Download Artículo completo en pdf

Terapia farmacológica
ALASTAIR J.J. WOOD, M.D., Editor
La disfunción eréctil
Tom F. Lue, M.D.
La disfunción eréctil se define como la incapacidad
de conseguir y mantener una erección suficiente para
permitir un coito sexual satisfactorio.1 Se ha calculado
que afecta a unos 20 o 30 millones de hombres en los
Estados Unidos.2,3 Puede estar ocasionada por daño
psicológico, neurológico, hormonal, arterial o cavernoso o ser consecuencia de una combinación de estos factores. En este artículo proporcionamos una breve visión
general de la fisiología de la erección y de la fisiopatología de la disfunción eréctil, seguida de una discusión
sobre el tratamiento farmacológico para este trastorno.
La fisiología de la erección del pene
La erección del pene es un suceso neurovascular
modulado por factores psicológicos y por el estado
hormonal. Durante la estimulación sexual, los impulsos
nerviosos causan la liberación de neurotransmisores de
las terminaciones nerviosas cavernosas y de los factores de relajación de las células endoteliales del pene,
ocasionando la relajación del músculo liso en las arterias y arteriolas que nutren al tejido eréctil y un aumento del flujo sanguíneo en el pene. Al mismo tiempo, la
relajación del músculo liso trabecular aumenta la distensibilidad de los sinusoides, facilitando el llenado
rápido y la expansión del sistema sinusoidal (Fig. 1). El
plexo venular de la subtúnica está por tanto comprimida entre la trabécula y la túnica albugínea, ocasionando
una oclusión casi total de la salida del flujo venoso.4,5
Estos sucesos atrapan la sangre dentro del cuerpo
18
cavernoso y levantan el pene de una posición dependiente a una posición erecta, con una presión intracavernosa de aproximadamente 100 mmHg (en la fase de
erección completa).
Durante la masturbación o el coito, ambas dos
cosas desencadenan el reflejo bulbocavernoso, los
músculos isquiocavernosos comprimen fuertemente la
base de la cuerpo cavernoso llena de sangre y el pene
se pone aún más duro, con una presión intracavernosa
que alcanza varios cientos de milímetros de mercurio
(la fase de erección rígida). Durante esta fase, la entrada y salida de fluido sanguíneo cesa temporalmente.6
El desentumecimiento puede ser el resultado del cese
de la liberación de neurotransmisor, de la irrupción de
unos segundos mensajeros a través de las fosfodiesterasas o de la descarga simpática durante la eyaculación.
La contracción del músculo liso trabecular reabre los
canales venosos, la sangre atrapada es expulsada y
vuelve la flacidez.
La neurofisiología de la erección del pene
El pene está inervado por nervios autónomos y
somáticos. En la pelvis, los nervios simpáticos y parasimpáticos se fusionan para formar los nervios cavernosos, que se introducen en el cuerpo cavernoso, cuerpo esponjoso y el glande para regular el flujo sanguíneo durante la erección y el desentumecimiento. El
Este artículo se ha publicado en la revista The New England Journal of
Medicine, 2000
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
componente somático, el nervio pudendo, es responsable de la sensación del pene y de la contracción y relajación de los músculos estriados extracorpóreos (bulbocavernosos e isquiocavernosos).
tres factores: la actividad intrínseca miogénica,7 la
transmisión neuroadrenérgica,8 y los factores de contracción derivados del endotelio, tales como la prostaglandina F2_ y las endotelinas. 9,10
Flacidez del pene
La erección del pene
El mantenimiento de músculo liso intracorpóreo
en un estado semicontraído (Fig. 2), es el resultado de
El óxido nítrico liberado durante la neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica y por el endotelio
Próstata
Nervio cavernoso
(autonómico)
Vena dorsalprofunda
Arteria dorsal
Arteria dorsal
Nervio dorsal
(somático
Nervio dorsal
Erecto
(somático
Arteria circunfleja
Vena circunfleja
Espacios
sinusoidales
Flácido
Arterias helicinas
Vena dorsalprofunda
Túnica albugínea
Espacios sinusoidales
Cuerpo cavernoso
Músculo liso
trabecular
Plexo venular
subtunical
Arteria cavernosa
Figura 1. Anatomía y Mecanismo de la Erección del Pene.
Los nervios cavernosos (autonómicos), que viajan posterolateralmente hacia la próstata, entran en el cuerpo cavernoso y el cuerpo esponjoso para regular el flujo sanguíneo peneano durante la erección y el desentumecimiento. Los nervios dorsales (somáticos), que son ramas de los nervios pudendos, son responsables principalmente de la sensación peneana. Los mecanismos de
erección y flacidez se muestran en las imágenes superiores e inferiores respectivamente. Durante la erección, la relajación del
músculo liso trabecular y la vasodilatación de las arteriolas ocasionan un aumento del flujo sanguíneo, que expande los espacios sinusoidales para alargar y ensanchar el pene. La expansión de los sinusoides comprime el plexo venular subtunical contra la túnica albugínea. Además, el estiramiento de la túnica comprime las venas emisarias, reduciendo así al mínimo el flujo
sanguíneo de salida. En el estado de flacidez, el flujo de entrada a través de las arterias helicinas contraídas y tortuosas es mínimo y hay un flujo de salida libre vía el plexo venular subtunical.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
19
Célula
muscular lisa
Adernérgico
Noradrenalina
Célula
endotelial
Proteina G
Efector
(Fosfolipasa C)
Diacilglicerol
Receptores
Protein
cinasa C
Inositol
trifosfato
aumentado
Adenil
ciclasa
Endotelio
AMPc
disminuido
Prostaglandina F2_
Retículo
endoplasmático
Calmodulin/
Ca2+
Miosina cinasa
de cadera
ligera
Inactivo
Calmodulin/Ca2+
miosina cinasa de cadera ligera
Activo
Fosforilación de la
miosina de cadera ligera
Ca2+
Aumentado
Ca2+
Circulación de los puenyes de
miosina a lo largo de la actina
Estimulación
Inhibición
Contracción del
músculo liso
Figura 2. Mecanismo molecular de la contracción del músculo liso peneano.
La noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y las endotelinas y prostaglandina F2_ del endotelio, activan los
receptores de las células del músculo liso para iniciar la cascada de reacciones que ocasionan la elevación de las concentraciones de calcio intracelular y la contracción del músculo liso. La proteína Cinasa C es un componente regulador del calcio independiente, fase sostenida de respuestas contráctiles inducidas por los agonistas.
es probablemente el principal neurotransmisor que
media en la erección del pene.11,12 Dentro del músculo,
el óxido nítrico activa una guanilil ciclasa soluble, que
eleva la concentración intracelular de guanosina cíclica
monofosfato (GMP). La GMP cíclica a su vez activa a
una proteína cinasa específica, que produce la fosforilación de ciertas proteínas y canales de iones, ocasionando
la apertura de canales de potasio y la hiperpolarización
de la membrana celular-muscular, secuestro de calcio
intracelular a través del retículo endoplasmático y bloqueo del flujo de calcio por la inhibición de los canales
20
de calcio. La consecuencia es una caída de las concentraciones de calcio citosólico y la relajación del músculo
liso (Fig. 3). Durante el regreso al estado de flacidez, el
GMP cíclico es hidrolizado a GMP por la fosfodiesterasa tipo 5. También se encuentran otras fosfodiesterasas
en el cuerpo cavernoso pero no parece que tengan un
papel importante en la erección. La comunicación entre
la células musculares lisas tiene lugar a través de espacios en las uniones de las membranas de células adyacentes, lo que permite el paso de iones y de segundos
mensajeros para sincronizar la actividad muscular.13
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
Nervio cavernoso
Adrenérgico
Célula
muscular lisa
Colinérgico
Célula
endotelial
Acetilcolina
Inositol
trifosfato
aumentado
Forskolin
Prostaglandina E1
Receptores
Proteina G
Adenil
ciclasa
Ca2+
L-arginina
O2
AMPc
PDE 2, 3, 4
ATP
ONSe
5’AMP
Nervio
cavernoso
Ca2+
K+
Ca2+
disminuido
Óxido
nítrico
GMPc-protein
cinasa
específica
Guanilil
ciclasa
GTP
Papaverina
AMPc- protein
cinasa
específica
Retículo
endoplasmático
Ca2+
La cabeza de la
miosina se
separa de la actina
Relajación del
músculo liso
cGMP
PDE 5
5’GMP
Ca2+
Sildenafilo
Papaverina
Zaprinast
Estimulación
Inhibición
Figura 3. (pagina de enfrente) Mecanismo molecular de la relajación del músculo liso peneano
El AMP cíclico (AMPc) y el GMP cíclico (GMPc), los segundos mensajeros intracelulares mediadores de la relajación del músculo liso, activan sus protein cinasas específicas, que producen la fosforilación de ciertas proteínas para causar la apertura de
los canales de potasio, cerrando los canales de calcio y el secuestro del calcio intracelular por el retículo endoplasmático. La
caída resultante del calcio intracelular lleva a la relajación del músculo liso. El sildenafilo inhibe la acción de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5, aumentando así la concentración intracelular de GMPc. La papaverina es un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa. La GTP significa guanosina trifosfato, y eNOS óxido nítrico sintetasa endotelial.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
21
Tabla 1. Clasificación y causas frecuentes de disfunción eréctil.
Categoría de disfunción eréctil
Trastornos frecuentes
Fisiopatología
Psicogénica
Presencia de ansiedad
Problemas en la relación
Estrés psicológico
Depresión
Pérdida de libido, sobreinhibición o
secreción de óxido nítrico dañada
Neurogénica
Accidente vascular cerebral o
enfermedad de Alzheimer
Lesiones en la médula espinal
Cirugía pélvica radical
Neuropatía diabética
Lesión pélvicas
nervioso o interrupción de la
transmisión neuronal.
Incapacidad para iniciar el impulso
Hormonal
Hipogonadismo
Hiperprolactinemia
Pérdida de libido y liberación
inadecuada de óxido nítrico
Vascular (arterial o
cavernosa)
Arteriosclerosis
Hipertensión
Diabetes mellitas
Traumatismo
Enfermedad de Peyronie
Flujo arterial inadecuado o
venoclusión dañada
Inducida por fármacos
Fármacos antihipertensivos y
antidepresivos
Antiandrógenos
Abuso de alcohol
Consumo de tabaco
Causada por otras
enfermedades sistémicas
y por el envejecimiento
Edad avanzada
Diabetes mellitus
Problemas renales crónicos
Cardiopatía isquémica
Patofisiología de la disfunción eréctil
La disfunción eréctil puede clasificarse como psicogénica, orgánica (neurogénica, hormonal, arterial, cavernosa o inducida por fármacos), o mezcla de psicogénica
y orgánica (Tabla 1). Esta última forma es la más común.
Disfunción eréctil psicogénica
Causas comunes de disfunción eréctil psicogénica
incluyen la presencia de ansiedad, la tirantez en la relación, la falta de estímulo sexual y los trastornos psi-
22
Supresión central
Disminución de la libido
Neuropatía alcohólica
Insuficiencia vascular
Habitualmente multifactorial,
ocasionando disfunciones
neurales y vasculares
quiátricos conocidos, tales como depresión y esquizofrenia. La fuerte asociación entre depresión y disfunción eréctil ha sido confirmada en dos estudios
recientes.14,15 En los hombres con esquizofrenia, el
problema más notificado es la disminución de la libido; los fármacos neurolépticos mejoran la libido pero
conducen a dificultades para la erección, el orgasmo
y la satisfacción sexual.16
Disfunción eréctil neurogénica
Los trastornos neurológicos, enfermedades tales
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
como el Parkinson, el Alzheimer, el accidente vascular
cerebral y traumas cerebrales causan a menudo disfunciones eréctiles por disminución de la libido o por impedir el inicio de una erección. En hombres con lesiones en
la médula espinal, el grado de funcionalidad eréctil
depende enormemente de la naturaleza, localización y
extensión de la lesión. La participación sensitiva de los
genitales es esencial para conseguir y mantener una erección de reflexogénica, y esto se convierte más importante a medida que los efectos de los estímulos psicológicos
amainan con la edad.
