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Carcinoma hepatocelular
M. Reig, A. Darnell y J. Bruix
Resumen
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la primera causa de muerte en cirróticos y una neoplasia
altamente prevalente. Representa el quinto tumor a nivel mundial y su incidencia varía según
las áreas geográficas, siendo más elevada en los países asiáticos y africanos, y moderada en
Europa y Latinoamérica. Un mejor conocimiento de la historia natural del tumor y el desarrollo
de sistemas de estratificación de los pacientes de acuerdo con las características del tumor, la
enfermedad hepática y el estado general como el sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)
ha llevado a mejorar la estadificación y el tratamiento de los pacientes. Los pacientes diagnosticados en estadios tempranos tienen opción de recibir tratamientos curativos (resección,
trasplante, ablación). Sin embargo, los pacientes diagnosticados en estadios intermedios (CHC
multinodular, PS0, buena función hepática) o avanzados (CHC con invasión vascular y/o metástasis, PS ≤ 2 y buena función hepática) son candidatos a tratamientos paliativos (aumentan
la supervivencia pero no curan el tumor). Los pacientes con CHC en etapa intermedia se
benefician de tratamiento con quimioembolización y los diagnosticados en fase avanzada de
Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos antiangiogénicos y antiproliferativos.
Palabras clave: carcinoma hepatocelular,
sorafenib, manejo clínico, tratamiento.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es la
primera causa de muerte en pacientes con
hepatopatía crónica en fase de cirrosis, el
quinto cáncer más común en los hombres
(523.000 casos, 7,9% del total), el séptimo
en mujeres (226.000 casos, el 6,5% del total) y la tercera causa de muerte por cáncer1.
Asimismo, es el tumor maligno primario
más común del hígado y su incidencia varía
según el área geográfica.
Los pacientes con hepatopatía crónica en
fase de cirrosis, independientemente de la
etiología, presentan un riesgo elevado de
desarrollar CHC, y se ha demostrado que
la hipertensión portal clínicamente significativa [HTPCS, gradiente de presión portal
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
≥ 10 mmHg] se asocia a este aumento de
riesgo de desarrollar CHC2. Por tanto, todas
las sociedades científicas recomiendan efectuar cribado de CHC en pacientes cirróticos,
con objeto de detectar un posible CHC en
fase inicial (≤ 2 cm), cuando la tasa de curación es muy elevada3-5. Esta recomendación
se aplica a aquellos pacientes potencialmente
tratables en caso de ser diagnosticados.
La estrategia de detección de nódulos
hepáticos se basa en efectuar una ecografía
abdominal cada 6 meses3-5. Si se detecta un
nódulo ≥ 10 mm, se deben iniciar las exploraciones para establecer el diagnóstico
y decidir el tratamiento más adecuado3-5. El
diagnóstico en pacientes cirróticos se puede
establecer mediante criterios no invasivos de
CHC. Estos se definen como la presencia
de un patrón vascular específico: hipercaptación de contraste en fase arterial seguida
de lavado del contraste en fase venosa en
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88
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
FIGURA 6-1. Carcinoma hepatocelular. Resonancia magnética (RM). Nódulo de 25 mm hiperintenso respecto
al hígado en la secuencia de RM potenciada en T1 sin contraste (A), con captación difusa del contraste endovenoso
en fase arterial (B) y con lavado del contraste y seudocápsula en fase portal (C).
una tomografía o resonancia magnética con
contraste (fig. 6-1). Si no se registra este patrón o se trata de un paciente no cirrótico,
el diagnóstico solo se puede establecer por
medio de una biopsia3-5.
No se recomienda el uso de marcadores
tumorales para el cribado ni diagnóstico
de CHC, debido a que hasta la fecha todos
los marcadores evaluados presentan inadecuadas sensibilidad y especificidad para el
cribado y/o diagnóstico4-6.
