Download Un bebe´ varo´ n de 5 meses con retraso mental y de crecimiento e

Estudio de caso clı́nico
Clinical Chemistry 61:1
50–55 (2015)
Un bebé varón de 5 meses con retraso mental y de
crecimiento e hipotonı́a muscular
Vishwanathan Hucthagowder,1 Marwan Shinawi,2 y Christina M. Lockwood1*
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Se derivó a un bebé varón de 5 meses a los servicios de
neurologı́a y genética para realizar una evaluación de retraso mental, “albisnimo” y posibles convulsiones. Su
madre, de 19 años, G1P1 (una gestación, un parto), lo
tuvo a las 36 semanas de gestación mediante parto vaginal
espontáneo. Al nacer pesó 2.6 kg (5.7 libras) y midió 49.5
cm (19.5 pulgadas). Tuvo un parto traumático y presentó
una hemorragia subdural izquierda. Estuvo en la unidad
de cuidados intensivos neonatales durante aproximadamente 3 semanas (se lo derivó allı́ luego de presentar
disnea y neumonı́a postnatal), pero obtuvo resultados
adecuados en los exámenes de audición y metabólico extendido realizados a los recién nacidos. Durante los primeros meses de vida, presentó una hernia umbilical y demostró dificultades en la alimentación. A los cuatro
meses se le realizó una evaluación de “espasmos”. Su electroencefalograma fue normal. La ecocardiografı́a demostró resultados normales en anatomı́a y función y un
pequeño agujero oval persistente. Se le realizaron dos RM
del cerebro, una en el primer mes, que demostró hemorragia subdural izquierda y otra a los cuatro meses, que
demostró ensanchamiento subaracnoideo. Se le realizó
una evaluación oftalmológica y se descartó albinismo
ocular.
Su evaluación de los sistemas fue significativa para
considerar anomalı́as en el tono muscular, piel clara, respiración ruidosa, estreñimiento y reflujo gastroesofágico.
Los antecedentes familiares fueron normales excepto por
el hecho de que su madre necesitó foniatrı́a de niña. Sus
dos medios hermanos por el lado del padre y sus padres
eran sanos. En la exploración fı́sica a los 5 meses de edad,
su talla y peso se encontraban por debajo del primer por-
1
Department of Pathology and Immunology, Division of Laboratory Medicine (Departamento de Patologı́a e Inmunologı́a, División de Medicina de Laboratorio). 2 Department
of Pediatrics, Division of Genetics and Genomic Medicine, Washington University School
of Medicine (Departamento de Pediatrı́a, División de Medicina Genómica y Genética,
Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), St. Louis, MO.
* Dirigir correspondencia para estos autores a: Department of Pathology and Immunology, Division of Laboratory Medicine, Washington University School of Medicine, 660 S.
Euclid Ave, Campus Box 8118, St. Louis, MO 63110. Fax 314-362-1461; correo electrónico [email protected].
Recibido para la publicación el 4 de junio de 2014; aceptado para la publicación el 4 de
septiembre de 2014.
DOI: 10.1373//clinchem.2014.228486
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
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PREGUNTAS PARA CONSIDERAR
1. ¿Cuáles 2 trastornos genéticos están causados por la
falta de expresión de genes en 15q11-q13?
2. ¿Cuáles son las caracterı́sticas clı́nicas habituales de
estos trastornos genéticos?
3. ¿Qué pruebas de laboratorio deberı́an realizarse para
identificar y diferenciar estos dos trastornos?
centil y su perı́metro cefálico correspondı́a al porcentil 66
(relativa macrocefalia). Se mostraba alerta e interactivo y
no demostraba sı́ntomas de malestar grave. Tenı́a cara
larga con estrechamiento bitemporal, ojos en forma de
almendra y puente nasal ligeramente deprimido. El examen neurológico demostró hipotonı́a troncal y aumento
del tono muscular en las extremidades inferiores. La
evaluación del desarrollo a los 5 meses demostró que
podı́a controlar la cabeza y alcanzar objetos y sujetarlos
aunque no giraba. Comenzó a sonreı́r a los 3 meses y a
balbucear a los 2.5 meses. No presentaba regresión en el
desarrollo. Los resultados de sus estudios de laboratorio
iniciales fueron normales excepto por una acidosis leve
con bicarbonato 17–19 mmol/l (intervalo de referencia
20 –30 mmol/l) y un ligero aumento de amonı́aco a 108
␮mol/l (intervalo de referencia 10 –50 ␮mol/l).
