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de Archivos de
Bronconeumología
Avances en el tratamiento
broncodilatador de la EPOC
Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 3 · NÚMERO 6 · AÑO 2016
Visión evolutiva en el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC)
Autores
Julio Ancocheaa, Marc Miravitllesb
a
b
Servicio de Neumología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid, España
Servicio de Neumología, Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España
Correspondencia
Marc Miravitlles
Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron
P. Vall d’Hebron 119-129. 08035 Barcelona, España
Tel.: +34 93 274 61 07. E-mail: [email protected]
RESUMEN
A lo largo de los últimos años se han realizado numerosos avances relacionados con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La EPOC
es una enfermedad prevalente, compleja y heterogénea. Durante las últimas dos décadas se han desarrollado numerosas guías de práctica clínica nacionales e internacionales que han ido englobando y adaptando las nuevas evidencias disponibles sobre la enfermedad. En un primer momento, las
guías ofrecían un tratamiento de la EPOC basado fundamentalmente en datos espirométricos; sin embargo, las versiones más actualizadas incluyen
una visión mucho más multidimensional y holística de la enfermedad, centrada en el paciente y en sus síntomas. Paralelamente a la evolución de las
guías de tratamiento de la EPOC, se ha producido también una evolución en el tratamiento farmacológico, con un cambio de paradigma basado
principalmente en la aparición de los broncodilatadores combinados de acción prolongada. Este artículo revisa la evolución de las guías clínicas de
manejo de la EPOC a lo largo de los últimos años y ofrece una visión de cómo ha ido cambiando el tratamiento farmacológico de esta enfermedad.
INTRODUCCIÓN
La EPOC es una enfermedad compleja y heterogénea, con una alta incidencia y una elevada morbimortalidad, pero prevenible y tratable1,2. A lo
largo de los últimos años son muchos los avances que se han conseguido
relacionados con esta enfermedad. Se ha caracterizado con mayor detalle
la heterogeneidad de la EPOC y se han definido los diferentes estadios
y el concepto de fenotipo clínico1-3. Además, se han desarrollado nuevas
terapias farmacológicas, dentro de las que destacan los broncodilatadores
combinados de acción prolongada, compuestos por un anticolinérgico
de acción prolongada (LAMA) y un agonista beta-2 de acción prolongada (LABA). Asimismo, se ha evolucionado en el conocimiento disponible acerca de las exacerbaciones y de cómo estas afectan a la calidad
de vida y a la mortalidad de los pacientes con EPOC1. Estos avances
se han ido reflejando tanto a nivel nacional, con la guía de práctica clínica española de la EPOC, GesEPOC2,3, como a nivel internacional,
con la iniciativa Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD), que recoge recomendaciones sobre la enfermedad1.
El objetivo de este artículo es realizar una revisión de la evolución de las
guías clínicas de tratamiento de la EPOC a lo largo de los últimos años,
Ancochea J, Miravitlles M. Monogr Arch Bronconeumol. 2016;3(6):167-172
así como ofrecer una visión de cómo ha ido evolucionando el tratamiento farmacológico de esta enfermedad. Asimismo, se responderán algunos
interrogantes clínicos sobre estas cuestiones.
VISIÓN Y EVOLUCIÓN DE LAS GUÍAS DE
TRATAMIENTO DE LA EPOC
Las guías de práctica clínica tienen como objetivo caracterizar al paciente con EPOC y servir como herramienta para orientar al médico en el
tratamiento de la enfermedad2,3. Estas guías han evolucionado mucho a
lo largo de los últimos años. En 1998 se creó la iniciativa GOLD y en
2001 se publicó el primer documento de consenso que recogía la estrategia global para el diagnóstico, manejo y prevención de la EPOC. Entre
2001 y 2013 este informe se actualizó cada cinco años. Desde 2013
las revisiones han sido anuales, debido a la necesidad de incluir la gran
cantidad de información proveniente de los numerosos ensayos clínicos
y avances realizados en este periodo de tiempo. Los informes GOLD
originales aportaban un enfoque de la enfermedad centrado en los datos espirométricos, especialmente en el volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (FEV1). Sin embargo, las versiones más recientes
aportan una evaluación más multidimensional de la EPOC, y la versión
publicada en 2011 ya incluía escalas de evaluación de síntomas (cuestio-
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nario mMRC, modified British Medical Research Council) y de calidad de
vida (cuestionario CAT, COPD Assessment Test), así como información
más extensiva sobre las exacerbaciones. Asimismo, la clasificación de los
pacientes en estadios GOLD A-D (estadios 1-4) ha sido controvertida,
pero ha supuesto un paso hacia delante al reconocer la heterogeneidad
de esta enfermedad1.