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
La clasificación de BCLC6 posee capacidad
pronóstica, guía la indicación del tratamiento y se halla ampliamente validada. Divide
a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado
general [performance status, PS], grado de
insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y
características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión tumoral]). El sistema
BCLC únicamente clasifica a los pacientes
con CHC y no es una clasificación para
definir si los pacientes con deterioro de la
función hepática son o no candidatos a trasplante hepático (TH). En los pacientes con
deterioro de la función hepática e indicación
de TH7, el CHC solo puede condicionar una
contraindicación para el mismo.
El BCLC vincula cada una de sus categorías con la opción de tratamiento que
aumenta la supervivencia (SV) en cada
grupo de pacientes. Estratifica los pacientes
con CHC en cinco estadios (BCLC 0: muy
temprano, BCLC A: temprano, BCLC B:
intermedio, BCLC C: avanzado, y BCLC D:
terminal)6 (fig. 6-2):
• Los pacientes en estadio BCLC 0 (CHC
unifocal ≤ 2 cm, Child-Pugh A y
­asintomáticos [PS 0]) tienen una baja
probabilidad de diseminación microscópica. Por lo tanto, las terapias radicales
pueden erradicar por completo el tumor.
Los
pacientes en estadio BCLC A (nódu•
los únicos > 2 cm o hasta tres nódulos
≤ 3 cm con función hepática conservada
[Child-Pugh A-B] y asintomáticos) deben
ser evaluados para cirugía, trasplante de
hígado o ablación. La mediana de SV sin
tratamiento no supera los 3 años. El CHC
disemina a través de las venas subsegmentarias, y la tasa de invasión microvascular
aumenta proporcionalmente con el tamaño del tumor. Sin embargo, algunos
tumores pueden alcanzar gran tamaño
y a pesar de ello no detectarse invasión
vascular mediante técnicas de imagen.
Por tanto, si después de una estadificación adecuada el CHC es unifocal, sin
invasión vascular ni criterios de HTPCS,
Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
FIGURA 6-2. Clasificación pronóstica y de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) de 2012. Divide
a los pacientes en cinco categorías, basándose en las características clínicas (estado general [PS, performance status],
grado de insuficiencia hepática [Child-Pugh score] y características radiológicas del CHC [número, tamaño y extensión
tumoral]). CHC, carcinoma hepatocelular; TS, tratamiento de soporte. (Tomado de Forner A, Llovet JM, Bruix J.
Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012; 379: 1245-55 y Rodríguez-Lope C, Tremosini S, Forner A, Reig M, Bruix J. J Hepatol
2012; 56[Suppl. 1]: S75-87.)
la opción de tratamiento es la cirugía. No
existe un límite de tamaño para la indicación de ­cirugía.
En
• los pacientes en estadio BCLC B (tumores multifocales sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática, sin
síntomas secundarios al cáncer y función
hepática conservada), la quimioembolización transarterial ­(TACE) es la primera
opción de tratamiento8,9, y actualmente la
SV mediana de este grupo de pacientes es
de 3 a 4 años10,11.
• En los pacientes en estadio BCLC C (afectación extrahepática [invasión macrovascular y/o metástasis] y/o síntomas cons-
titucionales poco intensos [PS ≤ 2]), el
único tratamiento que ha demostrado
aumentar la SV es sorafenib12. La mediana
de la SV esperada sin tratamiento es de 8
meses, y el sorafenib disminuye el riesgo
de muerte en un 31%12.
Por
último, en los pacientes en estadio
•
BCLC D (función hepática deteriorada
y/o una importante alteración del estado general, independientemente de la
extensión del tumor)13, se recomienda
tratamiento sintomático. La mediana de
SV en este grupo de pacientes es de menos
de 3 meses y no existe ningún tratamiento
específico para el CHC.
90
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
En los pacientes con función hepática deteriorada (Child-Pugh C/MELD ≥ 15) debe
considerarse la indicación de TH, y dentro de
esta evaluación, la detección de un CHC solo
puede constituir una contraindicación. Por
tal motivo, frente a un paciente con función
hepática deteriorada, la primera pregunta
que hay que responder es: ¿el paciente es un
candidato a TH por deterioro de la función
hepática y pobre expectativa de SV? Si no es
candidato a TH, se clasifica como BCLC-D,
porque no tiene opción de tratamiento específico para su enfermedad de base y presenta
mal pronóstico. Si es un candidato a TH, la
segunda pregunta será: ¿se contraindica el TH
por extensión tumoral? Si no existe contraindicación, el paciente continuará la evaluación
para TH. Sin embargo, si durante esta evaluación se detecta que la carga tumoral excede
los criterios de CHC para TH o se constata
una comorbilidad que contraindica el TH, el
paciente se clasificará como BCLC-D.
