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Detección y gestión de la disfunción
cognitiva en el trastorno depresivo mayor
Patrocinado por una beca educativa independiente de Lundbeck
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
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Público destinatario
Esta actividad educativa está destinada a una audiencia internacional de profesionales sanitarios no estadounidenses,
concretamente psiquiatras, neurólogos y médicos de atención primaria implicados en el tratamiento de pacientes con trastorno
depresivo mayor (TDM).
Objetivo
El objetivo de esta actividad es facilitar la detección e identificación de pacientes con trastorno cognitivo y TDM, así como la posible
utilidad de nuevos enfoques farmacológicos.
Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes serán capaces de:
• Discutir las estrategias y técnicas que pueden emplearse para identificar la disfunción cognitiva en los pacientes con TDM.
• Identificar los síntomas cognitivos en el TDM y sus efectos en los resultados del paciente.
• Identificar las limitaciones de los tratamientos antidepresivos tradicionales para resolver las deficiencias cognitivas asociadas
a la depresión, así como la posible utilidad de nuevos enfoques farmacológicos.
Información del editor y declaración de conflicto de intereses
Leanne Fairley, BJHon, Directora Científica, WebMD Global, LLC
Leanne Fairley, BJHon, ha declarado que no tiene relaciones económicas relevantes.
Información sobre el autor y declaración de conflicto de intereses
Stephen Taylor, Redactor médico
Stephen Taylor ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Posee acciones, opciones sobre acciones o bonos de: GlaxoSmithKline
Información sobre el autor y declaración de conflicto de intereses
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, Catedrático de Psicofarmacología, Departamento Universitario de Psiquiatría, Hospital
Warneford, Oxford, Reino Unido
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Ha actuado como asesor o consultor de: Lundbeck, Inc.; SERVIER
Ha actuado como conferenciante o miembro de un panel de conferencias para: GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc.; SERVIER
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, no pretende comentar los usos fuera de indicación de los fármacos, dispositivos mecánicos,
productos biológicos o métodos diagnósticos autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, no pretende comentar los fármacos de investigación, dispositivos mecánicos, productos
biológicos o métodos diagnósticos no autorizados por la Agencia Europea de Medicamentos.
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1.Introducción
La depresión clínica es una de las causas más comunes de discapacidad en el mundo. Puede afectar hasta 1 de cada 7 personas
en algún momento de sus vidas, y para 2020 se espera que ocupe el segundo lugar, solamente por detrás de la cardiopatía
isquémica, en términos de carga mundial de discapacidad.[1-3] El trastorno depresivo mayor (TDM) se presenta con síntomas muy
específicos, como el estado de ánimo bajo persistente y la pérdida de interés, algo que suele ser recurrente.[3] Repercute de
manera significativa en el trabajo, las interacciones sociales y la calidad de vida, y representa un coste considerable para la
sociedad, tanto en días de trabajo perdidos y bajo rendimiento laboral, como en coste directo para el sistema sanitario.[3,4]
Cuando un paciente presenta síntomas autopercibidos como desánimo, pérdida de interés, baja autoestima, dificultad de
concentración y dificultades en la dimensión laboral o social, existen unas clasificaciones estándar de enfermedades que se
pueden utilizar para diagnosticar el TDM. Esto incluye el Manual Diagnóstico y Estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV),
en su cuarta edición, de la Asociación Psiquiátrica Estadounidense [5,6] y la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima
edición (ICD-10).[7] El DSM-IV se reeditó en la quinta edición (DSM-5) en el 2013, pero se mantuvieron los criterios principales de
diagnóstico y la necesidad de una duración continuada de los síntomas de al menos 2 semanas para el TDM.[5,6] En atención
primaria, las directrices del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido proponen la utilización
de las ‘’Preguntas de Whooley’’ como método de diagnóstico de la depresión, tales como:
• «A lo largo del mes pasado, ¿se ha sentido a menudo decaído, deprimido o desanimado?»
• ‘’A lo largo del mes pasado, ¿se ha sentido a menudo con poco interés o placer en hacer cosas?’’[8]
Esto puede ir seguido de un instrumento de evaluación estandarizado, como el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ-9), que
clasifica la depresión según la gravedad de los síntomas.[9] La recomendación general es que el tratamiento con antidepresivos se
reserve a los pacientes cuya depresión es, al menos, de gravedad moderada, o para aquellos con síntomas más leves que no han
respondido a las terapias psicológicas relacionadas con el estilo de vida u otras más específicas.[10]
El tratamiento para el trastorno depresivo mayor puede implicar una combinación de psicoterapia, medicamentos antidepresivos
y cambios de estilo de vida (por ejemplo, mejorar el sueño y aumentar el ejercicio físico).[8] El tratamiento farmacológico de
primera línea suele ser un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), que puede complementarse con terapia
cognitivo-conductual.[8] Los tratamientos con fármacos de segunda línea incluyen la mirtazapina, antagonista de receptores
α2-adrenérgicos y 5-HT2, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), tales como la venlafaxina y la
duloxetina, y los inhibidores de la recaptación de la norepinefrina y la dopamina (IRND), como el bupropión. Los antidepresivos
tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) todavía pueden resultar válidos para los pacientes que no responden a
los tratamientos mejor tolerados.[2,11] El ensayo del Estudio Secuenciado de Alternativas de Tratamiento para Aliviar la Depresión