En nuestro país disponemos de la guía española de la EPOC,
GesEPOC2,3. La elaboración de esta guía ha involucrado a diez sociedades científicas y a más de 150 profesionales de la EPOC. GesEPOC
nació siguiendo la línea de GOLD, y supone una continuidad de las
guías elaboradas por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía
Torácica (SEPAR), a las que incorpora los últimos avances sobre la
enfermedad y también una adaptación de contenidos de los informes
GOLD1-6. GesEPOC reconoce que la EPOC es una enfermedad heterogénea y compleja, lo que ha supuesto un cambio en el enfoque del
tratamiento de esta patología. Esta guía ha recogido el reconocimiento
de los fenotipos clínicos y la clasificación de la gravedad basada en las escalas multidimensionales BODE/BODEx, con el objetivo de identificar
características clínicas tratables que permitan personalizar el tratamiento
del paciente3,7-9. Asimismo, aborda conceptos controvertidos, como el
fenotipo mixto EPOC-asma, la retirada de corticoides inhalados, el tratamiento antibiótico a largo plazo o el tratamiento de la EPOC al final
de la vida. Además, este documento se encuentra en continua evolución,
a medida que van incorporándose las nuevas evidencias. La próxima edición contará con la colaboración de la Cochrane Library Iberoamericana
y ahondará en temas como el asthma-COPD overlap syndrome (ACOS),
el fenotipo mixto EPOC-asma, la estratificación, las comorbilidades, los
modelos de atención integrada, el tratamiento combinado frente a la
doble broncodilatación y la broncodilatación de monoterapia frente a la
broncodilatación combinada.
Es importante subrayar que el público diana de GesEPOC no son solamente los médicos especialistas en EPOC, sino que dicha guía procura
ser un documento dirigido también a los médicos no especialistas en la
enfermedad: pretende reunir de una manera completa, rápida y eficiente
la evidencia disponible sobre la enfermedad, de manera que el médico
pueda usarla para tomar decisiones acerca de cuál es el mejor tratamiento para el paciente con EPOC. Por ello, la guía GesEPOC ha utilizado
una terminología que pretende ser práctica y aplicable a la clínica diaria, como, por ejemplo, los conceptos de fenotipo mixto EPOC-asma, no
agudizador o bronquitis crónica3. De hecho, la orientación práctica de
la guía GesEPOC ha sido utilizada como ejemplo para la elaboración
de otras guías europeas sobre la EPOC10,11. Esto también ha impulsado
que, recientemente, especialistas en neumología de diferentes países europeos se hayan reunido para redactar un documento de revisión sobre
las similitudes y diferencias de las guías europeas disponibles hasta la
fecha12. Se ha observado, por ejemplo, que muchas de las guías europeas
reconocen los diferentes tipos o fenotipos clínicos, con pacientes que
responden de manera también diferente a los tratamientos. A raíz de este
proyecto conjunto, se ha concluido que las guías deben incluir información tanto sobre las mediciones objetivas de la función pulmonar (por
ejemplo, pruebas espirométricas) como sobre los resultados informados
por el paciente (patient-reported outcomes). El objetivo a medio plazo es
redactar documentos globales, fundados en la evidencia, que cada país
pueda después adaptar a su realidad nacional12.