Es importante tener en cuenta que el algorit­
mo del BCLC no es rígido y cada paciente de­
be ser considerado individualmente teniendo
en cuenta la existencia de comorbilidades o
aspectos específicos que pueden desaconsejar o incluso contraindicar el tratamiento
aparentemente óptimo («primera línea»).
En estos casos se debe recomendar la opción
que correspondería al estadio siguiente o de
segunda línea. Esto se define como migración de tratamiento6.
TRATAMIENTO DEL CARCINOMA
HEPATOCELULAR
Tratamiento quirúrgico
La resección y el TH logran excelentes resultados en pacientes en estadio BCLC 0/A y pueden considerarse tratamientos curativos con
SV libre de enfermedad a largo plazo. La resección es el tratamiento de elección en pacientes sin cirrosis. Sin embargo, el deterioro de
la función hepática limita la viabilidad
de la resección en pacientes con cirrosis,
cuyo objetivo es una mínima morbilidad y
mortalidad3-5.
Resección quirúrgica
En la actualidad, la tasa de mortalidad del
procedimiento debe ser inferior al 1% en
indicaciones convencionales y la tasa de
transfusión sanguínea debe ser inferior al
10%3. La mejora en los resultados de la cirugía se atribuye a la mejor evaluación de los
pacientes, mejoría en las técnicas quirúrgicas
y también en los cuidados postoperatorios,
todo lo cual ha reducido la tasa de complicaciones.
La selección de los candidatos a cirugía
mediante la clasificación Child-Pugh puede
subestimar el grado de deterioro de la función
hepática, incluso si los pacientes corresponden a estadio Child-Pugh A14. La presencia de
HTPCS predice una peor SV y, por ello, los
mejores candidatos son los pacientes ChildPugh A sin HTPCS (GPVH ≤ 10 mmHg)15,16.
La SV supera el 70% a los 5 años en pacientes sin HTPCS, mientras que disminuye
al 50-60% en pacientes con HTPCS o CHC
multifocal17. La multinodularidad se correlaciona con recurrencia y peor SV17.
En la práctica clínica se puede evaluar la
presencia de HTPCS por medio de:
del gradiente de hipertensión
• Medición
portal18.
• Criterios indirectos: presencia de varices esofágicas, ascitis o un recuento de
plaquetas < 100.000/mm3 asociado a esplenomegalia. Sin embargo, la ausencia de
estos signos no garantiza un GPVH < 10
mmHg17,19-21.
• Elastografía hepática. El punto de corte que
obtiene la mejor especificidad para definir
la presencia de HTPCS es 21 kPa (91%)22.
Los pacientes con elastografía entre 13,6 y
21 kPa corresponden a una «zona gris» donde no es posible determinar de forma no
invasiva la presencia de HTPCS, y en ellos
debe determinarse el gradiente de presión
en vena suprahepática < 10 mmHg16.
El uso de la embolización de la vena porta
(aislada o después de una quimioembolización arterial) con la intención de causar
una hipertrofia contralateral compensatoria
no se puede recomendar en los pacientes
91
Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
con cirrosis, ya que la hipertensión portal
puede agravarse, la regeneración hepática en
la cirrosis no es tan significativa como
en los pacientes con hígado normal23, y el
estímulo prorregenerativo puede estimular
la progresión tumoral24.
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Recurrencia posterior a la cirugía
El tamaño tumoral, la multinodularidad,
la invasión vascular y la elevación de AFP
son las variables más consistentes para la
evaluación del riesgo de recidiva. El grado
histológico también se correlaciona con la
invasión microvascular25-27, pero la heterogeneidad de los tumores impide un uso fiable
de este parámetro, y lo mismo cabe aplicar
a marcadores tisulares o firmas moleculares.