(STAR*D) se llevó a cabo en una situación ‘’de mundo real’’ utilizando unos criterios de inclusión amplios y de exclusión mínimos;
sus conclusiones se consideran aplicables a la práctica clínica. En este estudio, el índice de remisión (ausencia casi total de
todos los síntomas, definida por una puntuación de ≤7 en la escala de valoración de Hamilton para la evaluación de la depresión
[HAM-D17]) fue bajo después del tratamiento de primera línea con citalopram (alrededor del 30%). Sin embargo, se estima que
un enfoque gradual que utilice la introducción de diferentes antidepresivos y la terapia cognitivo-conductual para los pacientes
que no lograron una remisión de los síntomas o una respuesta (reducción del 50% en los síntomas) puede conseguir un índice de
remisión acumulado final del 67%.[2,12]
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
Mientras que el objetivo del tratamiento del TDM es la remisión de los síntomas, los síntomas residuales a menudo permanecen
después del tratamiento de un episodio depresivo mayor (EDM). La disfunción cognitiva es un problema importante, tanto
durante un EDM como durante la remisión. Una revisión de 12 estudios indica que los problemas cognitivos (falta de concentración y memoria, así como indecisión) fueron los segundos síntomas más frecuentes, después del ánimo depresivo, durante
un EDM, con pacientes que experimentaban la disfunción cognitiva durante una media del 94% del tiempo (rango entre el 77%
y el 97%).[13] Un estudio prospectivo de 3 años, en el que se realizó un seguimiento a los pacientes en intervalos de 3 meses y
mediante entrevista telefónica, puso de manifiesto que los problemas cognitivos, la falta de energía y los problemas de sueño
persistían (aunque estos eran menos frecuentes) durante la etapa sin EDM; los pacientes refirieron que los problemas cognitivos
estaban presentes un 35-44% del tiempo durante las etapas sin EDM, mientras que el ánimo depresivo estuvo presente un 21%
del tiempo.[13] Un estudio transversal de pacientes que consideraban que respondían bien a la terapia antidepresiva también
informó de la persistencia de los síntomas cognitivos.[14] Los problemas cognitivos tienen repercusiones evidentes para el
funcionamiento psicosocial de los pacientes con TDM en remisión, y representan un catalizador fundamental del deterioro
funcional, y afectan notablemente al rendimiento laboral y la cognición social.[1]
Un estudio que analiza los datos del Estudio Europeo de la Epidemiología de los Trastornos Mentales, encuesta transversal que
incluyó a 21.425 adultos de 6 países europeos, evaluó la asociación entre la depresión, las limitaciones de la actividad y el
desempeño de funciones en el hogar y el trabajo.[15] Los resultados mostraron una fuerte asociación entre la depresión y el
deterioro de las funciones en el hogar y el trabajo, con la cognición (concentración y atención) y vergüenza (evaluación negativa
de uno mismo), representando al menos la mitad del daño de un EDM en el desempeño de las funciones domésticas y laborales.[1,15]
Estos resultados subrayan el impacto negativo que ejercen los problemas cognitivos en las funciones cotidianas en el TDM.
2.Presentación clínica de la disfunción cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor
Un paciente con TDM tendrá a menudo una considerable dificultad para las actividades sociales, laborales y domésticas.[7] Entre
los síntomas subjetivos importantes de deterioro cognitivo se incluyen la falta de concentración, problemas con la memoria a
corto plazo y dificultad a la hora de planificar y tomar decisiones; estos síntomas van unidos a un bajo rendimiento en el lugar de
trabajo.[1]
Además, la depresión también afecta a la cognición social (la adquisición e interpretación de la información recibida de otras
personas), que requiere ser consciente del contexto interpersonal y un reconocimiento muy preciso de la expresión facial. Las
interacciones sociales resultan, por tanto, complicadas con los pacientes que experimentan una pérdida de confianza social y, a
menudo, la sensación de que “no tienen nada que decir”.[10,16] Los pacientes con TDM suelen tener pensamientos negativos sobre sí
mismos en relación con los demás y tienden a sentirse fácilmente criticados por otras personas.[10]
Se cree que las habilidades cognitivas superiores están reguladas por la corteza prefrontal (CPF), que se divide en las regiones
ventromedial y dorsolateral. Estas regiones del cerebro están relacionadas con las funciones ejecutivas y también con el proceso
emocional, que se ven afectadas en los pacientes con TDM.[17] La cognición se puede clasificar por tener componentes ‘’calientes’’
y ‘’fríos’’ basados en la lógica.[18] Con la cognición caliente, las emociones ejercen una gran influencia en la toma de decisiones,
en la que influye la rápida apreciación de las situaciones; los sesgos emocionales negativos destacados en los pacientes con
TDM afectan sobre todo a esta área.[19] La cognición caliente se asocia con la CFP ventromedial y con las áreas de procesamiento
emocional, como la amígdala (que también está relacionada con las emociones negativas). La corteza prefrontal ventromedial
también tiene conexiones con el hipocampo (memoria), el procesamiento sensorial (áreas de asociación visual temporal inferior)
y la corteza prefrontal dorsolateral.[17,18] La cognición en frío se cree que debe utilizar principalmente el CFP dorsolateral y se asocia
con las áreas del cerebro implicadas en el control motor (ganglios basales [incluyendo el estriado] y la corteza premotora).[18] La
corteza prefrontal dorsolateral también tiene conexiones con la corteza cingulada (monitorización del rendimiento), la corteza
parietal (procesamiento sensorial) y las áreas parietal/occipital de asociación visual (procesamiento sensorial).[17]
La cognición fría o proposicional se caracteriza por un pensamiento racional y analítico, así como una autorregulación de las
emociones (funcionamiento ejecutivo).[18] Si el funcionamiento ejecutivo se ve afectado, este da lugar a una toma de decisiones
deficiente.
