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Introducción e historia del trasplante de médula ósea en México.
Guillermo J. Ruiz-Argüelles.
Director General, Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla.
Consultante en Hematología, Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, Puebla, México.
INTRODUCCIÓN.
El trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH), también llamado trasplante
de células hematopoyéticas totipotenciales, en alguna
época se conoció como trasplante de médula ósea,
ya que de este sitio era de donde se obtenían
preferentemente las CPH. Este procedimiento se ha
convertido en un recurso terapéutico imprescindible
en la práctica moderna de la medicina.
Como resultado de la evolución de los
conocimientos sobre el TCPH, se han roto varios
dogmas, que por mucho tiempo obstaculizaron el
desarrollo de esta área de la medicina. Ahora se sabe
que: a) para la toma de injerto exitosa de las CPH no
se requiere destrucción de la médula ósea del receptor;
b) las CPH crean su propio espacio en la médula del
receptor por medio de efectos de injerto contra
huésped; c) diversos tumores se pueden erradicar
merced al efecto de injerto contra tumor; d) es posible
llevar a cabo trasplantes de CPH alogénicas de manera
extrahospitalaria; e) se pueden hacer alotrasplantes
en sujetos añosos o debilitados; f) es posible hacer
trasplantes alogénicos sin transfusiones de eritrocitos
ni de plaquetas y g) es posible disminuir los costos de
los alotrasplantes de manera significativa.
Todos estos cambios han dado como resultado
la disponibilidad de los TCPH a un mayor número de
pacientes, tanto en México como en otros países en
desarrollo, ofreciendo así, en algunos casos, una
opción verdaderamente curativa para pacientes
quienes hasta hace poco no podían tener acceso a
estos tratamientos modernos. En nuestro país, la
historia de los trasplantes de CPH puede dividirse en
dos etapas, que se analizarán por separado.
LA PRIMERA ETAPA.
En el año de 1980 se llevó a cabo el primer
TCPH en México, un verdadero trasplante de médula
ósea, que hicieron el Dr. Ricardo Sosa y sus
colaboradores, en el Instituto Nacional de la Nutrición
en la ciudad de México (1). El Dr. Sosa acababa de
llegar de su entrenamiento en TCPH en Seattle, con
el Dr. E. Donnall Thomas, quien en 1990 fue
merecedor del Premio Nobel de Medicina por sus
contribuciones en esta área de la medicina. Después
de este trasplante, se hicieron algunos otros aislados
en el Centro Médico Nacional, en el Hospital
Universitario de Monterrey, en el propio Instituto
Nacional de la Nutrición y en otros sitios, con
resultados pobres. Esto dio como resultado que en
varias instituciones médicas del país se suspendieran
de manera transitoria los programas de TCPH,
Solicitud de reimpresos: Dr. Guillermo J. Ruiz-Argüelles, Laboratorios Clínicos de Puebla, Blvd. Díaz Ordaz No. 808, Col. Anzures,
C.P. 72530, Puebla, Puebla, México.
Tel. (222) 243-81-00
E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
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GJ Ruiz-Argüelles.
mientras que en los Estados Unidos de Norteamérica
y en otros países desarrollados, la actividad de los
programas crecía de manera exponencial. En México
la práctica de los TCPH fue casi anecdótica hasta
antes de 1995 (1-4).
LA SEGUNDA ETAPA.
Se inició a partir de 1995, con la llegada de
algunos médicos entrenados en la práctica de los
TCPH, lo que reactivó algunos de los programas de
TCPH en el país e inició otros (5-24). Otra causa por
la que se reactivaron en algunas instituciones y se
iniciaron en otras la actividad más intensa de los
programas de TCPH, fue la evolución de los
conocimientos en esta área: a) se comenzaron a usar
CPH de sangre periférica en vez de médula ósea; b)
se hicieron simplificaciones de los métodos para llevar
a cabo los trasplantes, y c) se inició la práctica de los
alotrasplantes con esquemas de acondicionamiento no
mieloablativo.
Las CPH de sangre periférica son más fáciles y
baratas de obtener y permiten una recuperación más
rápida de la hematopoyesis del receptor, lo que se
traduce en disminución de costos de hospitalización,
medicamentos, transfusiones, etc. En el caso de los
trasplantes autólogos, no hay duda de que las CPH
periféricas son mucho mejores que las CPH de médula
ósea (8-10), lo que aún no es totalmente claro para
los alotrasplantes.
Por otro lado, el crecimiento exponencial de
los TCPH alogénicos usando esquemas de
acondicionamiento no mieloablativo en todo el
mundo, ha incidido en el crecimiento de la actividad
de los trasplantes en México y en otros países en
desarrollo. Los trasplantes alogénicos no
mieloablativos (TANM) han encontrado un terreno
muy fértil para desarrollarse en países en desarrollo,
entre ellos en México, ya que son considerablemente
más baratos, más simples e igualmente eficientes.
Adicionalmente, los TANM no precisan de
instalaciones médicas sofisticadas, como cámaras de
flujo laminar o de presión positiva, de las que en el
país no existen más de 3 ó 4, aunque sí de una
preparación médica adecuada e infraestructura de
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
laboratorio y banco de sangre suficientes (11-29).
En el año de 1999 se inició un programa de
TANM en Monterrey y Puebla usando un esquema
novedoso, accesible y barato, que emplea fludarabina,
ciclofosfamida y busulfán (20). Este esquema
“Mexicano” (23) ha mostrado ser útil para trasplantar
a niños, adultos y sujetos añosos y ha producido
resultados similares a los de los esquemas
“tradicionales” de acondicionamiento pre-trasplante
en varios padecimientos como leucemia granulocítica
crónica, leucemia aguda mieloblástica, hipoplasia
medular, leucemia linfoblástica, enfermedad de
Hodgkin, etc. El esquema se puede emplear también
para hacer trasplantes de células placentarias. La
accesibilidad y eficiencia de este método ha dado
como resultado que varias instituciones del país, entre
ellas el Centro Médico la Raza del IMSS y el Instituto
Nacional de Cancerología, lo usen y que además, se
haya adoptado como el método de referencia por el
grupo LACOHG (Latin-American Cooperative
Onco-Hematology Group) para trasplantar sujetos
con leucemias mieloides crónicas y agudas
mieloblásticas. Se ha empleado ya en Colombia,
Venezuela, Brasil y en otros sitios del país, con
resultados similares a los descritos inicialmente en
Monterrey y en Puebla (29). El hecho de que 3
trabajos publicados sobre la simplificación de los
métodos para llevar a cabo los TCPH en el país hayan
sido acreedores al Premio CARSO-FUNSALUD que
cada dos años se concede a trabajos hechos en el
país relacionados con trasplantes de cualquier órgano,
indica, entre otras cosas, el interés que ha habido en
los últimos años en México por el trasplante de células
hematopoyéticas.
Los resultados de los TANM hechos en todo
el mundo en comparación a los trasplantes
convencionales han mostrado que tienen menor
morbimortalidad, eficacia anti-tumoral similar,
incidencia similar de enfermedad de injerto contra
huésped y, en algunos países, sobre todo en aquellos
en vías de desarrollo, costos menores, lo que los
hace más accesibles y en algunos casos, los convierte
en la única opción terapéutica verdaderamente eficaz.
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Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en México.
EL INFORME DE LOS TRASPLANTES
HECHOS EN MÉXICO EN REGISTROS
INTERNACIONALES.
Como resultado del crecimiento de la actividad
de los TCPH en el país, se han comenzado a registrar
algunos de los trasplantes hechos en México en
registros internacionales como el IBMTR / ABMTR
(International Bone Marrow Transplantation Registry
/ Autologous Bone Marrow Transplantation Registry).
Para enero de 2004, había siete instituciones
mexicanas registradas en el IBMTR /ABMTR (cuadro
1). Es deseable que todas las instituciones del país
involucradas en estos tratamientos registren sus datos
en los registros internacionales. Otras instituciones que
también llevan a cabo TCPH pero que no envían sus
datos a este registro aparecen en la cuadro 2. Es muy
posible que en esta tabla se omitan, no
deliberadamente, otras instituciones mexicanas que
llevan a cabo estos procedimientos terapéuticos y por
ello se ofrece una disculpa.
Cuadro 1
Instituciones mexicanas que registran los datos
de sus trasplantes en el IBMTR / ABMTR
Institución
Centro Médico del Norte
Centro Médico La Raza
Hospital Angeles-Lomas
Hospital San José
Instituto Nacional de Cancerología
Hospital Universitario de Monterrey
Centro de Hematología y Medicina
Interna
Ubicación
Monterrey
México DF
México DF
Monterrey
México DF
Monterrey
Puebla
EL NÚMERO DE TCPH HECHOS EN
MÉXICO.
No existe información precisa sobre cuántos
TCPH se han hecho en México. En 2003, el Dr.
Alejandro Limón organizó en la ciudad Puebla un
encuentro de directores de programa de TCPH en
México en el que se informaron resultados de 1337
pacientes trasplantados en todo el país (30-31). En el
programa conjunto de TCPH Monterrey / Puebla,
para agosto de 2004 se habían llevado a cabo más
de 250 trasplantes de células hematopoyéticas (8-29).
