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REVISIÓN 121 R e v. Soc. Esp. Dolor 6: 121-131, 1999 Fentanilo transdérmico (Durogesic®): características farmacológicas y aplicación clínica L. M. To rres*, E. Calderón** y R. M. Rey** Torres LM, Calderón E, Rey RM. Transdermal fenta nil (Durogesic®): pharmacological characteristics and clinical use. Rev Soc Esp Dolor 1999; 6: 121-130. - Key wor d s : Fentanil. Tr a n s d e rmal patch. TTS. Pain. Morphine. Opiates. RESUMEN SUMMARY Fentanil is an opiate with ideal pharmacological characteristics for transdermal administration. The system (TTS) was approved by the FDA in 1991 and was introduced in our country last year. Since then, it has shown to be a major advance in the treatment of pain, since it can ensure, with just a single dose, appropriate serum levels during 72 hours. The amount of fentanil released by each patch depends on the patch size and the serum levels achieved. The first time the patch is used, at least 12 to 18 hours are needed in order to achieve effective plasma levels. While this system ensures continuous analgesia, reduces the frequency of pre-medications and improves treatment compliance, rescue medication is sometimes necessary for occasional pain or early in the treatment. Transdermal fentanil is specially indicated as first line treatment for oncologic pain when weak opiates are not longer effective or in those patients receiving morphine or with compliance difficulties due to ingestion, absorption or multimedication problems. Dose conversion between morphine and fentanil is fully documented. The easy administration with a patch makes it specially appropriate for outpatient and home care. It has also shown to be very effective for the treatment of non-oncologic severe pain. Adverse effects are similar to those produced by major opiates, although less severe and frequent: nausea, vomiting, drowsiness and constipation. In conclusion, this system has been able to provide adequate analgesia in all types of chronic pain with less side effects than oral, intravenous or spinal morphine formulations currently available. © 1999 Sociedad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A. *Jefe de Servicio de Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor. ** Servicio de Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor. Hospital U. Puerta del Mar. Cádiz. Recibido: 1 1 - I I - 9 8 . Aceptado: 8 - V- 9 8 . 69 Fentanilo es un opioide que posee unas características farmacológicas que lo convierten en ideal para la administración transdérmica. El sistema (TTS) fue aprobado por la FDA en 1991 y ha sido presentado en nuestro país el año pasado, mostrándose desde entonces como un gran avance en el tratamiento del dolor ya que consigue, con una sola aplicación asegurar una concentración plasmática adecuada durante 72 horas, lo que se traduce en una analgesia sostenida durante el mismo periodo de tiempo. La cantidad de fentanilo liberado por cada parche es proporcional a la superficie aplicada. Para conseguir una concentración plasmática efectiva se necesitan al menos entre 12 y 18 horas la primera vez que se usa el parche. Aunque este sistema asegura una analgesia continua y reduce la frecuencia de remedicaciones y el buen cumplimiento del tratamiento, a veces es necesario administrar medicación de rescate para el dolor incidental o en las fases iniciales del tratamiento. Fentanilo transdérmico está indicado en el tratamiento del dolor moderado a severo de cualquier etiología y en el dolor oncológico cuando se han superado la eficacia de los opiáceos débiles o en aquellos pacientes que están tomando morfina y en los que les resulta difícil cumplir el tratamiento por problemas de ingestión, absorción o polimedicación. La conversión de dosis entre morfina y fentanilo está bien documentada. La facilidad de administración del parche lo hace especialmente indicado en pacientes ambulatorios o en su domicilio. También se ha mostrado muy eficaz para el tratamiento del dolor moderado a severo no oncológico. Los efectos adversos son similares aunque de menor intensidad y cuantía a los producidos por otros opioides mayores: náuseas, vómitos, somnolencia y estreñimiento. En definitiva, el sistema se ha mostrado capaz de producir una analgesia adecuada en todo tipo de dolor crónico con menores efectos secundarios que las presentaciones de morfina oral, parenteral o espinal actualmente disponibles. © 1999 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Palabras claves: Fentanilo. Parche transdérmico. TTS. D o l o r. Morfina. Opioides. 