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En los pacientes con TDM, cuanto mayor es la gravedad del deterioro cognitivo al inicio del estudio, menos satisfactorio es el
resultado de la terapia con antidepresivos, y los pacientes con persistencia de deterioro cognitivo son más propensos a sufrir tanto
bajo rendimiento laboral como pobres interacciones sociales. Si los síntomas cognitivos persisten después del tratamiento, los
pacientes son más vulnerables a sufrir de nuevo un EDM.[14,20-23]
3.Identificación de la disfunción cognitiva en pacientes con TDM
En el Reino Unido, las directrices NICE actuales no incluyen de forma específica la medición de la cognición en el TDM y, en la
actualidad, no se recomienda un procedimiento o cuestionario para evaluar la función cognitiva en la depresión según las
directrices nacionales.[8,24] Las directrices NICE han adoptado los criterios del DSM-IV para diagnosticar el TDM y su gravedad, lo
que requiere que se presenten 5 de los 9 síntomas, siendo uno de ellos la dificultad para concentrarse (indecisión).[8,10] El ICD-10
requiere, al menos, 4 de los 10 síntomas para diagnosticar depresión moderada, un umbral más bajo que el DSM-IV, pero siendo
de nuevo la falta de concentración y atención uno de los síntomas.[7] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también
reconoce que los sistemas de clasificación DSM-IV e ICD-10 son los principales métodos utilizados para clasificar los trastornos
depresivos.[25]
Las directrices del NICE indican que no basta con que la evaluación de un paciente incluya un recuento de los síntomas, sino
también el grado de deterioro o discapacidad funcional y la duración del EDM.[8] El médico puede recurrir a preguntas como las
que figuran a continuación para evaluar la concentración, la memoria y la toma de decisiones, y de ese modo ayudar a informar
sobre el diagnóstico:
• ‘’¿Es capaz de rendir en el trabajo como siempre?’’
• ‘’¿Se olvida de las cosas con mayor frecuencia?’’
• ‘’¿Puede concentrarse para ver un programa de televisión que le gusta?’’
• ‘’¿Le resulta mucho más difícil hacer una lista de lo que tiene que comprar cuando está haciendo la compra?’’[21]
Las respuestas a estas preguntas pueden ser útiles para determinar si el paciente presenta problemas cognitivos; sin embargo, a
falta de un método de puntuación reproducible, puede ser difícil detectar cambios sutiles en la cognición que sugieran una
mejoría o empeoramiento.[24] Los médicos rara vez realizan pruebas neuropsicológicas de manera regular y cuantitativa, aunque
esto puede ayudar en el seguimiento de pacientes con depresión, para el alivio de su estado de ánimo deprimido durante su
tratamiento. Además, aún no se han establecido pruebas cognitivas apropiadas.[13,24] Cualquier patrón de respuesta del
diagnóstico y del tratamiento debe considerar las posibles comorbilidades que afectan la cognición, como la enfermedad de
Alzheimer, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en el adulto (TDAH) y otras alteraciones cognitivas (por ejemplo,
las causadas por una enfermedad cardiovascular y el consumo excesivo de alcohol o drogas).[1]
Una serie de instrumentos, como la escala de clasificación clínica HAM-D17, la Escala de Clasificación de la Depresión
Montgomery-Åsbergg (MADRS) y la clasificación de pacientes según el Inventario de Depresión de Beck (BDI), se han
desarrollado para medir la depresión y se utilizan para evaluar la eficacia de un tratamiento en los ensayos clínicos.[13,20] Sin
embargo, estos instrumentos no se utilizan de forma habitual en la práctica clínica. Además, ninguno de estos instrumentos está
diseñado específicamente para evaluar la función cognitiva, aunque cada uno se centra al menos en un aspecto relacionado con
la cognición. Se ha demostrado que las escalas de calificación HAM-D17, MADRS y BDI abarcan las 3 áreas principales: factores
del estado de ánimo, cognitivos y neurovegetativos. El factor cognitivo se puede subdividir en las dimensiones de pesimismo y
relación interés-actividad.[20] La dimensión interés-actividad abarca un amplio número de aspectos (incluyendo intereses, disfrute,
concentración y toma de decisiones). Una carga alta en esta dimensión se asoció de forma significativa con un peor resultado en
la evaluación de la depresión, bien utilizando la MADRS o la HAM-D17 en un entorno de ensayos clínicos.[20]
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
Para la evaluación de la cognición en el TDM, podemos seleccionar entre cualquiera de las numerosas (aproximadamente 85)
escalas neurocognitivas de uso común.[1] No existe una sola prueba cognitiva individual o cuestionario que se haya validado o
recomendado para determinar la deficiencia cognitiva de forma específica en el TDM, lo que provoca que en los ensayos clínicos
se utilicen una amplia variedad de pruebas. Por el contrario, para otras enfermedades, especialmente la esquizofrenia, la medición
de la cognición se ha estandarizado.[1] Un consenso para una prueba estandarizada que pueda ser utilizada para la depresión
podría ayudar a mejorar la comprensión y el tratamiento de la depresión en la práctica clínica. La prueba ideal sería relativamente
sencilla, y llevarla a cabo solo requeriría unos pocos minutos, además permitiría una medida cuantitativa, por lo que los cambios
podrían tener un seguimiento.