Cuadro 2
Otras instituciones mexicanas que llevan a
cabo TCPH.
Institución
Ubicación
Centro Médico Nacional
México DF
Centro Médico M. Avila Camacho Puebla
Centro Médico de Occidente
Guadalajara
Instituto Nacional de Ciencias Médicas
y de la Nutrición “Dr. Salvador Zubirán” México DF
Hospital 20 de Noviembre
México DF
Hospital Infantil de México
México DF
LOS TRASPLANTES DE CÉLULAS DE
CORDÓN UMBILICAL.
Se han llevado a cabo en el Hospital Universitario
de Monterrey, en el Centro de Hematología y
Medicina Interna de Puebla, en el Hospital Angeles
de la ciudad de México y probablemente en otras
instituciones. Sólo las dos primeras han hecho
publicaciones formales de trasplantes de células
placentarias. Se han organizado bancos de células
placentarias en el Centro Nacional de la Transfusión
Sanguínea, el Hospital Universitario de Monterrey, la
Unidad de Criopreservación de Puebla y otras
instituciones privadas. Las dos primeras instituciones
tienen bancos “públicos” de células placentarias, que
es la conducta ideal y el futuro de estas organizaciones.
Se han hecho también algunos trasplantes
hematopoyéticos con células placentarias obtenidas
de bancos internacionales (28).
LAS PUBLICACIONES MEXICANAS SOBRE
TCPH.
De manera similar a lo que ocurre en otras áreas
de la medicina, las publicaciones generadas en el país
derivadas de la práctica de los TCPH son pocas. Sólo
en algunos centros de TCPH se han generado
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GJ Ruiz-Argüelles.
publicaciones. Al buscar trabajos en la base de datos
PubMed con las palabras: México, marrow,
transplantation, se encontraron trabajos publicados
en revistas con pares de revisores de las siguientes
instituciones: Centro Médico La Raza, Centro Médico
Nacional, Centro Médico de Occidente, Instituto
Nacional de Cancerología, Instituto Nacional de
Nutrición, Hospital Universitario de Monterrey y
Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla.
Es interesante que el mayor número de estas
publicaciones en la segunda etapa de la práctica de
los TCPH han sido generadas en las instituciones
localizadas fuera de la ciudad de México y que las
publicaciones nacionales sobre el tema han sufrido un
incremento casi exponencial a partir de la introducción
de las simplificaciones a los métodos para llevar a cabo
los TCPH en el país. La figura 1 resume estos datos
(30).
CONCLUSIONES.
La práctica de los TCPH en México, iniciada en
1980, estuvo estancada durante un tiempo, pero, para
fortuna de los pacientes quienes requieren de estos
tratamientos, ha tenido un crecimiento más rápido en
los últimos años; sin embargo, sigue siendo limitada.
El uso de esquemas de preparación simplificados para
los trasplantes autólogos, de esquemas de
acondicionamiento no mieloablativo para los
trasplantes alogénicos y de CPH de sangre periférica
para ambos, han permitido ofrecer este recurso
terapéutico a un mayor número de pacientes. Es
deseable que todos los médicos quienes hacen TCPH
informen sus resultados a los registros internacionales
y que participen más activamente en labores de
investigación y de difusión de conocimientos sobre el
tema.
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Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
25
20
15
10
5
0 80
84
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93
95
97
98
19
00
01
DF
02
03
PRO VINCIA
Figura 1.- Curva de frecuencias acumuladas de las
publicaciones mexicanas sobre trasplante de células
hematopoyéticas en revistas con pares de revisores,
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Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
86
Resultados de los trasplantes mieloablativos de células
hematopoyéticas en México.
Jorge Vela-Ojeda, Miriam A. García-Ruiz Esparza.
Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional "La Raza", IMSS, México, D.F., México.
INTRODUCCIÓN.
El trasplante alogénico de células
hematopoyéticas (TACH) es una modalidad
terapéutica de gran utilidad para la curación de
algunas enfermedades hematológicas benignas
(anemia aplásica, inmunodeficiencias congénitas) o
malignas (leucemias agudas, crónicas, mieloma
múltiple y linfomas) (1). La frecuencia de pacientes
curados varía de acuerdo a la enfermedad que se
esté tratando, la edad del paciente y del donador, al
grado de histocompatibilidad, al tiempo transcurrido
entre el diagnóstico de la enfermedad y el trasplante
y al estado de la enfermedad al momento del
transplante (2).
En general, el 80-90% de los pacientes con
enfermedades benignas trasplantados en condiciones
ideales, logran la curación de la enfermedad. Esta
cifra se reduce a 50-70% en las enfermedades
malignas, pues en estos casos, la recaída de la
enfermedad y la muerte relacionada a
complicaciones del trasplante son responsables del
30-40% de falla al tratamiento (3).
En México, los primeros trasplantes realizados
en la década de los 80 no rindieron buenos frutos,
sin embargo, en la siguiente década varios hospitales
iniciaron sus programas de trasplante y hoy en día
se tiene ya una experiencia considerable.
En Noviembre de 1999, se realizó el “Primer
Encuentro Nacional de Grupos de Trasplante de
Células Hematopoyéticas” y se presentaron los
resultados logrados hasta entonces (4, 5). En
Diciembre del 2002, el Comité de Trasplante de
Células Hematopoyéticas de la Agrupación
Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.,
reunió nuevamente información obtenida por medio
de comunicación directa con los distintos
hematólogos del país y por medio de las
publicaciones nacionales e internacionales hechas por
ellos mismos.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC).
Se estudiaron en forma retrospectiva a 120
pacientes con LMC 78 hombres y 42 años, mujeres
con edad promedio de 31 años (13-54). Cuarenta
y dos pacientes (35%) se encontraban en fase
crónica temprana, 53 (44%) en fase crónica tardía,
23 (19%) en fase acelerada y dos pacientes (2%)
en fase blástica. El 21% de estos pacientes fueron
hombres que recibieron el trasplante de donadora
mujer. En el 13% de los casos se observó
incompatibilidad mayor a grupo y Rh. El 80% de los
trasplantes se realizó de médula ósea y 20% de
Solicitud de reimpresos: Dr. Jorge Vela-Ojeda, Centro Médico Nacional "La Raza", IMSS, Hospital de Especialidades, Servicio de Hematología
3er. Piso, Seris y Zaachila s/n, Col. La Raza, 02990 México, D.F., México.
E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
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J Vela-Ojeda, MA García-Ruiz Esparza.
Cuadro 1
Días de injerto y requerimientos transfusionales.
Trasplante alogénico de células hematopoyéticas
Leucemia Mieloide Crónica
Supervivencia global
Mediana (rango)
CMN x108/kg
CD34 x106/kg
Injerto neutrófilos > 500 µL
Injerto de eritrocitos
(reticulocitos > 2%)
Injerto de plaquetas
(> 20000 µL)
Transfusiones eritrocitos
Transfusiones plaquetas
3.8 (0.4-17.8)
4.2 (0.3-12.4)
16 (6-30) días
20 (12-68) días
20 (0-49) días
3 (0-29) UI
7 (1-34) UI
sangre periférica. En el 97% de los casos se utilizó
como régimen de acondicionamiento busulfán +
ciclofosfamida y/o VP-16. El método de profilaxis
para enfermedad injerto contra hospedero (EICH)
fue ciclosporina A + metotrexate (CP-A+MTX) en
el 73% de los casos. Los días de injerto y
requerimientos transfusionales los podemos observar
en la cuadro 1.
El 40% de los pacientes desarrollaron mucositis
grado III-IV, 11% tuvieron enfermedad venooclusiva del hígado (EVOH) (3% grave) y 13%
cistitis hemorrágica grado III. El 23% de los pacientes
tuvieron infección bacteriana, principalmente
infección del catéter o neumonía, 13% infección por
citomegalovirus (CMV), 7.5% infección sistémica
por cándida, 5% aspergilosis pulmonar, y 6% herpes
zoster. Solamente un paciente tuvo tuberculosis
Cuadro 2
Enfermedad injerto contra hospedero en
pacientes con leucemia mieloide crónica.
Grado o Extensión
EICH aguda (N=111)
0
I-II
III-IV
EICH crónica (N=65)
No
Localizada
Extensa
N, (%)
37 (33)
51 (46)
23 (21)
27 (41)
7 (11)
31 (48)
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
pulmonar. La frecuencia de EICH se observa en la
cuadro 2.
El 40% de los pacientes están vivos posterior a
8 años del trasplante (figura 1).
Una de las variables pronósticas más
importantes fue la existencia o no de EICH crónica.
Los pacientes que no tuvieron esta complicación
tuvieron peor supervivencia que los que si la tuvieron
(figura 2).
LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA
(LMA).