122 L.M. TORRES ET A L . ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN 2. FA R M A C O L O G Í A 2.1. Permeabilidad de la piel 2.2. Farmacocinética 3. INDICACIONES T E R A P É U T I C A S 3.1. Dolor agudo 3.2. Dolor crónico 3.3. Utilización en Atención Primaria de Salud 3.4. Utilización en niños 3.5. Otras indicaciones 3.6. Indicaciones terapéuticas de la Unidad del Dolor del Hospital Puerta del Mar de Cádiz 4. SEGURIDAD 4.1. Dolor postoperatorio 4.2. Dolor oncológico 4.3. Interacciones medicamentosas 5. CONSIDERACIONES FA R M A C O E C O N Ó M I C A S 6. DOSIFICACIÓN 7. CONCLUSIONES 1. INTRODUCCIÓN Fentanilo es un opioide sintetizado hace más de 30 años, de uso fundamentalmente en anestesia general. Es un opioide con una alta afinidad por el receptor µ (1). Fentanilo es muy liposoluble lo que facilita su rápido paso de la barrera hematoencefálica y lo hace aproximadamente 100 veces más potente que la morfina (2). En anestesia, se usa fundamentalmente por vía intravenosa, produciendo sus efectos durante un corto periodo de tiempo, así como por vía epidural e intradural frecuentemente combinado con anestésicos locales para producir analgesia postoperatoria. Sus características farmacológicas (bajo peso molec u l a r, alta liposolubilidad y alta potencia) lo convertían en un compuesto idóneo para la administración transdérmica y de este modo, se diseñó un sistema de liberación a dosis constante durante 3 días para el tratamiento del dolor. FARMACOLOGÍA 2.1. Permeabilidad de la piel La administración transdérmica de medicamentos es una alternativa a la vía oral y parenteral. JanssenCilag ha diseñado el sistema TTS (sistema terapéutico transdérmico) para administración transdérmica R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 de fentanilo. Este sistema, fue aprobado por la F.D.A. en Estados Unidos, para uso en pacientes en 1991 y desde entonces se ha mostrado como un gran avance en el tratamiento del dolor. La mayor importancia del mismo estriba en que consigue una disminución de las variables de absorción y metabólicas que se producen en la piel. El parche produce una liberación controlada de fentanilo por una vía no invasiva y de larga duración. El uso de la piel como una ruta reproducible para administrar drogas al torrente sanguíneo, requiere el conocimiento de sus barreras protectoras; compuestas por el estrato córneo, la epidermis, los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y sudorosas (que mantienen a la piel en un pH de 5). La permeabilidad de sustancias extrañas a través de la piel, se debe a la difusión dentro del estrato córneo que se produce siguiendo un modelo matemático descrito por Michael y cols (3). La absorción transdérmica de fentanilo es independiente del lugar anatómico donde se aplique. Una vez que el fentanilo pasa a la piel, es absorbido por los vasos sanguíneos locales. La aparición del medicamento en la circulación sistémica está gobernada no sólo por la permeabilidad de la piel sino por el flujo sanguíneo local. La permeabilidad de la piel para el fentanilo es -1 2 -1 de 0,0021 ml.min .(cm ) , una cifra que es de 60 a 120 veces menor que el flujo regional disponible en un área concreta de la piel (4), de este modo, la permeabilidad del fentanilo a través de la piel es un proceso más lento que el permitido por el flujo sanguíneo, sólo condiciones extremas de flujo sanguíneo puede influenciar la absorción de fentanilo. 2.2. Farmacocinética Hasta el momento, fentanilo transdérmico ha sido evaluado en diversos estudios de dolor oncológico y postoperatorio siendo su resultado claramente reproducible. La cantidad de fentanilo liberado por cada parche es proporcional a la superficie aplicada y es consistente con las concentraciones plasmáticas conseguidas. Cuando se aplica el parche, el fentanilo satura la piel, permitiendo una dosis inicial importante, lo que ayuda a acortar el tiempo necesario para conseguir una concentración plasmática adecuada. Posteriormente la piel absorbe el fentanilo creando un reservorio que se concentra en las capas altas de la piel, tras la difusión a través de la misma, el fentanilo entra en la circulación plasmática y produce sus efectos analgésicos. Se detectan concentraciones plasmáticas de fentanilo a las 2 horas tras la aplicación del parche, aunque no es hasta después de 70 F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA las 8 horas cuando se observan sus plenos efectos (5). La concentración plasmática