Download Estudio de caso clınico

Clinical Chemistry 59:7
1023–1027 (2013)
Estudio de caso clı́nico
Mala respuesta a la tiopurina en enfermedad intestinal
inflamatoria:
¿Cómo superar la resistencia a la terapia?
Laurent Chouchana,1,2,3 Denis Roche,1 Raymond Jian,2,4 Philippe Beaune,1,2,3 y Marie-Anne Loriot1,2,3*
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Una mujer de 24 años de edad (53 kg) se presentó en la
clı́nica de gastroenterologı́a con antecedentes de 5 años de
colitis ulcerosa dependiente de esteroides con ulceraciones leves y extensas por recurrencia de sı́ntomas. Se le
administraron 100 mg/dı́a (1.9 mg 䡠 kg⫺1 䡠 dı́a⫺1) de azatioprina (AZA)5 durante un mes y luego se incrementó la
dosis a 125 mg/dı́a (2.3 mg 䡠 kg⫺1 䡠 dı́a⫺1). Cuatro meses
después, se le redujo gradualmente la terapia de esteroides
a la paciente. Sin embargo, sus sı́ntomas persistı́an
después de 7 meses de terapia con AZA y la paciente experimentaba efectos gastrointestinales colaterales. Se administró a la paciente otra tiopurina, 6-mercaptopurina
(6-MP), a 75 mg/dı́a (1.4 mg 䡠 kg⫺1 䡠 dı́a⫺1), que fue mejor
tolerada pero igualmente ineficaz (8 deposiciones por
dı́a). Un breve ciclo de la terapia con esteroides produjo
rápidamente una mejorı́a clı́nica considerable, pero de
corta duración.
Para entender esta falta de respuesta de la paciente
a los dos agentes de tiopurina, cuantificamos los metabolitos de tiopurina (1 ) un año después de haber iniciado la terapia de AZA. Las concentraciones intraeritrocitarias de nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN)
fueron bajas (132 pmol/8 䡠 108 eritrocitos; intervalo
terapéutico, 230 – 400 pmol/8 䡠 108 eritrocitos) y los
ribonucleótidos de 6-metilmercaptopurina (6MMPR) fueron muy altos (11 666 pmol/8 䡠 108 eritroci-
1
Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou,
Biochimie, Pharmacogénétique et Oncologie Moléculaire, Parı́s, Francia; 2 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Parı́s, Francia; 3 INSERM UMRS775, Parı́s, Francia; 4 Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen
Georges Pompidou, Hepato-gastro-enterologie et endoscopie digestive, Parı́s,
Francia.
* Dirigir correspondencia a este autor a: Assistance publique-Hôpitaux de Paris,
Hôpital Européen Georges Pompidou, Biochimie, Pharmacogénétique et Oncologie Moléculaire, 20 rue Leblanc, Parı́s, Francia. Fax ⫹33-1-56-09-33-93;
correo electrónico: [email protected].
Recibido para publicación: 4 de septiembre de 2012. Aceptado para publicación:
27 de noviembre de 2012.
DOI: 10.1373/clinchem.2013.600018
5
Abreviaturas no estándar: AZA, azatioprina; 6-MP, 6-mercaptopurina; 6-TGN,
6-tioguanina nucleótido; 6-MMPR, 6-metilmercaptopurina ribonucleótido;
TPMT, tiopurina S-metiltransferasa; TNF-␣, factor de necrosis tumoral ␣; IBD,
enfermedad inflamatoria intestinal; XO, xantina oxidasa; HPRT, hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa; 6-MMP, 6-metilmercaptopurina; 5-ASA, ácido
5-aminosalicı́lico.
PREGUNTAS PARA CONSIDERAR
1. ¿Cuál es la utilidad clı́nica de la evaluación del fenotipo
o genotipo de la TPMT?
2. ¿Cuál es la razón fundamental de la farmacovigilancia
de las tiopurinas?
3. ¿Qué causas de la resistencia deben considerarse antes
de cambiar a otra clase de fármaco en pacientes con
resistencia aparente a la tiopurina?