Se estudiaron 49 pacientes, 22 hombres y 27
mujeres con edad promedio de 29 años (2-52). El
tipo de LMA según la clasificación de la FAB fue:
LMA M1 (4.5%), M2 (33%), LMA M3 (15%),
Trasplante alogénico de células hematopoyéticas
Leucemia Mieloide Crónica
Supervivencia libre de enfermedad EICHc
88
Trasplantes mieloablativos en México.
LMA M4 (28%), LMA M5 (15%) y M6 (4.5%).
Al momento del TACH el 82% de los pacientes se
encontraban en remisión completa. El régimen de
acondicionamiento consistió en BuCy en el 98% de
los casos. Cuarenta y un trasplantes fueron realizados
de la médula ósea (84%) y el resto de sangre
periférica. El esquema de profilaxis de EICH fue CPA+MTX en 30 (61%) enfermos y ciclosporina sola
en el resto. Los días de injerto y requerimientos
transfusionales se muestran en la cuadro 3.
infección por CMV, 6% herpes zoster y 2% infección
sistémica por cándida. Solamente el 4% de los
pacientes se complicó con EICH aguda grado IIIIV, y el 26% de los pacientes tuvo EICH crónica
extensa. Al igual que en la LMC, el 40% de los
pacientes están vivos a 8 años (figura 3) y la variable
que predijo mejor sobrevida fue desarrollar EICH
crónica (figura 4).
La mitad de los pacientes (49%) desarrollaron
mucositis grado III-IV, 15% cistitis hemorrágica
grado III, 12% EVOH (4% grave), 22% infecciones
bacterianas, 10% aspergilosis pulmonar, 6%
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
(LLA).
Una de las conclusiones que se tuvo en esa
reunión, fue que en México, en el paciente adulto
con LLA no se han podido obtener los resultados
observados internacionalmente con el uso de
trasplante como se muestra a continuación.
Se trasplantaron 44 enfermos con LLA. 29
hombres y 15 mujeres con edad promedio de 22
años (1-37). Treinta y tres (75%) se encontraban en
remisión completa al momento del trasplante y 11
con actividad tumoral (tres de ellos refractarios a
todo tipo de tratamiento). El 27% de los pacientes
fueron hombres que recibieron el trasplante de una
donadora mujer. En diez pacientes (22%) en donador
no fue totalmente compatible (5/5 en siete enfermos
y 4/6 en tres). El trasplante se realizó de la médula
ósea en 39 enfermos (89%) y de sangre periférica
en cinco. Se utilizó BuCy como régimen de
preparación en 34 pacientes (77%) y BuCy+VP16
en 10 (23%). En 35 enfermos (79%) se usó CP-
Trasplante alogénico Mieloablativo
Supervivencia global
Trasplante alogénico
Supervivencia global por EICHc
Leucemia mieloblástica aguda
Leucemia mieloblástica aguda
Cuadro 3
Días de injerto y requerimientos transfusionales
en leucemia mieloblástica aguda.
Mediana (rango)
CMN x108/kg
CD34 x106/kg
Injerto neutrófilos (>500 µL)
Injerto eritrocitos
(reticulocitos >2%)
Injerto plaquetas (>20 000 µL)
Transfusión eritrocitos
Transfusión de plaquetas
3.2 (0.3-10.7)
4.4 (0.3-7.9)
14 (9-27) días
18 (10-35) días
22 (7-60) días
2 (0-12) U
6 (0-24) U
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
89
J Vela-Ojeda, MA García-Ruiz Esparza.
A+MTX como régimen de profilaxis para EICH y
en nueve ciclosporina A sola. Los días de injerto y
requerimientos transfusionales durante el trasplante
se muestran en la cuadro 4.
Cuadro 4
Días de injerto y requerimientos transfusionales
en leucemia linfoblástica aguda.
Mediana (rango)
CMN x108/kg
CD34 x106/kg
Injerto neutrófilos (>500 µL)
Injerto eritrocitos
(reticulocitos >2%)
Injerto plaquetas (>20 000 µL)
Transfusión eritrocitos
Transfusión de plaquetas
3.1 (0.5-7.6)
3.6 (0.4-6.7)
15 (9-25) días
21 (12-33) días
23 (8-44) días
3 (0-14) U
7 (0-16) U
Se observó mucositis grado III-IV en 18 (41%)
pacientes, cistitis hemorrágica grado III en 7 (16%),
EVOH en 3 (7%), infección bacteriana en 8 (20%),
infección por CMV en 3 (7%), y aspergilosis y
candidiasis invasora en un paciente respectivamente
(2%). Se observó EICH aguda en 15 (34%)
pacientes [grado III-IV en 5 pacientes (11%)].
Solamente 4 pacientes (9%) desarrollaron EICH
crónica, uno de ellos localizada. Como se muestra
en la figura 5, el 10% de los pacientes están vivos a
5 años.
Trasplante alogénico
Leucemia linfoblástica aguda
ANEMIA APLÁSICA (AA).
Se analizaron a 31 pacientes (20 hombres y 11
mujeres), 26 (83%) con AA grave y 5 (17%) con
AA muy grave. Todos los pacientes habían sido
tratados previamente con anabólicos y ciclosporina
A, sin respuesta favorable. Un paciente había fallado
a globulina antilinfocito. La edad promedio de los
pacientes fue de 23 años (3-44 años). El promedio
de transfusiones recibidas previo al trasplante fue de:
paquetes globulares: 10 (1-45) UI, plaquetas: 18 (150) UI. En 24 pacientes el trasplante se realizó de la
médula ósea y en 7 de sangre periférica. Como
régimen de acondicionamiento se usó ciclofosfamida
200 mg/kg en 16 pacientes (52%), ciclofosfamida +
GAL en 9 (29%) y ciclofosfamida + irradiación nodal
en 6 (19%) pacientes. En 19 (61%) enfermos se
utilizó CP-A+MTX como esquema de profilaxis para
EICH y en el resto ciclosporina sola. El número de
células infundidas, injerto y requerimientos
transfusionales post-trasplante se muestran en la
cuadro 5.
Las principales complicaciones en este grupo
de pacientes fueron: mucositis grado III-IV en 1 (3%)
paciente, cistitis hemorrágica grado III en 3 (10%),
EVOH en 1 (3%), infección bacteriana en 6 (19%),
aspergilosis pulmonar en 3 (10%) e infección por
CMV 1 (3%). Así mismo, se presentó EICH aguda
en 8 (26%), grado III 1 (3%), EICH crónica 2 (6%).
El 54% de los pacientes están vivos a 8 años (figura
6).
Cuadro 5
Mediana (rango).
Supervivencia global
CMN x108/kg
CD34 x106/kg
Injerto neutrófilos (>500 µL)
Injerto eritrocitos
(reticulocitos >2%)
Injerto plaquetas (>20 000 µL)
Transfusión eritrocitos
Transfusión de plaquetas
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
5.7 (0.7-12.2)
6 (1.1-17.3)
14 (9-29) días
22 (15-40) días
19 (8-47) días
4 (0-12) U
9 (2-39) U
90
Trasplantes mieloablativos en México.
Trasplante alogénico
Anemia Aplásica
Supervivencia global
vez incluir irradiación corporal total en todos los
casos.
6.- Tal vez, algunos de estos problemas se
solucionarían con el empleo de esquemas de
acondicionamiento no mieloablativos, que han
demostrado ser menos tóxicos y con buenos
resultados en cuento a supervivencia global.
REFERENCIAS.
1. Thomas ED. Bone marrow transplantation: Past
experiences and future prospects. Semin Hematol 1992;
19:3-6.
Al comparar nuestros resultados obtenidos en
México con los de la literatura internacional,
observamos que la superevivencia global de nuestros
enfermos es menor en un 10-20% de los casos. Sin
duda alguna, algunos factores influyen en estos
resultados:
1.- La falta de unidades de trasplante de células
hematopoyéticas en la mayoría de los centros del
país. Esto traduce la utilización de sistemas de
aislamiento inverso tradicionalmente usados desde
hace 30 años y una mayor frecuencia de infecciones,
sobre todo aspergilosis pulmonar.
2.- Falta de personal fijo y especializado en
trasplante (enfermería, médicos internistas, médicos
intensivistas etc.).
3.- Falta de tipificación molecular en los estudios
de histocompatibilidad (en la mayoría de los centros
se estudia al donador únicamente con serología), lo
cual produce una mayor incidencia de EICH aguda
y crónica.
4.- Falta de un adecuado laboratorio de
infectología, para el procesamiento inmediato de
cultivos de bacterias, virus y hongos.
5.- Es importante señalar, que en el caso de la
LLA del adulto, los resultados obtenidos en México
no son satisfactorios, por lo que valdría la pena
evaluar si realmente está indicado trasplantar a este
tipo de pacientes en México, o bien únicamente
trasplantar bajo un protocolo de investigación y tal
2. Horowitz MM, Rowllings PA, Passweg JR. Allogeneic
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International Bone Marrow Transplant Registry. Bone
Marrow Transplant 1996; 17, (suppl 3):S5-S6.
