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Depresión resistente:
selección del medicamento
con base en el mecanismo
de acción
■ A pesar de que en la actualidad los clínicos cuentan con
un gran número de medicamentos para el tratamiento de la
depresión, muchos pacientes no responden a ellos y algunos más, aunque mejoran parcialmente, continúan presentando síntomas residuales. Quienes no logran una suficiente recuperación desarrollan consecuencias importantes en
su vida diaria: utilizan más recursos para la atención de su
salud, tienen un mayor nivel de desempleo y su nivel de
productividad tiende a ser menor. Los síntomas residuales
más comunes incluyen diversos grados de ansiedad, insomnio, así como problemas somáticos y de dolor.
Se considera a un paciente deprimido como resistente a
partir de la falla de al menos dos intentos de tratamiento con
distintos tipos de medicación, administrados de manera correcta en términos de dosis y de duración. Si bien de acuerdo
a los resultados de la mayoría de los ensayos clínicos prácticamente todos los antidepresivos tienen una eficacia similar, sus mecanismos de acción son distintos. Ello explica, en
parte, el que funcionen de manera diferente en cada paciente
dependiendo de su constelación sintomática y de aspectos de
genética individual. Es por ello necesario que si los clínicos
desean encontrar el mejor medicamento para cada paciente,
deberán analizar las características y las diferencias de los
mecanismos farmacológicos que generan sus efectos.
En la actualidad los trastornos depresivos son considerados como un grupo heterogéneo de condiciones clínicas que
se diferencian en cuanto a su expresión sindromática y a su
evolución longitudinal. De acuerdo a varios autores, la depresión es, en parte, la elaboración personal de cada individuo como respuesta ante el estrés y los eventos vivenciales.
En este aspecto, las diferencias individuales son producto de
alteraciones en diferentes partes del cerebro y se sabe que
los antidepresivos modifican las funciones cerebrales de diferentes maneras. Los medicamentos antidepresivos eficaces
son aquellos que en los ensayos clínicos muestran una respuesta superior a la del placebo, la cual suele ser del 30 al
40%. A partir de ese nivel los diferentes medicamentos tienen acciones específicas que son las responsables de generar
las distintas formas de eficacia entre los variados subgrupos
del padecimiento. De igual manera, los efectos indeseables
se deben a las diferencias de los mecanismos de acción que,
en ciertas condiciones, podrían ser incluso de beneficio. Por
Vol. 26, Número 8, Agosto 2015
ejemplo, un antidepresivo con efecto de sedación puede ser
benéfico para el paciente deprimido ansioso, mientras que se
vuelve un problema adicional en el que presenta lentitud y
retardo psicomotor. A partir de la aparición de los antidepresivos se identificó que sus mecanismos de acción implican
la modificación de diferentes sistemas de neurotransmisión
cerebral, principalmente de tres: los de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. El clínico, por consiguiente, selecciona la prescripción del fármaco basándose en el perfil de
síntomas del paciente y en el supuesto teórico del mecanismo de acción del medicamento escogido, tanto en términos
de síntomas blanco a eliminar como de efectos indeseables
a evitar. En términos muy generales se considera que aquellos antidepresivos con efecto predominante (pero no único)
sobre la serotonina son buenos candidatos para mejorar a pacientes con respuestas emocionales negativas; mientras que
los que tienen un efecto predominante sobre la noradrenalina
mejoran el afecto positivo, la energía y la concentración. La
mayoría de los antidepresivos en uso actualmente funcionan
a través de la serotonina y/o la noradrenalina, generando un
efecto indirecto sobre la dopamina. Esto explica el por qué
la mayoría de ellos no son muy eficaces para mejorar el impulso vital, los sentimientos de recompensa (hedónicos) y la
motivación. En este sentido, se ha puesto particular interés
en desarrollar nuevas moléculas que tengan efecto similar
sobre estos tres sistemas, bajo el precepto que con ello se
podría lograr una eficacia superior.
Todos estos conceptos teóricos se generaron a partir de la
postulación de la hipótesis monoaminérgica de la depresión.
De acuerdo a ella y en términos muy generales, cuando la actividad monoaminérgica es normal no hay manifestaciones
depresivas, mientras que éstas emergen cuando se presenta
una descompensación bien sea de serotonina, de noradrenalina o de ambas. Posteriormente se adicionó la participación
de la dopamina. Es necesario comentar que esta hipótesis
se generó antes de que se identificara que otros compuestos
como el glutamato y ciertos neuropéptidos también participan en la etiología de la enfermedad. Con la aparición de los
primeros antidepresivos e identificando que eran compuestos
que favorecían la actividad de la serotonina y noradrenalina
cerebral, se consideró que se había descubierto finalmente la
causa o causas de estos padecimientos. Ahora sabemos que
éstas son mucho más complejas de lo que inicialmente se
pensó y que la hipótesis monoaminérgica es insuficiente para
comprender a la depresión y a los efectos de los antidepresivos. No obstante, ha sido un buen punto de inicio para comprender mejor a estas enfermedades: muchas de las clases de
los antidepresivos originales interactuaban con las vías etiológicas de la depresión facilitando o mejorando la transmisión de serotonina y de noradrenalina. Se considera que las
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Cuadro 1. Síntomas de la depresión
Ánimo bajo
5HT