Evaluación y tratamiento para
hombres con disfunción eréctil
Recogida de la historiaclínica
Examen físico
Pruebas de laboratorio
Valoración
• Hallazgos clíniclamente significativos
• Objetivos y preferencias del paciente (y de su pareja)
Educación
• Sexual, fisiológica y fisiopatológica
Consejo
• Opciones diagnóstica y terapéuticas
Causas hormonales de disfunción eréctil
El déficit de andrógenos disminuye las erecciones
nocturnas y la libido. No obstante, se mantiene la erección como respuesta a una visión sexualmente estimulante se mantiene en hombres con hipogonadismo, demostrando que los andrógenos no son esenciales para la erección.17 La hiperprolactinemia de cualquier causa ocasiona disfunciones tanto reproductivas como sexuales, puesto que la prolactina inhibe la actividad central dopaminérgica y, por tanto, la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofina, ocasionando hipogonadismo hipogonadotrófico.
Causas vasculares de disfunción eréctil
Los factores de riesgo más frecuentes asociados con
la insuficiencia generalizada arterial del pene incluyen
hipertensión, hiperlipidemia, consumo de tabaco, diabetes mellitus e irradiación pélvica.18,19 La estenosis focal
de la arteria peneana común ocurre, con más frecuencia,
en hombres que han sufrido traumatismos pélvicos no
punzantes o traumatismos perineales (por ejemplo, accidentes de bicicleta).18 En los hombres que sufren hipertensión, el daño en la función eréctil no es por un aumento de la presión arterial en sí misma, sino por las lesiones
estenóticas arteriales asociadas.20
El fallo de las venas al cerrarse durante una erección
(disfunción venooclusiva) puede causar disfunción eréctil.21 La disfunción venooclusiva puede estar causada por
la formación de grandes canales venosos drenando el
cuerpo cavernoso, por cambios degenerativos en la túnica albugínea (debido a la enfermedad de Peyronie, edad
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
Toma
compartida
de
decisiones
Hipogonadismo
Problema complejo
Remitido a
especialistas para
evaluación y
tratamiento
Terapia
andrógena
Síntomas
cardiacos
Modificación del
estilo de vida
Cambio de medicación
Evaluación
cardiológica
Insatisfacción
con el resultado
Terapia
oral
Insatisfacción con
el resultado
Preferencia del
paciente o contraindicación de
sildenafilo
Remitir al
departamento
de urología
Dispositivo de constricción por vacío
o
Terapia transuretral
o
Inyección intracavernosa
Insatisfacción con el resultado
Cirugía vascular del pene
o
Implante de pene
Figura 4. Acercamiento al Diagnóstico y Tratamiento
de la Disfunción Eréctil.
23
avanzada o diabetes mellitas) o a daños traumáticos
(fractura de pene), alteraciones estructurales en el músculo liso cavernoso y el endotelio, pobre relajación del
músculo liso trabecular (en hombres con ansiedad y
con excesivo tono adrenérgico22) y comunicaciones
resultantes de una corrección quirúrgica de priapismo.
Disfunción eréctil inducida por fármacos
Se ha informado de que muchos medicamentos causan disfunción eréctil. Las vías de neurotransmisión central, incluyendo las vías serotoninérgicas, noradrenérgicas y dopaminérgicas involucrados en la función sexual,
pueden verse alteradas por antipsicóticos, antidepresivos
y fármacos antihipertensivos de acción central.
Los fármacos bloqueadores _–andrenérgicos
pueden causar disfunciones eréctiles potenciando la
actividad _1-adrenérgica en el pene. Se ha reportado
que los diuréticos tiazídicos producen disfunción
eréctil, pero se desconoce la causa. La espironolactona
puede causar fallos eréctiles así como ginecomastia
y disminución de la libido.
El consumo de cigarrillos puede inducir vasoconstricción y fuga venosa peneana debido a su efecto contráctil sobre el músculo liso cavernoso.23 El alcohol en
pequeñas cantidades mejora la erección y aumenta la
libido por su efecto vasodilatador y la supresión de la
ansiedad; no obstante, grandes cantidades pueden cau-
sar una sedación central, disminución de la libido y disfunción eréctil transitoria. El alcoholismo crónico
puede causar hipogonadismo y polineuropatía, que
podrían afectar al funcionamiento nervioso peneano.24
Se ha reportado que la cimetidina, un antagonista de los
receptores H2 de la histamina, reduce la libido y causa
fallos eréctiles; actúa como un antiandrógeno y puede
causar hiperprolactinemia.25 Otros fármacos que se
sabe que causan disfunciones eréctiles son los estrógenos y los fármacos con acción antiandrogénica, tales
como el ketoconazol y el acetato de ciproterona.
La disfunción eréctil debida a otras enfermedades sistémicas y al envejecimiento
La función sexual decae progresivamente en los
hombres sanos cuando envejecen. Por ejemplo, aumenta
el periodo de latencia entre la estimulación sexual y la
erección, las erecciones son menos rígidas, la eyaculación es menos enérgica, disminuye el volumen de la eyaculación y se alarga el periodo refractario entre las erecciones.26 También hay una disminución en la sensibilidad del pene frente la estimulación táctil,27 una disminución en las concentraciones séricas de testosterona28 y un
aumento del tono del músculo cavernoso.22
Alrededor del 50 por ciento de los hombres con
diabetes mellitus crónica tienen disfunciones eréctiles.
