Download Caso clínico

ISBN 84-7877-274-X
Julio 2000
Número 1
www.pharma.es.novartis.com
Coordinadores
Miguel Catalá Bauset
Tomás Lucas Morante
Registro Español de Acromegalia
Seis casos clínicos
NOVAENDO
ISBN 84-7877-274-X
Junio 2000
Número 1
www.pharma.es.novartis.com
Coordinadores
Miguel Catalá Bauset
Hospital Clínico Universitario. Valencia
Tomás Lucas Morante
Clínica Puerta Hierro. Madrid
Comité Científico
José Antonio Amado
Alfonso Leal
Marqués de Valdecilla. Santander
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
Ricardo Astorga
Basilio Moreno
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
Pedro Benito
Hospital Reina Sofía. Córdoba
Concepción Blanco
Hospital Príncipe de Asturias. Madrid
Hospital Gregorio Marañón. Madrid
Gabriel Obiols
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
Pedro de Pablos
Hospital Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
Óscar Bruno
Hospital De Clínicas. Buenos Aires
Antonio Picó
Hospital General de Alicante. Alicante
Felipe Casanueva
Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela
Juan José Díez
Hospital La Paz. Madrid
Eduardo Faure
Hospital Clínico. Zaragoza
Sergio García
Universidad Nacional de Rosario. Argentina
Ricardo García-Mayor
Carlos del Pozo
Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona
José Real
Hospital Clínico. Valencia
Pilar Ruiz-Valdepeñas
Hospital 12 de Octubre. Madrid
Julia Sastre
Hospital Virgen de la Salud. Toledo
Hospital Xeral de Vigo. Vigo
Graciela Stalldecker
Sonia Gaztambide
Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires
Hospital de Cruces. Barakaldo
Alberto Gilsanz
Hospital La Fe. Valencia
Alberto Goday
Hospital del Mar. Barcelona
Antonio Gómez-Pan
Elena Torres
Hospital Clínico. Granada
César Varela
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Fernando Villamil
Hospital de la Princesa. Madrid
Hospital Virgen del Rocío. Sevilla
Irene Halperin
Susana Webb
Hospital Clínic. Barcelona
Hospital de St. Pau. Barcelona
© 2000 NOVARTIS
Miguel Catalá Bauset
Tomás Lucas Morante
Edita:
EDIKA MED
Consell de Cent, 207
08011 Barcelona
E-mail: [email protected]
http://www.seker.es/edikamed
ISBN 84-7877-274-X
Impreso por: Ediprint, S.C.C.L.
Llobregat, 36 - 08291 Ripollet (Barcelona)
Depósito legal: B-27.638-2000
Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de
los titulares del Copyright, bajo las sanciones establecidas en las
leyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier
medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático y la distribución de ejemplares de ella mediante alquiler o préstamo públicos.
Índice
Índice
Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V
Artículo de revisión
Registro Español de Acromegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
M. Catalá y demás participantes del REA
Casos clínicos
Embarazo no inducido tras probable hipófisis linfocitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
M. A. Gálvez, R. Palomares, S. Tofé, M. S. Corpas, P. Benito
Resistencia hipofisaria selectiva a hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
P. Iglesias, J. J. Díez
Papel terapéutico de la quinagolida en el tratamiento de la acromegalia
persistente tras cirugía transesfenoidal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
J. J. Díez, P. Iglesias
Absceso hipofisario recidivante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
C. Blanco, J. Estrada, J. Álvarez
Gestación en mujer acromegálica tratada con análogos
de somatostatina y bromocriptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
E. Boix, A. Picó
Mujer de 44 años con incidentaloma pancreático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
A. Rodrigo, M. Civera, J. T. Real, M. Catalá
NOVAENDO
Editorial
Editorial
Iniciamos el camino:
En un mundo dominado por la comunicación
como el actual, la información, incluida la científica,
nos bombardea insistentemente hasta agotarnos. Por
ello, al alumbrar una nueva publicación se debe plantear cuál es su necesidad y su utilidad para la persona
a la que va dirigida, para que pueda realmente cumplir una función y su lectura no se quede en un mero
hojeo superficial.
Por otro lado, el sector de las revistas científico-médicas se ha ido volviendo cada vez más competitivo,
por lo que no es fácil conseguir que una nueva publicación alcance altos niveles de reconocimiento.
Dentro de este escenario, la neuroendocrinología no
es, ciertamente, ninguna excepción.
Vistas estas premisas, ¿por qué una nueva revista de
neuroendocrinología? Tanto en España como en
Latinoamérica existen importantes grupos dedicados
al estudio de la neuroendocrinología, clínica y básica,
que suelen nutrirse de publicaciones en lengua ingle-
sa. Si bien es indudable que esto continuará siendo
así, puede resultar muy interesante disponer de una
publicación en castellano que nos permita intercambiar experiencias y estrechar relaciones, y es con esta
noble vocación y estas no menos nobles pretensiones
que nace la revista Novaendo.