En general, sus pruebas neurológicas y evaluaciones
clı́nicas no sugirieron un sı́ndrome especı́fico. Asimismo,
las pruebas de diagnóstico metabólico (perfil de acilcarnitina, aminoácidos séricos, ácidos orgánicos urinarios y
lactato) fueron normales. Se realizó el análisis de micromatriz cromosómica (CMA)3 debido a que su rendimiento diagnóstico es considerablemente mayor que el
del análisis cromosómico clásico y las sociedades profesionales lo recomiendan como la prueba de diagnóstico
inicial para pacientes con retraso mental, discapacidades
intelectuales o anomalı́as congénitas sin explicación (1 ).
Las pruebas del análisis de micromatriz cromosómica
demostraron una eliminación de 5-Mb en 15q11.2q13.1
3
Abreviaturas no estándar: CMA, análisis de micromatriz cromosómica; SPW, Sı́ndrome
de Prader-Willi; SA, Sı́ndrome de Angelman; CS, centro de sellado; DUP, disomı́a uniparental; FISH, hibridación fluorescente in situ.
Estudio de caso clı́nico
Fig. 1. Algoritmo de diagnóstico molecular para SA/SPW.
Los análisis de metilación basados en ADN proporcionan un diagnóstico certero de SA/SPW en la mayorı́a de los casos. Deberı́an usarse la RCP
especı́fica de metilación, la amplificación múltiplex con sonda de ligación o el análisis con técnica de Southern como pruebas iniciales. Sobre la base
de los hallazgos iniciales, los posteriores análisis de secuenciación de genes UBE3A, hibridación fluorescente in situ, disomı́a uniparental y centro de
sellado se realizan para identificar los mecanismos genéticos a fin de estimar el riesgo de recurrencia, las pruebas parentales y la asesorı́a. En casos
clı́nicamente complejos, pueden realizarse estudios hologenómicos de alto rendimiento [análisis de micromatriz cromosómica (CMA) o de secuenciación de alto rendimiento (NGS)] para identificar la posible causa genética. *Si existe una fuerte sospecha clı́nica de SPW, se requieren estudios
adicionales para descartar la microeliminación en HBII-85, las mutaciones MAGEL2 o afecciones similares a SPW (p. ej., DUP 14, eliminación en
14q32) [Sahoo y cols (8 ).].
entre las coordenadas genómicas 23,615,768 y
28,644,578 (hg19) (Fig. 2A).
ANTECEDENTES
Los sı́ndromes de Prader-Willi (SPW) y Angelman (SA)
son trastornos genéticos complejos con fenotipos
clı́nicamente diferentes, aunque ambos se localizan en
15q11-q13. Los fenotipos primarios se atribuyen a la falta
de expresión de genes sellados dentro de esta región
crı́tica.
El SPW (OMIM #176270) se caracteriza por la
hipotonı́a grave y las dificultades en la alimentación durante la infancia temprana, seguido más adelante en la
vida por alimentación excesiva y desarrollo gradual de
obesidad mórbida. Las caracterı́sticas fı́sicas son más evidentes en el primer año de vida y pueden incluir una
cabeza desproporcionadamente larga (dolicocefalia),
diámetro bifrontal estrecho, ojos en forma de almendra,
labio superior delgado con boca caı́da, y manos y pies
pequeños. Sin embargo, el fenotipo exhibe una variabilidad clı́nica considerable con la edad (2 ).
