de Neumología. Hospital Universitario del Tajo. Aranjuez, Madrid.
Rev Patol Respir. 2015; 18(Supl.1): S77-S79
Introducción
Actualmente los corticoides inhalados (ICS) se recomiendan como tratamiento para la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) incluso desde fases precoces en
algunos subtipos de pacientes1,2. Los ICS tienen menos efectos adversos que los glucocorticoides orales aunque siempre
han existido dudas en los efectos de esta medicación utilizada
durante largos periodos de tiempo3,4.
Los efectos adversos más frecuentes son los producidos
por el depósito local de la medicación en orofaringe y laringe, entre los que se encuentran la disfonía y la candidiasis
orofaringea, así como reacciones de hipersensibilidad por
contacto5. Los efectos sistémicos de los ICS son en la mayoría
de las ocasiones difíciles de determinar porque se necesitan
estudios prolongados y porque frecuentemente se pueden
confundir con los efectos de las propias enfermedades, de
la administración intermitente de corticoides orales y otras
comorbilidades.
Entre los efectos sistémicos se han descrito la supresión
del eje adrenal, infecciones pulmonares como neumonía e
infección por micobacterias, efectos oculares (aumento de
presión ocular, cataratas) y efectos musculoesqueléticos
(desaceleración del crecimiento, osteoporosis). Otros posibles
efectos adversos podrían ser alteraciones en la piel, miopatía,
atrofia del epitelio de la vía aérea, efectos psiquiátricos y
alteraciones del metabolismo de la glucosa, aunque estos
últimos no han sido claramente demostrados en los distintos
estudios al respecto. El riesgo de un paciente de presentar
efectos sistémicos dependerá de muchos factores, incluidos
la dosis administrada, el lugar del depósito del fármaco, el
sistema de inhalación utilizado, diferencias individuales en
la respuesta al corticoide y las comorbilidades individuales.
En la EPOC se han identificado algunos factores de riesgo
que se asocian a mayor probabilidad de neumonía, entre los
que se encuentran el tabaquismo, historia de neumonías
previas, índice de masa corporal menor de 25 y FEV1 <50%6.
Según el National Institute of Clinical Excellence (NICE)
ninguno de los CI disponibles en este momento está autorizado para emplearse de forma aislada en el tratamiento de la
EPOC7 El tratamiento habitual con ICS mejora los síntomas, la
Revista de Patología Respiratoria Vol. 18 Supl. 1 - Abril 2015
función pulmonar y la calidad de vida y reduce la frecuencia
de las exacerbaciones en pacientes con EPOC estable con
un FEV1 del valor de referencia < 60% (evidencia A) según
la guía GOLD2, que también indica que la monoterapia con
ICS en la EPOC no está indicada porque es menos efectiva que la combinación de ICS y beta2 agonistas de acción
prolongada(LABA) (evidencia A). La Guía Española de la
EPOC (GesEPOC)1 de la Sociedad de Neumología y Cirugía
Torácica (SEPAR) refiere que aunque la prevención de agudizaciones se ha evaluado en la mayoría de los estudios para
los pacientes graves o muy graves (grado de obstrucción
II y IV, FEV1 < 50%) y con frecuentes agudizaciones, en
algunos estudios realizados en pacientes con menor gravedad funcional (FEV1 < 60%) también los resultados avalan
el uso de estos fármacos, por lo que parece que el principal
determinante del beneficio sea la presencia de agudizaciones
repetidas, es decir, el fenotipo agudizador, y no el grado de
obstrucción al flujo aéreo. Por este motivo pueden ensayarse en pacientes en nivel de gravedad II que persisten
con agudizaciones a pesar de un tratamiento con uno o dos
broncodilatadores de larga duración. En la EPOC, los ICS se
deben utilizar siempre asociados a un broncodilatador de
acción prolongada (BDLD) (evidencia alta, recomendación
fuerte a favor).
Retirada de los ICS
Debido a que debe buscarse un equilibrio entre los beneficios de los ICS en la EPOC con sus potenciales efectos
secundarios a largo plazo, se está planteando qué pacientes
con EPOC en tratamiento con ICS podrían ser subsidiarios
de un descenso o incluso una retirada de este tratamiento
sin incrementar el riesgo de agudizaciones o provocar un
descenso significativo de la función pulmonar.