Los contenidos de Novaendo estarán centrados en
el área de la neuroendocrinología y las hormonas gastrointestinales, ofreciendo una visión práctica y actualizada de su patología.
Pretendemos publicar tres números al año, conteniendo cada uno un artículo de revisión en profundidad sobre un tema de fisiología y patología hipotálamo-hipofisaria y seis casos clínicos de estas mismas
áreas, aportados por distinguidos especialistas de
ambos lados del Atlántico.
En consonancia con todo lo anterior, esperamos que
este primer número de Novaendo sea el inicio de un
fructífero camino para todos aquellos grupos hispanoparlantes interesados en intercambiar conocimientos y
avanzar juntos en el campo de la neuroendocrinología.
Dr. MIGUEL CATALÁ
Dr. TOMÁS LUCAS
NOVAENDO
V
Artículo de revisión
Registro Español de Acromegalia
Miguel Catalá Bauset* y demás participantes del REA
*Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Universitario de Valencia.Valencia
Introducción
La acromegalia es una enfermedad producida por
la hipersecreción crónica e inapropiada de hormona
de crecimiento (GH), que se inicia después del cierre
de los cartílagos de conjunción. Si aparece antes del
cierre epifisario, se origina el gigantismo, en el que
siempre hay asociados rasgos de acromegalia. En la
mayoría de casos es originada por un adenoma hipofisario el resto de causas son excepcionales.
Se caracteriza por el crecimiento somático desproporcionado, aparición de alteraciones metabólicas y
con frecuencia se asocian complicaciones sistémicas
(artropatía, cardiopatía y neuropatía). Es una situación clínica dramática y espectacular que conduce a
una incapacidad progresiva con disminución de la esperanza de vida.
El término de acromegalia proviene del griego
(akron = extremidad y megas = grande) y trata de tipificar el crecimiento exagerado de las partes distales del
organismo.
El síndrome acomegálico es muy característico y
viene condicionado por el efecto:
a) Sistémico de los niveles plasmáticos elevados de
GH per se a través de su mediador, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), responsables del
crecimiento de los tejidos esqueléticos, blandos y
otros, así como de alteraciones endocrinas y metabólicas.
b) Compresivo del adenoma hipofisario con tendencia
al crecimiento, que puede originar cefaleas, trastornos visuales, papiledema, alteraciones neurológicas y
endocrinas.
La evolución de la enfermedad es más agresiva en
gente joven, con aparición rápida de las manifestaciones clínicas; en los sujetos más mayores el curso
clínico es más insidioso y precisa de años para ser
evidente. Los síntomas y signos debidos a la hipersecreción de GH preceden con frecuencia a la aparición del adenoma hipofisario clínicamente visible
[1]; a pesar ello, sólo el 13 % de los pacientes acuden
al médico por apreciar cambios en su organismo [2]
y el 40 % son diagnosticados por el médico generalista, dentista o casualmente por hallazgos radiológicos [3].
El estudio epidemiológico de la acromegalia es problemático por su baja frecuencia y por tener un curso
clínico insidioso; en consecuencia suele demorarse el
diagnóstico. La mayoría de estudios realizados son regionales, y de ellos podemos obtener datos de prevalencia y de morbilimortalidad de la enfermedad en
dichas zonas geográficas. De los datos epidemiológicos disponibles [4-8], se deduce que la incidencia
anual se cifra en 3-4 casos por millón de habitantes y
su prevalencia es de unos 35-70 casos por millón de
habitantes (tabla I).
La enfermedad suele aparecer entre los 30 y 50 años
y generalmente entre su aparición y el diagnóstico
transcurre una media de 6 a 10 años o más [1-11]. La
distribución por sexos es similar, aunque en algunas
series [4, 5, 7] es más frecuente en la mujer.
Se trata de una patología infrecuente, pero grave, con
una tasa de mortalidad 2-3 veces superior a la encontrada en la población general. Las causas de mortalidad (tabla II) han sido ampliamente estudiadas,
demostrando que el exceso de mortalidad es debido
fundamentalmente a enfermedades cardiovasculares,
cerebrovasculares, neoplásicas y respiratorias [2-4, 57, 9-12]. Al analizar los datos de mortalidad en estas series se aprecia que el 51 % de los pacientes fallecen por
causas vasculares, el 21 % por neoplasias y el 10 % por
complicaciones respiratorias. En las publicaciones
iniciales [13] se indicaba que la primera causa de
muerte era el coma diabético.