Los hallazgos clı́nicos en el SA (OMIM #105830)
incluyen retraso mental grave, dificultad en el habla, marcha atáxica o temblores en los miembros y un comportamiento singular de felicidad con risas, sonrisas o excitabilidad de forma frecuente e inapropiada. También son
frecuentes la microcefalia y las convulsiones (3, 4 ). La manifestación de caracterı́sticas singulares en el desarrollo neurológico del SA se vuelve más evidente luego del primer año
de vida. Los pacientes con SA y SPW habitualmente se presentan temprano en el primer año de vida con hallazgos
clı́nicos no especı́ficos, lo que vuelve el diagnóstico diferencial amplio y complejo. De hecho, puede demorar varios
años hasta que se sospeche y se demuestre el diagnóstico
correcto. Antes de la introducción de las pruebas moleculares, los criterios del diagnóstico clı́nico de acuerdo general
constituı́an la única herramienta para el diagnóstico de SA y
SPW (4, 5 ). Actualmente, dichos criterios son extremadaClinical Chemistry 61:1 (2015) 51
Estudio de caso clı́nico
Fig. 2. Estado cromosómico y análisis de metilación.
(A), Detección de eliminaciones del cromosoma 15q11– q13 mediante análisis de micromatriz cromosómica. El panel superior denota los
valores máximos de alelos que demuestran los alelos heterocigóticos faltantes debido a la eliminación. La señal lisa muestra el estado de copia
de la región eliminada como 1 en comparación con el estado diploide en el segmento cromosómico restante. El panel inferior es la relación
logarı́tmica2 (log2 ratio) de las sondas (cada punto representa un marcador) analizada en el cromosoma 15. (B), Análisis de metilación
realizado mediante técnica Southern. El análisis con técnica Southern se realizó con una sonda SNRPN para distinguir el gen SNRPN materno
metilado y el gen SNRPN paterno no metilado. El exón 5` del gen SNRPN se encuentra dentro de una isla CpG metilada en el alelo heredado
por parte de la madre pero sin metilar en el alelo heredado por parte del padre. El análisis con técnica de Southern detectará el SPW y SA
causados por la eliminación la disomı́a uniparental y un defecto de sellado. Esta técnica de Southern muestra una ausencia del gen SNRPN
materno metilado en el estado de las mutaciones de la muestra del paciente en comparación con un control negativo y controles positivos de
SPW y SA. CN: número de copias.
mente valiosos en la selección del grupo de pacientes que
necesitan estudios moleculares para confirmar el diagnóstico
de sospecha.
Sobre la base de las indicaciones clı́nicas iniciales,
incluida la hipotonı́a troncal, el aumento de peso deficiente, la dificultad en la alimentación, la relativa macrocefalia y ciertos rasgos faciales, se consideró que los hallazgos genéticos anómalos de este paciente coincidı́an
con SPW.
El sellado genómico hace referencia a la expresión
diferencial de un locus entre los alelos heredados por el
lado materno y paterno. Con frecuencia se observa
represión o silenciamiento de la transcripción de 1 alelo y
el desarrollo normal requiere la herencia de alelos maternos y paternos. El SPW y el SA son ejemplos clásicos de
trastornos en el sellado genómico en que el genotipo depende de si el alelo mutante o la eliminación se heredan
del padre o la madre. Una región especı́fica del cromosoma 15, el centro de sellado (CS), regula un grupo de
genes de forma tal que algunos genes son de expresión
paterna [incluidos MKRN3 (proteı́na anular makorina
52
Clinical Chemistry 61:1 (2015)
3),4 MAGEL2 (gen 2 de antı́geno similar a melanoma),
NDN (necdina, miembro de la familia del antı́geno melanoma [MAGE]), PWRN1 (ARN 1 no codificante para
proteı́na en la región de Prader-Willi) y SNRPN (polipéptido N de ribonucleoproteı́na nuclear pequeña)],
mientras que otros son de expresión materna [incluido
UBE3A (ubiquitina-proteı́na ligasa E3A)] (6 ). Por ejemplo, NDN y SNRPN deben ser de expresión paterna ya
que presentan islas CpG de promotores que están metiladas y; por tanto, silenciadas, en el cromosoma materno
(7, 8 ). Si bien múltiples mecanismos genéticos pueden
causar SPW, todos provocan la pérdida de genes de expresión paterna en 15q11-q13. Estos mecanismos in-
4
Genes humanos: MKRN3, proteı́na anular makorina 3; MAGEL2, gen 2 de antı́geno
similar a melanoma; NDN, necdina, miembro de la familia del antı́geno melanoma
(MAGE); PWRN1, ARN 1 no codificante para proteı́na en la región de Prader-Willi; SNRPN,
polipéptido N de ribonucleoproteı́na nuclear pequeña; UBE3A, E3 ubiquitina-proteı́na
ligasa; SLC9A6, familia de transportadores de solutos 9, subfamilia A (NHE6, cotransportador bidireccional de cationes y protones 6), miembro 6; TCF4, factor de transcripción 4;
MECP2, proteı́na 2 de unión a metil-CpG.