Además de afectar a pequeños vasos sanguíneos, la
Tabla 2. Pruebas urológicas y radiológicas especializadas para hombres con disfunción eréctil.
Prueba
Indicaciones
Combinación de inyección peneana de un
vasodilatador y estimulación sexual
Valoración de la función vascular peneana.
Prueba terapéutica para los hombres que escojan terapia intracavernosa.
Ultrasonografía duplex (color)
Valoración de la función vascular y evaluación de la enfermedad de
Peyronie.
Cavernosografía
Hombres jóvenes con fuga venosa congénita o traumática.
Arteriografía pélvica
Hombres jóvenes con insuficiencia arterial traumática.
Monitorización peneana nocturna (Sistema
Ambulatorio de Rigidez y Tumescencia
RigiScan, Timm Medical, Minneapolis)
Diferenciación entre la disfunción eréctil psicogénica y la orgánica.
24
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
diabetes puede afectar a las terminales nerviosas cavernosas y a las células endoteliales, ocasionando un déficit de neurotransmisores.11 La insuficiencia renal crónica se ha asociado frecuentemente con una disminución
de la función eréctil, problemas con la libido e infertili-
dad. El mecanismo es probablemente multifactorial,
involucrando unas concentraciones séricas bajas de testosterona, insuficiencia vascular, el uso de múltiples
medicamentos y la neuropatía autonómica y somática,29 y el estrés psicológico. Los hombres con angina,
Tabla 3. Opciones de tratamientos para hombres con disfunción erectil.
Tratamiento
Coste
Ventajas
Desventajas
Recomendaciones
Terapia psicológica
Entre 50$ y
150$ por
sesión
No invasivo.
Involucra a la pareja.
Curativo.
Lleva tiempo.
Resistencia del
paciente.
Tratamiento de primera línea.
Se puede combinar con otros
tratamientos.
Sildenafilo oral
10$ por
dosis
Dosificación oral.
Efectivo.
Las enfermedades
cardiovasculares
son una contraindicación
para algunos hombres.
1-Hora de espera
Tratamiento de primera línea.
Contraindicado con nitratos.
Alprostadil
transuretral
25$ por
dosis
Terapia local.
Escasos efectos
secundarios
sistémicos.
Moderadamente
efectivo (43-60%
con Actis*).
Requiere entreno en
la consulta.
Causa dolor peneano.
Tratamiento de segunda
línea.
Alprostadil
intracavernoso o
mezcla de
fármacos†
Entre 5$ y
25$ por
dosis
Muy efectivo
(hasta un 90%).
Escasos efectos
secundarios
sistémicos.
Requiere inyección.
Alto porcentaje de
abandonos.
Puede causar
priapismo o fibrosis.
Causa dolor peneano.
Tratamiento de segunda
línea.
Dispositivo
constrictor de vacío
Entre150$
y 450$ por
dispositivo
Es el menos caro.
No tiene efectos
secundarios
sistémicos
Erección antinatural.
Causa petequia.
Causa insensibilidad
(20%).
Eyaculación atrapada.
Tratamiento de segunda
línea.
Tratamiento
quirúrgico
Prótesis (de todo
tipo)
Entre
8.000$ y
15.000$
Muy efectivo.
Erección antinatural
(dispositivo semirígido).
Infección.
Requiere cambiarse
a los 5 - 10 años.
Requiere anestesia
y cirugía.
Para hombres insatisfechos
con el tratamiento médico.
Cirugía vascular
Entre
10.000$ y
15.000$
Curativo.
Escasos resultados
en hombres mayores
con enfermedades
generalizadas.
Requiere anestesia
y cirugía.
Para hombres jóvenes
con disfunción eréctil
congénita o traumática.
*Actis es un dispositivo ajustable de constricción peneana.
† Las combinaciones de fármacos contienen dos o tres de los siguientes fármacos: papaverina, fentolamina y alprostadil.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
25
infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca pueden
tener disfunciones eréctiles debido a la ansiedad, depresión o a la insuficiencia arterial peneana concomitante.
Diagnóstico de la disfunción eréctil
La disfunción eréctil es, ocasionalmente, el síntoma inicial de una variedad de enfermedades, tales como
la diabetes mellitas, la cardiopatía isquémica, la hiperlipidemia, la hipertensión, la compresión de la médula
espinal y el tumor hipofisario. Consecuentemente,
cuando un paciente presenta una disfunción eréctil, se
debe realizar una historia completa (médica, sexual y
psicosocial), el paciente debería someterse a un examen
físico y a pruebas de laboratorio apropiadas con el
ánimo de identificar de que enfermedad se trata (Fig.
4). Una historia psicosocial detallada puede revelar
problemas psicológicos muy arraigados o relaciones
conflictivas que pueden tratarse satisfactoriamente únicamente por medio de profesionales de la salud mental.
La exploración física debería incluir una evaluación de
las mamas, la distribución del vello, el pene y los testículos; palpaciones de los pulsos femorales y pedios y
pruebas sobre la sensibilidad genital y perineal. Las
pruebas de laboratorio recomendadas incluyen análisis
de orina, un análisis de sangre completo y mediciones
séricas de glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos y
testosterona mientras el paciente esta en ayuno. Si la
concentración de testosterona sérica del hombre es
baja, se le debería medir la testosterona libre (o biodisponible) la prolactina y la hormona luteinizante.