mínima efectiva se -1 encuentra entre 1-1,5 ng.mL (6). Debido al retraso en la absorción, para conseguir concentraciones plasmáticas efectivas en el periodo postoperatorio inmediato el parche debería ser aplicado de 12 a 18 horas antes de la intervención quirúrgica (Fig. 1), por todo ello salvo en servicios muy especializados y de una manera experimental no está indicado su uso en el tratamiento del dolor postoperatorio. En pacientes con dolor crónico, se obtiene una concentración plasmática de fentanilo constante de forma comparable a si fuera administrado por vía intravenosa o subcutánea. Aunque este sistema de administración asegura una analgesia continuada y reduce la frecuencia de remedicaciones y el buen cumplimiento del tratamiento, a veces es necesario administrar medicación de rescate para el dolor incidental o en las fases iniciales del tratamiento. Tras la retirada del parche, la concentración plasmática del fentanilo cae a la mitad en aproximadamente 16 horas (7), esta lenta caída de la concentración plasmática es debida mas al efecto reservorio de la piel que al aclaramiento plasmático de fentanilo. El significado clínico de este lento descenso es doble, por una parte es útil porque el control del dolor continúa entre 12 y 24 horas tras la retirada del parche, por otra también los efectos adversos podrían continuar más de lo deseado, por lo que hay que tener en cuenta que la retirada del parche no produce un cese inmediato de los efectos secundarios y los pacientes con efectos adversos serios pueden requerir una o más dosis de naloxona. 123 Aunque algunos autores (2,5,7) expresaron su miedo ante la posibilidad de depresión respiratoria, tras el uso de fentanilo transdérmico, la experiencia creciente ha demostrado que en el tratamiento del dolor crónico este efecto no se produce casi nunca cuando el fármaco es utilizado según las indicaciones aprobadas para el tratamiento del dolor crónico. En cualquier caso la posibilidad de variabilidad en la liberación de fentanilo a través de los parches, debe ser seguida estrechamente y ajustarse a las necesidades del paciente. De todos modos, el parche de fentanilo no presenta más efectos secundarios que otros opioides potentes los cuales son además más difíciles de dosificar. Aunque fentanilo transdérmico produce efectos sobre el sistema gastrointestinal, la experiencia acumulada indica que el estreñimiento es menos pronunciado que con la terapia con morfina o codeína. La vasodilatación periférica y la subsecuente hipotensión arterial observada tras la administración de morfina, no se produce cuando se administra fentanilo, probablemente debido a la menor liberación de histamina. Dos estudios han demostrado que no hay diferencias farmacocinéticas importantes en los pacientes ancianos en lo que respecta a la absorción, aunque si se demostró que la vida media se alargó en ellos (8). 3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 3.1. Dolor a g u d o Aunque inicialmente los estudios se enfocaron al dolor postoperatorio, se ha comprobado que no era Fig. 1.—Concentraciones plasmáticas de fentanilo en 10 pacientes con cáncer tras la aplicación de 2 parches de fen-1 tanilo de 25 µg . h . (Adaptado de Jeal W et al) (12). 71 124 L.M. TORRES ET A L . el campo más efectivo y que los beneficios no eran importantes especialmente por la probabilidad de que se produjera depresión respiratoria tardía en pacientes que nunca habían tomado opioides (9,10) y además por la necesidad de instaurar el tratamiento muchas horas (10-20 horas) antes de realizar la intervención quirúrgica. Se ha publicado que la combinación del parche de fentanilo más ketorolaco intramuscular fue más efectivo que el ketorolaco solo siendo un sistema seguro y sin efectos adversos (11). No está indicado en la analgesia del parto. 3.2. Dolor c r ó n i c o 3.2.1. Dolor oncológico La mayoría de los estudios se han realizado en pacientes que ya estaban tomando morfina y éstos han pasado habitualmente de una dosis media de 120 mg/día a dosis medias iniciales de fentanilo de 66 -1 µg . h sin que por ello se haya perdido efectividad analgésica (12,13). Un tema aún controvertido es cómo iniciar el tratamiento, en lo que respecta a hacerlo combinándolo con mórficos de acción corta o si se dispone de fentanilo intravenoso ajustando las dosis previamente con una infusión del mismo, así como si los pacientes nunca habían tomado opioides o habían tomado opioides débiles o potentes. En nuestra Unidad, siempre iniciamos el tratamiento con