Estudio de caso clı́nico
cluyen una eliminación paterna de novo de esta región
(aproximadamente 75 %– 80 %), disomı́a uniparental
materna (DUP) del cromosoma 15 (aproximadamente
20 %–25 %) o defectos de sellado paterno que silencian
los alelos paternos (aproximadamente 1 %). La disomı́a
uniparental ocurre cuando ambas copias de una región
genómica dada se heredan de 1 solo padre. En el SA, el
mecanismo de la enfermedad puede ser una eliminación
de novo del cromosoma materno 15q11-q13 (aproximadamente 70 %–75 %), mutaciones en UBE3A (aproximadamente 10 %), disomı́a uniparental paterna del
cromosoma 15 (aproximadamente 3 %–7 %), un defecto
de sellado en el cromosoma materno (aproximadamente
2 %–3 %) o una causa desconocida (aproximadamente
10 %). Los fenotipos caracterı́sticos del SA también
se han descripto con mutaciones en SLC9A6 [familia de
transportadores de solutos 9, subfamilia A (NHE6,
cotransportador bidireccional de cationes y protones 6),
miembro 6], TCF4 (factor de transcripción 4) y MECP2
(proteı́na 2 de unión a metil-CpG) (9, 10 ).
El riesgo de recurrencia para las familias con SPW y
SA depende del mecanismo genético. Es ⬍1 % en casos
con una eliminación, disomı́a uniparental o defecto de
sellado sin eliminación del CS. Si se involucra la reordenación cromosómica o un defecto de sellado con la eliminación del CS, el riesgo familiar puede alcanzar el 50 %.
La disomı́a uniparental paterna con predisposición a las
translocaciones paternas puede relacionarse con un riesgo
de recurrencia de hasta el 100 %. Asimismo, el riesgo de
recurrencia puede ser de hasta el 50 % cuando se observa
una mutación UBE3A en pacientes con SA. Los hijos de
pacientes con SPW presentan un riesgo aproximado del
50 % de verse afectados con SA o SPW según el sexo del
niño (2–5 ).
Las pruebas genéticas para SA/SPW constituyen una
herramienta fundamental para confirmar el diagnóstico
clı́nico, facilitar el tratamiento y posibilitar la asesorı́a
genética adecuada para el riesgo de recurrencia. Se han
descripto varios métodos de pruebas moleculares de
acuerdo general para el diagnóstico genético de SA/SPW
(Fig. 1). Inicialmente deberı́an realizarse pruebas basadas
en ADN para evaluar la metilación especı́fica del padre en
la región 15q11-q13 (10 ). El análisis de metilación identifica aproximadamente un 80 % de pacientes con SA y
⬎99 % de pacientes con SPW. Las anomalı́as en la metilación pueden determinarse mediante análisis con técnica de Southern, RCP especı́fica de metilación o amplificación múltiplex con sonda de ligación especı́fica de
metilación. Si se detectan anomalı́as en la metilación,
debe identificarse el mecanismo genético a través de pruebas adicionales. La hibridación fluorescente in situ
(FISH) y el análisis de micromatriz cromosómica (CMA)
se usan para identificar o confirmar la eliminación de esta
región crı́tica. Asimismo, el análisis microsatélite y el
análisis de micromatriz cromosómica pueden detectar
disomı́a uniparental por pérdida de heterozigosidad. En
los casos en que se sospecha la presencia de SA sin una
eliminación, se realiza la secuenciación de UBE3A. Si se
establece la herencia biparental, puede realizarse el análisis del centro de sellado. La identificación del mecanismo
genético de estas enfermedades es fundamental para estimar el probable riesgo de recurrencia y ofrecer estudios
familiares y de asesorı́a.