Entonces, el médico debería valorar los hallazgos,
informarse sobre los objetivos y las preferencias del
hombre (y su pareja), analizar otros tests diagnósticos
(Tabla 2) y las opciones terapéuticas (Tabla 3), y proporcionar información sobre fisiología sexual y fisiopatología para que la participación del hombre y de su
pareja en el proceso de toma de decisiones se base en
una información adecuada. Algunos hombres pueden
beneficiarse si son remitidos a más pruebas y tratamiento. Las indicaciones para remitirle a un especialista incluyen el complejo gonadal u otros trastornos
endocrinos, un déficit neurológico sugestivo de enfermedad cerebral o de médula espinal, los problemas psicológicos profundos o los problemas psiquiátricos, la
enfermedad de Peyronie, la disfunción eréctil post
traumática o primaria, y las enfermedades cardiovasculares activas, especialmente si el hombre quiere tomar
Tabla 4. Eficacia de sildenafilo en hombres con disfunción eréctil*
Respuesta
Causa de la disfunción eréctil
Diabetes
mellitus
(N=268)
Medula osea
dañada
(N=178)
Prostatectomía
radical
(N=198)
Causas
psicigénicas
(N=179)
Depresión
(N=151)
Porcentaje de pacientes
Mejora en la erección
Placebo
Sildenafilo
Coito con éxito
Placebo
Sildenafilo
10
57
12
83
15
43
26
84
18
76
12
48
13
59
NA
26 (a los 0-6 meses)
60 (a los 18-24 meses)†
29
70
No se midió
No se midió
* La mayoría de los datos son del prospecto de sildenafilo (Viagra, Pfizer, New York, 1998). La dosis es entre 50 y 10 mg. NA significa no aplicable.
† Los datos son de un ensayo no controlado con placebo.35 El porcentaje de satisfacción con el tratamiento fue más alto en hombres que habían sido sometidos a una prostatectomía bilateral conservadora del nervio.
26
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
sildenafilo. Si el hombre está tomando fármacos o drogas
recreativas o algún medicamento que se sepa que produce disfunción eréctil o tiene factores de riesgo vascular,
puede ser útil un cambio en el uso del fármaco o del estilo de vida. Si se detecta hipogonadismo primario, el tratamiento de elección es una terapia androgénica. Este
acercamiento al diagnóstico y al tratamiento de la disfunción eréctil,30 hechos a medida para cada hombre según
su estado de salud y sus aspiraciones, se recoge en la
Figura 4.
que estimula el crecimiento de la próstata, la terapia
andrógena está contraindicada en hombres con cáncer
de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga causada por hipertrofia de próstata. Los hombres que se
someten a tratamientos de testosterona de larga duración deberían controlarse cada seis meses el hematocrito y la testosterona sérica, los lípidos y los antígenos
prostáticos específicos.
Terapia farmacológica para la disfunción eréctil
El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5, que inactiva el GMP cíclico. Desde su
aparición en 1988, se ha convertido en el fármaco de elección para la mayoría de los hombres con disfunción eréctil. Cuando la estimulación sexual libera óxido nítrico al
músculo liso del pene, la inhibición de la fosfodiesterasa
tipo 5 por el sildenafilo causa una marcada elevación de
las concentraciones de GMP cíclico marcadas en el glande, cuerpo cavernoso y cuerpo esponjoso, ocasionando
un aumento de la relajación del músculo liso y una mejor
erección. El sildenafilo no tiene efecto en el pene sin estimulación sexual, cuando las concentraciones de óxido
nítrico y de GMP cíclico son bajas.
El sildenafilo se ha evaluado en 21 ensayos clínicos
de hasta seis meses de duración en más de 3000 hombres
y en 10 grandes estudios abiertos. En la mayoría de los
hombres en estos estudios, la disfunción eréctil estaba
causada por factores orgánicos o por la combinación de
factores orgánicos y psicogénicos. Los resultados estaban
basados principalmente en los informes de los hombres
(y algunas veces de sus parejas) y en puntuaciones del
Índice Internacional de Función Eréctil (Internacional
Index of Erectile Function). Este índice es un cuestionario validado con cinco campos principales: la función
eréctil (seis preguntas), la función orgásmica (dos preguntas), el deseo sexual (dos preguntas), la satisfacción
con el coito (tres preguntas), y la satisfacción sexual en
general (dos preguntas).34 En estos estudios, el número
de erecciones y la puntuación de la rigidez del pene
(Tabla 4), la función orgásmica y la satisfacción sexual
general fueron significativamente más elevados con
sildenafilo que con placebo.35-37 De todos modos, el sil-
Andrógenos
Históricamente, los andrógenos fueron conocidos
como reforzadores de la función sexual masculina.
Hoy, se dispone de tratamientos más efectivos, y la
terapia con testosterona debería desaconsejarse para los
hombres cuya disfunción eréctil no está asociada con
hipogonadismo. En un estudio de 12 hombres con una
función gonadal normal que tenían disfunción eréctil,
pareció que la terapia a base de andrógenos activaba su
comportamiento sexual sin reforzar la capacidad eréctil
y no tuvo efectos secundarios sobre el estado de ánimo
y los síntomas psicológicos.31
En hombres con hipogonadismo, los preparados
orales de testosterona son menos efectivos que los preparados de testosterona intramusculares y transdérmicoss32,33 y pueden ser hepatotóxicos (causando colestasis, hepatitis, y tumores benignos o malignos). El
cipionato de testosterona y el enantato de testosterona
se usan a menudo como terapia sustitutiva; la dosis
habitual es de 200 mg intramusculares cada dos o tres
semanas. Su principal desventaja es el efecto “montaña
rusa”: tienen una gran actividad durante la primera
semana tras la inyección, con un decremento posterior.
Ahora están disponibles dos preparados transdérmicos
de testosterona. La aplicación diaria de estos preparados eleva las concentraciones séricas de testosterona a
un nivel normal en más de un 90 por ciento de los hombres. Los efectos secundarios más comunes son irritación de la piel y la dermatitis por contacto. Debido a
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
Sildenafilo
27
denafilo tenía un efecto mínimo sobre la libido.