El pronóstico de estos pacientes depende esencialmente de su diagnóstico precoz y de la aplicación del
tratamiento adecuado [4,11]. Se ha comprobado que
la supresión prolongada de los niveles de GH mejora
ostensiblemente la esperanza de vida [9]. Los avances tecnológicos (disponibilidad de radioinmunoanálisis para medir GH e IGF-1 y nuevas técnicas de
imagen) permiten realizar un diagnóstico precoz, y
si a ello añadimos que el control clínico y bioquímico de la enfermedad se puede conseguir con la ayuda
NOVAENDO
1
Artículo de revisión
TABLA I • Epidemiología en la acromegalia
Referencia
Duración
Región
Población*
Prevalencia**
Incidencia***
Alexander [4]
1960-71
Newscastle (Inglaterra)
3,1
53
2,8
Bengtsson [5]
1955-84
Göteborg (Suecia)
1,5
69
3,3
Ritchie [6]
1969-84
Irlanda del Norte
1,5
63
4,0
Etxabe [7]
1970-89
Vizcaya (España)
1,2
60
3,1
De Pablos [8]
1980-93
Palmas de GC (España)
0,7
35
2,5
56
3,14
Media
+ Población expresada en millones de habitantes.
++ Prevalencia expresada en número de casos por millón de habitantes.
+++ Incidencia por millón de habitantes.
TABLA 2 • Causas de muerte en la acromegalia
n
Muertes
(O/E)
Cardiovascular
(O/E)
Cerebrovascular
(O/E)
Respiratorias
(O/E)
Neoplasias
(O/E)
Otras
Alexander [4]
164
*45 (3,3)
φ13 (2,9)
*14 (8,2)
φ7 (3,9)
φ7 (1,9)
4
Bates [9]
79
*28 (2,6)
16
7
3
2
Bengtsson [5]
166
62
*21
*11 (3,6)
—
Θ15 (2,7)
15
Etxabe [7]
74
φ10 (3,2)
φ3 (2,7)
—
—
φ5 (7,1)
2
Navarro [2]
266
Θ10 (3,2)
Θ19 (1,5)
Θ7 (2,2)
3 (1,4)
11 (1)
7
Rajasoorya [10]
151
32
15 (3)
5 (3,3)
—
3 (1)
9
Ritchie [6]
131
36
12
5
3
11
5
Wright [11]
194
55 (1,9)
φ13 (1,6)
Θ8 (2,8)
*10 (3,3)
10 (1,4)
14
Orme [12]
1.420
*(1,8)
*(2,5)
*(2,6)
*(4,8)
*(1,7)
Significativa: * para ambos sexos. φ para hombre. Θ para mujeres.
(O/E) = Mortalidad observada en acromegalia frente a la esperada en la población general.
de la neurocirugía, radioterapia y con los análogos
de la somatostatina, lógicamente la supervivencia es
mayor.
Registro Español de Acromegalia
La Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición
(SEEN), consciente de la importancia de la acromegalia en el ámbito de la Endocrinología y de la ausencia
2
NOVAENDO
de datos epidemiológicos en la población española,
propugna un estudio retrospectivo de los pacientes
con dicha enfermedad para elaborar el Registro
Español de Acromegalia (REA).
El REA se inició en enero de 1997 con la colaboración
de Novartis Farmacéutica S.A., y la creación por parte
de la SEEN de un comité científico encargado de diseñar el protocolo de recogida de datos con la finalidad
de facilitar su notificación y el posterior análisis estadístico. Se invita a participar a todos aquellos centros
Artículo de revisión
en los que el Servicio de Endocrinología esté tratando
al menos un paciente acromegálico.
Objetivo
Disponer de datos epidemiológicos de la acromegalia en la población española, para poder analizar su
incidencia, prevalencia, morbilidad, enfermedades
asociadas, tipo de tratamiento empleado y resultados, mortalidad y sus causas, etc.
Cuaderno de recogida de datos que incluye la identificación del notificador, del paciente y del centro.
Datos en el momento del diagnóstico (clínicos, analíticos, bioquímicos y radiológicos), tipo de tratamiento
(médico, cirugía y radioterapia), patologías asociadas
y datos de seguimiento.
Las hojas de recogida de datos una vez cumplimentadas, se remiten a la secretaría (RDES S.L.), encargada
de introducirlas en una base de datos y de su posterior
procesamiento.
Desde abril del 1999 se pueden remitir los datos a través de Internet en la siguiente dirección: http://www.
acromegalia.com. Se requiere un navegador v 4.0 o superior. Para acceder al registro se precisa de un código
de usuario y una palabra clave, que se obtienen a través
de la opción «solicitud de acceso al R.E.A». Cada informador sólo tiene acceso a la información de los pacientes que ha introducido.
Hombres 39 %
Mujeres 61 %
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 8490 96
Relación hombres: mujeres 1:1.5
FIGURA 2 • Demora en el diagnóstico
300
200
100
0
2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54
Demora (años)
Mediana 5 años (1-54)
• Consentimiento informado por parte de los pacientes para la recolección de sus datos clínicos según la
ley orgánica 5/1992, artículo 30.