4. ¿Cómo puede optimizarse el tratamiento con tiopurina
en pacientes con una actividad de TPMT muy alta?
tos; intervalo terapéutico, ⬍5800 pmol/8 䡠 108
eritrocitos). Tres meses después, una segunda cuantificación de metabolitos de tiopurina confirmó estos resultados (6-TGN, 127 pmol/8 䡠 108 eritrocitos;
6-MMPR, 26 304 pmol/8 䡠 108 eritrocitos). La paciente
tuvo una actividad inusual y extremadamente alta de
tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) en eritrocitos
[61.5 nmol 䡠 h⫺1 䡠 (eritrocitos en ml)⫺1; intervalo de
referencia, 8.5–15 nmol 䡠 h⫺1 䡠 (eritrocitos en ml)⫺1].
La falta de eficacia clı́nica de 6-MP, junto con la evidencia de resistencia farmacológica, promovió la interrupción de la terapia de 6-MP. Después de esto, administramos el antagonista del factor de necrosis tumoral ␣
(TNF-␣), adalimumbad, pero lo reemplazamos rápidamente con infliximab, que tiene una eficacia clı́nica
adecuada ası́ como un adecuado perfil de seguridad.
ANÁLISIS
Las tiopurinas AZA y 6-MP son fármacos citotóxicos e
inmunosupresores que constituyen la piedra angular de la
terapia de mantenimiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD). Ambos fármacos causan toxicidad hematológica grave (p. ej., neutropenia) y hepatotoxicidad
hasta en un 10 y 13 % de los pacientes, respectivamente
(2 ). La resistencia a las tiopurinas ocurre aproximadamente en el 40 % de los pacientes (3 ).
AZA y 6-MP son moléculas inactivas que requieren la bioactivación a través de un complejo metabolismo enzimático. Luego de la administración, AZA se
transforma rápidamente en 6-MP, que luego se me1023
Estudio de caso clı́nico
Fig. 1. Resumen del metabolismo de la tiopurina.
Para obtener una versión detallada, consultar Chouchana et al. (2 ). GST, glutation-S-transferasa; 6-TIMP, 6-tioinosina
monofosfato.
taboliza través de 3 vı́as enzimáticas competitivas, 2 de
las cuales son catabólicas [xantina oxidasa (XO) y
TPMT]. La vı́a anabólica, a través de hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa (HPRT), produce metabolitos activos de 6-TGN (Fig. 1) (2 ). Este metabolismo está ampliamente regulado por TPMT, que
cataliza la conversión de 6-MP a 6 metilmercaptopurina (6-MMP) y los 6-MMPR relacionados. La actividad de la TPMT varı́a ampliamente entre los individuos y esta variación se debe a los polimorfismos
genéticos en el gen TPMT y en secuencias no relacionadas (2 ). Alrededor del 0.03 al 0.6 % de los pacientes
tienen baja actividad de TPMT (mutantes homocigotos), alrededor del 3 al 14 % presentan un nivel de
actividad intermedio (heterocigotos) y aproximadamente el 86 al 97 % presentan actividad normal o alta
(homocigoto tipo natural), con gran variación entre los
grupos étnicos (4 ). Asimismo, aproximadamente en el
15 % de los pacientes, la actividad TPMT es muy alta
(superior al intervalo de referencia) en comparación
con los pacientes dentro del intervalo de referencia con
actividad TPMT normal a alta (2 ).