Un cuestionario que se ha adaptado y modificado para el TDM es el Cuestionario de las Deficiencias Percibidas (PDQ), que se ha
adaptado, a partir de entrevistas e información recibida de pacientes, para su uso en la depresión (PDQ-D).[21] Originalmente, el
PDQ fue desarrollado y validado para su uso en la esclerosis múltiple, [26] y la versión de 20 preguntas fue probada, junto con la
versión de 8 preguntas de la Escala de Cognición General-Aspectos Generales (ACGC), en los pacientes deprimidos. Los pacientes
opinaron que prefieren el cuestionario PDQ al ACGC; se demostró que el PDQ tenía un contenido con una validez potencial para
su uso en el TDM.[21]
Cuando se les pidió que recordaran sus síntomas, los pacientes que estaban tomando antidepresivos y que habían respondido al
tratamiento recordaron haber experimentado falta de motivación, cansancio, desinterés y un estado de ánimo depresivo. Las
deficiencias cognitivas rara vez se mencionaban y, cuando se mencionaban, siempre se hacía referencia a los problemas de
concentración y memoria.[21] En un cuestionario específico, sin embargo, los participantes coincidieron con que experimentaban
síntomas cognitivos como falta de concentración, memoria frágil, dificultad para centrarse en las tareas o pensar con claridad, y
falta de organización. Sin embargo, los pacientes dieron más importancia a los síntomas no cognitivos, como el desinterés
general, la ansiedad y la falta de motivación, y consideraron que sus síntomas cognitivos eran secundarios respecto a su TDM.[21]
Los pacientes indicaron que las deficiencias cognitivas eran mayores cuando su depresión estaba más agudizada; aunque los
antidepresivos mejoraron los síntomas cognitivos, las dificultades para concentrarse y prestar atención aún persistían.[21]
Basándose en la información obtenida de los pacientes participantes, la escala PDQ se modificó para la depresión. El cambio más
importante fue la reducción del período de recuerdo de 4 semanas a 7 días, puesto que los pacientes estaban preocupados de
que sus problemas de memoria les impidieran recordar ciertos acontecimientos pasado un período de 4 semanas. Otros cambios
fueron que se proporcionaron definiciones claras para la descripción y la frecuencia de los síntomas.
Los pacientes puntuaron el PDQ-D de forma positiva en una segunda ronda de entrevistas, considerando las preguntas fáciles
de comprender y relevantes (Tabla 1). Se están llevando a cabo estudios complementarios para confirmar la fiabilidad de los
resultados del PDQ-D y también para desarrollar una versión más corta (PDQ-5; preguntas 4, 9, 11, 14 y 16), con el fin de
determinar la idoneidad del PDQ-D o el PDQ-5 para el seguimiento y la reevaluación del la deficiencia cognitiva.[21] No obstante,
hay que recalcar que la percepción que los propios pacientes puedan tener de su función cognitiva puede no corresponderse con
los resultados de las pruebas cognitivas, con evaluaciones objetivas.[27] Un estudio preliminar de la comparación de las deficiencias
cognitivas declaradas por los pacientes con las de las pruebas neuropsicológicas formales en pacientes con TDM sugiere que los
informes de los propios pacientes solo eran útiles para predecir la retención de la memoria. Se necesitan estudios más amplios
para determinar la función en la depresión de las escalas de deficiencias cognitivas reportadas por los propios pacientes y si estas
podrían ayudar en la obtención de datos útiles proporcionados por el propio paciente.[27]
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Tabla 1 Cuestionario para la depresión realizado por los propios pacientes sobre las deficiencias percibidas (PDQ-D) Cuestionario
mostrado por categorías en subescalas de TDM. Las siguientes 20 preguntas en las 4 subescalas PDQ-D describen los problemas que las
personas pueden experimentar con su memoria, atención, concentración u organización, tal y como se experimentaron en los últimos 7 días.
Las puntuaciones se clasifican en 0, 1, 2, 3 y 4. Para cada subcategoría, la puntuación máxima es 20. La puntuación general máxima es 80. Cuanto
más alta sea la puntuación en el PQD-D, mayor será el deterioro cognitivo. El cuestionario más corto PDQ-D de cinco preguntas (PDQ-5) incluye
solo las 5 preguntas marcadas en azul.[21]
4.Efectos de la disfunción cognitiva en pacientes con trastorno depresivo mayor
Pacientes sin tratamiento
En los pacientes con un EDM, la disfunción cognitiva muestra síntomas tales como falta de memoria, falta de concentración, falta
de atención, dificultad en la toma de decisiones y problemas de comunicación social.[1,20] Esta disfunción ejerce un impacto
significativo en el rendimiento laboral (o académico) de los pacientes, en las interacciones sociales y en la vida familiar, y puede
dar lugar a un aislamiento de la sociedad y un alto grado de incapacidad funcional. Los síntomas cognitivos mejoran cuando el
paciente se recupera de su depresión, pero algunas deficiencias permanecen, como lo demuestra la persistencia de las quejas
subjetivas, un funcionamiento deteriorado en las pruebas de la función cognitiva y alteraciones en los estudios de imagen
funcional del rendimiento cognitivo.[28]
En la depresión, la persistencia del deterioro cognitivo a pesar del tratamiento está estrechamente relacionada con la
discapacidad, y la recuperación funcional está inversamente correlacionada con la gravedad de los problemas cognitivos.[29]
Incluso en pacientes con aparente remisión, el deterioro cognitivo residual afecta su funcionamiento en el mundo real y su
rendimiento socioprofesional.[1,20,29] Esto indica que las funciones cognitivas, como los problemas de memoria y la función
ejecutiva, no son puramente secundarios respecto al bajo estado de ánimo.[19,29]
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
Pacientes en tratamiento