• Valoración de los resultados por el comité científico.
TABLA 3 • Pacientes registrados
Andalucía
Baleares
Canarias
Cantabria
Castilla-La Mancha
Castilla-León
Catalunya
Comunidad de Madrid
Comunidad Murciana
Comunidad Valenciana
Euskadi
Extremadura
Galicia
Navarra
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Edad (años)
Edad media 46 ± 14 años
Metodología
Comunidad autónoma
FIGURA I • Distribución por edad y sexo
N.º de pacientes
86
16
26
2
7
78
217
138
2
60
78
11
43
38
802*
*1.007 casos recogidos actualmente en la base de datos (205 pendientes
de clasificar identificadores)
Resultados
El número de pacientes registrados es de 1.007 y han
participado 80 notificadores de diversos centros hospitalarios, repartidos en 14 comunidades autónomas
(tabla III). Se han analizado los datos de 802 pacientes,
313 hombres (39 %) y 489 mujeres (61 %), siendo la relación hombre/mujer de 1/1,5. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 46 ± 14 años (figura 1).
El tiempo medio transcurrido entre la aparición de
los primeros síntomas y la confirmación del diagnóstico ha sido de 5 años (figura 2).
El diagnóstico de acromegalia se notifica en 769 pacientes (95,9 %), el de gigantismo en 13 (1,6 %) y en los
20 restantes no constan datos.
Al analizar la etiología, se observa que en el 95,9 % de
los casos la enfermedad es producida por un adenoma
hipofisario, en un 0,5 % por secreción ectópica y en el
3,5 % no constan datos.
NOVAENDO
3
Artículo de revisión
Opciones terapéuticas
El tratamiento quirúrgico se realizó en 675 pacientes (84,2 %), en 628 (93 %) el abordaje se hizo por vía
transesfenoidal y en 47 (7 %) por vía transcraneal. En
la mayoría de enfermos (591) se realizó una sola intervención, en 74 pacientes se realizaron dos, 8 pacientes fueron intervenidos 3 veces, un paciente fue
intervenido en cuatro ocasiones y otro en cinco (figura 3).
Los resultados de la cirugía (figura 4) utilizando
como criterios de curación niveles de GH tras sobrecarga oral de glucosa inferior a 2 ng/ml con niveles de
IGF-1 normales, son los siguientes:
Curados:
29,3 %
No curados:
32,7 %
Faltan datos:
37,9 %
Situación de los pacientes no curados tras la intervención (figura 5):
Pacientes
%
No tratamiento
31
14
Radioterapia y fármacos
68
30,8
Reintervención
26
11,8
Fármacos
46
20,8
Radioterapia
50
22,6
Tratamiento de los 127 pacientes no intervenidos (figura 6):
%
Pacientes
Radioterapia
19
15
Radioterapia y fármacos
27
21,3
Fármacos
48
37,8
Agonistas dopaminérgicos
20
42,7
Análogos de la somatostatina
28
57,3
No tratamiento
33
26
Patologías asociadas
La más frecuente es la diabetes mellitus (35 %), seguida de hipertensión arterial (32 %) e hipopituitarismo (30 %). Con menor frecuencia se aprecia bocio
(19 %), síndrome del túnel carpiano (17 %), neoplasias (11 %), colelitiasis (8 %) y síndrome de apneasueño (8 %) (figura 7).
En el análisis del número de pacientes afectos de neoplasias y su localización encontramos: colorrectal en
28 (7 carcinomas y 21 pólipos), mamaria en 17, gástrica en 8, pulmonar en 3, ginecológica en 9 y en 42 pacientes se observan en otras localizaciones (figura 8).
Mortalidad
Se registraron 39 pacientes fallecidos (17 hombres y
22 mujeres), con una edad media de 62 años (34-86),
lo que da una tasa de mortalidad del 4,9 %. Al analizar
4
NOVAENDO
FIGURA 3 • Tratamiento quirúrgico
No intervenidos 15,8 %
Abordaje transesfenoidal
Abordaje transcraneal
700
600
591
300
400
300
200
74
100
Intervenido 84,2 %
0
1
2
8
1
1
3
4
5
N.º de intervenciones por paciente
FIGURA 4 • Resultados de la cirugía
Desconocido 37,9 %
No curado 32,7 %
Curado 29,3 %
Criterios de curación: GH tras SOG < 2 ng/ml y niveles
de IGF-1 normales
FIGURA 5 • Tratamiento en los pacientes no curados tras la
intervención
No tratamiento 14 %
Radioterapia +
fármacos 30,8 %
Reintervención 11,8 %
Fármacos 20,8 %
Radioterapia 22,6 %
las causas de mortalidad se comprueba que la patología cardiovascular (38,5 %) es la primera causa de
muerte, seguida de las neoplasias (13 %) y en tercer
lugar las enfermedades respiratorias (5 %). La notificación ha sido por conocimiento directo en 20 casos y
en el resto por información recibida a través de los familiares (figura 9).