Dos de los aspectos clave de las ediciones más actuales de las guías son,
en primer lugar, las novedades terapéuticas para el tratamiento de la
EPOC, especialmente con el desarrollo de los broncodilatadores de acción prolongada, y, en segundo lugar, el papel más relevante otorgado
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a las exacerbaciones. La evolución del tratamiento farmacológico de la
EPOC se revisará en la siguiente sección de este artículo. En cuanto a
las exacerbaciones, existe una gran controversia sobre cómo definir qué
es una exacerbación en la EPOC. Es obvio que el número de exacerbaciones se ha reducido a lo largo de los años. Por ejemplo, los estudios
iniciales con tiotropio reportaron un número de exacerbaciones más
elevado que los estudios más recientes13-18. Esto se debe, por una parte,
a un cambio en el perfil del paciente y, por otra, a que los tratamientos
han mejorado. La importancia de las exacerbaciones radica en que estos
pacientes son los que tienen un riesgo más alto de morbimortalidad y
son los que deben ser tratados con una especial dedicación por parte del
especialista.
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO DE LA EPOC
Los avances en el conocimiento de la EPOC han ido acompañados de
una evolución en el tratamiento farmacológico de la enfermedad. En
un primer momento, se desarrollaron los broncodilatadores de acción
corta, como el bromuro de ipratropio o el salbutamol19,20. Los broncodilatadores de acción corta implicaban una administración frecuente y
problemas de adherencia. Unos años después, aparecieron los broncodilatadores combinados, constituidos por un anticolinérgico de acción
corta (SAMA) y un agonista beta-2 de acción corta (SABA)21. Más recientemente, se han desarrollado los broncodilatadores de acción larga,
LAMA y LABA, primero en monoterapia y, en los últimos años, también en combinación.
La utilización de los corticoides inhalados para el tratamiento de la EPOC
también ha cambiado a lo largo de las últimas décadas. En general, se
reconoce que se ha realizado un uso excesivo de los corticoides inhalados
en el tratamiento de esta enfermedad, lo cual se debe a varias razones.
En primer lugar, la confusión existente entre las respuestas inflamatorias
del asma y la EPOC y los resultados positivos que se habían obtenido
tratando el asma con corticoides inhalados hicieron pensar que el uso de
los mismos también podría ser beneficioso en la EPOC, a pesar de las
diferencias fisiopatológicas entre ambas enfermedades. Además, no existía ningún otro fármaco antinflamatorio disponible para el tratamiento
de la EPOC. Por otro lado, en los estudios realizados usando corticoides
inhalados en EPOC, estos casi siempre se han combinado con agonistas
beta-2, y existe información limitada sobre el uso aislado de corticoides
inhalados para el tratamiento de esta enfermedad22. En una amplia mayoría de los estudios que utilizaban corticoides inhalados + LABA para el
tratamiento de la EPOC se vio que los pacientes mejoraban y se atribuyó
gran parte de dicha mejoría a los corticoides inhalados; sin embargo, es
muy probable que una gran parte de la misma fuera atribuible a la acción
del LABA, puesto que sí que hay datos que demuestran que los LABA
por sí solos producen una mejoría en pacientes con EPOC. Asimismo,
muchos de esos estudios interpretaron los datos en función del promedio de la mejoría de la población, y no de la individual de cada paciente.
La importancia de esto radica en que el promedio de una mejoría no
puede aplicarse a la práctica clínica diaria, ya que lo que interesa en
esta es la respuesta individual de cada paciente. Como consecuencia, se
originó el concepto de paciente “respondedor”, que permite identificar
de manera más exacta a aquellos individuos que realmente responden al
tratamiento. Además, hay ensayos clínicos que han demostrado que el
uso generalizado de corticoides inhalados en EPOC no siempre es tan
beneficioso como se pensaba en un principio23,24.
Uno de los cambios de paradigma más importantes dentro del tratamiento de la EPOC ha sido la aparición de los LAMA, especialmente del
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tiotropio. El tiotropio es el único LAMA que tiene evidencia científica de
eficacia y seguridad a largo plazo, más allá de un año de seguimiento, con
disminución de las exacerbaciones y de la mortalidad16-18. Hay más de
176 ensayos clínicos y más de 30 millones de pacientes tratados con esta
medicación. Existen evidencias suficientes de que el tiotropio mejora la
función pulmonar, la capacidad inspiratoria, los síntomas en reposo y
con ejercicio, la calidad de vida y, sobre todo, las exacerbaciones16-18,25-27.