La resección anatómica puede reducir la
tasa de recurrencia y mejorar la SV28,29, aunque
no hay consenso para un margen de resección mínimo. La recurrencia después de la
resección se produce hasta en el 80% de los
pacientes a los 5 años28. Alrededor de dos
tercios aparecen en los primeros 2 años después del tratamiento (recurrencia temprana),
asumiendo que se trata de una recurrencia
debida a diseminación. El resto de las recidivas
se producen después de 2 años y pueden corresponder a tumores de novo en el hígado
cirrótico oncogénico o a una recurrencia por
diseminación, pero de evolución más lenta.
Actualmente no existe ningún tratamiento que reduzca el riesgo de recidiva. Algunos
estudios sugieren que el interferón podría ser
de utilidad, pero la calidad de ellos es baja,
no siendo, por tanto, útiles para proporcionar una recomendación sólida.
Trasplante hepático
El TH podría ser preferible a la resección quirúrgica en pacientes cirróticos, ya que puede
eliminar todos los focos tumorales intrahepáticos y también el hígado cirrótico oncogénico. El TH en pacientes bien seleccionados con
carga tumoral limitada ofrece una SV similar
a la obtenida para otras indicaciones, con una
baja tasa de recurrencia30-32. Los mejores resultados en el TH se obtienen aplicando los
llamados criterios de Milán33 (tumor único
≤ 5 cm o hasta un máximo de tres nódulos
≤ 3 cm, sin invasión macrovascular o diseminación extrahepática). En los pacientes que
cumplen estos criterios, la SV a los 5 años es
superior al 70%, con una tasa de recurrencia
inferior al 15%33-35. Algunos autores han sugerido que los criterios de Milán son demasiado
restrictivos, y que una ligera expansión de
los mismos puede beneficiar a algunos pacientes que están actualmente excluidos35-41.
Sin embargo, dada la escasez de donantes,
es controvertido proponer una expansión
más allá de los criterios de Milán, ya que esto
puede beneficiar a algunos pacientes, pero
perjudicará a otros42. La escasez de donantes
induce un tiempo de espera durante el cual
el CHC puede progresar y llevar a exclusión
del procedimiento. Esto afecta al análisis de
acuerdo con la intención de tratamiento, y
solo se puede contrarrestar mediante el
­aumento de donantes tanto de cadáver como
de vivo. Esta última es una técnica compleja
que requiere cirujanos altamente cualificados, y los resultados están influenciados por
la curva de aprendizaje. Su aplicabilidad es
baja y debe siempre considerarse el riesgo para
el donante: mortalidad del 0,5-1%.
Efectuar tratamiento mediante ablación o
TACE mientras los pacientes se hallan en lista de espera es una práctica común, aunque
no hay datos que apoyen su efectividad.
Tratamiento locorregional
Ablación percutánea
Esta opción de tratamiento también tiene
intención curativa. Se basa en la inyección
de sustancias (etanol, ácido acético) o en la
inducción de cambios de temperatura (ablación por radiofrecuencia, microondas, láser,
crioterapia) llevadas a cabo con el apoyo de
una técnica de imagen, habitualmente ecografía. La radiofrecuencia (RFA) es la técnica
de primera elección, aunque la inyección de
alcohol (PEI, percutaneous etanol injection)
sigue siendo útil en determinados casos, y las
microondas se hallan en evaluación43. Tanto
la RFA como la PEI tienen excelentes resultados en tumores ≤ 2 cm (del 90 al 100%
92
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
de necrosis completa), pero en tumores más
grandes la probabilidad de lograr una necrosis completa es mayor con la RFA. Existen
metaanálisis que sugieren que la RFA obtiene
una mejor SV en CHC precoz, especialmente
para tumores > 2 cm44. La SV a 5 años oscila
entre el 40 y 80%, en función de la extensión
tumoral y la función hepática. La tasa de recidiva después de los tratamientos percutáneos
es tan alta como para la resección quirúrgica,
y puede alcanzar el 80% a los 5 años3.