La GesEPOC plantea que en pacientes con fenotipo mix8
to se puede ensayar la reducción de dosis de ICS hasta
conseguir la mínima dosis eficaz, al igual que se realiza
en el asma. No se recomienda dejar a estos pacientes con
tratamiento con BDLD sin ICS. En pacientes con fenotipo
agudizador GesEPOC cree que no es posible especificar una
S77
pauta de reducción de tratamiento en caso de estabilidad.
Para plantear una reducción del tratamiento sugiere que
debe haber transcurrido al menos un año sin agudizaciones.
En pacientes leves o moderados (nivel de gravedad I-II),
sin fenotipo mixto y que sigan tratamiento con CI en dosis
altas, se debe reevaluar la necesidad de proseguir con estos
fármacos. Algunos estudios indican que la retirada brusca
de CI puede desencadenar una agudización9, aunque una
revisión sistemática reciente concluye que no hay suficientes
pruebas científicas para relacionar la retirada de ICS con las
agudizaciones10. En cualquier caso, se deberá individualizar la
indicación, nunca en pacientes que persisten con una prueba
broncodilatadora positiva o con eosinofilia en el esputo a
pesar del tratamiento con ICS10,12, y realizarla solamente en
pacientes estables, sin agudizaciones por lo menos durante
un año, fuera de las temporadas invernales de mayor incidencia de agudizaciones12, con reducción progresiva de las
dosis y con un seguimiento clínico y espirométrico estrecho1.
En el ensayo Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimised bronchodilator Management (WISDOM)13 se planteaba la hipótesis de que mediante una retirada gradual
y controlada de los ICS, el riesgo de exacerbación sería
similar al de continuar el tratamiento con ICS en pacientes
con EPOC grave o muy grave (GOLD 3-4) y antecedentes
de exacerbaciones que tomaban LABA (salmeterol) + LAMA
(tiotropio). Se seleccionaron más de 4.000 pacientes en un
ensayo controlado activo, de grupos paralelos, doble ciego
y 12 meses de duración. Recibieron triple terapia (tiotropio,
salmeterol y fluticasona 2 veces al día) con un período de
preinclusión de 6 semanas. Después se aleatorizaron para
seguir con la triple terapia o retirar los ICS en 3 pasos a
lo largo de 12 semanas. Se evaluaron las exacerbaciones
(variable primaria), la espirometría, la disnea y el estado
general de salud. Finalmente, se retiraron los ICS a 1.242
pacientes y se mantuvieron en 1.243 pacientes. La retirada
de ICS estuvo dentro del margen de no inferioridad predeterminado de 1,20 para el límite superior del intervalo
de confianza del 95% respecto a la primera exacerbación
moderada o grave durante el tratamiento, por lo que se concluyó que los resultados al retirar los ICS no eran inferiores
a su mantenimiento. La retirada no produjo cambios en la
disnea y solo una mínima variación en la calidad de vida en
la semana 52 (p = 0,06). En la semana 18, tras la retirada
de los ICS, el descenso promedio ajustado respecto al valor
basal de FEV1 valle fue 38 ml mayor que con los ICS (p <
0,001) y 43 ml al final del ensayo (p = 0,001).
Recientemente ha sido publicado un documento de consenso que ha sido elaborado por un grupo de profesionales
con trayectoria asistencial e investigadora en la EPOC que
pretende consensuar estrategias de utilización de los ICS en
la EPOC estable14. Para determinar el grado de acuerdo entre
los expertos se utilizó el método Delphi, que utiliza juicios de
expertos considerando las respuestas a un cuestionario para
examinar las probables orientaciones del desarrollo de procesos de cambio. El grupo de expertos alcanzó el consenso
en afirmar que la retirada de los ICS en la EPOC es factible a
pesar de la escasa y heterogénea evidencia sobre la misma,
dado que estudios recientes refuerzan la idea propuesta desS78
de GesEPOC de que la retirada es segura en pacientes que
no han padecido agudizaciones y se encuentran estables10,15.