fentanilo transdérmico y le proporcionamos al paciente morfina de liberación rápida para controlar el dolor inicial, y luego continuamos el tratamiento sólo con fentanilo transdérmico. Consideramos que el dolor está adecuadamente controlado cuando el VAS es inferior a 30 mm una vez transcurridas al menos 48 horas de inicio del tratamiento. Este proceder es seguido por algunos autores tanto nacionales (Rodríguez MJ, Contreras D, datos no publicados) como extranjeros (14). Muchos pacientes que ya han tomado previamente morfina, continúan tomándola aunque en menor cantidad una vez iniciado el tratamiento con fentanilo transdérmico, a veces el descenso del consumo de morfina sirve como guía para comprobar la eficacia del fentanilo y ajustar sus dosis. Desgraciadamente existen pocos estudios doble ciego comparándolo contra placebo en este tipo de pacientes debido a la patología que padecen, pero la conclusión general que puede extraerse de los mismos y de nuestra propia experiencia es que una vez conseguida la “titulación” adecuada de fentanilo R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 transdérmico la analgesia es al menos igual a la conseguida con morfina. Además de la analgesia, el sueño y la calidad de vida en general mejoran pudiendo llegar incluso a ser mejor que la obtenida con morfina (15). La preferencia de los pacientes por el parche de fentanilo sobre las tabletas de morfina, se ha demostrado en algunos estudios con una significancia estadística alta, el 54% de los pacientes encuestados preferían los parches de fentanilo mientras que el 36% preferían la morfina (16) considerándo el tratamiento más cómodo de tomar y de cumplimentar, dado que la eficacia analgésica parece similar, debe ser la forma de administración lo que lo hace más aceptable para los pacientes. La preferencia a favor del fentanilo en comparación con la morfina varía del 61% al 95% (15). 3.2.2. Dolor crónico no oncológico Existen pocos estudios bien diseñados y controlados que aborden este tema. En nuestro país se está desarrollando un ensayo clínico pero aún no conocemos los resultados. En cualquier caso, los datos que disponemos demuestran que los parches de fentanilo son útiles para controlar este tipo de d o l o r. En un estudio sobre dolor tras cirugía fallida de espalda (17), en pacientes con dolor de duración de 3 a 7 años, 68 pacientes fueron convertidos de morfina oral a fentanilo, de los cuales 50 completaron un mes de tratamiento, 18 pacientes se retiraron del estudio, 11 de ellos por efectos secundarios, 10 por náuseas y vómitos y 1 por mareo. La analgesia fue adecuada así como la mejoría general del paciente. Al final del estudio el 46% de los pacientes solicitaron continuar el tratamiento con fentanilo transdérmico como tratamiento analgésico rutinario, 86% de los pacientes describieron un beneficio global. Estudios de eficacia similar se han publicado en pacientes con síndrome doloroso por intestino corto (18). 3.3. Utilización en Atención Primaria de Salud Fentanilo transdérmico se engloba entre los agentes que pueden ser utilizados en el tercer escalón de la escalera analgésica de la OMS, en la cual el primer escalón estaría cubierto por paracetamol o AINEs y el segundo por codeína o tramadol. Debido a su fácil administración y a su largo intervalo de 72 F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA aplicación, pueden ser muy útil en atención primaria cuando se quiere evitar la administración parenteral y el primer paso hepático y nos encontremos ante un paciente con dolor moderado severo que no puede ser controlado con fármacos de los dos primeros escalones de la escalera analgésica de la OMS. Por otra parte, en Atención Primaria es difícil y costoso el empleo de bombas de infusión (para la vía subcutánea o espinal) para mantener constantes los niveles plasmáticos de analgésicos y por tanto la vía oral o transdérmica son las más indicadas. Además, el parche es muy útil en pacientes con dolor crónico estable y con malos accesos venosos, o en los que la vía oral no es adecuada a causa de padecer vómitos, dificultad al tragar o mala absorción gastrointestinal debida a su enfermedad (13,19). Debido a su simple manejo, muchos pacientes en su domicilio lo prefieren a cualquier otro opioide, sobre todo los pacientes ancianos y con dificultades para mantener una disciplina de administración. En pacientes que están siendo tratados a domicilio, se ha calculado que el parche puede reducir el tiempo de trabajo de los asistentes sanitarios en un 