La actividad de TPMT (o genotipo) está negativamente correlacionada con la concentración de
6-TGN en sangre y se ha correlacionado un valor de
corte de aproximadamente 235 pmol/8 䡠 108 eritrocitos con una respuesta a la terapia (2 ). Por tanto, los
pacientes con una actividad de TPMT baja o intermedia (mutantes homocigotos o heterocigotos) están más propensos a presentar concentraciones tóxicas de 6-TGN y; de este modo, tienen mayor riesgo
1024 Clinical Chemistry 59:7 (2013)
de presentar neutropenia o incluso supresión mortal
de médula ósea, especialmente en pacientes homocigotos (2, 3 ). Por lo tanto, estos pacientes
deberı́an recibir una dosis menor de tiopurina. Por el
contrario, los pacientes con una actividad muy alta
de TPMT tienen bajas concentraciones de 6-TGN y
su metabolismo de tiopurina produce preferentemente derivados metilados (6-MMPR) asociados
con hepatotoxicidad (2 ). La abundancia de datos sobre la deficiencia de TPMT y toxicidad hematológica
contrastan con la escasez de información sobre la
resistencia a la tiopurina. Los pacientes con una actividad muy alta de TPMT están más propensos a
presentar bajas concentraciones de 6-TGN. Por
tanto, las dosis estándar de tiopurina pueden ser inadecuadas, lo que conduce a la resistencia a la tiopurina con un alto cociente de 6-MMPR/6-TGN (3 ).
En esta situación, la farmacovigilancia con medición
de las concentraciones de 6-TGN y 6-MMPR podrı́a
destacar que se necesita una dosis de tiopurina superior al rango estándar para superar la resistencia
farmacológica. Sin embargo, los pacientes como la
que se describe aquı́, tienen una actividad muy alta
de TPMT con derivados metilados predominantemente. El aumento gradual de la dosis en dichos casos puede conducir a la producción preferencial de
6-MMPR y ası́ aumentar el riesgo de hepatotoxicidad (3 ). Asimismo, el aumento gradual de la dosis
no es efectivo de forma uniforme en pacientes con
resistencia a las dosis estándar, independientemente
de la actividad de TPMT (3 ). Cabe destacar que tam-
Estudio de caso clı́nico
bién se ha informado un cociente desfavorable de
6-MMPR/6-TGN (es decir, 6-MMPR alto y 6-TGN
bajo) en pacientes con actividad de TPMT normal
(5, 6 ).
La respuesta a la terapia puede mejorarse en pacientes con mayores concentraciones de 6-MMPR en
sangre, que por lo general se relacionan con una actividad muy alta de TPMT, mediante el uso del inhibidor
de la XO, el alopurinol, para potenciar la producción
de 6-TGN. La interacción bien conocida entre las tiopurinas y el alopurinol puede originar graves eventos
hematológicos adversos y esta combinación está contraindicada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (US Food and Drug Administration). El alopurinol fue usado por primera vez para
cambiar el metabolismo de los compuestos de la tiopurina de 6-MMP a 6-TGN en pacientes con una mala
respuesta a AZA o 6-MP (7 ). Los autores de este estudio retrospectivo, que incluyó 20 pacientes que no respondieron a la AZA o 6-MP y que presentaban altas
concentraciones de 6-MMPR, proporcionaron a los
pacientes 100 mg de alopurinol diariamente y redujeron
las dosis de tiopurina del 25 al 50 % de la dosis original.
Esta combinación de alopurinol-tiopurina duplicó las
concentraciones de 6-TGN y disminuyó las concentraciones de 6-MMPR cinco veces (7 ). Clı́nicamente, esta combinación parecı́a ser segura y efectiva, lo que mejoraba la
actividad clı́nica de la enfermedad y disminuı́a los requerimientos de esteroides. Además, al incorporar el alopurinol en pacientes con un incremento de aminotransferasa durante la terapia de tiopurina se restauraron las
actividades normales de aminotransferasas y se alivió la
hepatotoxicidad (7 ).
Se ha documentado ampliamente que el alopurinol
mejora el cociente de 6-MMPR/6-TGN in vivo pero el
mecanismo subyacente a esta interacción farmacológica
aún permanece poco claro. El alopurinol inhibe la XO
pero no tiene un efecto inhibidor directo en TPMT (8 ).