Artículo de revisión
FIGURA 6 • Tratamiento de los sujetos no intervenidos
Radioterapia 15 % Fármacos 37,8 %
No tratamiento 26 %
FIGURA 8 • Neoplasias asociadas
Localización
N.º de pacientes afectos
10
20
30
40
0
Colorrectales
7
Gástricas
Ginecológicas
19
17
11
8
8
Localización
0
50
17
2
4
N.º de pacientes
6
8
10
12
14
16
15
Patología cardiovascular
5
Neoplasias
5
Patología respiratoria
Pulmonares 3
Otras localizaciones
35
32
30
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
Hipopituitarismo
Bocio
Síndrome del túnel carpiano
Neoplasias
Colentiasis
Síndrome de apnea del sueño
FIGURA 9 • Exitus
21 (pólipos)
Mamarias
Porcentaje de pacientes afectos
5 10 15 20 25 30 35 40
0
Agonistas DA 42,7 %
Análogos SMS 57,3 %
Radioterapia +
Fármacos 21,3 %
FIGURA 7 • Enfermedades asociadas
2
11
Otras causas
9
42
No consta
6
Total 39 pacientes (4,9 %)
Discusión
En base a los estudios epidemiológicos reseñados
anteriormente [4-8], y teniendo en cuenta que el censo
actual de la población española es de 39.852.651 habitantes, podemos estimar la existencia de unos 2.230
pacientes con acromegalia y la aparición de unos 125
nuevos casos por año. Los datos analizados corresponderían aproximadamente a una tercera parte de los pacientes registrados, por lo que no es posible valorar la
prevalencia ni la incidencia.
Se comprueba una preponderancia del sexo femenino, con una relación mujer/hombre de 1,5/1, resultados similares a los encontrados en otros estudios [4,7].
La edad media cuando se diagnostica la enfermedad
es de 46 ± 14 años, similar a la encontrada en los estudios de Goteburgo [5] que era de 46 años, del norte de
Irlanda [6] con 45 años y en el País Vasco [7] con 44 años;
en el estudio realizado por De Pablos [8] en Las Palmas, la
edad media era de 55 años, pero en dicho estudio no hay
ningún caso de gigantismo.
La estimación de demora en el diagnóstico ha sido de
5 años de mediana, similar a la descrita por Alexander
[4] de 6,6 años, e inferior a otras series [5, 6, 8] en las que
transcurre una media de 10 años.
La cirugía es la primera opción terapéutica en la
acromegalia, excepto en los casos en que exista contraindicación. En las tres últimas décadas, el abordaje
transesfenoidal es la vía de elección; la transfrontal ha
quedado relegada exclusivamente para los macroadenomas con expansión supraselar. El porcentaje de curación mediante cirugía depende del tamaño del
tumor, de la habilidad y especialización del neurocirujano y de los criterios utilizados para definir la curación.
En el REA la curación mediante cirugía se alcanza en el
29,3 % de los pacientes. En las series de Hardy y Teasdale
[14-15] se consiguen niveles de GH basal inferiores a 5
ng/ml en el 78 y 68 % de los casos, respectivamente. En la
serie de Fahlbus [16] se obtiene una GH basal por debajo de 5 ng/ml en el 71 % de los pacientes, pero si utiliza el
criterio de GH tras sobrecarga oral de glucosa menor de
2 ng/ml, el porcentaje desciende al 56 %. Resultados similares se alcanzan en las series de la Clínica Puerta de
Hierro de Madrid (datos comunicados personalmente),
con un 57 % de curaciones, y del Hospital San Pablo de
Barcelona [17], con el 61 % de curaciones, porcentaje
muy superior al registrado en el REA.
La radioterapia puede ser utilizada como primer escalón terapéutico, pero generalmente se utiliza después de la cirugía en casos de no curación o recidiva.
En el REA encontramos que el 30,8 % de los pacientes
no curados con cirugía son tratados con radioterapia
asociada a fármacos y el 14 % con radioterapia exclusivamente. El 15 % de los pacientes no intervenidos fueron tratados con radioterapia y el 21,3 % fueron
tratados mediante radioterapia y fármacos.