En tumores muy precoces (BCLC 0, único
≤ 2 cm), cuya probabilidad de diseminación
es muy baja y en el que la probabilidad de
respuesta completa con un margen de seguridad adecuado es alta (90-100%) con la
RFA, es probable que la resección y la RFA
sean similares43. La única ventaja de la resección quirúrgica sería la oportunidad de
evaluar el riesgo de recurrencia precoz (invasión microvascular o microsatélites)45,46.
Si se detecta alto riesgo, se podría considerar
la indicación de TH47. Si un paciente no es
candidato a TH, el pronóstico del paciente
no cambiará por la estrategia de tratamiento.
Dado que la cirugía de resección no ofrece
mejor SV que la ablación en BCLC 0, la RFA
se convierte en la primera opción, dejando
la cirugía para los pacientes con fracaso del
tratamiento6.
Quimioembolización transarterial
La TACE es un tratamiento paliativo y se
basa en el hecho de que el CHC es un tumor
vascularizado, al que se puede tener acceso
por vía arterial, permitiendo con ello la instilación de quimioterapia intratumoral y en
un segundo tiempo la embolización de la
arteria que irriga el CHC. La administración
de quimioterapia seguida por la oclusión de
las arterias que alimentan el tumor causa
necrosis tumoral y retrasa la progresión del
tumor48. Es actualmente la primera opción
de tratamiento para pacientes BCLC B con
función hepática conservada6.
Se han usado distintos agentes quimioterapéuticos para la TACE, pero la doxorrubicina y el cisplatino son los más habituales. Las
partículas embolizantes más usadas son los
fragmentos de gelatina y, en los últimos años,
se han desarrollado partículas calibradas que
ocluyen las arterias tumorales y al mismo
tiempo liberan lentamente la quimioterapia.
Esto permite que una dosis de fármaco muy
alta en el tumor, pero con una concentración
muy baja en la circulación sistémica, minimice el síndrome de postembolización (fiebre,
astenia, náuseas, vómitos dentro de los 7-14
días post-TACE)49,50. La SV en candidatos
adecuados supera el 50% a los 3 años10,11,51.
La aplicación de TACE en pacientes con
hepatopatía descompensada o con invasión
vascular, aunque sea segmentaria, aumenta
el riesgo de efectos adversos y disminuye la
SV. De este modo, está formalmente contraindicada en ausencia de un flujo portal
adecuado o con invasión vascular.
No existe consenso en cuanto al esquema de
tratamiento (número de tratamientos necesarios por pacientes, ni frecuencias entre la primera TACE y la/las siguiente/s). Sin embargo,
el concepto de progresión intratable52 permite
definir el grupo de pacientes en los que, pese
a recibir TACE, no se logra controlar el CHC
y son candidatos a tratamiento sistémico.
Otros tratamientos locorregionales
La radioembolización (RE) se basa en la
administración intraarterial de dispositivos radiactivos. Se han utilizado yodo-131,
­renio-188 y, el más extendido, itrio-90 (Y90),
que es un emisor b puro, con una actividad de corto alcance (2,5 mm). No existen
­ensayos aleatorios que evalúen el beneficio
de RE en comparación con el mejor tratamiento de soporte o con otros tratamientos,
pero los resultados comunicados en los pacientes tratados con RE son alentadores en
términos de seguridad y respuesta radiológica53. Actualmente, la RE forma parte de los
tratamientos en fase de investigación.
Tratamiento sistémico
Sorafenib (Sor)
Es un tratamiento paliativo, y es el único tratamiento sistémico aprobado para el CHC.
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Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
Sor, un inhibidor multiquinasa con efectos an­
tiangiogénicos y antiproliferativos de administración oral, ha demostrado que mejora la SV
de pacientes con CHC avanzado y constituye
el estándar en el CHC avanzado12. En el estudio SHARP12, el aumento en la SV (grupo
placebo 7,9 meses y grupo Sor 10,7 meses [hazard ratio (HR) (Sor/placebo): 0,69 (IC 95%:
0,55-0,88)]) se obtuvo sin una respuesta radiológica significativa, pero con una diferencia
significativa en el tiempo hasta la progresión
(TTP) entre los grupos placebo (2,8 meses)
y Sor (5,5 meses) (HR [Sor/placebo]: 0,58 [IC
95%: 0,45-0,74]). Por esta razón, la ausencia
de respuesta radiológica medida por criterios
RECIST no significa fracaso al tratamiento.