Asociaciones como NICE o la Asociación Británica de Psicofarmacología se muestran a favor de un enfoque gradual para tratar
a los pacientes que sufren depresión. Esto implica, por lo general, un tratamiento inicial con un ISRS en pacientes con TDM que
reciben farmacoterapia.[8,30] Sin embargo, tal y como se ha comentado más arriba, los síntomas cognitivos aún persisten después
de recibir un tratamiento con ISRS. Los pacientes refieren con frecuencia falta de concentración y mala memoria, así como
dificultades a la hora de solucionar problemas.[13,14] La mayoría de los pacientes refirieron una mejoría de su estado de ánimo
después de 3 meses de tratamiento con un ISRS (paroxetina, fluoxetina o sertralina), aunque en el estudio STAR*D, solo una
tercera parte de pacientes con TDM experimentaron una remisión con ausencia de todos los síntomas al recibir como tratamiento
único un ISRS (citalopram).[2,31] La mejoría en la cognición parece presentarse semanas o meses después de la mejoría en el estado
de ánimo, y el cambio de ánimo es relativamente independiente del cambio en los síntomas cognitivos.[31
Los ISRS aumentan la hidroxitriptamina-5 (5-HT o serotonina) en la hendidura sináptica mediante la inhibición del transportador
de la serotonina (SERT). No obstante, el aumento de serotonina también activa los autorreceptores 5-HT1A, que inhiben la
liberación de serotonina y que mitigan, en teoría, las acciones de los ISRS.[32] Una exposición prolongada a los ISRS aumenta los
niveles de serotonina, en teoría debido a la desensibilización de los autorreceptores 5-HT. La regulación de los procesos
posteriores, la plasticidad del cerebro y el tiempo necesario para que estos efectos aparezcan pueden explicar, tal vez, la razón
por la que los efectos beneficiosos en el estado de ánimo solo se ven tras un largo período de tiempo después del inicio del
tratamiento con ISRS.[4,33] En voluntarios sanos, se ha observado en varios estudios efectos inconsistentes de los ISRS en la
cognición, tanto beneficiosos como de deterioro (o sin efectos) (Tabla 2).[32]
Tabla 2 Resumen de los efectos observados de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) sobre la cognición en
voluntarios sanos[32]
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5.Base biológica para el deterioro cognitivo en el TDM
La base neurobiológica de la cognición es compleja y se ven involucradas muchas regiones del cerebro (por ejemplo, la corteza
prefrontal, el núcleo caudado, el núcleo accumbens, el hipocampo, la amígdala) y múltiples neurotransmisores (por ejemplo, la
serotonina, la dopamina, la noradrenalina, el glutamato, la histamina, la acetilcolina).[1,16,22] Se cree que las funciones ejecutivas
(por ejemplo, la atención selectiva, el control inhibitorio, la planificación, la memoria de trabajo) están controladas principalmente
por la CPF y las conexiones con el tálamo y los núcleos basales. En pacientes con TDM, los cambios estructurales en el hipocampo
se han relacionado con la falta de memoria.[28] De hecho, se ha sugerido que incluso antes que el TDM se manifieste, la memoria
episódica deficiente (que se cree basada en el hipocampo) podría ser un marcador de vulnerabilidad para la depresión.[34] La
imagen funcional de los pacientes con depresión muestra anomalías constatadas en la corteza prefrontal, incluyendo áreas como
la corteza dorsolateral prefrontal que están implicadas en el control cognitivo de las emociones.[28]
6.Estrategias de tratamiento para la disfunción cognitiva en el TDM
Las directrices actuales (por ejemplo, NICE) no hacen recomendaciones para las pruebas cognitivas en el tratamiento de pacientes
con un EDM, aunque las directrices NICE recomiendan considerar el deterioro funcional y el impacto de este en la vida del
paciente a la hora de planificar el tratamiento.[8] Sin realizar evaluaciones cognitivas, los instrumentos estándar utilizados para
hacer un seguimiento de la depresión (por ejemplo, escalas HAM-D17) solo ofrecen una indicación básica del nivel de deterioro
cognitivo y de cómo se puede mejorar durante el tratamiento. Incluso cuando el estado de ánimo de un paciente ha mejorado,
las referencias a problemas laborales, pérdida de confianza y una menor capacidad de comunicación y planificación son síntomas
que deben alertar al médico de que el deterioro cognitivo persiste y sigue su curso.[1]
El tratamiento de la depresión y la mejora del estado de ánimo de un paciente tendrá beneficios en el rendimiento cognitivo,
pero lo que no se sabe es si los antidepresivos convencionales producen una mejora específica en la función cognitiva. Como se
ha señalado anteriormente, existen pruebas de que los problemas cognitivos pueden no ser simplemente una expresión del bajo
estado de ánimo. [32] Aunque se trata de un campo de estudio limitado, se llevan a cabo ensayos de cognición con los nuevos
antidepresivos.[35-37] También se recurre con frecuencia a enfoques no farmacológicos para enseñar a los pacientes a manejar su
depresión. Por ejemplo, las intervenciones psicológicas, como la ayuda y el asesoramiento sobre problemas de sueño y la
invitación a hacer más ejercicio, son el estándar de atención en pacientes con síntomas depresivos subliminales o depresión
leve.[8] Para la depresión moderada o grave, los antidepresivos y una terapia psicológica más intensiva, como la terapia
cognitivo-conductual, ya se utilizan a menudo, ya sea de forma exclusiva o combinada. Si el paciente no entra en fase de remisión
tras una primera etapa de tratamiento farmacológico con un ISRS, entonces el primer medicamento por regla general se suspende
y se sustituye por otro, el cual puede seguir el mismo mecanismo de acción (ISRS) o incluir acciones adicionales (por ejemplo, un
IRSN o mirtazapina).[38]