Un estudio prospectivo abierto de terapia de alopurinol
en combinación con dosis bajas de tiopurina mostró un
incremento en la actividad de HPRT (9 ). Este incremento
en la actividad de HPRT, que cataliza el primer paso en la
producción de 6-TGN, concuerda con el incremento de
6-TGN, pero no explica completamente la marcada reducción simultánea en 6-MMPR, lo que conduce a un
cociente mejorado del metabolito. Finalmente, un estudio in vitro (10 ) sugirió un mecanismo bioquı́mico alternativo: la inhibición de XO por alopurinol puede conducir a una oxidación preferencial de 6-MP mediante
aldehı́do oxidasa, con la producción de dihidroxi-6-MP,
un compuesto responsable de la inhibición de la retroalimentación en la actividad de TPMT.
Otro enfoque para las mayores concentraciones
de 6-TGN en sangre es la combinación de ácido
5-aminosalicı́lico (5-ASA) y tiopurina. Se ha des-
PUNTOS PARA RECORDAR
• Se recomienda la determinación del fenotipo o genotipo
de TPMT para ayudar en la selección de la dosis inicial
de tiopurina para pacientes que tienen prevista una
terapia con tiopurina.
• La evaluación temprana de las concentraciones de metabolitos es útil para validar la dosis inicial de tiopurina
en pacientes con una actividad muy alta o baja de
TPMT.
• Los ensayos de metabolitos pueden ayudar a identificar
dosis insuficientes, cumplimento deficiente o un perfil
metabólico desfavorable en pacientes con resistencia a
la tiopurina.
• La terapia de tiopurina puede optimizarse en pacientes
con un perfil metabólico desfavorable al agregar 100
mg de alopurinol por dı́a a la terapia. Esta estrategia
requiere la reducción de las dosis de tiopurina en un 25
al 50 % del valor inicial y la supervisión del hemograma
en intervalos cortos.
cripto una alteración en el metabolismo de la tiopurina causado por la adición de 5-ASA (2 ). La incorporación de 5-ASA condujo a un incremento en
las concentraciones de 6-TGN, probablemente a
causa de la inhibición de TPMT (2 ).
La determinación del fenotipo o genotipo de TPMT
antes de iniciar la terapia de tiopurina asegura la identificación de pacientes con deficiencia de TPMT, lo que permite la prevención de graves eventos hematológicos adversos. La determinación del fenotipo de TPMT también
permite la identificación de pacientes con una actividad
muy alta de TPMT. Dichos pacientes están propensos a
presentar resistencia a la tiopurina y; por tanto, pueden
requerir una mayor dosis de tiopurina o formas alternativas de tratamiento. Un cambio a 6-MP es inútil en estos
pacientes. Los ensayos de metabolitos son inútiles para los
ajustes de dosis durante la terapia de tiopurina. Por otra
parte, la combinación de terapia de dosis bajas de tiopurina y alopurinol puede ser útil en el caso de pacientes
con perfil de metabolito poco favorable y resistencia
farmacológica o hepatotoxicidad. Esta estrategia terapéutica requiere un control minucioso de ensayos de metabolito y hemogramas.
En conclusión, el análisis temprano del metabolismo de tiopurina en pacientes con resistencia a la tiopurina puede ayudar a los médicos a optimizar la terapia y evitar un cambio temprano a otro fármaco del
limitado panel de terapias disponibles para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria. La coClinical Chemistry 59:7 (2013) 1025
Estudio de caso clı́nico
laboración estrecha entre el farmacólogo y el médico es
crucial para optimizar el cuidado del paciente y disminuir el tiempo de remisión.
cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el
análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo
en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del
artı́culo publicado.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés:
Ningún autor declaró ningún conflicto de interés posible.
Referencias
1. Dervieux T, Boulieu R. Simultaneous determination
of
6-thioguanine
and
methyl
6-mercaptopurine nucleotides of azathioprine in
red blood cells by HPLC (Determinación simultánea de los nucleótidos de azatioprina
6-tioguanina y metil 6-mercaptopurina en glóbulos rojos por HPLC). Clin Chem 1998;44:551–5.