NOVAENDO
5
Artículo de revisión
El arsenal farmacológico para el tratamiento de la
acromegalia está constituido por los agonistas dopaminérgicos y los análogos de la somatostatina. La eficacia de los antagonistas es modesta en los tumores
secretores de GH, siendo más eficaz en tumores coproductores de prolactina y GH. Los análogos de la somatostatina han demostrado ser muy eficaces en el
tratamiento de estos pacientes. El desarrollo de nuevas formulaciones de liberación prolongada, que incrementan su potencia y duración de acción, ha
cambiado la actitud terapéutica. El tratamiento con
análogos está indicado cuando la cirugía no es eficaz o
está contraindicada, en el período de latencia en pacientes tratados con radioterapia, como tratamiento
prequirúrgico en macroadenomas invasivos y es de
primera elección en pacientes ancianos o cuando el
paciente no acepta la cirugía o la radioterapia.
En el REA recibieron tratamiento farmacológico el
37,8 % de los pacientes no intervenidos, y de ellos, el
57,3 % han sido tratados con análogos de la somatostatina y el 42,7 % con antagonistas dopaminérgicos; este
porcentaje puede estar condicionado por la inclusión
en el REA de pacientes tratados previamente a la comercialización en nuestro país de los análogos de la somatostatina. Respecto a los pacientes intervenidos y no
curados, el 20,8 % reciben tratamiento farmacológico.
Los datos de enfermedades asociadas son similares a
las encontradas en la literatura. Cabe resaltar la baja incidencia de pólipos de colon registrada en el 2,6 % de los
casos frente al 46 % descrito en un estudio prospectivo
realizado en el Hospital Clínico de Valencia [18].
La mortalidad es muy baja comparada con las series
descritas en la tabla III, que oscila entre el 13 y el 37 %;
quizás esta baja tasa de mortalidad sea debida a las dificultades por parte de los notificadores para cumplimentar los datos de identificación de los pacientes
fallecidos. El estudio de las causas de defunción es similar al descrito en otras series [2, 5, 6, 10].
Conclusiones
1. La causa más frecuente de la enfermedad es el adenoma hipofisario.
2. La edad media de aparición de la enfermedad es de
46 años y la demora en la realización del diagnóstico
es de 5 años, datos preocupantes por el aumento de
morbilidad que comportan.
3. Se observa con mayor frecuencia en mujeres.
4. El abordaje transesfenoidal es la técnica quirúrgica
más utilizada. La radioterapia y los fármacos son utilizados para el control de muchos de estos pacientes.
5. La diabetes y la hipertensión arterial son las patologías que con más frecuencia se notifican y como es
sabido, ambas son consideradas como factor de
riesgo cardiovascular.
6. La primera causa de mortalidad es la cardiovascular,
seguida de las neoplasias y en tercer lugar las enfermedades respiratorias.
A lo largo de estos 3 años se han evaluado posibles
errores de registro, se han realizado cambios y se han
incorporado nuevos datos que esperamos sean de utilidad en la evaluación final. El comité está abierto a
cualquier sugerencia que se pueda aportar y que redunde en beneficio de este estudio epidemiológico.
Comité Científico
Dr. Ricardo Astorga
Hospital Virgen del Rocío de Sevilla
Dr. Pedro Benito
Hospital Reina Sofía de Córdoba
Dr. Miguel Catalá
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Dra. Sonia Gaztambide
Hospital Basurto de Bilbao
Dr. José Manuel Gómez
Hospital Bellvitge de Barcelona
Dra. Irene Halperin
Hospital Clínico de Barcelona
Dr. Tomás Lucas
Hospital Puerta de Hierro de Madrid
Dr. Basilio Moreno
Hospital Gregorio Marañón de Madrid
Dr. Pedro De Pablos
Hospital Dr. Negrín de Las Palmas
Dr. Antonio Picó
Hospital General de Alicante
6
NOVAENDO
Dra. Elena Torres
Hospital Clínico de Granada
Dr. César Varela
Hospital Ramón y Cajal de Madrid
Dr. Juan Antonio Vázquez
Hospital Basurto de Bilbao
Dra. Susana Webb
Hospital San Pablo de Barcelona
Data Manager: Dra. Mercè Albareda
Hospital San Pablo de Barcelona
Participantes en el REA
Miguel Aguirre Sánchez-Covisa
M.ª Mercè Albareda Riera
Marisol Alcaraz Tafalla
Isabel Alonso Troncoso
Victor Manuel Andía Melero
Luis Arribas Palomar
Juan José Beitia Martín