El subanálisis del estudio SHARP54 demostró que el beneficio de Sor se mantiene independientemente del grupo de pacientes que
se seleccione. Sin embargo, no se cuenta con
ningún biomarcador en sangre periférica que
permita predecir la respuesta al Sor55.
La introducción de un tratamiento sistémico en pacientes cirróticos con CHC ha
determinado la necesidad de explorar y generar nuevos factores que influyen en la SV de
estos pacientes, como el perfil de tolerancia al
fármaco56, el patrón de progresión radiológico,
el impacto del tratamiento sobre la modificación de la función hepática o la influencia
que ejercen los cambios de dosis durante el
tratamiento57. Todos estos factores podrían
explicar la heterogeneidad comunicada en la
SV de los pacientes tratado con Sor (tabla 6-1).
La correlación entre el TTP y la SV es ampliamente utilizada en oncología médica,
pero en pacientes con CHC no se había
demostrado hasta la publicación de Reig
et al. en 201357. Ese trabajo demostró que,
si bien el TTP se correlaciona bien con la
SV, la capacidad de predecir la evolución
de los pacientes es más precisa cuando se
complementa con el patrón de progresión
radiológico medido por el crecimiento de
lesiones previamente conocidas, la aparición de nuevos nódulos intrahepáticos o
extrahepáticos, y/o la invasión vascular. Así,
la detección de progresión por aumento
≥ 20% de las lesiones existentes (dentro o
fuera del hígado) en el momento de iniciar
Sor o la aparición de nuevas lesiones intrahepáticas no influyen en la SV, mientras que
la progresión definida por aparición de nuevas lesiones extrahepáticas o por invasión
vascular (NEH) impacta de forma negativa
en la SV global y en la SV posterior a la progresión radiológica (SPP)57.
Es importante resaltar que en los ensayos
con Sor se mantuvo el tratamiento hasta la
progresión sintomática 12. Por tanto, en
la práctica clínica, el tratamiento podría
mantenerse hasta la progresión sintomática
o la progresión por NEH.
Los efectos adversos asociados al tratamiento han sido tradicionalmente considerados
como un aspecto negativo del tratamiento. Sin
embargo, en nuestro estudio prospectivo56 se
demostró que los pacientes que desarrollaron
efectos adversos dermatológicos dentro de
los 60 días desde el inicio del Sor (EAD60)
presentaban mejor SV que aquellos que
no presentaron esta complicación. A la luz de
TABLA 6-1. Estudios prospectivos de pacientes tratados con sorafenib
SOFIA 2012
Gideon 2013*
BCLC 2013
Total de pacientes (n)
299
BCLC B/C (%)
18/82
Supervivencia en la rama sorafenib
SHARP 2008
296
25/75
1.968
22/57
147
52/48
Mediana (meses)
IC 95%
P33-P66
10,5
13,6
12,8-14,7
12,7
10,3-15,2
8,2-16,1
10,7
9,4-13,3
BCLC, Clasificación de Barcelona Clinic Liver Cancer; P33-P66, percentil 33-66%.
*Solo Child-Pugh A.
Referencias de los estudios: SHARP12, SOFIA70, Gideon71, BCLC72.
94
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
TABLA 6-2. Estudios de fase III en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado en primera
y segunda línea
Estudio
Primera línea
Año
Fármaco
n
SV(me)
Valor de p
Johnson et al.
2012
577/578
9,5 frente a 9,9
Cainap et al.
2012
514/521
9,1 frente a 9,8
Zhu et al.
2012
362/358
9,5 frente a 8,5
0,20
Cheng et al.
2013
529/544
7,9 frente a 10,2
0,99
Cheng et al.