Entre más de 3700 hombres con 1631 pacientes/años
de exposición a sildenafilo, la mayoría de efectos adversos fueron entre leves y moderados y auto limitados.37
Entre los hombres que tomaban entre 25 y 100 mg de sildenafilo, el 16 por ciento comunicaron cefalea, el 10 por
ciento rubefacción, el 7 por ciento dispepsia, el 4 por
ciento congestión nasal y el 3 por ciento visión anormal
(descrita como un matiz transitorio de color o un aumento de la sensibilidad a la luz). Estos porcentajes fueron el
doble de altos entre los hombres que tomaban 100 mg de
sildenafilo que entre los que tomaban dosis más bajas. El
efecto visual está relacionado probablemente con la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 6 en la retina. No se ha
informado de ningún daño visual crónico y la incidencia
de efectos secundarios en la vista era similar entre hombres diabéticos y hombres no diabéticos.38 Sin embargo,
debido a la corta duración de las pruebas clínicas y a la
dificultad de detectar cambios sutiles en la retina, todavía
se desconoce la seguridad a largo plazo del tratamiento
con sildenafilo. En hombres con enfermedades de la retina, se debe realizar una consulta oftalmológica antes de
iniciar el tratamiento con sildenafilo.
En la mayoría de los hombres, los efectos cardiovasculares (congestión nasal, cefalea y rubefacción) fueron
leves y transitorios. El porcentaje de efectos cardiovasculares graves (angina y trastornos de la arteria coronaria)
fue de 4,1 por 100 hombres/año de tratamiento entre los
que tomaban sildenafilo y de un 5,7 por 100 hombres/año
para los que tomaban placebo. El porcentaje de infarto de
miocardio fue de 1,7 y de 1,4 por 100 hombres/año para
los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente.37
No obstante, puesto que la mayoría de los estudios excluían a hombres que tomaban nitratos y a aquellos con
patologías médicas concomitantes, podría esperarse
que la incidencia de efectos cardiovasculares graves
fuese más alta entre la población general. Entre finales
de marzo hasta mediados de noviembre de 1998, se dispensaron más de 6 millones de recetas ambulatorias de
sildenafilo (alrededor de 50 millones de comprimidos)
a más de 3 millones de hombres. Durante el mismo
periodo, la FDA informó de la asociación de 130 muertes a la terapia con sildenafilo (Tabla 5).
28
Tabla 5. Muertes asociadas a terapia con sildenafilo en
los Estados Unidos.*
Causa de la muerte
Infarto de miocardio claro
o sospechoso
Paro cardiaco
Síntomas cardíacos
Cardiopatía isquémica
Accidente vascular cerebral
Homicidio o ahogarse
Desconocido
Total
Numero de
pacientes †
41
27
6
3
3
2
48
130
* Las muertes fueron notificadas por la FDA desde finales de
marzo hasta mediados de noviembre de 1998. Durante este
periodo, se dispensaron 6 millones de recetas ambulatorias,
en dosis que iban desde 25 hasta 100 mg.
† La media de edad de los pacientes era de 64 años (rango
entre 29 y 87). Dieciséis pacientes que murieron utilizaban
nitroglicerina u otros nitratos. Cuarenta y cuatro pacientes
murieron antes de pasadas 4 horas tras la ingestión de sildenafilo; 27 de estos murieron durante el coito sexual o inmediatamente después.
Se pensó que la actividad sexual contribuía al infarto de miocardio solo en un 0,9 por ciento de los 858
hombres de un estudio.39 Así, el aumento absoluto de
riesgo causado por la actividad sexual es bajo (una
posibilidad de uno entre un millón en hombres sanos).
De acuerdo con los datos del Centro Nacional para
Estadísticas de Salud (Nacional Center for Health
Statistics) y el Estudio Cardiológico de Framingham, el
porcentaje de muertes por infarto de miocardio o un
accidente vascular cerebral repentino en hombres en la
franja de edad en la que la disfunción eréctil es corriente es aproximadamente del 170 por millón de hombres
por semana. Por lo tanto, parece que la terapia con sildenafilo es segura para la mayoría de los hombres. No
obstante, dado que la mayoría de hombres que han
muerto padecían una enfermedad cardiovascular, hay
que valorar el estado cardiovascular cuidadosamente
antes de iniciar el tratamiento. La combinación de
nitratos y sildenafilo ha resultado en una hipotensión
aguda y ha causado 16 muertes en Estado Unidos. Por
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
lo tanto, la terapia con nitratos es una contraindicación
absoluta del sildenafilo. Como respuesta a la preocupación de los médicos, la Asociación Americana del
Corazón ha publicado una guía para la terapia con sildenafilo (Tabla 6).40
Tabla 6. Recomendaciones para el uso de sildenafilo en
hombres con enfermedad cardiaca.*
1. El sildenafilo está absolutamente contraindicado en
hombres que toman fármacos a base de nitratos de
larga duración o de corta duración.
2. Si el hombre padece una cardiopatía isquémica estable y no necesita nitratos con regularidad, debería
discutirse cuidadosamente con él los riesgos del sildenafilo. Si el hombre necesita nitratos debido a limitaciones de ejercicio leves y/o moderadas debido a
cardiopatía isquémica, no se debería dar sildenafilo.
3. Todos los hombres que tomen un nitrato orgánico
(incluido nitrato de amilo) deberían ser informados
sobre la interacción hipotensora del nitrato-sildenafilo.
4. Los hombres deben estar avisados del peligro de
tomar sildenafilo 24 horas antes o después de haber
tomado un preparado a base de nitratos.
5. Antes de prescribir sildenafilo, puede ser indicado realizar una prueba de esfuerzo rutinaria a los hombres
con enfermedad cardíaca para valorar el riesgo de
isquemia cardíaca durante el coito.