97% (20). Por otra parte, los largos intervalos de administración (48-72 horas), facilitan el sueño de los pacientes y la vida de los cuidadores, además los pacientes parecen tener más control sobre sus propias vidas y el hecho de que la concentración plasmática sea estable hace que se produzca menos dolor incidental. Esto unido a la menor incidencia de estreñimiento, lo con- vierten en el opioide que mayor calidad de vida presta a los pacientes (21). Las desventajas del parche estriban sobre todo en que se necesitan 12-18 horas para conseguir una analgesia adecuada al inicio del tratamiento y que existe una limitación de dosis debida a la piel disponible, por ello muchos autores sugieren que se debe-1 ría disponer de una presentación de 200 µg . h lo cual está en investigación farmacéutica. 3.4. Utilización en niños Debido a la escasez de publicaciones, no se recomienda el uso en menores de 12 años ni en pacientes que pesen menos de 50 kg. No obstante, no hay ninguna razón científica para esta limitación y con un seguimiento adecuado, éstas no tienen por qué ser estrictas. Se ha descrito una depresión respiratoria en un niño de 2 años de edad en el cual sin intención se le aplicó un parche de fentanilo en la espalda, la retirada del parche y la aplicación de naloxona, resolvieron los síntomas (22) 3.5. Otras indicaciones Se ha publicado la utilidad para el tratamiento a l a rgo plazo en pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos que padecían traumatismo torácico, fractura de pelvis o intervenciones quirúrgicas mayores (10). Fig. 2.—Efectos adversos en 58 pacientes tratados con fentanilo transdérmico. (U. Dolor. Hospital U. Puerta del Mar. Cádiz). 73 125 126 L.M. TORRES ET A L . 3.6. Indicaciones terapéuticas de la Unidad del D o l o r del Hospital Puerta del Mar de Cádiz Desde mayo hasta diciembre de 1998 hemos hecho un seguimiento estricto de 58 pacientes con un intervalo de edad entre 35 y 86 años, de éstos 40 pacientes padecían cáncer, 10 tenían dolor neuropático y 6 dolor por metástasis óseas. Dieciocho pacientes presentaban dolor de causa no oncológica, 12 de los cuales tenían dolor neuropático. En los pacientes que no habían tenido tratamiento previo con morfina, se inició el trata-1 miento con la dosis de 25 µg.h , en aquellos que habían sido tratados previamente con morfina se calculó la equivalencia y se convirtió la dosis de morfina a fentanilo siguiendo las tablas del Journal Drug Development descritas en este artículo. Cuando hubo que incrementar la dosificación se hizo en intervalos de 25 -1 µg.h tras 72 horas. El rescate cuando fue necesario se hizo empleando morfina de liberación inmediata (Sevredol) o morfina subcutánea. El dolor se valoró mediante escala visual analógica y el test de Lattinen considerando que el dolor estaba bien controlado cuando éste estaba ausente en reposo y no superaba los 40 mm en ningún momento así como cuando el test de Lattinen siempre estaba por debajo de 10. No conseguimos controlar el dolor adecuadamente en el 17,2% de los pacientes. Ningún paciente presentó depresión respiratoria. Tuvimos que suspender el tratamiento en 5 pacientes, en un caso por náuseas y sudoración persistente y en 4 por analgesia inadecuada. Los efectos secundarios obtenidos en nuestra serie se muestran en la Figura 2. En resumen la tolerancia al tratamiento en nuestros pacientes fue buena y el estreñimiento menos común que con morfina. Hemos notado que en pacientes con sudoración profusa que se sitúa entre el 5% de nuestros pacientes, la adhesión cutánea no fue buena, esto dificultó la absorción y disminuyó la analgesia. En principio, el sistema nos ha parecido sumamente fácil de uso y capaz de mejorar la calidad de vida de los pacientes así como el nivel de cumplimiento cuando lo comparamos con otros opioides. 4. SEGURIDAD 4.1. D o l o r postoperatorio (indicación no re g i s t r a d a ) 4.1.1. Efectos respiratorios Se ha constatado hipoventilación en el 4% de los pacientes en los que se administró fentanilo transdér- R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 mico en el periodo postoperatorio inmediato (23), aunque también se han publicado numerosos artículos en este mismo tipo de dolor sin que se hayan registrado efectos respiratorios adversos (24), existe un consenso general de que los beneficios que pueden producir en el dolor postoperatorio no superan a sus desventajas, sobre todo en pacientes hospitalizados en planta donde los niveles de vigilancia son menores, se sabe que los problemas surgen sobre todo en las primeras 24 horas tras la aplicación del parche. 