2009
150/76
6,5 frente a 4,2
0,01
Llovet et al.
2008
Brivanib frente
a sorafenib
Linifanib frente
a sorafenib
Sorafenib + erlotinib
frente a
sorafenib + placebo
Sunitinib frente
a sorafenib
Sorafenib frente
a placebo
Sorafenib frente
a placebo
299/303
10,7 frente a 7,9
362/184
7,6 frente a 7,3
0,67
263/132
9,4 frente a 8,2
0,33
0,31
< 0,01
Hazard ratio
1,07 ([IC 95%]
0,94-1,23)
1,04 ([IC 95%]
0,89-1,20)
0,92 ([IC 95%]
0,78-1,11)
1,30 ([IC 95%]
1,13-1,50)
0,68 ([IC 95%]
0,50-0,93)
0,69 ([IC 95%]
0,55-0,87)
Segunda línea
Zhu et al.
2014
Llovet et al.
2012
Everolimus frente
a placebo
Brivanib frente
a placebo
1,05 ([IC 95%]
0,86-1,27)
0,89 ([IC 95%]
0,69-1,15)
me, meses; SV, supervivencia.
estos datos, la aparición de EAD60 no debería
considerarse como una razón para suspender
el tratamiento, sino como un evento que obliga a ajustar la dosis hasta conseguir la que
resulte más idónea para cada paciente.
Otros tratamientos sistémicos
Otros tratamientos sistémicos (quimioterapia o agentes como antiandrógenos, antiestrógenos o interferón) no han demostrado
ningún beneficio en términos de SV. Asimismo, todos los ensayos de fase III en primera
línea y segunda línea evaluados hasta la fecha
no han demostrado un aumento en la SV de
pacientes con CHC (tabla 6-2).
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
RADIOLÓGICA
A LOS TRATAMIENTOS
La evaluación de la respuesta al tratamiento
depende del tratamiento aplicado y, por
tal motivo, no hay un criterio único ni una
frecuencia de evaluación común para todos
los pacientes tratados.
La evaluación de la respuesta radiológica tras una resección se basa en demostrar
la ausencia de enfermedad residual posteriormente a la cirugía. En lo que respecta a
otros tratamientos, en oncología médica, los
criterios internacionalmente utilizados son
los criterios RECIST58,59. La versión RECIST
v1.159 clasifica los pacientes según la suma
total del diámetro mayor de los nódulos
tratados (en un total de cinco nódulos por
paciente y dos por órgano), pero no tienen en
cuenta el grado de vascularización del tumor.
En el CHC se ha demostrado que estos
criterios no tienen la capacidad para poder
discriminar correctamente si hay respuesta al
tratamiento, ya que en el tratamiento locorregional el objetivo es inducir necrosis. A tal efecto se definieron los criterios EASL60, que tienen
en cuenta el grado de necrosis del tumor y la
longitud del diámetro, mayor y menor de los
nódulos. Este sistema permite clasificar a
los pacientes en cuatro categorías: respuesta
completa (RC) (ausencia de tumor viable);
respuesta parcial (RP) (reducción > 50% del
tumor viable); enfermedad estable (EE) (no
tiene progresión ni respuesta parcial); progresión (PR) (aumento > 25% del tumor viable o
aparición de nuevas lesiones). De acuerdo con
este concepto, se considera que un paciente
95
Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
FIGURA 6-3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Carcinoma hepatocelular tratado con ablación por radiofrecuencia (RFA). RM pretratamiento:
hepatocarcinoma de 18 mm hipointenso respecto al hígado en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (A), con
captación difusa del contraste endovenoso en fase arterial (B) y con lavado del mismo en fase portal (C). RM 6 meses
después del tratamiento: área ovalada de 3 cm hiperintensa en la secuencia potenciada en T1 sin contraste (D), sin
captación de contraste endovenoso en fase arterial (E) e hipointensa respecto al resto del hígado en fase portal (F), que
corresponde a respuesta completa de la lesión según los criterios EASL.
presenta respuesta objetiva cuando exhibe una
respuesta completa o parcial.