Pedro Benito López
Ignacio Bernabeu Morón
Concepción Blanco Carrera
Mauro Boronat Cortés
M.ª José Carrera
Luis Castillo López
Miguel Catalá Bauset
M.ª del Mar Cordero Díez
Enrique Costilla Martín
M.ª Victoria Cózar León
Guillem Cuatrecasas Cambra
Daniel Antonio de Luis Román
M.ª Paz de Miguel Novoa
Pedro de Pablos Velasco
Carlos del Pozo Picó
Juan José Díez Gómez
Alberto Díez Hernández
Alejandra Durán Rodríguez-Hervada
Isabel Esteva de Antonio
Artículo de revisión
Pablo Fernández Catalina
Angel Luis Fraile Sáez
Luis Forga Llenas
José Andrés García Centenera
Manuel Gargallo Fernández
Sonia Gaztambide Sáenz
Paloma Gil del Álamo
Alberto Gilsanz Peral
Antonio Gippini Pérez
Luis Alberto Gómez
Marcelino Gómez Balaguer
Juan José Gorgojo Martínez
Eduardo Guerrero Martínez
Irene Halperin Rabinovich
Pedro Iglesias Lozano
Fátima Illán Gómez
Miguel Ángel Jaunsolo Barranechea
Albert Lecube Torelló
Gaspar Liante Peñarrubia
Martín López de la Torre Casares
Antonio López Guzmán
Elena López Hernández
Ana Lucas Martín
Tomás Lucas Morante
Tomás Martín González
José Martín Comín
Juan Francisco Merino Torres
Inmaculada Moimenta Ramírez
María José Morales Gorria
Francisco Morales Pérez
Basilio Moreno Esteban
Jesús Murillo Sanchís
Isabel Pavón de Paz
Fernando Pazos Toral
Antonio Pérez Pérez
J. Javier Pi Barrio
Gonzalo Piedrola Morató
Josep M.ª Pou Torelló
Paloma Rodríguez Guerrero
Enrique Romero Bobillo
Enrique Ruiz Pérez
M.ª del Pilar Ruiz-Valdepeñas Herrero
Bibliografía
1. Melmed S. Acromegaly. N Eng J Med 1990; 322 (14): 966-977.
2. Navarro JDN. Acromegaly. Clin Endocrinol 1987; 26: 481512.
3. Molitch ME. Clinical manifestations of acromegaly.
Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 597-614.
4. Alexander L, Appeton D, Hall R, et al. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol (Oxf) 1980;
12: 71-79.
5. Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, et al. Epidemiology and
long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 1988; 223:
327-335.
6. Ritchie CM, Atkinson AB, Kennedy AL, et al. Ascertainment
and natural history of treated acromegaly in Northern
Ireland. Ulster Med J 1990; 59: 55-62.
7. Etxabe J, Gaztambide S, Latorre P, Vázquez J. Acromegaly:
an epidemological study. J Endocrinol Invest 1993; 16: 181187.
8. De Pablos PL. Epidemilogía. En S. Webb (edit). Acromegalia.
Acción Médica 1998; 9-19.
9. Bates AS, Van´t Hoff W, Jones JM, Clayton RN. Does treatment of acromegaly affect life expectancy? Metabolism
1995; 44: 1-5.
Jorge Sales Sanz
Isabel Salinas i Vert
Juan Salmerón de Diego
Concepción Sanabria
Petra Sánchez Cernigón
Ángel Sanz Valtierra
Julia Sastre Marcos
Hipólito Silva Manzano
Joan Soler Ramón
Alfonso Soto Llorens
M.ª Concepción Terroba Larumbe
Elena Torres Vela
César Varela Da Costa
Juan José Vendrell Ortega
Eva Venegas Moreno
Almudena Vicente Delgado
Pablo Vidal-Ríos Vázquez
Aurelia Villar Bonet
Susana Webb Youdale
José Zurro Hernández
10. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, et al.
Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinol 1994; 41: 95-102.
11. Wright AD, Hill DH, Lowy C, et al. Mortality in acromegaly.
QJ Med 1970; 39: 1-16.
12. Orme SM, McNally R, Staines A, et al. Mortality in acromegaly: relathionship whith duration of disease and growth
hormone level. 4th International Pituitary Congress San
Diego. California. USA. 1996; Abstract S-23.
13. Davidoff L, Cushing. Studies in acromegaly IV. The disturbance of carbohydrate metabolism. Arch Intern Med 1927;
39: 751-759.
14. Hardy J. The transsphenoidal surgical aproach to the pituitary. Hosp. Practice 1979; 19: 81-89.
15. Teasdale GM, Hay ID, Beasttall GH, et al. Cryosurgery or microsurgery in the management of acromegaly. JAMA 1982;
247: 1289-1291.
16. Fahlbusch R, Honegger J, Buchfelder M. Surgical management of acromegaly. Endocrin Metab North Am 1992; 21:
669-692.
17. Prado S, Albareda M, Webb SM, Oliver B, et al. Tratamiento
quirúrgico: indicaciones y resultados. En S. Webb (edit).
Acromegalia. Acción Médica 1998; 101-119, 169-187.
18. Catalá M. Patología gastrointestinal asociada. En S. Webb
(edit). Acromegalia. Acción Médica 1998; 101-117.