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leucemia mieloide crónica en México. Gac Med Mex 2000;
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5. Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, González-Llaven J, et
al. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas en
leucemia mieloblástica aguda en México. Gac Med Mex
2000; 136 (Supl 2): S169-S170.
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
92
Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea: una
necesidad imperiosa en países en desarrollo.
José C. Jaime-Pérez, Olga G. Cantú-Rodríguez, David Gómez-Almaguer.
Servicio de Hematología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina y Hospital
Universitario “Dr. José E. González” de la Universidad Autónoma de Nuevo León,
Monterrey, Nuevo León, México.
INTRODUCCIÓN.
La práctica de la hematología moderna exige el
empleo cada vez más frecuente del trasplante de
células progenitoras de la sangre periférica (TCPP),
la cual ha substituido en la mayoría de los casos al
trasplante de médula ósea (TMO), como la fuente
de células para este tratamiento. Esta sustitución no
es fortuita, ya que además de las ventajas aceptadas
de esta modalidad en cuanto a una mayor velocidad
de reconstitución de la hematopoyesis y de las
funciones del sistema inmune, se suman la facilidad
de la recolección, cursos más cortos de antibióticos,
menor número de días de estancia hospitalaria y un
menor riesgo e inconvenientes para el donador. Lo
anterior, conduce a una forma considerablemente
menos costosa de efectuar esta compleja intervención
terapéutica (1).
En los países en desarrollo, resulta de extrema
importancia que los costos de dichos trasplantes sean
lo suficientemente bajos, como para permitir su
implementación en condiciones diferentes de las que
serían consideradas estándar en los países del primer
mundo. Con este fin, se ha desarrollado una serie de
estrategias, que tienen como finalidad bajar
considerablemente los costos de este procedimiento,
con el objetivo de ampliar la población susceptible
de ser beneficiada (2, 3). Estas estrategias son las
que serán objeto de discusión en este trabajo.
DETERMINANTES DE COSTOS EN EL
TCPP.
Los costos (cuadro 1) en el TCPP pueden ser
clasificados como (4) :
1) Costos directos. Los cuales incluyen los
días de estancia hospitalaria, costos de enfermería,
honorarios médicos, cargos por pruebas de
laboratorio, incluyendo las de tipificación tisular para
búsqueda de un donador compatible en el sistema
HLA, ya sea entre la familia, o los representados
por la localización en las bases de datos
internacionales, como el Bone Marrow
Transplantation Registry de los Estados Unidos de
Norteamérica. Otros procedimientos de seguimiento
o diagnóstico agregan considerables costos al
trasplante, como por ejemplo, los de determinación
de quimerismo para evaluar el éxito del
Solicitud de reimpresos: Dr. José C. Jaime-Pérez, Servicio de Hematología, Edificio “Dr. Rodrigo Barragán”, 2° piso, Avenida Madero y
Gonzalitos S/N , Colonia Mitras Centro, C.P. 64460, Monterrey, Nuevo León, México.
Tel. (8)348-6136 y (8)348-8510. Fax (8)675-6717
Email: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
93
JC Jaime-Pérez, OG Cantú-Rodríguez, D Gómez-Almaguer.
procedimiento, o “prendimiento” del injerto.
Además de considerar los costos en que se
incurre durante la selección del donador, ya
mencionados, es importante incorporar los que se
derivan del régimen de movilización y recolección
de las células progenitoras de la sangre periférica,
entre los que se incluyen los relacionados con la
cuantificación de células CD34+, antes y durante la
recolección de las mismas.
Es importante tomar en cuenta los costos
relacionados al tratamiento, como los de los agentes
farmacológicos administrados durante el
condicionamiento, los del régimen de
inmunosupresión pos-trasplante, los antibióticos en
el manejo de episodios infecciosos y los de la terapia
de soporte con los componentes sanguíneos
apropiados.
Si se quiere ser incluyente en este análisis será
necesario considerar los costos del equipo y material
desechable, así como la depreciación del equipo
utilizado durante la recolección de las células
progenitoras y su procesamiento.
Para ilustrar el punto de los costos involucrados,
se debe tener también en cuenta el impacto en la
economía familiar, cuando el paciente es un niño,
mismo que se ha calculado en hasta un tercio del
ingreso familiar durante el proceso activo del
trasplante (5). Finalmente, el costo de una
intervención médica dependerá de la perspectiva con
la que se evalúe, ya sea la del paciente o su familia,
la empresa o institución aseguradora, el empleador
o la sociedad.
2) Costos indirectos. Son aquellos que se
derivan de la pérdida de la habilidad de un individuo
Cuadro 1
Clasificación de los costos del trasplante de células progenitoras.
a) Costos Directos:
- Días de estancia hospitalaria
- Costos de enfermería
- Honorarios médicos
- Pruebas de laboratorio
- Procedimientos de monitoreo, como los radiológicos
- Tratamiento con fármacos
- Productos sanguíneos
- Gastos diversos en medidas de apoyo
- Selección del donador: estudios HLA
- Movilización de células progenitoras: G-CSF
- Control de calidad: conteo de CD34+; Quimerismo
- Recolección de células: aféresis de células mononucleares
- Consumibles
- Depreciación de equipo
- Costo de adquisición del aloinjerto en el extranjero (TCPPCU)
b) Costos Indirectos:
- Pérdida de la función productiva (empleo o actividad remunerativa)
c) Costos Intangibles (no cuantificables en términos monetarios):
- Dolor
- Sufrimiento
d) Costos en el ingreso familiar cuando el paciente es un niño:
- Hasta un tercio del ingreso durante la fase aguda del trasplante
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
94
Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea.
de emplear su vida de una manera productiva, sea
esta última considerada por el propio individuo o
por la sociedad (como el mantener un empleo)
derivada directamente de la enfermedad (6).
3) Costos intangibles. Estos costos son los
que usualmente no se consideran cuando se estima
el costo de una intervención, correspondiendo al
dolor y sufrimiento, no cuantificables en términos de
un análisis de costo-beneficio.
Los costos del TCPP difieren entre los países
de acuerdo a las diferentes estrategias de los
distintos sistemas de salud. Los factores más
decisivos incluyen el diagnóstico específico (por
ejemplo, leucemias comparadas con linfomas), el
estado de la enfermedad (por ejemplo remisión
comparada con recaída), el tipo de donador (ya sea
relacionado o no relacionado), la fuente de células
para el trasplante, (que puede ser la sangre periférica,
la médula ósea o la sangre de cordón umbilical
(TCPPCU)), así como el grupo de edad al que
pertenece el receptor y su estado de salud al
momento del trasplante (4). Sirva para ilustrar lo
anterior, el dato de que la búsqueda, localización y
envío en una organización extranjera, de un aloinjerto
de células progenitoras derivadas de la sangre del
cordón umbilical, representa la erogación de $25,000
dólares.
De lo expuesto, se concluye que en el TCPP la
mayoría de los pacientes desarrollan las
complicaciones propias de la fase de aplasia,
incluyendo episodios febriles, infecciones, mucositis,
enfermedad injerto contra huésped y sangrado.
Además diversas complicaciones que ameritan
tratamiento con antibióticos, antimicóticos,
transfusión de diversos productos e inmunosupresión,
todo lo cual implica un costo considerable, de tal
manera que pacientes viviendo en países
desarrollados, pero sin una cobertura suficientemente
amplia en servicios de salud, no pueden costear (7).
El TCPP es un procedimiento de gran
complejidad y elevados costos, que demanda
además una infraestructura hospitalaria sofisticada,
hematólogos con entrenamiento específico y
experiencia en trasplante y la disponibilidad de
tecnología moderna en todas las fases del proceso.
Por ejemplo, para la enumeración por citometría de
flujo de CPP positivas para el antígeno CD34.
El número de células CD34+ infundidas puede
tener un impacto económico significativo, ya que las
dosis >5x106/Kg de peso del receptor se asocian a
una disminución considerable de costos, debido a
un inicio mas temprano de la recuperación de la
hematopoyesis (8), que se traduce en un menor
número de días de hospitalización, infecciones y
sangrado, lo que conduce a una menor necesidad
de emplear antibióticos y productos sanguíneos, entre
otros beneficios.
Por lo anterior, es evidente la necesidad de la
simplificación del TCPP en países en vías de
desarrollo, cuyos sistemas de salud no cuentan con
los mecanismos necesarios para dar soporte al
número creciente de pacientes que requieren de un
trasplante de progenitores hematopoyéticos.
ESTRATEGIAS DE CONTROL DE COSTOS
EN EL TCPP.
Como una respuesta a las diferentes
restricciones económicas derivadas de los factores
ya enumerados se han planteado diversos protocolos
de contención de costos en el TCPP. Entre ellos, un
grupo de investigadores mexicanos ha desarrollado
un modelo exitoso, logrando obtener un considerable
ahorro, en diversas patologías (9). Este modelo
contempla la aplicación de estrategias de optimización
de los recursos disponibles para el trasplante, así
como innovaciones en diferentes aspectos del
manejo del paciente trasplantado. Dos de ellas son
de gran relevancia: el manejo en forma ambulatoria
(10) -que permite un ahorro considerable en los
costos directos del procedimiento- y el empleo de
esquemas de condicionamiento no mieloablativos,
obviando la irradiación corporal total (11).