Por desgracia, muchos pacientes con TDM abandonan la medicación, especialmente si dicha medicación inicial ha surtido poco
efecto, por lo que se requiere realizar un seguimiento periódico y crear estímulos para que continúen con la medicación y
conseguir así la remisión.[2,4] Los medicamentos con múltiples efectos en los sistemas de neurotransmisores a menudo presentan
problemas de tolerabilidad. Por consiguiente, muchos médicos de atención primaria cambian a un ISRS distinto en el tratamiento
de segunda línea con el fin evitar este tipo de problemas y conseguir que los pacientes cumplan con el tratamiento.[2] No existen
muchas pruebas objetivas sobre los tratamientos farmacológicos posteriores; sin embargo, el estudio STAR*D señala que es
importante seguir probando diferentes medicaciones de forma sistemática porque en algún momento la mayoría de los pacientes
responderán al tratamiento.[2] En los pacientes que no han mejorado con cierto número de antidepresivos, se obtienen los mejores
resultados al añadir un fármaco antipsicótico atípico, como quetiapina, aripiprazol, olanzapina y risperidona. Sin embargo, este
enfoque puede a menudo plantear problemas de baja tolerabilidad y reacciones adversas metabólicas.[10] Se están estudiando
otros enfoques para aquellos pacientes que responden parcialmente o que no responden al tratamiento, como los
psicoestimulantes (por ejemplo, la lisdexanfetamina) [39]y el L-metilfolato [40], así como otras estrategias de neuroestimulación.[41]
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
Por lo general, se ha desaconsejado la combinación de antidepresivos con diversas acciones, especialmente con los antiguos
antidepresivos como los tricíclicos y los IMAO.[4] Sin embargo, para conseguir mayores tasas de remisión, la combinación de
antidepresivos bien tolerados con diferentes mecanismos de acción se ha vuelto algo más aceptado, y la combinación de
mirtazapina (antagonista de receptores α2-adrenérgicos y 5-HT2) con ISRS o IRSN es una combinación común en la depresión
resistente, aunque la base científica demostrada para este enfoque sea aún reducida. [2,8,38] Un estudio del tratamiento
antidepresivo de primera línea comparó la eficacia antidepresiva de la fluoxetina (ISRS) en monoterapia con la terapia combinada
de fluoxetina y mirtazapina, mirtazapina y venlafaxina (IRSN) o mirtazapina más bupropión. Los 3 tratamientos de combinación
aumentan las tasas de remisión de forma similar (por ejemplo, entre las tasas de remisión: un 25% para la monoterapia con
fluoxetina respecto a un 52% para la combinación de fluoxetina más mirtazapina) y el tiempo hasta llegar a la remisión fue similar
en los 3 grupos (Figura 1).[38] Las terapias de combinación fueron bien toleradas, pero se observó un aumento significativo del
peso respecto a la monoterapia con fluoxetina, así como un mayor efecto sedante con los 3 tratamientos de combinación.[38] Este
estudio se basó en los resultados de un estudio anterior que empleó paroxetina (ISRS) y mirtazapina, donde la monoterapia con
antidepresivos resultó en una remisión del 19% (mirtazapina ) y del 26% (paroxetina), mientras que la terapia combinada reflejó
una remisión del 43%.[42] Sin embargo, es importante tener en cuenta que un gran estudio multicéntrico posterior no pudo
confirmar el beneficio del tratamiento combinado respecto a la monoterapia con escitalopram como tratamiento de primera
línea.[43]
Figura 1. Puntuación media en la escala de puntuación para la depresión de Hamilton (HAM-D) por visita para todos los pacientes en
tratamiento (última observación realizada) en un ensayo aleatorio de monoterapia antidepresiva frente al tratamiento combinado. Hubo una
diferencia bastante significativa desde el punto de vista estadístico entre la monoterapia con fluoxetina y todos los grupos de tratamiento
combinado (F = 3,87; df = 3, 101; P = ,011).[38]
No se ha necesitado investigar demasiado sobre los efectos de los antidepresivos en la función cognitiva de los pacientes
deprimidos. El escitalopram ISRS (n = 36) y la duloxetina IRSN (n = 37) fueron sometidos a estudio por sus efectos sobre la función
cognitiva en este mismo estudio en pacientes con TDM que no habían recibido tratamiento previamente y se compararon con 37
controles normales (es decir, sin ningún tipo de tratamiento o enfermedad alguna).[44,45] Los pacientes fueron excluidos en el caso
de no presentar una reducción ≥50% en la puntuación HAM-D17 en la semana 4. Todos los pacientes estaban en fase de remisión
al final del período de 24 semanas (es decir, HAM-D17 ≤7), pero los pacientes con TDM todavía presentaban deficiencias
cognitivas significativas en comparación con los controles después de 24 semanas de tratamiento. Tanto el ISRS como el IRSN
mejoraron la memoria episódica y de procesamiento, la función ejecutiva, la atención, la velocidad de procesamiento mental y el
rendimiento motor, pero el IRSN fue significativamente mejor que el ISRS a la hora de mejorar la memoria episódica y de
procesamiento. La conclusión que se obtuvo fue que hubo una mejoría de importancia clínica en la memoria episódica con
duloxetina en comparación con el escitalopram.[44]
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En un estudio de 8 semanas realizado con pacientes de edad avanzada, la duloxetina mejoró significativamente el aprendizaje
verbal y la memoria en la Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT) (ver más abajo), pero no se observó una mejora
destacada respecto al placebo en otras pruebas cognitivas.[46] Se ha indicado que el efecto sobre el aprendizaje verbal y la
memoria tuvo un efecto directo de aproximadamente un 90%, siendo la mejora por buena puntuación en depresión de un 10%
(Figura 2).[46]
Figura 2. Cambios en la puntuación cognitiva de los pacientes con TDM a los que se les asignó de forma aleatoria duloxetina o placebo.