6. La monitorización inicial de la presión arterial después de la administración de sildenafilo puede estar
indicada en hombres con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen la presión arterial baja límite (borderline) y un estado de bajo volumen y en hombres
que están siendo tratados con regimenes antihipertensivos complicados con múltiples fármacos.
* Las recomendaciones fueron preparadas por la
Asociación Americana del Corazón (AHA).40
El sildenafilo se absorbe bien en ayunas y la concentraciones plasmáticas son máximas entre 30 y 120
minutos (60 de media). Se elimina principalmente por
metabolismo hepático, y la vida media terminal es de
aproximadamente 4 horas. La dosis inicial recomendada es de 50 mg. tomados una hora antes de la actividad
sexual. La frecuencia máxima recomendada es de una
vez al día. Según la eficacia y los efectos secundarios,
la dosis puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
Antagonistas de los receptores adrenérgicos
Yohimbina
La Yohimbina es un antagonista de los receptores
_2 adrenérgicos producido en la corteza de unos árboles llamados yohim. Presumiblemente actúa en los
receptores adrenérgicos en centros cerebrales asociados con la libido y la erección del pene. Un metanálisis de siete estudios aleatorios controlados con placebo de 419 hombres con disfunción eréctil debido a
causas diversas, concluyó que la yohimbina era mejor
que el placebo para todos los tipos de disfunción
eréctil combinada y que los efectos eran más notables
con respecto a la disfunción eréctil no orgánica.41
Los efectos secundarios que se reportaron con más
frecuencia fueron palpitaciones, temblor fino, elevación de la presión arterial y ansiedad. La yohimbina
no es recomendable para hombres con disfunción
eréctil orgánica puesto que su efecto, en estos casos,
es marginal.
Fentolamina
Se ha informado que la fentolamina oral mejora la
función eréctil.42,43 En un ensayo clínico de 459 hombres con disfunción eréctil entre leve y moderada, se
observaron mejores erecciones en el 37 por ciento de
los hombres tratados con 40 mg de fentolamina, en un
45 por ciento de los tratados con 80 mg y en el 16 por
ciento de los que habían recibido placebo.44 Los efectos secundarios incluyeron dolor de cabeza, rubefacción facial y congestión nasal. La fentolamina oral no
ha sido aprobada por la FDA, aunque está disponible en
varios países de América del Sur.
Apomorfina
La apomorfina es un potente emético que actúa en
los receptores dopaminérgicos centrales (D1 o D2).
Cuando se inyecta por vía subcutánea, induce erecciones en ratas y en humanos,45 pero los efectos secundarios, principalmente nauseas, limitan seriamente su utili-
29
dad clínica. Ahora se está sometiendo a ensayos clínicos una formulación sublingual. En un estudio de 457
hombres con disfunción eréctil que no tenían un componente orgánico principal, el 52 por ciento de los que
tomaban una dosis de 4 mg consiguieron la erección,
en comparación con un 35 por ciento de los del grupo
placebo. Además, el 43 por ciento de los que estaban
en el grupo de tratamiento fueron capaces de llevar a
cabo un coito, en comparación con el 27 por ciento de
los del grupo placebo. No obstante, el 17 por ciento de
los hombres en tratamiento comunicaron tener nauseas
y el 4 por ciento necesitaron un fármaco antiemético.46 La apomorfina sublingual no ha obtenido la
aprobación de la FDA.
de la interacción farmacológica. Las desventajas principales son dolor en el pene entre moderado y fuerte, una
baja tasa de respuesta y una eficacia inconsistente.52,53 En
un estudio de 51 hombres, el uso de un instrumento constrictor ajustable (Actis, Vivus, Mountain View, Calif.)
colocados en la base del pene después de la administración transuretral de alprostadil resultó en un coito satisfactorio en el 69 por ciento de los casos.54
La primera aplicación (habitualmente una dosis de
500 _g) debería realizarse en la consulta del médico,
debido a las complicaciones potenciales de hemorragia,
reflejo vasovagal, hipotensión y priapismo.
Dependiendo de la respuesta de la erección, se puede
instruir al hombre para aumentar o disminuir la dosis
(subirla hasta 1000 _g o bajarla hasta 250 _g).
Trazodona
Terapia Intracavernosa
La trazodona es un antagonista de la serotonina y
un inhibidor de la recaptación, utilizado como sedante
y como antidepresivo, que en raros casos provoca priapismo. Se cree que su efecto sobre la erección es el
resultado de la actividad serotoninérgica y _-adrenolítica. Aunque se ha reportado que la trazodona por si sola
o en combinación con la yohimbina mejora la función
eréctil en algunos hombres,47,48 sus efectos beneficiosos no han sido probados en un ensayo multicéntrico
doble- ciego controlado con placebo.
Terapia Transuretral
La prostaglandina E1 es un ácido graso insaturado
carbono-20 endógeno derivado del ácido araquidónico
y alprostadil es una forma sintética más estable de prostaglandina E1. En dos grandes estudios clínicos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, que se
realizaron en Estados Unidos50 y en Europa,51 el
alprostadil transuretral fue efectivo en el 43 por ciento
de los hombres con disfunción eréctil debida a varias
causas orgánicas. Los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor de pene, (32 por ciento) y dolor o quemazón uretral (12 por ciento).
Las ventajas de la terapia transuretral incluyen la
aplicación local, mínimos efectos sistémicos y la rareza
30
Los fármacos intracavernosos más usados en los
Estados Unidos son alprostadil y una combinación de
papaverina, fentolamina, y alprostadil (trimix).