2. Chouchana L, Narjoz C, Beaune P, Loriot M-A,
Roblin X. Review article: the benefits of pharmacogenetics for improving thiopurine therapy in
inflammatory bowel disease (Artı́culo de revisión:
los beneficios de la farmacogenética para mejorar
la terapia de tiopurina en la enfermedad intestinal inflamatoria). Aliment Pharmacol Ther 2012;
35:15–36.
3. Dubinsky MC, Yang H, Hassard PV, Seidman EG,
Kam LY, Abreu MT, et al. 6-MP metabolite profiles provide a biochemical explanation for 6-MP
resistance in patients with inflammatory bowel
disease (Los perfiles de metabolitos de la 6-MP
proporcionan una explicación bioquı́mica para la
resistencia a 6-MP en pacientes con enfermedad
intestinal inflamatoria). Gastroenterology 2002;
122:904 –15.
4. Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ,
Schmiegelow K, Pui C-H, Yee SW, et al. Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium
guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing (Directrices del
Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clı́nica para la dosificación del genotipo de
tiopurina metiltransferasa y tiopurina). Clin
Pharmacol Ther 2011;89:387–91.
5. Hoentjen F, Hanauer SB, de Boer NK, Rubin DT.
Two brothers with skewed thiopurine metabolism
in ulcerative colitis treated successfully with allopurinol and mercaptopurine dose reduction (Dos
hermanos con metabolismo sesgado de tiopurina
en colitis ulcerosa tratados correctamente con
reducción de dosis de mercaptopurina y alopurinol). Dig Dis Sci 2012;57:250 –3.
6. van Egmond R, Chin P, Zhang M, Sies CW,
Barclay ML. High TPMT enzyme activity does
not explain drug resistance due to preferential
6-methylmercaptopurine production in patients
on thiopurine treatment (La alta actividad de la
enzima TPMT no explica la resistencia a los
fármacos debido a la producción preferencial
de 6-metilmercaptopurina en pacientes bajo
tratamiento con tiopurina). Aliment Pharmacol
Ther 2012;35:1181–9.
7. Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D,
Hanauer SB. Effect of allopurinol on clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine
(Efectos del alopurinol en los resultados clı́nicos
de pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que no responden a la azatioprina ni a la
6-mercaptopurina). Clin Gastroenterol Hepatol
2007;5:209 –14.
8. Oselin K, Anier K. Inhibition of human thiopurine
S-methyltransferase by various nonsteroidal antiinflammatory drugs in vitro: a mechanism for
possible drug interactions (Inhibición de la tiopurina S-metiltransferasa humana por varios antiinflamatorios no esteroides in vitro: un
mecanismo para posibles interacciones entre fármacos). Drug Metab Dispos 2007;35:1452– 4.
9. Seinen ML, de Boer NKH, Smid K, van Asseldonk
DP, Bouma G, van Bodegraven AA, et al. Allopurinol enhances the activity of hypoxanthineguanine phosphoribosyltransferase in inflammatory bowel disease patients during low-dose
thiopurine therapy: preliminary data of an ongoing series (El alopurinol mejora la actividad de la
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
durante la terapia de baja dosis de tiopurina:
datos preliminares de una serie en curso).
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2011;30:
1085–90.
10. Blaker PA, Arenas M, Fairbanks L, Irving PM,
Marinaki AM, Sanderson JI. A biochemical mechanism for the role of allopurinol in TPMT inhibition (Un mecanismo bioquı́mico para el papel del
alopurinol en la inhibición de TPMT). Gastroenterology 2011;140:S769.
Comentario
Andrea E. Reid*
La azatioprina y 6-mercatopurina (6-MP) son tratamientos efectivos para la enfermedad intestinal inflamatoria.
Diversos estudios clı́nicos han documentado la efectividad de la azatioprina (2⫺3 mg 䡠 kg⫺1 䡠 dı́a⫺1) y 6-MP (1.5
mg 䡠 kg⫺1 䡠 dı́a⫺1) para inducir y mantener la remisión en
la enfermedad inflamatoria moderada a grave. El tiempo
medio para alcanzar el efecto completo es de 3 meses,
Sección de Gastroenterologı́a, Hepatologı́a y Nutrición, Centro Médico Va de
Washington, DC, Washington, DC.