RESOLUCIÓN DEL CASO
Nuestro paciente se presentó con hipotonı́a troncal, aumento de peso deficiente, dificultades en la alimentación,
relativa macrocefalia, cara larga, estrechamiento bitemporal, puente nasal ligeramente deprimido y retraso mental. Estos hallazgos inicialmente eran más indicativos del
SPW que el SA. Sin embargo, los pacientes jóvenes con
SA también pueden exhibir dificultades en la alimentación e hipotonı́a muscular. Asimismo, la ausencia de
convulsiones y microcefalia, probablemente debido a la
edad temprana del paciente, volvió la diferenciación de
SA/SPW particularmente difı́cil. Por lo tanto, el análisis
de micromatriz cromosómica se escogió como la prueba
PUNTOS PARA RECORDAR
• El SPW y el SA son trastornos de sellado del cromosoma
15q11-q13; el SPW está causado por la pérdida de
genes de expresión paterna y el SA está causado por la
pérdida de genes de expresión materna.
• El SPW se caracteriza habitualmente por la hipotonı́a,
baja estatura, alimentación excesiva, obesidad, retraso
mental, y manos y pies pequeños. El SA se caracteriza
por el grave retraso mental, dificultad en el habla,
convulsiones, marcha atáxica o temblores en los miembros, risas o sonrisas frecuentes y un comportamiento
singular de felicidad.
• Si se sospecha clı́nicamente la presencia de SA o
SPW, deberı́a realizarse un análisis de metilación
basado en ADN como prueba genética inicial. El
análisis de micromatriz cromosómica y otras pruebas
moleculares se utilizan para aclarar el mecanismo
molecular subyacente.
• Si la metilación del ADN es negativa en el contexto de
un diagnóstico clı́nico de alta sospecha, deberı́an considerarse las pruebas moleculares de UBE3A o la
secuenciación de alto rendimiento.
• La evaluación del riesgo de recurrencia depende del
mecanismo molecular que causa el SPW o SA y deberı́an
realizarse pruebas clı́nicas conforme a los algoritmos de
acuerdo general establecidos.
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Estudio de caso clı́nico
genética inicial, que demostró la eliminación del segmento cromosómico 15q11-q13 (Fig. 2A). El análisis de
micromatriz cromosómica no puede distinguir los alelos
parentales o el estado de metilación o del dominio de
sellado en 15q11-q13, que resultan importantes para establecer un diagnóstico definitivo. Para determinar el origen parental de la eliminación y su estado de metilación,
los algoritmos de acuerdo general sugieren el análisis de
metilación, que puede identificar o excluir el SPW en
⬎99 %. Por lo tanto, se realizó el análisis con técnica de
Southern (Fig. 2B) y se observó la pérdida del alelo materno, lo que coincide con el SA. Este caso ilustra la dificultad en la distinción clı́nica de SA/SPW a una edad
temprana.
SEGUIMIENTO DEL CASO
El paciente tiene actualmente 10 meses y los servicios de
neurologı́a y genética supervisan de cerca su desarrollo y
crecimiento. Se le realiza fisioterapia, ergoterapia y
foniatrı́a. Continúa demostrando retraso mental pero
presenta parámetros de crecimiento normales, relativa
macrocefalia y continúa sin experimentar convulsiones.