Esto conduce a un ahorro sustancial de diversas
maneras, entre ellas la disminución de días de
hospitalización pos-trasplante, menor numero,
gravedad y duración de los episodios infecciosos
secundarios a la neutropenia, una utilización menos
intensiva de los productos sanguíneos de soporte,
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
95
JC Jaime-Pérez, OG Cantú-Rodríguez, D Gómez-Almaguer.
un protocolo de inmunoprofilaxis para la enfermedad
injerto contra huésped más accesible en cuanto a su
costo a mediano y largo plazo, derivado en parte de
evitar el empleo de la globulina anti-timocito (12).
Se incurre en cambio en un costo mayor en la
colección del aloinjerto, debido al gasto agregado
del régimen de movilización, aunque existe evidencia,
al menos para trasplantes autólogos en pacientes
pediátricos, de que el empleo de dosis de células
CD34+>5x106/Kg de peso conduce a un ahorro del
27% de los costos totales por las ventajas asociadas
a una recuperación más rápida de la hematopoyesis
(13).
Por otra parte, las desventajas de este método
han sido señaladas por los propios autores y residen
principalmente en una mayor probabilidad de recaída
de la enfermedad original, principalmente en los casos
de leucemia y los trastornos inmunológicos derivados
del quimerismo, que se establece bajo estas
condiciones.
La intensidad reducida en este tipo de régimen
no mieloablativo, ofrece la considerable ventaja de
permitir que se lleve a cabo el injerto
linfohematopoyético con una toxicidad sensiblemente
menor que la obtenida con los programas
mieloablativos tradicionales, proporcionando la
oportunidad de que el sistema de vigilancia inmune
del donador ejecute sus funciones anti-tumorales.
Como consecuencia de la adopción de la
estrategia mencionada, la cantidad de trasplantes
alogénicos en nuestro país se ha visto
substancialmente incrementada en el último lustro
(14). Este aumento en la actividad de TCPP, ha
significado la oportunidad de contar con esta valiosa
opción terapéutica en pacientes con diversas
enfermedades, incluyendo la anemia aplásica, la
leucemia mieloblástica aguda y la leucemia
granulocítica crónica, entre otras (15, 16).
LA EXPERIENCIA EN EL CONTROL DE
COSTOS DEL TCPP EN UN HOSPITAL
UNIVERSITARIO.
A continuación se describe, brevemente y de
manera simplificada, la estructura económica que da
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
soporte al programa de TCPP del Servicio de
Hematología del Departamento de Medicina Interna
de la Facultad de Medicina y el Hospital Universitario
de la Universidad Autónoma de Nuevo León,
México, en el que se atiende a la población del
Noreste del país, que carece de la cobertura de las
instituciones de salud. Esta población pertenece a
un segmento de la sociedad con bajos a muy bajos
ingresos, por lo que el programa de trasplante debe
ser considerablemente económico, sin por ello
sacrificar la calidad de la atención ni disminuir las
posibilidades de curación de los pacientes a los que
atiende.
Los costos promedio mas significativos según
el rubro son, en cifras redondas:
a) Estudios de laboratorio, incluyendo
tipificación tisular HLA de alta resolución del
paciente y dos hermanos: $41,000 pesos (3,565
USD) (para estimar los costos en dólares (USD) se
tomo como referencia la tasa de cambio de $11.5
pesos/dólar).
b) Procedimientos diversos, incluyendo el costo
del catéter, su colocación, recolección de CPP por
hemoféresis, conteo por citofluorometría de células
CD34+ totales recolectadas y transfusión de
plaquetas obtenidas por plaquetoféresis: 42,000
pesos (3,652 USD).
c) Agentes quimioterapéuticos del régimen de
condicionamiento, incluyendo el régimen de
movilización de CPP con factor estimulador de
colonias de granulocitos: $ 24,000 pesos (2,087
USD).
d) Medicamentos, incluyendo antibióticos
profilácticos: $ 10,300 pesos (895 USD), además
del tratamiento de un episodio infeccioso: $20,000
pesos (1,740 USD), con un total de este rubro de
$30,300 pesos (2,635 USD) .
e) Otros medicamentos: 6,300 pesos (550
USD).
f) Hospitalización: 15,000 pesos (1,300 USD).
Tomando en cuenta los aspectos anteriores, el
costo total promedio de los diferentes tipos de
trasplante practicados en nuestro centro es:
96
Abatimiento de costos del trasplante de médula ósea.
a) TCPP Alogénico en un paciente adulto
$185,500 pesos (13,265 USD).
b) TCPP Autólogo en un paciente adulto $
125,000 pesos (10,870 USD).
c) TCPP Alogénico ambulatorio: 115,000
pesos (10,000 USD).
d) TCPP pediátrico: $155,000 pesos (13,480
USD).
e) TCP de sangre de cordón umbilical: $
480,000 pesos (41,525 USD); en este caso es
necesario considerar que el costo del aloinjerto,
obtenido en un banco de cordón en el extranjero, se
eleva a 25,000 dólares, incluyendo los gastos por el
traslado, además de una semana adicional de
hospitalización con atención de enfermería
especializada las 24 horas.
Es importante considerar que existen situaciones
especiales, específicas para cada paciente y
enfermedad, que influyen de manera importante en
el costo del procedimiento. Como un ejemplo,
podemos observar, en los costos citados arriba, que
el TCPP en pacientes pertenecientes al grupo
pediátrico se eleva considerablemente; en este caso
debido a la necesidad de contratar un equipo de
enfermeras especializadas en trasplante, dedicado
las 24 horas, los siete días a la semana, los tres turnos.
Desde el punto de vista del análisis económico, el
trasplante de células de sangre del cordón umbilical
no es costo-eficiente, debido al enorme gasto que
representa la obtención del espécimen para el
aloinjerto fuera de México.
Las dosis de células mononucleares CD34+
infundidas para el TCPP alogénico en nuestro Centro
han sido de 5.3 ± 2x106/Kg; para los autólogos es
de 3.6 ± 1.8x106/Kg, y para los de sangre de cordón
umbilical se ha infundido una mediana 3.2x106/Kg.
Como ya ha sido señalado, en los países en
vías de desarrollo, es sumamente frecuente el que
los pacientes que requieran de un TCPP no tengan
la opción de elegir entre las diversas modalidades
de trasplante, sino entre someterse a un trasplante
basado en un esquema de reducción de costos o
recibir algún tipo de terapia convencional, sin la
expectativa de obtener su curación (17).
Basados en nuestra experiencia de la última
década, en diversos grupos de pacientes con
malignidades hematológicas, contemplamos el
TCPP del futuro como un procedimiento aplicable a
pacientes de todos los estratos socio-económicos,
muy eficiente y accesible en costos, realizado
principalmente bajo un régimen ambulatorio, bien
tolerado por pacientes de edad avanzada y/o con
enfermedades concurrentes. Factible de realizar en
presencia de disparidades entre los antígenos del
sistema HLA y capaz de ejercer plenamente un
considerable efecto injerto contra malignidad (18),
con un grado mínimo y tolerable de enfermedad
injerto contra huésped, confiriendo las máximas
posibilidades de curación a pacientes con
enfermedades hematológicas malignas o incurables
por otras modalidades terapéuticas y, eventualmente,
aplicado al amplio número de pacientes que sufren
de enfermedades graves de etiología auto-inmune.
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15.- Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, López-Martínez
B, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, González-Llano O.
Results of an allogeneic non-myeloablative stem cell
transplantation program in patients with chronic
myelogenous leukemia. Haematologica 2002; 87: 894-6.
16.- Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga
LC, González-Llano O, Jaime-Pérez JC, López-Martínez B,
et al. Reduced-intensity stem cell transplantation in
children and adolescents: The Mexican experience. Biol
Blood Marrow Transpl 2003, 9:157-161.
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
17.- Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. Breaking
dogmata to help patients: non-myeloablative
haematopoietic stem cell Transplantation. Expert Opin Biol
Ther 2004; en prensa.
18.- Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D, Gómez-Rangel
D, Vela-Ojeda J, Cantú-Rodríguez OG, Jaime-Pérez JC, et
al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with
non-myeloablative conditioning in patients with acute
myelogenous leukemia eligible for conventional
allografting: A prospective study. Leuk Lymph 2004; en
prensa.
98
Trasplantes alogénicos con esquemas no mieloablativos en
México: ¿la solución al problema del trasplante en el país?
David Gómez-Almaguer.
Servicio de Hematología, Hospital Universitario “Dr. José E. González”,
Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México.
RESUMEN.
El trasplante de células hematopoyéticas se divide
actualmente en dos grupos, de acuerdo a la intensidad
del régimen de preparación pretransplante:
mieloablativo o no-mieloablativo (intensidad reducida).