HDRS = Escala de calificación de depresión de Hamilton; IRSN = inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. *P < ,02 frente a
placebo; †P = ,13 frente a placebo; ‡P = ,03 frente a placebo; §P = ,02 frente a placebo. [46]
Dos compuestos recientemente aprobados para el TDM, la vilazodona y la vortioxetina, también llevan el nombre de
“antidepresivos multimodales”, es decir, que presentan una combinación de acciones en un único sistema neurotransmisor. La
vilazodona es un ISRS y agonista 5-HT1A parcial[47], mientras que la vortioxetina es un ISRS, que es también un agonista de los
receptores 5-HT1A, agonista parcial de los receptores 5HTHT1B y antagonista de los receptores 5-HT1D, 5-HT3 y 5-HT7.[35,48,49] Otros
compuestos con mecanismos multimodales de acción (por ejemplo, brexpiprazol y amitifadina) también están actualmente en
proceso de desarrollo.[4]
Para la vilazodona, la inhibición del autoreceptor 5-HT1A, junto con una acción de ISRS, da lugar a un aumento más rápido de los
niveles de serotonina en comparación con la utilización única de un ISRS, y por lo tanto se podría asumir que el fármaco tendrá
un inicio de acción más rápido. Sin embargo, debido a los efectos secundarios gastrointestinales, la dosis de vilazodona tiene que
irse incrementando hasta la dosis terapéutica, comenzando con una dosis inicial de 10 mg durante 1 semana, a continuación con
20 mg durante otra semana y un aumento hasta la dosis terapéutica de 40 mg después de 2 semanas. No se sabe si el inicio más
rápido de la acción de los fármacos se observará clínicamente. Se necesitan estudios de comparación directa entre la vilazodona y
otros ISRS.[4,47]
Los estudios preclínicos han demostrado que la vortioxetina puede aumentar la serotonina, norepinefrina y dopamina en el CFP
y el hipocampo ventral en ratas, lo que indica una acción amplia en los neurotransmisores de monoamina. Se necesitan una
ocupación del 40% de SERT para conseguir un aumento considerable de los niveles de serotonina, en comparación con otros
ISRS e IRSN, sobre los que ya se ha indicado que se necesita el 80% de ocupación.[33] Sin embargo, las diferencias en la afinidad de
fijación de la vortioxetina entre los receptores humanos y de rata y los miles de efectos que podrían ocurrir por la multiplicidad de
acciones sobre el sistema serotoninérgico hacen que resulte complicado traducir toda esa información en los estudios clínicos.[33]
En estudios con animales, la vortioxetina produce efectos procognitivos. Esto podría atribuirse a su capacidad para aumentar los
niveles de acetilcolina e histamina en el cerebro; también, como se señaló anteriormente, la vortioxetina es un antagonista del
receptor 5-HT7, y en los animales los antagonistas selectivos del receptor 5-HT7 son precognitivos.[49,50] Los estudios regulatorios
indican que la vortioxetina es superior al placebo en un rango de dosis de 5-20 mg en el tratamiento de primera línea del TDM.[35-37]
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III en el que se comparaba la vortioxetina, la duloxetina y
el placebo en pacientes de edad avanzada (> 65 años) con TDM recurrente, tanto la vortioxetina como la duloxetina mejoraron de
forma significativa el estado de ánimo, en comparación con el placebo, tras 8 semanas de tratamiento.[35] La función cognitiva se
midió en el punto de partida y en la última evaluación utilizando 2 pruebas cognitivas neuropsicológicas: la Prueba de
Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT) y la Prueba de Sustitución de Símbolos por Dígitos (DSST). En la RAVLT, los pacientes
tienen 3 intentos para aprender 15 nombres comunes. La puntuación de adquisición es el número total de nombres recordados
correctamente y la puntuación de memoria diferida es el número de los sustantivos recordados con retraso (por lo general,
mientras se realizan otras pruebas cognitivas). Esta prueba mide el aprendizaje verbal y la memoria. La DSST implica la sustitución
de símbolos por dígitos y mide cuántas sustituciones se realizan correctamente durante un período de 2 minutos. Esta prueba
mide la velocidad de procesamiento, la función ejecutiva y la atención. Tanto la duloxetina como la vortioxetina mejoraron
significativamente la rendimiento en comparación con el placebo en el RAVLT, mientras que únicamente la vortioxetina mejoró
el rendimiento en la DSST.[35] El análisis post hoc sugirió que la mejora de la deficiencia cognitiva gracias a la vortioxetina tuvo un
efecto directo del 83% en la DSST, y del 71% en la adquisición y el 72% en la memoria diferida en el RAVLT, siendo el beneficio
restante atribuido a una mejora del estado de ánimo.[35]
En un segundo estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluaba la eficacia de la vortioxetina
(10 mg y 20 mg) en 598 pacientes con edades comprendidas entre los 18 y 65 años y con TDM recurrente, respaldó los hallazgos
previos en pacientes de edad avanzada sobre la vortioxetina y su capacidad para mejorar la función cognitiva.[37] Ambas dosis de
vortioxetina fueron, desde un punto estadístico, superiores al placebo al inicio de la puntuación compuesta en las pruebas DSST y
RAVLT. Ambas dosis de vortioxetina también fueron muy superiores al placebo en el análisis secundario clave de la DSST, pero para
la adquisición de RAVLT las diferencias no fueron destacables. En todas las evaluaciones de la función cognitiva, la vortioxetina
mostró diferencias en comparación con el placebo P <,05), con la excepción de la vortioxetina de 20 mg en RAVLT (adquisición) y
el tiempo de reacción de elección (CRT) (Figura 3). Hubo una mejoría cognitiva subjetiva significativa para las puntuaciones
totales de ambos y de la subescala del PDQ en la semana 8 (Figura 4), y las dos dosis de vortioxetina mejoraron
considerablemente los síntomas depresivos (tanto de respuesta como de remisión) respecto al placebo (Figura 5).[37]
Figura 3. Tamaño (d de Cohen) del efecto normalizado para las pruebas neuropsicológicas (batería completa de análisis, casos observados). CRT
= Tiempo de reacción de elección; DSST = Prueba de Sustitución de Dígitos por Símbolos; RAVLT = Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey;