Estos criterios fueron diseñados cuando
no se disponía de tratamientos sistémicos
para el CHC y se utilizan en la práctica ­clínica
como criterios de respuesta en ­pacientes
tratados con tratamiento percutáneo (fig. 6-3)
o TACE (fig. 6-4).
En relación con la valoración de la respuesta a un tratamiento sistémico, hay que destacar
que el mecanismo de acción de Sor modifica
la vascularización del CHC y del tejido no tumoral, por lo que los criterios RECIST v1.159
no permiten realizar un valoración fiable.
En el ensayo SHARP12 se introdujeron modificaciones complementarias a los criterios
­RECIST v1.1 con el fin de minimizar la sobre- o
subestimación de la respuesta (tabla 6-3). Posteriormente, se definieron los criterios RECIST
modificados (mRECIST)61. Estos ­criterios
tomaron como base los criterios EASL para
la definición de respuesta objetiva/enfermedad estable y las modificaciones realizadas en
el estudio SHARP para la definición de progresión. Los criterios mRECIST61 no son una
reproducción idéntica ni de los criterios EASL
ni de las modificaciones del estudio SHARP, y
su valoración requiere s­ eguimiento sin tratamiento a pesar de alta sospecha de recidiva y
hace difícil su aplicación en el ámbito asistencial. Por otro lado, al ser una propuesta teórica,
debe ­esperarse una ­validación ­prospectiva de
los mismos para poder utilizarse en la práctica
clínica.
96
Cáncer digestivo: patogenia, diagnóstico, tratamiento y prevención
FIGURA 6-4. Carcinoma hepatocelular tratado con quimioembolización. A. Tomografía computarizada (TC)
en fase arterial: masa hipervascular de 7 cm en la cúpula del segmento VIII. B. Arteriografía que muestra la masa
hipervascularizada en la cúpula del segmento VIII. C. Arteriografía al final de la quimioembolización que
demuestra la desvascularización completa de la masa tumoral. D. TC en fase arterial 1 mes después de la
quimioembolización donde se ve la lesión tratada sin captación de contraste endovenoso. Respuesta completa según
los criterios EASL.
TABLA 6-3. Diferencias entre los criterios RECIST v1.1 y las modificaciones aplicadas al estudio SHARP
RECIST v1.1
Modificaciones del SHARP
Presencia de ascitis o derrame pleural
Progresión concluyente
Presencia de ascitis o derrame pleural confirmado histológicamente
Lesiones no diana:
• Doble del tamaño de la mejor respuesta en lesiones basales < 2 cm
• Aumento del 30% en lesiones basales > 2 cm
Aparición de nuevas lesiones ≥ 1 cm hipercaptantes en fase arterial
Aparición de dilatación en la vía biliar
Aparición de nuevas lesiones
FIGURA 6-5. Carcinoma hepatocelular tratado con sorafenib. A. Tomografía computarizada (TC) en fase arterial
pretratamiento: masa heterogénea en el caudado y varios nódulos hipercaptantes en el lóbulo hepático derecho.
B. TC en fase arterial 2 meses después del tratamiento: se observan nódulos que no presentan cambios respecto a la TC
pretratamiento (flechas continuas), nódulos que no presentan captación del contraste endovenoso (flecha discontinua)
y la masa del caudado, que presenta aumento de las áreas hipocaptantes (asterisco).
Capítulo 6 Carcinoma hepatocelular
Si bien los criterios mRECIST 61 serían
aplicables a tratamientos curativos, como
RFA y PEI, o locorregionales, como TACE, el
impacto de estos criterios en la evaluación de
respuesta a los tratamientos sistémicos es aún
incierto, ya que el Sor es un antiangiogénico y
condiciona una reducción de la vascularización del tumor (hipoperfusión tumoral) sin
ser necesariamente necrosis (fig. 6-5).
Independientemente del criterio utilizado
(mRECIST61 y RECIST v1.159), el patrón de
progresión radiológico determinado por la
aparición NEH57 es un parámetro objetivo y
fácil de identificar en las pruebas de imagen, y se
demostró que es un factor predictivo de peor SV.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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