El estudio UPLIFT mostró que el tiotropio reducía las exacerbaciones y
mejoraba la calidad de vida, además de mantener la broncodilatación a
lo largo de varios años16-18. El estudio POET demostró que el tiotropio
era superior al LABA salmeterol en la prevención de las exacerbaciones25.
De manera similar, el tiotropio también proporcionó mayor protección
frente a las exacerbaciones que el LABA indacaterol28.
¿Cuál ha sido la principal aportación del tiotropio al tratamiento de la EPOC?
De manera similar a la evolución de los LAMA, los LABA también han
ido avanzando. Olodaterol es un LABA que se sustenta en diez estudios
de fase III, con más de 4.000 pacientes tratados29. Olodaterol tiene un
inicio de acción rápido, y cuando se añade al tiotropio potencia la mejoría en la función pulmonar, la calidad de vida y la reducción de la disnea. Por tanto, la combinación tiotropio + olodaterol ofrece una nueva
perspectiva en el tratamiento de la EPOC. Los efectos beneficiosos de
esta doble broncodilatación de larga acción ya se han demostrado en los
estudios pivotales, que incluyeron a más de 5.000 pacientes30,31. Además,
este broncodilatador combinado continúa estudiándose dentro de los
diferentes ensayos clínicos que componen el programa de desarrollo clínico TOviTO®, los cuales aportarán más datos a lo largo de los próximos
dos o tres años32,33.
¿Nos encontramos ante un inicio de cambios en el paradigma
del tratamiento de la EPOC con las nuevas terapias de combinación LAMA + LABA y, en concreto, con el broncodilatador combinado de tiotropio + olodaterol?
INTERROGANTES CLÍNICOS
¿Cuáles son los avances más importantes que se han producido en el conocimiento de la EPOC?
Fundamentalmente, han existido tres avances muy importantes:
1. Se ha identificado que la EPOC es una enfermedad compleja y heterogénea.
2. Se ha pasado de una visión pesimista y negativa sobre las posibilidades de tratamiento y el pronóstico de esta enfermedad a una visión
mucho más optimista. Ahora sabemos que esta enfermedad no es
solo prevenible, sino que tenemos tratamientos mucho más eficaces.
3. Asimismo, se ha pasado a disponer de una base importante de evidencia gracias a los avances en la investigación y a los grandes ensayos
clínicos que se han realizado a lo largo de los últimos 10-15 años.
¿Qué ha aportado el estudio UPLIFT a la EPOC?
El estudio UPLIFT ha aportado información muy valiosa16-18. Es el estudio de referencia que demuestra la eficacia y seguridad a largo plazo (4
años) del tiotropio, que actualmente es el broncodilatador LAMA por
excelencia. Aunque sabemos que es difícil llegar a diagnosticar y tratar
a pacientes en fases tempranas de la enfermedad, el estudio UPLIFT
demostró la eficacia del tiotropio en pacientes en estadio moderado
(GOLD 2). Por último, aunque en este estudio el tiotropio no frenó la
progresión de la enfermedad, sí que confirmó tener un efecto positivo
sobre la supervivencia16-18.
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El tiotropio fue el primer broncodilatador de acción prolongada que se
administró una vez al día. Además, demostró mejorar la función pulmonar por encima de las medicaciones que se habían utilizado anteriormente. Con los datos provenientes de los grandes ensayos clínicos,
como el estudio UPLIFT, se vio que esa mejoría en la función pulmonar
iba asociada a una reducción en las exacerbaciones y a una mejoría en la
calidad de vida16-18. Anteriormente, estas mejorías habrían sido impensables en la EPOC, pero a raíz de tener disponibles medicaciones como
el tiotropio, se ha visto que es una enfermedad tratable y en la que se
pueden conseguir mejorías sustanciales.