Ha comenzado a mostrar un comportamiento de felicidad inadecuado, caracterı́stico del SA. A las madres de
pacientes con SA que presentan eliminaciones se les
aconseja realizar análisis de cromosomas y FISH para
descartar la reordenación cromosómica pero la madre del
probando se negó a la realización de las pruebas. Suponiendo que los resultados de los estudios citogenéticos
son normales, su riesgo de recurrencia es ⬍1 %.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación con su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró ningún conflicto de interés posible.
Agradecimientos: Se obtuvo el consentimiento del paciente y los autores agradecen al paciente y su familia por su disposición para participar en este informe.
Referencias
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sı́ndromes de Angelman y Prader-Williqq definen un
centro de sellado en el cromosoma humano 15). Nat
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práctica del análisis molecular de los sı́ndromes de
Prader-Willi y Angelman). BMC Med Genet 2010;11:
70.
Comentario
Wen-Hann Tan1*
El sı́ndrome de Angelman (SA)2 y el sı́ndrome de PraderWilli syndrome (SPW) son trastornos genéticos poco co-
munes con una prevalencia informada que oscila de
aproximadamente 1:10 000 a 1:30 000. Si bien estos son
trastornos poco frecuentes, es importante no pasar por
alto estos diagnósticos dado que existen implicaciones
terapéuticas y reproductivas para los pacientes y los pa-
1
Division of Genetics, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School (División de
Genética, Hospital de Niños de Boston, Facultad de Medicina de Harvard), Boston, MA.
* Dirigir correspondencia para este autor a: Boston Children’s Hospital, Division of Genetics, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Correo electrónico [email protected].
Recibido para la publicación el 21 de octubre de 2014; aceptado para la publicación el 23
de octubre de 2014.
54
Clinical Chemistry 61:1 (2015)
DOI: 10.1373/clinchem.2014.232934
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
2
Abreviaturas no estándar: SA, Sı́ndrome de Angelman; SPW, Sı́ndrome de Prader-Willi.
Estudio de caso clı́nico
dres. En el SPW, el tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante produce mejoras no solo
en el desarrollo fı́sico sino también en el desarrollo cognitivo y motriz. Idealmente, se deberı́a comenzar con la
hormona del crecimiento ni bien se confirma el diagnóstico. En el SA, el uso de ciertos antiepilépticos, tales como
la carbamacepina y el fenobarbital pueden empeorar las
convulsiones, mientras que otros antiepilépticos, como el
valproato o el clonazepam, ası́ como las dietas de bajo
ı́ndice glucémico han demostrado ser tratamientos particularmente eficaces para las convulsiones en estos
pacientes.
Sin embargo, los lactantes con SPW y SA con frecuencia presentan hallazgos no especı́ficos, tales como el
retraso mental global y la hipotonı́a. Si bien las dificultades para alimentarse y el aumento de peso deficiente en la
infancia temprana pueden inducir a considerar el SPW y
la presencia de convulsiones puede inducir a considerar el
SA, estos hallazgos no son especı́ficos. De hecho, en este
estudio de caso, el lactante presentaba caracterı́sticas faciales que se consideraban reminiscentes del SPW ası́
como dificultades en la alimentación y aumento de peso
deficiente. También debe destacarse que la hiperfagia y la
obesidad relacionadas con el SPW no se presentan hasta
el final de la niñez. De forma similar, algunos pacientes
con SA no presentan convulsiones clı́nicas pero prácticamente todos los niños con SA presentan alteraciones elec-
troencefalográficas. El desafı́o diagnóstico es que el análisis de micromatriz cromosómica, el estudio inicial para
los lactantes con tales cuadros, no detectará todos estos
casos. Excepto que se realicen análisis de metilación del
cromosoma 15, se pasarán por alto algunos casos. Como
destacaron los autores, si el análisis de metilación es normal, pueden ser necesarias las pruebas moleculares para
las mutaciones enUBE3A (E3 ubiquitina-proteı́na ligasa)
para confirmar el diagnóstico del SA.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación con su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la
presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de
declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: No se declara.