Papaverina
La papaverina es un inhibidor inespecífico de la
fosfodiesterasa que incrementa la concentración de
AMP cíclico y GMP cíclico en el tejido peneano eréctil.55 Las dosis usuales van desde los 15 a los 60 mg. Es
muy efectivo (hasta un 80 por ciento) en hombres con
disfunción eréctil psicógena y neurógena, pero es
menos efectiva en hombres con disfunción eréctil de
causa vascular (36 a 50%). Sus ventajas incluyen el
bajo coste y la estabilidad a temperatura ambiente. Su
desventajas principales son el priapismo (hasta en un
35 por ciento de casos) la fibrosis corporal (hasta un 33
por ciento de casos) e incrementos ocasionales en la
concentraciones séricas de aminotransferasa.
Fentolamina
La fentolamina es un antagonista competitivo de
los receptores a- adrenérgicos. Cuando se usa sola no
produce erecciones rígidas56 cunado se combina con
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
papaverina, las tasas de éxito van desde un 63 a un 87
por ciento.56-58 La mayoría de los urólogos prescriben
una combinación de 30mg de papaverina y 0,5 a 1mg
de de fentolamina y los rangos de dosis habituales
desde 0,1 a 1ml. Los efectos secundarios de fentolamina incluyen hipotensión y taquicardia refleja.
Alprostadil
Se han usado tres formulaciones de alprostadil para
inyección intracavernosa: Prostin VR (Pharmacia &
Upjohn) una formulación pediátrica; Caverject
(Pharmacia & Upjohn), un polvo liofilizado; Edex
(Schwarz Pharma), que contiene alprostadil en un complejo con a-ciclodextrina.
Alprostadil es el único fármaco intracavernoso
aprobado en los Estados Unidos. Su eficacia es superior
a la de la papaverina y la combinación de papaverina y
fentolamina; ocasiona erección en más de un 70 por
ciento de hombres.59,61 Además, alprostadil se asocia
con una relativamente baja tasa de priapismo (de 0,35 a
4 por ciento) y fibrosis (de 1 a 23 por ciento). 61-64
El rango usual de dosis va de 5 a 20 _g. El efecto
secundario más frecuente es la erección dolorosa (de 17
a 34 por ciento de hombres).61,62 El efecto hiperalgésico es más prominente en hombres con lesión parcial del
nervio, como aquellos con neuropatía diabética y aquellos que han sufrido cirugía pélvica radical.
Polipéptido intestinal vasoactivo
El polipéptido intestinal vasoactivo es un potente
relajante del músculo liso originalmente aislado del
intestino delgado. La inyección de polipéptido intestinal vasoactivo solo no ocasiona una erección rígida,65
pero cuando se combinó con fentolamina, un 67 por
ciento de 70 hombres tuvo erecciones suficientes para
un coito.66 Los efectos secundario más frecuentes
incluyen rubefacción facial transitoria (53 por ciento),
dolor (20 por ciento) dolor en el lugar de la inyección
(11 por ciento) y rubefacción del tronco (9 por ciento).
La combinación está disponible en diversos países,
pero no en los Estados Unidos.
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
Combinaciones de fármacos
Las combinaciones tales como de papaverina y
alprostadil,67 de ketanserin y alprostadil,68 y fentolamina y alprostadil69 han demostrado ser superiores a
alprostadil solo. La terapia intracavernosa de más éxito
usada en los Estados Unidos es una combinación conteniendo tres fármacos, papaverina, fentolamina y
alprostadil (trimix). La dosis usual de la solución trimix
va desde 0,1 a 0,5 ml. La tasa de respuesta para esta
solución es tan alta como del 90 por ciento.70 Aunque
no ha sido aprobada por la FDA se usa extensamente en
los Estados Unidos.
Otros aspectos de la terapia con inyección intracavernosa
Los hombres deben recibir entrenamiento y educación adecuados por medio de personal médico antes de
iniciar las inyecciones en casa. El objetivo es alcanzar
una erección que sea adecuada para mantener un coito
pero que no dure más de una hora. Los dos efectos
secundarios principales de la inyección intracavernosa
son priapismo y fibrosis (que puede ocasionar desviación peneana, nódulos, o placa). El priapismo se puede
prevenir por medio de un cuidadoso ajuste de la dosis.
Para prevenir la fibrosis, nosotros de forma preventiva,
instruimos a los hombres a comprimir el lugar de la
inyección durante 5 minutos (hasta 10 minutos en hombres que tomen anticoagulantes). La terapia de inyección
intracavernosa está contraindicada en hombres con anemia de células falciformes, esquizofrenia u otros trastornos psiquiátricos, o insuficiencia venosa severa.
Aunque la tasa de respuesta es alta, en estudios a
largo plazo, entre un 38 y un 80 por ciento de los
pacientes dejaron el tratamiento.71,72 Algunos hombres
alternaron la terapia con inyección con sildenafilo o
alprostadil transuretral, prefiriendo la inyección cuando
se deseaba una erección de larga duración.
Medicaciones transdérmicas
No ha sido aprobada por la FDA ninguna medicación
transdérmica para el tratamiento de la disfunción eréctil y
31
no hay ninguna disponible para su uso clínico. La pasta o
crema de nitroglicerina, la crema de alprostadil, y una
crema conteniendo aminofilina, dinitrato de isosorbide y
mesilato de co-dergocrina se han usado en estudios piloto en hombres con disfunción eréctil; los resultados han
sido contradictorios.73
Conclusiones
Las tres décadas pasadas han sido testigo de un
cambio dramático en el tratamiento de hombres con
disfunción eréctil. Las opciones de tratamiento han progresado desde una terapia psicosexual y prótesis peneanas (años 70) pasando por revascularización, dispositivos para constricción por vacío y por la terapia de
inyección intracavernosa (años 80), a la farmacoterapia
oral y transuretral (años 90). El descubrimiento de la
vía de l GMP cíclico–óxido nítrico para la función eréctil y el desarrollo de sildenafilo ha sido solo el más
reciente de los avances.
La bibliografía de este artículo está a disposición del lector en la dirección de
correo [email protected]
32
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003