La evidencia actual indica que el trasplante no
mieloablativo es la opción ideal para países con
condiciones económicas desfavorables, como
México. La menor morbimortalidad a corto y mediano
plazos, aunado por ello a un menor costo, hacen
razonablemente pensar que es un método ideal para
impulsar los trasplantes y hacerlos llegar a un mayor
número de personas. Los resultados del protocolo
“Mexicano” de Monterrey y Puebla indican que es
seguro, efectivo y reproducible, si bien, no sustituye
en todos los casos al trasplante convencional.
Palabras clave: Transplante, no-mieloablativo,
hematopoyética, alogénico.
ABSTRACT.
Nowadays allogeneic hematopoietic cell
transplantation can be performed using myeloablative
or nonmyeloabaltive conditioning regimens.
Nonmyeloablative regimens heve been developed for
patients inelegible for myeloablative conditioning but,
in Mexico, since 1998, nonmyeloablative conditioning
have been used, succesfully, for several neoplastic
hematological disorders in patients elegible for
conventional transplantation. This kind of transplant is
safer and cost effective. We are convinced that
nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation
has a very important role in our future.
Key words: Transplant, nonmyeloablative,
hematopoietic, allogeneic.
INTRODUCCIÓN.
El trasplante de células hematopoyéticas es una
medida terapéutica compleja que permite mejorar o
curar a diversas enfermedades hematológicas benignas
o malignas que no pueden ser tratadas con otros
métodos. En México es un procedimiento limitado en
su aplicación por razones económicas y tecnológicas.
Arbitrariamente, se calcula que deberíamos efectuar
Solicitud de reimpresos: Dr. David Gómez-Almaguer, Servicio de Hematología, Edificio “Dr. Rodrigo Barragán”, 2° piso, Avenida Madero
y Gonzalitos S/N , Colonia Mitras Centro, C.P. 64460, Monterrey, Nuevo León, México.
Tel. (8)348-6136 y (8)348-8510. Fax (8)675-6717
E-Mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
99
D Gómez-Almaguer.
4000 procedimientos al año en nuestro país. Sin
embargo, aún sin contar con datos seguros, no parece
que lleguemos a 400 por año. El advenimiento de
métodos más simples y económicos para llevar a cabo
trasplantes, ha mejorado las expectativas de médicos
y pacientes y se espera que gradualmente aumenten
los enfermos beneficiados.
La limitación en años anteriores para llevar a
cabo trasplantes se debía a la morbilidad y mortalidad
asociada al procedimiento. Esto se explica por el
tratamiento con quimioterapia o radio-quimioterapia
intensiva y subletal, que debía administrarse para
destruir la médula enferma del paciente y “abrir” paso
o espacio a las células hematopoyéticas del donador
(1). Esta morbilidad y mortalidad se asociaba a costos
elevados y sufrimiento de pacientes, médicos y
familiares, por lo que se desarrollaron otras ideas e
inquietudes para mejorar este ambiente. A finales de
la década pasada, se publican datos y resultados que
sugieren que la reducción en la intensidad de la
quimioterapia con la utilización de mayor
inmunosupresión, se asocia a resultados muy
parecidos, con menor morbi-mortalidad, apareciendo
el concepto de “minitrasplante” o “trasplante nomieloablativo” (2, 3). En México, en 1998, se inicia
en Monterrey y Puebla un estudio piloto para
investigar la factibilidad de este tipo de trasplantes,
con resultados alentadores y, muy importante, con
menor costo y mínima morbilidad (4, 5). ¿ En nuestro
país, debemos impulsar este tipo de trasplantes como
una solución para enfermos que requieren un trasplante
y por diversas razones no pueden recibir un trasplante
“convencional”?
EL TRASPLANTE CONVENCIONAL O
MIELOABLATIVO.
Este tipo de trasplante nace con la idea de que la
destrucción al máximo de la hematopoyesis del
enfermo es necesaria para lograr que las células del
donador se implanten en la médula ósea del paciente.
Es una “cirugía” química o física, para lo cual se utiliza
quimioterapia en dosis altas y tóxicas, o bien
radioterapia con quimioterapia. Después, simplemente
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
se transfunden las células hematopoyéticas del
donador y se espera el “prendimiento” o la
recuperación de la hematopoyesis en el enfermo a
expensas de células del donador. Es muy poco
frecuente el rechazo y la autorecuperación
hematológica.
Para ello, se han diseñado y refinado, a través
de los años, numerosos esquemas de quimioterapia y
o radioterapia. Uno de los más populares se conoce
como BUCy 2 el cual consiste en administrar busulfán
a dosis de 1 mg/Kg cada 6 horas por día, por 4 días
consecutivos. Posteriormente se administra
ciclofosfamida a razón de 60 mg/Kg por día por 2
días (6). Este es un esquema utilizado con gran
frecuencia en los EEUU y por tanto también en
México. Es mieloablativo y se asocia a potenciales
complicaciones: enfermedad venoclusiva del hígado,
mucositis, enfermedad de injerto vs huésped aguda y
riesgo muy alto de sepsis e infecciones con
citomegalovirus y otros virus (1, 6, 7). Idealmente, es
necesario para implementarlo, contar con un grupo
de atención experimentado, que incluye médicos,
enfermeras, etc. Es recomendable, aunque no
indispensable, utilizar un área especial o “unidad” para
hospitalizar a los pacientes, la cual debe ser lo más
“estéril” posible, con presión positiva y filtros de aire
adecuados. El enfermo va a sufrir, requerirá
alimentación parenteral con gran frecuencia, uso de
antibióticos, catéter central de uso crónico,
transfusiones y se requiere de un laboratorio de
bacteriología y vigilancia serológica viral sofisticado,
para enfrentar la sepsis y virus emergentes.
Usualmente los pacientes permanecen hospitalizados
30-45 días , lo cual significa angustia y desesperación
en ellos y su familia. El costo económico es alto y
difícil de predecir, por las sorpresas biológicas que
conllevan estos trasplantes. Finalmente, el equipo
médico debe prestar mucha atención a los pacientes
y sufre el consiguiente “desgaste”, en especial cuando
aparece el fantasma de la morbi-mortalidad. Por ello
se comprende que ha sido un trasplante diseñado para
jóvenes menores de 45 años y sólo excepcionalmente
se utiliza en mayores de 50 años, lo cual deja fuera a
la mayoría de los pacientes que lo requieren.
100
Trasplantes alogénicos no mieloablativos en México.
Otro tipo de trasplante mieloablativo es aquel
que se basa en radioterapia corporal total y se
complementa con quimioterapia, usualmente
ciclofosfamida a dosis elevadas (8). Este requiere de
un equipo de radioterapia adecuado para radiar todo
el cuerpo y personal entrenado en ello. Estos
trasplantes son muy parecidos a los que se basan en
la quimioterapia tipo BUCy 2, pero además de los
problemas o complicaciones ya mencionados (cuadro
1), tenemos que agregar el de la neumonitis por
radiación (6-8). Es difícil calcular el costo de un
trasplante convencional . En los EEUU se calcula en
$ 300,000 dólares y en nuestro país en las instituciones
de asistencia social cuesta alrededor de $250300,000 pesos. Por lo anterior es obvio que muy
pocas instituciones en México, públicas o privadas,
pueden proporcionar los cuidados necesarios para un
paciente que es sometido a un trasplante mieloablativo
y ello, aunado al alto costo del procedimiento, explica
el número limitado de trasplantes efectuado en México,
a pesar de que esta tecnología ya se utilizaba a
principios de los años ochenta.
Cuadro 1
Toxicidad relacionada al trasplante
mieloablativo y menos frecuente en el nomieloablativo.
Enfermedad venoclusiva del hígado
Neumonitis
Mucositis
Injerto vs huésped agudo
Infecciones
________________________________________________________________
TRASPLANTE NO MIELOABLATIVO.
Si aceptamos que muchas neoplasias
hematológicas no son curables con la quimioterapia
convencional, aun si ésta se intensifica, queda claro
que debe de existir otro mecanismo que explique la
curación. En el caso de las leucemias mieloides, tanto
aguda como crónica, cuando el trasplante se lleva a
cabo en gemelos idénticos (singénico), hasta un 60%
presentará recaída tarde o temprano, lo cual ocurre
incluso en pacientes de buen pronóstico con
enfermedades en etapas iniciales y en remisión (9).
Por el contrario, cuando el trasplante se lleva a cabo
usando células hematopoyéticas de un hermano HLA
idéntico (alogénico relacionado) en las mismas
leucemias y en la misma fase, sólo del 10-20%
presentarán recaída, lo cual sólo se explica por un
efecto inmune celular que proviene de células del
donador (10), mediante el cual las células residuales
leucémicas son destruidas por los linfocitos
heterólogos. Este conocimiento permitió a diversos
investigadores llevar a cabo experimentos con
quimioterapia menos agresiva (no mieloablativa o de
intensidad reducida), pero con gran capacidad
inmunosupresora. Para ello se utilizaron agentes
alquilantes como el busulfán, ciclofosfamida o melfalán,
mismos que se potenciaron con fludarabina, un agente
análogo de las purinas y con capacidad linfocitolítica.