SRT = Tiempo de reacción simple; TMT = Prueba de Trazo *P < ,001, †P < ,05, ‡ P < ,01, frente a placebo. Los valores P para TMT, prueba de Stroop,
SRT y CRT no se han corregido para la multiplicidad.[37]
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Figura 4. Cambio medio desde el inicio hasta la semana 8 por cada grupo de tratamiento en las subescalas del Cuestionario sobre las
deficiencias percibidas. *P < ,001, †P < ,01, ‡ P < ,05, frente al placebo. Valores P no corregidos para la multiplicidad. [37]
Figura 5. Puntuaciones MADRS totales estimadas desde el inicio hasta la semana 8 (grupo completo de análisis, modelos mixtos para medidas
repetidas por visita) y la última observación realizada (grupo completo de análisis, ANCOVA). LOCF = última observación llevada a cabo. *P < ,01;
†P < ,001 frente al placebo; Valores P no corregidos para la multiplicidad.[37]
El análisis de ruta sugirió que, después de corregir por el efecto en los síntomas depresivos (puntuación MADRS), ambas dosis de
vortioxetina (10 mg y 20 mg) tenían un efecto directo sobre la cognición (64% y 48%, respectivamente) en comparación con el
placebo.[37] Además, la vortioxetina tuvo un efecto positivo sobre la función cognitiva, independiente de la mejoría en la
puntuación MADRS de los pacientes con TDM que no respondieron, así como de aquellos que no llegaron a la remisión. Tanto
los síntomas cognitivos referidos por los propios pacientes como los neuropsicológicos mejoraron después del tratamiento
con vortioxetina. El abandono del tratamiento por efectos secundarios fue similar en los 3 tipos. Las náuseas fueron la reacción
adversa más común (vortioxetina 10 mg, 16,4%; vortioxetina 20 mg, 20, 8%; placebo: 4,1%).[37] Sin embargo, este fue un estudio
a corto plazo de 8 semanas de duración sin ningún control activo. Se necesitan estudios adicionales para evaluar si las mejoras
observadas en la función cognitiva y los síntomas depresivos pueden mejorarse aún más y mantenerse con el tratamiento a largo
plazo y también para determinar si las mejoras en las tareas cognitivas tienen consecuencias en el “mundo real” en términos de
rendimiento en el trabajo y en la vida social.
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Detección y gestión de la disfunción cognitiva en el trastorno depresivo mayor
7.Evaluación de la respuesta al tratamiento y cambio en las estrategias de tratamiento
Aproximadamente, después de 4 semanas de tratamiento con un antidepresivo, un paciente debe haber experimentado una
mejoría en la sintomatología depresiva; sin embargo, si el paciente no está en fase de remisión en 6 u 8 semanas, se deberá
aumentar la dosis si los efectos secundarios son tolerables.[2,8] Si el paciente sigue sin llegar a una remisión, se puede cambiar a
otro antidepresivo de nueva generación, que generalmente tiene ventajas sobre los antidepresivos más antiguos en cuanto a una
disminución de efectos adversos y una menor toxicidad en caso de sobredosis.[8] La fluoxetina tiene una vida media-larga y hay
que tener precaución a la hora de cambiar a otro antidepresivo.[8]
Sin embargo, incluso después de encontrar el tratamiento adecuado para la depresión, la disfunción cognitiva a menudo persiste
tras una mejoría del estado de ánimo. Esto indica que, a menudo, existe una deficiencia cognitiva residual que los tratamientos
estándar no abordan.[13,19] El uso de cuestionarios realizados por los propios pacientes, como el PDQ-D o la versión más corta del
PDQ-5, podrían ser posibles opciones para controlar la disfunción cognitiva al inicio, durante y después del tratamiento para
evaluar la efectividad del tratamiento. Los médicos deberían también realizar entrevistas a los pacientes para evaluar si tienen
problemas cognitivos y, de ser así, qué efecto tienen estos en su calidad de vida. Para otros trastornos de salud mental
(por ejemplo, la esquizofrenia) se utilizan otros enfoques, como la terapia cognitiva, que podrían ser útiles para mejorar las
deficiencias cognitivas en pacientes con TDM.[1]
8.Gestión a largo plazo
Para evitar las recaídas, es necesario e importante realizar un seguimiento, así como evaluar los efectos adversos y el
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Se recomienda evaluar a los pacientes cada 2-4 semanas durante los
primeros 3 meses después del diagnóstico inicial de un EDM y posteriormente a intervalos regulares. Se debe motivar al paciente
para que tome su medicación antidepresiva durante un mínimo de 6 meses tras conseguir una remisión; para las personas con
alto riesgo de recaída, este período puede ser prorrogado durante 2 años o más. Se necesita educar al paciente para que continúe
con el tratamiento, haciéndole ver que un tratamiento de mayor duración puede reducir el riesgo de recaída.[8]
Las estrategias para prevenir la recaída deben incluir un seguimiento periódico de los problemas cognitivos, puesto que el
deterioro funcional es un sólido indicador de recaída.[20] Por último, cuando el paciente deja de tomar antidepresivos, para reducir
el riesgo de síntomas de abstinencia y controlar la recaída sintomática, la dosis debe disminuirse gradualmente durante al menos
un período de 4 semanas.[8]
9.Conclusión
Es un hecho reconocido que los problemas cognitivos son un componente importante de un episodio depresivo y que los
antidepresivos convencionales no lo abordan de manera satisfactoria. Hay estudios en curso para evaluar si algunos
antidepresivos multimodales más nuevos tienen un beneficio adicional en los problemas cognitivos de un EDM. En los
pacientes en fase de remisión, las deficiencias cognitivas son algunos de los síntomas residuales más frecuentes que contribuyen
a las alteraciones funcionales que experimentan los pacientes, sobre todo en relación con el rendimiento laboral y las relaciones
sociales, que también se ven afectadas. Las deficiencias cognitivas también aumentan el riesgo de recaída. En el tratamiento de la
depresión, lo ideal sería abordar tanto el estado de ánimo como el deterioro cognitivo, lo cual debería mejorar tanto los resultados
funcionales como contribuir a evitar una recaída.
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