Sí, nos encontramos ante una época de cambios en el tratamiento de
la EPOC. Así como el tiotropio marcó una nueva era en su tratamiento, la doble broncodilatación marcará otro cambio de paradigma en el
tratamiento de esta enfermedad. Principalmente, este cambio consistirá
en que se va a intentar conseguir la máxima broncodilatación en cada
paciente. Se ha demostrado que consiguiendo una broncodilatación óptima se logra mejorar también otros parámetros de la enfermedad. Por
tanto, no podemos conformarnos con una broncodilatación subóptima.
Tradicionalmente, el tratamiento se realizaba de forma escalonada, aportando inicialmente un fármaco para alivio de los síntomas, sin llegar a
indicar un segundo broncodilatador hasta no percibir una persistencia
de los síntomas clínicos en el paciente. Así, el paciente podía encontrarse
durante largos períodos con un tratamiento subóptimo, de forma que
se le privaba de los potenciales beneficios de un tratamiento óptimo.
Un aspecto que apoya este enfoque es que actualmente existen broncodilatadores combinados que son seguros y eficaces. Combinar LAMA
+ LABA, como en el caso de tiotropio + olodaterol, no aumenta los
efectos adversos y, en cambio, potencia los efectos beneficiosos. Con una
medicación que presenta estas características, hay una menor necesidad
de hacer un tratamiento escalonado. Se puede pasar de ese abordaje escalonado a intentar obtener una broncodilatación máxima u óptima desde
el principio para la mayoría de los pacientes. Dentro de este cambio de
paradigma, también se plantearán cuestiones como el tratamiento de
pacientes en estadios iniciales de la EPOC o la aplicación de evidencias
recientes que apoyan la elección del tratamiento con LAMA + LABA
frente a LABA + corticoides inhalados en la prevención de exacerbaciones en determinados subgrupos de pacientes.
¿Cuándo se debe administrar el broncodilatador combinado
tiotropio + olodaterol? ¿Debe administrarse en pacientes en
fase temprana?
En el estudio UPLIFT el tiotropio demostró que era especialmente eficaz en los pacientes en estadio GOLD 2, al reducir la tasa de declive
del FEV1 posbroncodilatación y el número y riesgo de exacerbaciones y
aumentar la función pulmonar y la calidad de vida17. Cuando se compara la combinación de tiotropio + olodaterol frente a la monoterapia de
tiotropio en pacientes GOLD 2, el tratamiento combinado se asoció de
manera significativa a un declive menor del FEV1 posbroncodilatación
y a una reducción de la disnea en un 43%. Los resultados del estudio
UPLIFT sugieren que se debe instaurar tratamiento para aquellos pacientes sintomáticos en el estadio GOLD 217.
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¿Cambiará la nueva guía GesEPOC la práctica clínica y el
tratamiento de los pacientes de EPOC?
El objetivo de guías clínicas como GesEPOC es, efectivamente, intentar
racionalizar la práctica clínica y el tratamiento de la enfermedad6. Reconocemos que conseguir esto no es fácil y que la implementación de
las guías en la práctica diaria es un proceso que lleva tiempo y esfuerzo.
Sin embargo, una encuesta reciente ha mostrado que casi la mitad de las
historias clínicas de los hospitales españoles ya incluyen la determinación
de los fenotipos de la EPOC. Esto indica que la información incluida en
GesEPOC va asumiéndose en la práctica diaria. En nuestra opinión, este
es el primer paso para conseguir un tratamiento más personalizado de
la EPOC. GesEPOC tiene como objetivo principal poder resumir la información más relevante sobre la enfermedad de manera que permita al
médico poder enfocar el tratamiento de manera personalizada para cada
paciente, elegir las mejores medicaciones para cada caso y, así, minimizar
el riesgo de efectos adversos.
¿Son cambiantes los fenotipos en el tiempo?