* Dirigir correspondencia para este autor a: Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Section, Washington, DC VA Medical Center, 50 Irving St., NW, Washington,
DC 20422. Fax 202-745-8453; correo electrónico: [email protected].
Recibido para publicación: 22 de abril de 2013. Recibido para publicación: 29 de
abril de 2013.
DOI: 10.1373/clinchem.2013.600018
1026 Clinical Chemistry 59:7 (2013)
aunque la mejorı́a clı́nica puede ser aparente en 4 a 8 semanas. Es posible la infrautilización de la azatioprina/
6-MP debido al retraso en el inicio de su acción y debido al
temor de toxicidad, especialmente leucopenia, infección y
hepatotoxicidad.
La 6-MP se convierte de forma no enzimática en
6-tioguanina (6-TGN), el metabolito biológicamente activo responsable de la respuesta a la terapia. La 6-MP también se convierte por la tiopurina-S-metiltransferasa
(TPMT) en 6-metilmercaptopurina (6-MMP) y las altas
concentraciones de esta pueden contribuir a la hepatotoxicidad. El ochenta y nueve por ciento de la población
presenta actividades normales a altas de TPMT. Cuando
la actividad de TPMT es insignificante (0.3 % de la población) o intermedia (10 a 11 %), las concentraciones de
6-TGN son más altas de lo normal, lo que aumenta con-
Estudio de caso clı́nico
siderablemente el riesgo de mielosupresión. Cuando la
actividad de TPMT es muy alta, la respuesta clı́nica puede
verse limitada debido a bajas concentraciones de 6-TGN.
Algunas sociedades de profesionales recomiendan un
tratamiento previo de genotipificación y fenotipificación
de TPMT; sin embargo, se desconoce el cumplimiento de
esta recomendación. Cuando el tipo natural de TPMT
está documentado, la terapia con azatioprina/6-MP
puede iniciarse con la dosis de la terapia completa o un
valor cercano a esta. En pacientes con heterocigosis de
TPMT, la dosis inicial de azatioprina/6-MP es de un tercio
a la mitad de la dosis estándar y se deberá ir incrementando lentamente. En ambos casos, debe controlarse
regularmente el hemograma completo para detectar
mielosupresión. Los pacientes con actividad de TPMT insignificante no deberı́an recibir tratamiento con tiopurinas. Existe una cantidad mı́nima de datos sobre la actividad muy elevada de TPMT y sus efectos en la respuesta
clı́nica. No se recomienda la supervisión de 6-TGN en
forma general pero podrı́a ser útil cuando la respuesta clı́nica es poco precisa. Las concentraciones
bajas de 6-TGN pueden indicar la falta de cumplimiento farmacológico o hiperactividad de TPMT. Si
se documenta esto último (asociado con concentraciones altas de 6-MMP), pueden ser apropiadas las
dosis intensificadas de azatioprina/6-MP o el tratamiento con agentes biológicos.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e
interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación
con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró ningún conflicto de interés posible.
Comentario
Gabriele Stocco1*
Los antimetabolitos de la tiopurina, azatioprina y
6-mercaptopurina, se usan comúnmente para tratar la
enfermedad intestinal inflamatoria; sin embargo, su
administración en dosis convencionales está asociada
con eventos adversos como una falta de respuesta en
algunos pacientes. Si bien existe gran cantidad de datos
sobre la deficiencia de tiopurina-S-metiltransferasa
(TPMT) y eventos hematológicos adversos durante el
tratamiento con tiopurinas, aún existe falta de información sobre las causas moleculares para la falta de
respuesta. Chouchana et al. presentan una paciente con
colitis ulcerosa que no respondió a la terapia con tiopurinas y tenı́a alta actividad de TPMT y un cociente
desfavorable de metabolitos de tiopurina, es decir, una
alta concentración de nucleótidos de metilmercaptopurina (MMPN)2 relacionados con nucleótidos de
tioguanina (TGN). Las concentraciones más altas de
MMPN y más bajas de TGN están relacionadas con una
1
Departamento de Ciencias de la Vida, Universidad de Trieste, Trieste, Italia.