En algunos estudios se agregó globulina antilinfocito,
para aumentar la inmunosupresión (2).
Pronto fue evidente que el trasplante no
mieloablativo, conocido inicialmente como
“minitrasplante”, había llegado a la medicina moderna
para quedarse. Entre 1997 y 1998 se publican
resultados de Israel y Houston que indican su utilidad
y futuro muy prometedor (2, 3).
En México, en vista del costo y complicaciones
asociados al trasplante convencional, la idea fue
rápidamente vista con agrado y en Monterrey, en
Octubre de 1998, se trasplantó con éxito el primer
paciente que sufría de talasemia mayor, una joven
mujer que hasta la fecha vive libre de enfermedad y
sin complicaciones relacionadas a su trasplante; este
trasplante se llevo a cabo utilizando la sangre periférica
de su hermana HLA idéntica como fuente de células
CD34. Posteriormente, se forma un grupo de trabajo
con hematólogos de Puebla y Monterrey
desarrollando el protocolo “Mexicano” que consiste
en la combinación de fludarabina/ciclofosfamida/
busulfan (cuadro 2) como régimen de preparación
pre-trasplante y utilizando células hematopoyéticas
obtenidas de sangre periférica de donadores
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
101
D Gómez-Almaguer.
Cuadro 2
Esquema de quimioterapia no mieloablativo
(Monterrey-Puebla).
Busulfán 1mg/kg cada 6 horas por dos días ( días –6
y-5) via oral.
Fludarabina 30mg/Kg por día por 3 días ( días –4, 3 y-2) intravenoso
Ciclofosfamida 350mg/m2 por día por 3 días (días –
4,-3 y-2) intravenoso
________________________________________________________________
relacionados HLA idénticos (4). El esquema es no
mieloablativo y se asocia a mínima toxicidad
extrahematopoyética. Al igual que otros esquemas no
mieloablativos, no se asocia a mucositis grave, ni a
enfermedad venoclusiva hepática. Los enfermos
pueden ser trasplantados en forma extrahospitalaria,
ya que no requieren alimentación parenteral, ni catéter
venoso e incluso con frecuencia no requieren de ser
transfundidos, ya que la recuperación es relativamente
rápida gracias al uso de sangre periférica. Sólo se han
hospitalizado enfermos debilitados o con enfermedad
activa avanzada.
En un estudio llevado a cabo en el Hospital
Universitario de la UANL se demostró que en
pacientes con estado físico normal (Karnosky 100%),
con enfermedad en remisión y valores hematológicos
normales al inicio del trasplante, la necesidad de
hospitalizarlos es casi nula. La edad no es limitante.
De hecho el paciente de mayor edad trasplantado, es
un paciente con leucemia granulocítica crónica en fase
acelerada, quién al momento del trasplante tenía 71
años; actualmente se encuentra en remisión,
quimerizado y sin complicaciones a 6 meses
postrasplante.
Otra experiencia del grupo de Seattle se ha
publicado recientemente. En este estudio se demuestra
que la incidencia de toxicidad grave es
significativamente menor cuando se compara con el
transplante convencional. Es este estudio se demuestra
que el transplante no-mieloablativo causa menos
neutropenia y trombocitopenia, es menos tóxico para
el tubo digestivo, el hígado y los pulmones; por otra
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
parte, se asocia a menos riesgo de alteraciones
metabólicas, infecciones o hemorragia (11).
Con el método "Mexicano" se han trasplantado
más de 160 pacientes de todas las edades (menos de
1 año y más de 70), predominando leucemias agudas
y crónicas y casos aislados de enfermedades no
neoplásicas, más algunos pacientes con linfoma
Hodgkin y no-Hodgkin (12, 13).
En el Hospital Universitario de Nuevo León y en
el Centro de Hematología y Medicina Interna de
Puebla, este tipo de trasplante ha desplazado
prácticamente al trasplante convencional. A nivel
internacional es equiparable al trasplante convencional
en leucemias crónicas y aguda mieloides, es mejor en
leucemia linfocítica crónica, linfomas indolentes y
mieloma múltiple. En linfomas agresivos y leucemia
aguda linfoblástica no tiene la misma utilidad y es
posible que en estos casos el trasplante convencional
sea superior. En el caso de los niños, es muy probable
que sea la mejor opción, ya que si pretendemos evitar
complicaciones a largo plazo y secuelas graves. La
reducción de quimioterapia y la cancelación del uso
de radioterapia son simplemente indispensables (14).
Nuestros resultados son alentadores, con excepción
de enfermos con leucemia aguda linfoblástica en etapa
avanzada.
EL FUTURO PARA MÉXICO.
En la actualidad no sólo en Monterrey y Puebla
se están practicado estos trasplantes. En la ciudad
de México se están efectuando en el Centro Médico
la Raza, en el Instituto Nacional de Cancerología y en
el Instituto de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador
Zubirán. No todos los esquemas son similares y no
todos los investigadores califican a estos trasplantes
con la misma denominación. Sin embargo, lo que
tienen en común es su “intensidad reducida”. Lo que
sí es claro, es que este tipo de trasplante se puede
llevar a cabo en hospitales con infraestructura limitada,
siempre y cuando, puedan seguir con un protocolo
estricto y cuidadoso. El costo oscila entre $100,000
y 200,000 pesos para los primeros 30-60 días, si no
se presentan complicaciones extraordinarias. Se han
llevado cabo trasplantes con el protocolo "Mexicano"
102
Trasplantes alogénicos no mieloablativos en México.
en Saltillo, Coahuila y en Colombia, con similares
resultados. En el medio privado de la ciudad de
Monterrey se han efectuado con éxito, en tres
diferentes instituciones. Queda claro que el método
es reproducible y que este sistema de trasplantes es
ideal para iniciar un programa de trasplante alogénico
y puede ser la solución en México para los pacientes
que actualmente mueren en espera de un trasplante.
La simplificación del trasplante hematopoyético
basado en la utilización de sangre periférica como
fuente de células hematopoyéticas CD34 y esquemas
de preparación pre-trasplante de intensidad reducida
o no-mieloablativos, ha permitido el acceso a esta
tecnología terapéutica a numerosos pacientes, que de
otra manera no hubieran sido elegibles, por diferentes
razones, a un trasplante de células hematopoyéticas
(15).
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15.- Gómez-Almaguer D. The simplification of the stem cell
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Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
104
Trasplante de médula ósea en Latinoamérica: el punto de vista
de un espectador inocente.
Sergio Giralt
Professor of Medicine
Department of Blood and Marrow Transplant
University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
El trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH), es considerado el
tratamiento de elección para una variedad de
hematopatías malignas. La magnitud del beneficio
puede ser desde 12-24 meses más de control de
enfermedad, hasta potencial cura, como ha sido
demostrado en múltiples estudios randomizados,
resumidos en el cuadro 1.
Sólo considerando el impacto del trasplante
autólogo para linfoma en recaídas quimiosensibles y
el tratamiento inicial de mieloma multiple, es difícil
explicar que los números de centros de trasplante en
Latino-América igual que el numero de trasplantes que
se hacen, son relativamente pocos, como se
demuestra en el cuadro 2.
La utilización óptima de este procedimiento
Cuadro 1
Indicación y potencial beneficio de trasplante en distintas indicaciones.
Indicación
Linfoma No Hodgkin recaída
Linfoma de Hodgkin quimiosensible
Mieloma Multiple
Leucemia Linfoide Aguda
Leucemia Mieloide Aguda
Leucemia Mieloide Crónica
Potencial ganancia en control
de enfermedad
2 años
2 años
1 año
Sí dependiendo del estadio
Sí dependiendo del estadio
Sí dependiendo del estadio
Potencial
curativo
Sí
Sí
No
Sí
Sí
Sí
Porcentaje de
pacientes potenciales
20% de todos los pacientes
10% de todos los pacientes
50% de todos los pacientes
10% de todos los pacientes
30% de todos los pacientes
30% de todos los pacientes
Solicitud de reimpresos: Dr. Sergio Giralt, M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Box 423,
Houston, TX 77030-4009, U.S.A.
E-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
105
S Giralt.
requiere de un esfuerzo conciente de médicos,
pacientes y administradores de salud en los diversos
paises de Latino-América. Es interesante ver que en
este momento los paises más poblados de Latino
América tienen una densidad de equipos de trasplante
similar al de paises de Europa Oriental, pero muy por
debajo de los paises desarrollados de Europa.
Para desarrollar políticas que ayuden a aumentar
el numero de TCPH que se realizan en LatinoAmérica implica, en este momento seguir los siguientes
pasos:
1) Definir la magnitud del problema
2) Definir las barreras
3) Establecer conciencia de la necesidad de
resolver el problema entre médicos, pacientes y
administradores de salud
4) Prioritizar el problema
5) Definir soluciones que implica
a. Entrenamiento de personal calificado
b. Dotación de equipos
c. Autonomía administrativa y fiscal, que
permita buscar autogestión total o formal.
d. Desarrollo de sistema formal de evaluación y
de responsabilidad.
e. Desarrollo de protocolos y procedimientos
adaptados a la realidad local.