Los fenotipos suelen ser estables, pero en ocasiones existe la posibilidad
de que cambien, bien de manera espontánea, bien como consecuencia
del tratamiento. De hecho, en ocasiones hay interés en que el fenotipo
varíe y este es uno de los objetivos del tratamiento, como en el caso
del fenotipo agudizador. En este ejemplo, el fenotipo realmente no ha
cambiado, pero puede ser modificado por la acción del tratamiento que
mejora la prevención de la agudización.
¿Cuál es su opinión sobre la hospitalización domiciliaria de
los pacientes con EPOC?
La hospitalización domiciliaria es un área en creciente expansión. Por
ejemplo, en algunos centros existen programas de alta precoz. Se ha observado que los pacientes con EPOC que ingresan en el hospital tienen
una estancia media de siete días, pero hay algunos que cumplen una serie
de criterios y pueden ser dados de alta entre 24 y 72 horas tras el ingreso.
Estos individuos pueden ser candidatos a recibir un alta precoz, y el
resto de los días de seguimiento que sean necesarios se pueden realizar a
domicilio, lo que garantiza la continuidad asistencial.
vertir el concepto de control en un concepto útil que pueda traducirse
en actuaciones clínicas concretas. Se está trabajando para conseguir este
objetivo y es probable que pronto se pueda desarrollar una propuesta basada en la evidencia sobre cómo poder evaluar el control en los pacientes
con EPOC.
¿Sería recomendable retirar los corticoides inhalados en pacientes con EPOC grave con prueba broncodilatadora positiva si se vuelve negativa con el tiempo?
En principio, un paciente con EPOC grave no es el candidato ideal para
retirar los corticoides inhalados. Sería mejor iniciar la retirada de corticoides inhalados en pacientes leves o moderados estables que estén tratados de forma inadecuada con corticoides inhalados. En estos casos, la
retirada de corticoides inhalados se puede realizar con seguridad siempre
que no cumplan criterios de fenotipo mixto asma-EPOC y se sustituyan
por doble broncodilatación.
Si hay tantos tratamientos para la EPOC, ¿por qué sigue siendo la tercera causa de muerte?
El tabaquismo es una enfermedad adictiva, crónica y recurrente. En España, el 80% de los casos de EPOC están íntimamente ligados al consumo de tabaco. Además, existen comorbilidades asociadas a la propia
EPOC, al envejecimiento y al tabaquismo. En general, el paciente con
EPOC que ingresa en el hospital tiene una media de tres a cuatro comorbilidades al año. Por ello, los pacientes con EPOC son pacientes complejos, que en ocasiones mueren a consecuencia de la EPOC pero que
en otras lo hacen a causa de sus otras comorbilidades asociadas al tabaquismo y a la edad. Es importante mencionar que, aunque la mortalidad
asociada a la EPOC aún es alta, los datos de los últimos años indican que
la mortalidad por esta enfermedad está disminuyendo gradualmente.
Es clave recordar que las hospitalizaciones asociadas a la EPOC no dejan
de suponer un fracaso del tratamiento de la enfermedad. Dentro de los
costes directos asociados a la EPOC, la mayor parte son los asociados a
las hospitalizaciones. Por tanto, lo ideal es intentar minimizar las exacerbaciones graves, que son las que habitualmente conducen a la hospitalización del paciente. Para ello existen tratamientos farmacológicos, así
como otro tipo de estrategias que pueden implementarse. Por ejemplo,
en la Comunidad de Madrid existe el programa PROMETE, proyecto
de telemonitorización domiciliaria para enfermos con EPOC grave que
se utiliza actualmente en este sentido. El objetivo de este programa es
detectar precozmente una posible exacerbación, actuar rápidamente para
intentar abortar el curso evolutivo de la misma e intentar evitar así el
ingreso hospitalario.
¿Se llegará realmente a definir, al igual que en el asma, el
concepto de control en la EPOC?
Sí, el objetivo es llegar a definir también el concepto de control en la
EPOC. El término control se usa en la clínica diaria, pero lo que ahora
necesitamos es poder darle una forma más concreta y cuantificarlo con
criterios objetivos que puedan ser usados por todos. Así, podremos con-
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