Las nuevas evidencias generadas por el estudio WISDOM13
refuerzan la idea de la seguridad de la retirada de ICS en
pacientes con EPOC según este panel de expertos, incluso
en aquellos pacientes más graves, sin que aparezcan exacerbaciones en el curso del tiempo, siguiendo una retirada
progresiva de los mismos, aunque son necesarios estudios
que caractericen mejor a aquellos pacientes en los que esta
retirada es segura. Al someter a votación del grupo de expertos los requisitos clínicos necesarios para plantear la retirada
de ICS a un paciente con EPOC, el grupo alcanzó el consenso
en 2 de ellos (ausencia de fenotipo mixto EPOC-asma y la
ausencia de agudizaciones en los 2 años previos), que fueron considerados como requisitos recomendables, y otros 2
(ausencia de prueba broncodilatadora positiva y ausencia de
deterioro tras el paso de dosis altas a dosis medias de CI)
que fueron votados también mayoritariamente.
Conclusiones
Las nuevas evidencias respecto a la factibilidad de la
retirada de los ICS en la EPOC generadas por los estudios
aquí comentados, así como las recomendaciones de expertos
tanto de las guías clínicas como de documentos de consenso
de expertos en EPOC requieren validación en estudios prospectivos o ensayos clínicos aleatorizados con seguimiento a
más largo plazo. Principalmente se deberían concretar qué
requisitos debe tener el paciente con EPOC para considerar
una retirada de ICS, tanto por el riesgo de los efectos secundarios del fármaco, como por el posible escaso beneficio del
tratamiento con ICS en ese momento. Así mismo se debería
plantear si algunos de los pacientes tratados con ICS se pueden beneficiar de algún otro tratamiento alternativo para el
objetivo de reducción de las exacerbaciones, de manera que
no siempre se añadan tratamientos de forma consecutiva
sino que se pueda valorar la retirada de unos y la introducción de otros hasta alcanzar el beneficio clínico deseable.
Bibliografía
1. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P,
Quintano JA, et al. S0300-2896(14)70070-5. Spanish guideline
for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014;
50(Suppl 1): 1-16.
2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention
of Chronic Obstructive Lung Disease. Update 2015. Disponible
en: www.goldcopd.org
3. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA, Chinchilli VM,
Drazen JM, et al. Issues in the use of inhaled glucocorticoids.
The Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care
Med. 1996; 153: 1739-48.
4. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid
therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern
Med. 1999; 159: 941-55.
5. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Impact of inhaled corticosteroid-induced oropharyngeal adverse events: results from a
meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98: 225-38.
Revista de Patología Respiratoria Vol. 18 Supl. 1 - Abril 2015
6. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled
corticosteroids alone or in combination: TORCH study results.
Eur Respir J. 2009 ; 34: 641-7.
in patients with COPD treated in general practice. Prim Care
Respir J. 2004; 13: 48-55.
7. National Institute for Health and Clinical Excellence. Chronic
obstructive pulmonary disease. Disponible en: www.nice.org.uk
12.Liesker JJW, Bathoorn E, Postma DS, Vonk JM, Timens W, Kerstjens HAM. Sputum inflammation predicts exacerbations after
cessation of inhaled corticosteroids in COPD. Respir Med. 2011;
105: 1853-60.
8. Soler-Cataluña JJ, Cosío B, Izquierdo JL, López-Campos JL, Marín
JM, Agüero R, et al. Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD. Arch Bronconeumol. 2012; 48:
331-7.
13.Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H,
Tetzlaff K, et al. the WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med.
2014; 371: 1285-94.
9. Van der Valk P, Monninkhof E, Van del Palen J, Zielhuis G, Van
Herwaarden C. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The COPE
study. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1358-63.
14.Alcázar Navarrete B, Casanova C, Miravitlles M, de Lucas P, Riesco
JA, Rodríguez González-Moro JM. Documento de consenso: Uso
adecuado de los corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 193-8.
10.Nighat J, Nadeem NJ, Taylor S, Eldridge SM. Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD: a systematic review
and comment on trial methodology. Respir Res. 2011; 12: 107.
15.Vogelmeier C, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VKT, D’Andrea
P, Chen H, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with
chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): A randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med.
2013; 1: 51-60.
11.Schermer TRJ, Hendriks AJC, Chavannes NH, Dekhuijzen PNR,
Wouters EFM, Van der Hoogen H, et al. probability and determinants of relapse after discontinuation of inhaled corticosteroids
Revista de Patología Respiratoria Vol. 18 Supl. 1 - Abril 2015
S79