4.1.2. Otros efectos Se ha descrito eritema e irritación de la piel en algunos estudios, aunque sin diferencias con el placebo (25), así como sedación, náuseas y vómitos de menor importancia al igual que sucede con la mayoria de los opioides 4.2. Dolor o n c o l ó g i c o Muchos efectos adversos en este tipo de pacientes son producidos por la enfermedad en si misma, por otra parte la optimización a largo plazo de las dosis de fentanilo y la tolerancia que produce para algunos efectos adversos, hacen que éstos disminuyan con el paso del tiempo. En la Tabla I y Figura 3 mostramos un resumen de los efectos adversos producidos por fentanilo transdérmico (15). 4 . 2 . 1 . Efectos respiratorios En diversos estudios clínicos se han estudiado más de 300 pacientes que previamente habían sido tratados con opioides, en 2 de estos pacientes se produjo depresión respiratoria que se resolvió con la retirada del parche, en ambos casos la dosis media de fentanilo fue -1 de 200 µg.h (26). Se postula que esta escasez de efectos adversos es debido a que los pacientes ya han tenido contactos iniciales con opioides, en cualquier caso se sabe también que se produce tolerancia rápida de la depresión respiratoria. Nosotros hemos tenido una paciente la cual había sufrido una depresión respiratoria severa tras la administración de 0,1 mg de morfina epidural (lo que demuestra la notable sensibilidad que tenía hacia los opioides), la cual al iniciar el -1 tratamiento con fentanilo 25 µg.h tuvo una frecuencia respiratoria disminuida durante los dos primeros días que se normalizó con el segundo parche. 74 F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA TA B L A I . E F E C TOS ADVERSOS CON FENTA N I L O TRANSDÉRMICO (datos de Janssen-Cilag) Órgano Cardiovascular Incidencia 1-2% 3-10% Digestivo Arritmia Dolor Torácico Flatulencia Anorexia Diarrea Dispepsia SNC Temblor Respiratorio Piel Urogenital Mareos Alucinaciones Ansiedad Agitación Depresión Reac. Paranoica Euforia Amnesia Nerviosismo Parestesias Síncopes Dific. Hablar Dific. Pensar Pesadillas Hemoptisis Disnea Faringitis Apnea Hipoventilación Hipo Eritema Prurito Picor Ret. Urinaria >10% Náusea Vomitos Estreñimiento Boca Seca Somnolencia Confusión Astenia 127 4.2.2. E s t r e ñ i m i e n t o Al igual que otros opioides, fentanilo transdérmico puede causar estreñimiento y requerir el uso de laxantes, sin embargo, los estudios clínicos y nuestra propia experiencia demuestran que esto es menor que cuando se usa morfina oral (14), posiblemente debido a las diferencias entre las concentraciones que se necesitan para conseguir analgesia y las que se necesitan para producir una reducción de la actividad intestinal. Una vez que se ha iniciado el tratamiento, se produce un 66% de reducción en el número de pacientes que reportan estreñimiento a los 14 días de tratamiento. En la comparación con morfina, el 71% de los pacientes en tratamiento con morfina de liberación controlada tienen estreñimiento versus el 24% de los tratados con fentanilo (15). 4.2.3. Náuseas y vómitos Sudoración Muchos pacientes con dolor oncológico tienen náuseas y vómitos como consecuencia de la enfermedad o de la quimioterapia, no obstante en los trabajos publicados la incidencia de náuseas y vómitos es menor a lo publicado con morfina en un 58% para los vómitos, 41% para las náuseas y 23% para ambos (16). Fig. 3.—Efectos adversos en una serie de 249 pacientes con dolor oncológico y tratados con fentanilo transdérmico durante 1-124 días (adaptado de Sloan PA et al) (21). 75 128 L.M. TORRES ET A L . 4.2.4. Efectos neurológicos Aunque algunos pacientes se quejan de mareos, la magnitud de las quejas es similar o menor a cuando son tratados con morfina u otros opioides. En general, tanto en los trabajos publicados como en la experiencia acumulada ya en nuestro país se aprecia la mejor tolerancia del fentanilo transdérmico que de la morfina. R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 tanilo que no acerquen la superficie de la piel donde está el parche a zonas donde ésta se pueda calentar excesivamente como lámparas, saunas, etc., ya que se podría incrementar la absorción de fentanilo, en estos casos los pacientes deben ser vigilados y advertidos por si se producen efectos adversos. La hipertermia cutánea por fiebre o por ventilación caliente forzada como se utiliza en algunos hospitales, puede incrementar la temperatura de la piel hasta 42º causando sobredosis en los pacientes tratados con parche de fentanilo (33). 