1) Magnitud del Problema.
El cuadro 2 resume la incidencia de las
hematopatias malignas mas comunes con indicación
de transplante en los países más poblados de LatinoAmérica. Si bien ninguna de estas enfermedades
constituye por sí sola un problema de salud publica,
en conjunto representan una importante causa
morbilidad y mortalidad para nuestras poblaciones.
Estos cuatro cuadros nos definen primero que
hay un problema, que es que el número de centros
de trasplante igual que el número de trasplantes
realizados en Latino América, está por debajo de lo
que se deberían realizar, considerando la incidencia
de las enfermedades relevantes. Esto por lo tanto
significa que hay un número significante de pacientes
Cuadro 2
Incidencia en el año 2000 de distintas hematopatías malignas que también tienen indicación clara
de trasplante. Número de centros de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y
número de centro por millón de habitantes en Latino-América.
País
Brazil
México
Argentina
Colombia
Venezuela
Chile
Cuba
Leucemias Mieloma Hodgkin No Hodgkin
7270
4808
2224
2042
1058
708
680
2095
749
689
513
307
339
319
1704
1377
451
654
284
138
276
# Habitantes # de Centros Densidad
en millones
de TCPH/# de Centros
de TCPH1
de TCPH2
7895
3403
2727
1546
903
915
546
TCPH: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
1: Que reportan al IBMTR o EBMT
2: Por millón de habitantes
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
184
104
39
42
25
15
11
23/335
7/56
12/216
1/0
2/10
6/3
1/0
0.3
0.5
0.3
0.02
0.08
0.4
0.09
106
Trasplante de médula ósea en Latinoamérica.
Cuadro 3
Incidencia en el año 2000 de distintas hematopatías malignas que también tienen indicación clara
de trasplante. Número de centros de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y
número de centro por millón de habitantes en países desarrollados de Europa.
País
Alemania
Francia
Inglaterra
Italia
España
Holanda
Portugal
Leucemias Mieloma Hodgkin No Hodgkin
9325
6334
6514
6656
3718
1416
892
3975
2868
3081
3449
1716
887
442
1605
1420
1123
1893
716
321
213
11456
9099
8162
7785
2456
2133
1221
# Habitantes # de Centros Densidad
en millones
de TCPH/# de Centros
de TCPH
de TCPH
83.6
59.8
59.7
57.7
40.1
16.1
10.1
102/3499
70/3143
54/2104
95/3169
72/1873
14/573
6/223
1.2
1.2
0.9
1.6
1.8
0.8
0.6
TCPH: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
1: Que reportan al IBMTR o EBMT
2: Por millón de habitantes
Cuadro 4
Incidencia en el año 2000 de distintas hematopatías malignas que también tienen indicación clara
de trasplante. Número de centros de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y
número de centro por millón de habitantes en países de Europa Oriental.
País
Rusia
Turquía
Ukrania
Polonia
Romania
República
Checa
Hungría
Leucemias Mieloma Hodgkin No Hodgkin # Habitantes
en millones
# de Centros Densidad
de TCPH/# de Centros
de TCPH
de TCPH
9409
2003
3843
2885
1285
1076
1338
600
695
870
328
306
2483
655
1349
1346
611
254
8576
2883
2793
3595
1538
990
145
67.3
48.4
38.6
22.3
10.3
12/166
25/373
2/37
16/577
2/3
10/443
0.08
0.4
0.04
0.4
0.09
1
1760
356
269
1126
10.1
4/131
0.4
TCPH: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
1: Que reportan al IBMTR o EBMT
2: Por millón de habitantes
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
107
S Giralt.
que no están recibiendo tratamiento óptimo que
puede extender sus vidas y controlar la enfermedad.
La magnitud del problema se determina si se
considera el número de pacientes que
potencialmente se puede beneficiar en cada país con
los años de beneficio potenciales.
2) Definir las Barreras.
Es fácil decir que la principal barrera para
aumentar el número de trasplantes de medula ósea en
Latino América es económica. En mis muchos viajes
los comentarios más comunes incluyen:
1)
2)
3)
4)
Costo del equipo
Falta de personal calificado
Rareza de las enfermedades
Costo del procedimiento
Ninguna de estas razones son en sí barreras
absolutas y el hecho que cada uno de nuestro paises
tengan programas de cirugía cardiovascular para
malformaciones congénitas, programas de trasplante
de órganos sólidos, nos prueban que cuando hay el
deseo, las barreras logísticas y económicas son
solucionadas. La misma experiencia mejicana y
brazileña nos demuestran que es posible fundar,
mantener y propagar unidades de trasplante de células
hematopoyéticas progenitoras en nuestros países.
De ahí, que yo confieso que desde afuera me
cuesta ver cuales son las verdaderas barreras para la
mayor aplicación del TCPA en Latino-América, si bien
entiendo que los trasplantes alogeneicos puedan
requerir infraestructura que sea difícil de implementar.
La realización de un trasplante autólogo no es más
difícil ni requiere de mucho más material que una
inducción leucémica. La definición de las barreras debe
hacerse en cada país, porque las circunstancias
pueden ser distintas en Perú que en Venezuela, por
ejemplo.
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004
3) Establecer conciencia de la necesidad de
resolver el problema entre médicos, pacientes y
administradores de salud.
Mientras nuestros colegas y pacientes no tomen
conciencia del potencial perdido, y no tomen la
posición de que igual que es inaceptable no tener el
banco de sangre bien equipado, que igual que no es
aceptable que no haya centros de referencia nacional
para el tratamiento de malformaciones congénitas, no
es aceptable no tener centros de TCPH
adecuadamente dotados. Los cuadros 3 y 4 nos
sugieren que en los paises desarrollados hay entre 1 y
2 centros de TCPH por cada millón de habitantes.
Son nuestros pacientes y sus familiares, juntos con
sus médicos, que tienen el mayor oportunidad de
definir la prioridad de los centros de TCPH en la
agenda sanitaria de cada país. Sin el compromiso de
ellos, la lucha por aumentar los números de TCPH
tiene poca oportunidad de tener éxito.
4) Establecer Prioridades.
Este último punto es el más difícil y depende de
la habilidad de cada una de las partes de estar
dispuesto a ceder. Una vez identificado el problema
(no se están haciendo suficientes trasplantes en latino
América), una vez identificada las barreras, y cuando
todas las partes interesadas se han comprometido a
buscar una solución al problema, viene la difícil tarea
de prioritizar. Esto significa reconocer que el problema
de CPH no es ni el único ni más importante problema
de salud en nuestros paises. De ahí que se deberán
crear listas de indicaciones y procedimientos que se
intentarán de implementar primero y hasta que no se
haya conseguido unas metas mínimas, ningún nuevo
procedimiento se incorporaría.
5) Desarrollo de soluciones.
Sería presuntuoso de mi parte sugerir soluciones
específicas para los problemas de cada país. Sin
embargo, creo que el seguir los siguientes pasos
podrían ayudar a la mayor difusión y utilización de
108
Trasplante de médula ósea en Latinoamérica.
TCPH en Latino-América.
1) Establecimiento de metas claras y realizables
de infraestructura. Por ejemplo, dotar una unidad de
TCPH por cada 1.5 millones de habitantes. Que hagan
trasplante autologo en las indicaciones establecidas y
trasplante emparentado familiar.
2) La creación de un manual de procedimientos
aceptados por todos y estandarizar protocolos de
apoyo, ayuda a abaratar los costos y a analizar
resultados entre centros.
3) Creación de Redes de Unidades de Trasplante
que pueden servir como mediadores para la compra
de insumos y desarrollo de protocolos y manual de
procedimientos.
4) La creación de protocolos de estudios
nacionales (como lo han hecho los Dres. RuizArgüelles y Gómez-Almaguer) sirve para crear una
masa crítica de investigadores, cuya meta es mejorar
los resultados nacionales de trasplante.
5) Búsqueda de un consenso nacional entre
médicos, pacientes y administradores de salud, de
cuáles son las áreas prioritarias y cuales metas se
quieren conseguir a corto, mediano, y largo plazo.
6) Reevalución constante del trabajo realizado
La implementación exitosa de un programa de
trasplante no ablativo en México, nos demuestra que
cuando existe la voluntad se logran vencer múltiples
obstáculos, aun aquellos que se creían imposibles.
REFERENCIAS.
1.- Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell
Transplantation. Atkins K, Champlin R, Ritz J, Fibbe W,
Ljungman P, Brenner M Eds. Third edition Campbridge
University Press 2003.
2.- Urbano-Izpizua A, Schmitz N, de Witte T, et al: Allogeneic
and autologous transplantation for hematological diseases,
solid tumors, and immune disorders: definitions and current
practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2004; 29:63946.
3.- World Cancer Research Fund: http://www.wcrf.org
4.- IBMTR (datos no publicados).
Revista de Hematología Vol. 5, No. 2, 2004