Propiedad de acciones: No se declara.
Honorarios: No se declara.
Financiamiento de la investigación: No se declara.
Testimonio de expertos: No se declara.
Patentes: No se declara.
Otras remuneraciones: W.-H. Tan, Canadian Angelman Syndrome
Society (Sociedad para el Sı́ndrome de Angelman de Canadá).
Comentario
Merlin G. Butler1*
El sı́ndrome de Angelman (SA)2 y el de Prader-Willi
(SPW) se reconocen como los primeros ejemplos del
sellado genómico causado por errores en la región del
cromosoma 15q11-q13 generalmente relacionados con
eliminaciones citogenéticas de novo determinadas por el
padre de origen (es decir, eliminación paterna en el SPW
y eliminación materna en el SA). Estos se presentan como
diferentes trastornos clı́nicos; sin embargo, en ambos
sı́ndromes se observa comúnmente hipotonı́a, hipopig-
1
Departments of Psychiatry & Behavioral Sciences and Pediatrics, University of Kansas
Medical Center, Kansas City (Departamentos de Psiquiatrı́a y Ciencias Conductuales del
Centro Médico de la Universidad de Kansas), Ciudad de Kansas, KS.
* Dirigir correspondencia para este autor a: Departments of Psychiatry & Behavioral Sciences and Pediatrics, University of Kansas Medical Center, 3901 Rainbow Blvd., MS
4015, Kansas City, KS 66160. Fax 913-588-1305; correo electrónico
[email protected].
Recibido para la publicación el 25 de septiembre de 2014; aceptado para la publicación el
21 de octubre de 2014.
DOI: 10.1373//clinchem.2014.232942
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2
Abreviaturas no estándar: SA, Sı́ndrome de Angelman; SPW, Sı́ndrome de Prader-Willi.
mentación, disnea y dificultades en la alimentación durante el primer año de vida. Sin embargo, la hipotonı́a y
los problemas en la alimentación son más pronunciados
en el SPW.
Este caso ilustra la semejanza entre dos trastornos
poco frecuentes y la importancia del reconocimiento de
los patrones clı́nicos y la superposición en el primer año
de vida antes de obtener las pruebas de diagnóstico. Es
necesario realizar una consulta genética para establecer el
diagnóstico diferencial, solicitar las pruebas genéticas
pertinentes y ayudar con la interpretación de los resultados. Inicialmente, las pruebas de metilación especı́ficas
del sı́ndrome para el SPW y el SA deberı́an solicitarse
junto con el análisis de micromatriz de polimorfismos de
nucleótido único y el número de copias para el diagnóstico y establecimiento del subtipo genético (eliminación,
disomı́a uniparental o defecto de sellado). Para un
pequeño subgrupo, puede ser necesaria la determinación
de genotipos del ADN de los padres y el paciente mediante marcadores del cromosoma 15 para la posterior confirmación del subtipo genético. Los individuos con subClinical Chemistry 61:1 (2015) 55
Estudio de caso clı́nico
tipos genéticos especı́ficos en el SPW o SA pueden
presentarse de diferente forma y requerir atención médica
o tratamiento más amplios. Por ejemplo, aquellos que
presentan SA con una eliminación amplia de tipo I habitual de 15q11-q13 están más propensos a las convulsiones y se observan mayores problemas de comportamiento en el SPW en comparación con la eliminación
más reducida de tipo II habitual. De forma similar,
aquellos con disomı́a uniparental 15 (disomı́a materna en
SPW o disomı́a paterna en SA) pueden presentarse con
otros hallazgos clı́nicos, tales como la psicosis en el SPW.
Como destacan los autores, el riesgo de recurrencia es
considerablemente diferente según el subtipo genético en
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Clinical Chemistry 61:1 (2015)
el SPW o SA. Por tanto, debe identificarse el subtipo
genético 15q11-q13 en cada paciente para brindar asistencia en el tratamiento y la asesorı́a genética.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación con su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró ningún conflicto de interés posible.