4.2.5. To x i c i d a d Se ha descrito un síndrome de abstinencia en los periodos iniciales de conversión de morfina a fentanilo transdérmico (27), el síndrome parece deberse a dependencia física más que psicológica, aunque la repercusión sobre los pacientes ha sido mínima. En todos los casos los síntomas (dolor abdominal, agitación, sudor y escalofríos) se aliviaron con la administración de una morfina de acción rápida. En todos los casos, la analgesia fue adecuada durante este periodo. Se ha descrito un caso de muerte por sobredosis en un hombre que tenía un parche de fentanilo en la mucosa bucal, en la autopsia se descubrieron niveles de fentanilo -1 de 17,2 µg.l , diez veces superiores a los terapéuticos. El paciente era adicto a benzodiacepinas y cocaína (28). Se ha descrito el caso de un paciente que padecía dolor neuropático que se administró un parche de 50 -1 µg . h cortado en trozos y que tuvo una depresión respiratoria severa 60 minutos después (29), este caso demuestra la importancia de explicarle bien a los pacientes cómo aplicar el parche. Se ha publicado el caso de un paciente de 36 años que tuvo depresión respiratoria, que respondió a la naloxona tras calentar e inhalar un parche (30). Incluso se ha descrito una muerte tras el uso de un parche deshechable, se sabe que tras su uso los parches aún contienen una cantidad importante de fentanilo, este caso demuestra la importancia de explicar a los pacientes la forma de deshacerse de los parches además, dado que los derivados de fentanilo no se detectan en los análisis toxicológicos de orina, cuando se sospeche una sobredosis debe hacerse un análisis específico en sangre para fentanilo (31,32). 4.2.6. C o n t r a i n d i c a c i o n e s Tratamiento del dolor postoperatorio sin una vigilancia de la saturación de oxígeno de una forma continua. Se debe advertir a los pacientes con parche de fen- 4.3. Interacciones medicamentosas Se puede producir hipoventilación, hipotensión y sedación profundas con el uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central como sedantes, otros opioides, anestésicos, hipnóticos, fenotiazinas, benzodiacepinas, antihistamínicos y alcohol. 5. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS Debido al incremento de pacientes con dolor que son tratados en las Clínicas del Dolor y a los elevados costes de las mismas, cada vez se está mostrando más interés por buscar métodos y fármacos que consigan la misma analgesia a menor coste. En este sentido las consideraciones de los costes incluyen los sistemas reutilizables y los desechables así como el tiempo empleado por el equipo sanitario en el tratamiento y si el cumplimiento del mismo disminuye otros costes adicionales. Los estudios de farmacoeconomía disponibles están basados, en países anglosajones, donde los precios y las repercusiones que los trabajadores sanitarios tienen en los costes totales del tratamiento son esencialmente distintos de los nuestros, por ello, la extrapolación es verdaderamente difícil, pero si nos comparamos con Inglaterra, se ha considerado allí que el costo total diario por paciente en tratamiento con fentanilo transdérmico fue de 8,17 libras, 13,73 libras para morfina de liberación lenta y 17,69 libras para la morfina subcutánea (34), en España, el precio de fentanilo transdérmico para el inicio del tratamiento es de 213 ptas/día y su dosis equivalente de morfina tiene un costo de 144 ptas/día. Sería importante poder hacer un estudio de costes reales incluido la medicación coadyuvante y los costes por incumplimiento de los tratamientos, ya que sin duda la posibilidad de un adecuado cumplimiento y sobre todo que el paciente pueda estar en 76 F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA su domicilio debe hacer disminuir los costos globales del tratamiento. 6. DOSIFICACIÓN Fentanilo se presenta en nuestro país en parches -1 de 25, 50 y 100 µg . h ; en la Figura 4 se muestra la secuencia del modo de aplicación del parche. El parche debe ser aplicado en un área intacta de la piel, por encima de la cintura. Esta zona debe ser preparada depilándola (sin rasurar) y limpiándola solo con agua sin provocar irritación de la piel. La dosis inicial se debe individualizar dependiendo -1 del dolor del paciente. Debe ser de 25 µg.h sobre todo en pacientes con dolor moderado a severo que no pueden ser controlados con analgésicos convencionales, este proceder está especialmente indicado en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados (35). En la Figura 5 mostramos las dosis equianalgésicas con otros opioides y en la Tabla II mostramos la conversión entre morfina y fentanilo (36). En cualquier caso, es nuestra opinión que en los pacientes que nunca hayan tomado opioides -1 siempre se empiece con la dosificación de 25 µg.h . Un procedimiento para transferir los pacientes de morfina a fentanilo puede ser el siguiente: 1.