NE

DA
Región
asociada
Apatía
Trastornos
del sueño
Fatiga
Disfunción Agitación/ Cambio apetito, peso
ejecut.
Retardo
psicomotor
Ideación
suicida
Culpa




HI
Amígdala
CPFVM,
COF
Amígdala
CPFVM












Amigdala
CPFVM
HI NA CPF
HI Tálamo
CPF
HI NA CPF
CPFDL
Cerebelo,
NA, CPF,
estriado
5HT = serotonina; NE = noradrenalina; DA = dopamina; CPFVM = corteza prefrontal ventromedial; CPF = corteza prefrontal; HI = hipotálamo; NA = núcleo
accumbens; CPFDL = corteza prefrontal dorsolateral; COF = corteza órbito-frontal.
medicinas que modulan primariamente a la serotonina son
efectivas para reducir las respuestas emocionales negativas,
mientras que las que modulan a la noradrenalina mejoran el
afecto positivo, la energía y la concentración. La mayor parte
de los antidepresivos en uso actual son serotoninérgicos, noradrenérgicos y generan modificaciones sobre la dopamina
sólo de manera indirecta. Esto explica que sean poco útiles
para mejorar la motivación y los sentimientos placenteros.
En la actualidad están en fase de investigación antidepresivos de triple acción (serotonina-noradrenalina-dopamina),
con los que se piensa se podrá tener un efecto amplio. Adicionalmente al efecto diferencial de los distintos neurotransmisores sobre el ánimo, sus funciones varían dependiendo
de su localización cerebral. En el cuadro 1 se resumen estas
características.
Este cuadro correlaciona el tipo de síntomas con el neurotransmisor de mayor participación y la región cerebral
asociada. De esta manera el clínico podrá tener una mayor
información para la selección del medicamento. Esta información también corrobora el concepto de la depresión como
una condición heterogénea. Además de los síntomas básicos
de ánimo depresivo y de anhedonia, el resto de los síntomas
aparecen en diferentes constelaciones. Está documentado
que la enfermedad afecta a varias estructuras cerebrales. El
lóbulo frontal se asocia a la falta de energía, de la concentración y a la deficiencia en las funciones ejecutivas, mientras
que el afecto negativo, así como los aspectos emocionales de
la depresión parecen emerger de las más profundas estructuras límbicas del encéfalo. En la actualidad, con la participación de los estudios de neuroimágenes, se ha observado
que en condiciones depresivas varias áreas del cerebro están
hiperactivas, mientras que otras estás funcionando a un bajo
nivel. Desde luego que no todos los deprimidos muestran
hiperfunción de las estructuras límbicas, ni hipofunción de
la corteza prefrontal dorsolateral, sin embargo estas dos
áreas son las que con mayor frecuencia se identifican como
involucradas en el trastorno. Todos estos datos empiezan a
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definir una nueva manera de evaluación de la depresión, no
obstante aún se requieren trabajos de integración para que
puedan ser suficientemente útiles desde el punto de vista
clínico. Por ejemplo, se espera que en un futuro el clínico
pueda integrar el análisis de los síntomas con datos de imágenes cerebrales, así como con la información genética y
con ello establecer un tratamiento individual con elevadas
posibilidades de éxito. Mientras este objetivo se logra, el
clínico deberá fundamentar la selección de su tratamiento
con los elementos que en la actualidad tiene a su alcance.
Entre ellos está el conocimiento del mecanismo de acción
de los antidepresivos; estos mecanismos pueden tener una
función diferencial dirigida a distintas constelaciones sintomáticas. Este aspecto es de particular importancia en el
tratamiento de los casos de resistencia. Muchos pacientes
con depresión resistente tienen diferentes tipos de síntomas.
Al analizar los diferentes tipos se puede hipotetizar qué
vías neurales o qué vías de neurotransmisión están afectadas y entonces seleccionar los medicamentos que tengan al
menos en teoría mayor efecto sobre esas manifestaciones
clínicas. En este sentido se fundamenta también el uso de
combinaciones farmacológicas; con ellas se puede lograr un
rango terapéutico mucho más amplio y así cubrir más alteraciones. Desde luego que dichas combinaciones tienen que
estar fundamentadas en el conocimiento de sus mecanismos
de acción con el fin de lograr un efecto global amplio y suficiente. El tratamiento de este tipo de pacientes es un gran
reto para todo clínico. No se puede dejar de mencionar de
que además del conocimiento clínico y farmacológico, ayuda mucho el que el médico tenga la suficiente sensibilidad y
amplitud de criterio para comprender al paciente resistente,
su entorno y su devenir.
Bibliografía
THASE ME, SCHWARTZ TL: Choosing medications for treatment-resistant depression based on mechanism of action. J Clin Psychiatry,
76:720-727, 2015.
Vol. 26, Número 8, Agosto 2015