* Dirigir correspondencia para este autor a: University of Trieste, Department of
Life Sciences, Via Fleming 22, 34127 Trieste, Italia. Fax ⫹39-040-5588634;
correo electrónico: [email protected].
Recibido para publicación: 8 de abril de 2013. Aceptado para publicación: 22 de
abril de 2013.
DOI: 10.1373/clinchem.2013.600018
2
Abreviaturas no estándar: MMPN, Nucleótido de metilmercaptopurina; TGN,
Nucleótido de tioguanina.
3
Genes humanos: TPMT, tiopurina S-metiltransferasa; PACSIN2, proteı́na cinasa
c y caseı́na cinasa sustrato en las neuronas 2; GSTM1, glutation S-transferasa
mu 1.
respuesta reducida a la tiopurina; una alta actividad de
TPMT puede estar involucrada en la determinación de
este cociente metabólico poco favorable (1 ). Existe evidencia reciente que proporciona promisorios determinantes genéticos adicionales para una alta actividad de
TPMT y una falta de respuesta a la tiopurina; sin embargo, estas caracterı́sticas moleculares aún requieren
una mayor validación antes de su uso clı́nico. Los
polimorfismos del activador de TPMT3 (tiopurina
S-metiltransferasa) se han asociado con una mayor actividad de TPMT. Por otra parte, los efectos de transformación de los polimorfismos de nucleótido único
que afectan la actividad de TPMT y la sensibilidad de la
mercaptopurina se han descubierto recientemente en
el gen PACSIN2 (proteı́na cinasa c y caseı́na cinasa sustrato en las neuronas 2). Estos factores moleculares que
influyen en la actividad de TPMT pueden identificar a
los pacientes con alta actividad de TPMT. Para la azatioprina, la eliminación del gen GSTM1 (glutation
S-transferasa mu1), que codifica una enzima involucrada
en la conversión de la azatioprina a 6-mercaptopurina, se
ha asociado con la reducción de activación de la droga,
una menor concentración de TGN y una respuesta reducida a la terapia. Una mayor comprensión de las
caracterı́sticas moleculares que conducen a una respuesta
no favorable a las tiopurinas puede proporcionar herramientas útiles, a través de un enfoque meticuloso del
genotipo, para identificar los pacientes con menor probabilidad de respuesta a la terapia de tiopurina. La impleClinical Chemistry 59:7 (2013) 1027
Estudio de caso clı́nico
mentación clı́nica de esta evaluación multifactorial puede
ser posible mediante el uso de herramientas computarizadas de respaldo para las decisiones junto con los registros
médicos electrónicos (2 ), lo que podrı́a mejorar el tratamiento farmacológico de los pacientes.
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el
análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artı́culo
en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del
artı́culo publicado.
1028 Clinical Chemistry 59:7 (2013)
Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró ningún conflicto de interés posible.
Referencias
1. van Egmond R, Chin P, Zhang M, Sies CW, Barclay ML. High TPMT enzyme
activity does not explain drug resistance due to preferential
6-methylmercaptopurine production in patients on thiopurine treatment
(La alta actividad de la enzima de TPMT no explica la resistencia a los
fármacos debido a la producción preferencial de 6-metilmercaptopurina en
pacientes que reciben tratamiento con tiopurina). Aliment Pharmacol Ther
2012;35:1181–9.
2. Hicks JK, Crews KR, Hoffman JM, Kornegay NM, Wilkinson MR, Lorier R, et al.
A clinician-driven automated system for integration of pharmacogenetic interpretations into an electronic medical record (Un sistema clı́nico automatizado para la integración de interpretaciones farmacogenéticas en un registro
medico electrónico). Clin Pharmacol Ther 2012;92:563–6.