- Calcular los requerimientos de morfina en las 24h. anteriores. 2.- Convertir en dosis equianalgésicas siguiendo las indicaciones de la Figura 5 o Tabla II. 3.- Tener en cuenta que estas consideraciones están hechas a la baja y en nuestra experiencia y en la de muchos autores de esta forma se administrará solamente un 50% de la dosis necesaria, por lo que se requerirán ajustes posteriores para conseguir una analgesia eficaz. Muchos autores consideran que 25 µg de fentanilo equivalen de 90 mg de morfina al día. Durante el periodo de adaptación todos los pacientes deben disponer de morfina de liberación rápida para controlar el d o l o r, por otra parte, no todos los pacientes mantienen una analgesia adecuada durante las 72 horas y algunos requieren cambiar el parche a las 60 horas. La cantidad de parches que se pueden poner viene limitada por el número de piel disponible, así si quere-1 mos administrar 700 µg . h se necesitarían 280 cm 2 de piel (14). Cuando se vaya a finalizar un tratamiento con fentanilo, debe hacerse lentamente igual que con el resto de los opiáceos, se sabe que unas 20 horas después de retirado el parche las concentraciones plasmáticas de fentanilo está aún sobre el 50%. En los casos en los que haya que retirar el parche bruscamente, debe hacerse un seguimiento estrecho de los pacientes durante las siguientes 12 horas. —El parche se aplica cada 3 días (72 horas). Para la aplicación de un nuevo parche, retirarel anteriory aplicar en una nueva zona Utilice el calendario recordatorio para realizarel cambio del/los parche/s. —Vd. se puede bañar, ducharo nadar, así como practicarcualquierdeporte. —Elija una zona de la piel de la parte superior del tronco o del brazo que se encuentre intacta y sin vello. No puede haber heridas diminutas, ni tampoco signos de eritema, quemadura o radiación. —Recorte el vello residual con tijeras (no lo afeite, porque se alterará la piel). Si desea lavarla piel, utilice agua limpia sin jabón y compruebe que la piel está totalmente seca. Fig. 4.—Modo de aplicación. 77 129 130 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 Fig. 5.—Dosis equinalgésicas de diversos opioides con fentanilo transdérmico (25 µg . h ) -1 TABLA II. DOSIS EQUIANALGÉSICAS PARA CONVERSIÓN DE MORFINA ORAL EN FENTANILO TRANSDÉRMICO Morfina oral mg/día Fentanilo parche (mg/día) Fentanilo parche -1 ( g.h ) 0,6 1,2 1,8 2,4 3 3,6 4,2 4,8 5,4 6 6,6 7,2 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 3 0-9 0 9 1-1 5 0 1 5 1-2 1 0 2 11-2 7 0 2 7 1-3 3 0 3 3 1-3 9 0 3 9 1-4 5 0 4 5 1-5 1 0 5 11-5 7 0 5 7 1-6 3 0 6 3 1-6 9 0 6 9 1-7 5 0 paz de producir una analgesia adecuada en todo tipo de dolor crónico con menores efectos secundarios que las presentaciones de morfina oral, parenteral o espinal actualmente disponibles. La sencillez de manejo y los escasos efectos adversos lo hacen especialmente útil en el tratamiento ambulatorio, o en aquellos pacientes con dificultad para la ingestión oral o la toma continuada de medicamentos. C o rre s p o n d e n c i a . Luis Miguel Torres Morera. Jefe de Servicio de Anestesia, Reanimación y U. Dolor. Avda. Ana de Viya, 21. 11009 Cádiz. Teléfono: +34 956 242897, Fax: +34 956 242184 e-mail: [email protected] 7. CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA El parche de fentanilo transdérmico es un nuevo sistema de administración de fentanilo que permite disponer de una concentración plasmática adecuada del mismo durante 72 horas tras la administración de un parche en la piel. El sistema se ha mostrado ca- 1. 2. Villiger JV, Ray LJ, Taylor KM. Characteristics of [3H] fentanyl binding to the opiate receptor. Neurophannacology 1983; 22: 447-5 2 . Bovil GJ. Which potent opioid? Important criteria for selection. Drugs 1987; 33: 520-3 0 . 78 F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11 . 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 79 Michaels AS, Chandrasekaran SK, Shau JE . Drug permeation through human skin: Theory and in vitro experimetnal measurement. Am Inst Chem Eng 1975; 21: 985-9 6 . Hwang SS, Nichols KC, Southam MA. 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