NOVAENDO
7
Casos clínicos
Embarazo no inducido tras probable
hipófisis linfocitaria
M. A. Gálvez, R. Palomares, S. Tofé, M. S. Corpas, P. Benito
Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
Resumen
A pesar del número cada vez mayor de hipofisitis linfocitarias comunicadas, son excepcionales los casos de
embarazos posteriores. No se conoce si embarazos sucesivos cursan con recidiva del proceso inflamatorio, aunque los pocos casos publicados no sugieren esto. Este caso clínico corresponde a una paciente que tras una
probable hipofisitis linfocitaria en su primer embarazo con afectación inicial de los ejes suprarrenal, tiroideo y
gonadal, recuperó la función gonadal y se quedó embarazada sin inducción de la ovulación.
L
a hipofisitis linfocitaria fue descrita por primera vez
en 1962, los casos iniciales fueron diagnosticados
en necropsias de pacientes fallecidos por un cuadro
clínico indicativo de hipopituitarismo, cuya anatomía
patológica mostraba infiltración linfocitaria y destrucción de la hipófisis anterior. En 1980 se realizó la primera descripción in vivo, tras biopsia de una masa
hipofisaria en una paciente con hipopituitarismo y aumento de la presión intracraneal. La descripción posterior de numerosos casos ha permitido conocer las
características más destacadas de esta entidad, así
como la gran variabilidad en su presentación [1].
Su forma de presentación clásica es en mujeres
jóvenes, al final de la gestación o tras el parto, con sintomatología de hipopituitarismo anterior de instauración insidiosa, hipertensión intracraneal y déficit
campimétrico por compresión quiasmática mediante técnicas de imagen que muestran una masa hipofisaria.
Se han comunicado formas clínicas diferentes a la
descrita, como algunos casos en varones, de inicio
brusco, ausencia de hipertensión intracraneal o con
afectación de la hipófisis posterior [2].
Caso clínico
Mujer de 30 años que ingresó en la Sección de
Endocrinología procedente del servicio de urgencias
por sospecha de síndrome de Sheehan. Entre sus antecedentes personales destacaba un parto por cesárea
sin hemorragia, 2 meses antes, tras un embarazo a término. Había presentado esterilidad durante 8 años por
8
NOVAENDO
estenosis tubárica corregida por dilatación endoscópica. En el séptimo mes de la gestación presentó cefalea
hemicraneal izquierda de gran intensidad que se acompañó de náuseas y cedió en 48 horas. A los 30 días del
parto, presentó nuevo episodio de cefalea hemicraneal
con vómitos y pérdida de visión central por lo cual consultó en varias ocasiones en el servicio de urgencias.
En el momento del ingreso, la paciente presentaba
un cuadro caracterizado por intensa astenia desde el
parto que en repetidas ocasiones había sido atribuida
a una depresión posparto. Asimismo refería hinchazón de párpados, descamación de la piel, sensación de
mareo con el ortostatismo e intenso decaimiento. No
había sido posible la lactancia y se encontraba amenorreica desde el parto.
La exploración física puso de manifiesto una hipotensión mantenida (PA, 80/40 mmHg), junto a una intensa palidez mucocutánea y presencia de edemas
palpebrales. La palpación del cuello no reveló bocio ni
adenopatías cervicales. La distribución del vello corporal era normal. La auscultación cardiorrespiratoria
y la exploración abdominal fueron normales.
Se realizaron las siguientes pruebas complementarias: hematimetría (13.800 leucocitos, 75 N; 11,4 M; y
15,6 L; 3,22 × 106 hematíes, 244.000 plaquetas); hemoglobina: 9,3 g/dl. Bioquímica: glucemia, función renal,
lípidos, iones, transaminasas y calcio/fósforo dentro de
la normalidad. Albúmina, 3,2 g/dl; hormona tirostimulante (TSH), 0,48 mU/l; tiroxina libre, < 0,4 ng/dl; cortisol, 2,5 µg/dl; prolactina, 0,6 ng/ml; estradiol, 32 pg/ml;
hormona luteinizante (LH), 0,3 mU/ml; hormona foliculostimulante (FSH), 1,2 mU/ml. Radiografía de tórax
sin hallazgos de interés. Resonancia magnética (RM)
Casos clínicos
hipofisaria: hipófisis de tamaño y morfología dentro de
la normalidad con intensidad homogénea.
Tras la instauración del tratamiento sustitutivo suprarrenal y tiroideo, la paciente presentó clara mejoría
clínica. A los 4 meses del alta hospitalaria tuvo una
menstruación espontánea y posteriormente se quedó
embarazada. En la actualidad, se encuentra en su octavo mes de embarazo y hasta el momento no han presentado incidencias destacables. No ha sido preciso
modificar la dosis del tratamiento esteroideo, aunque
sí la de levotiroxina. Se ha realizado una campimetría
cada mes a partir del tercer mes de gestación y todas
han sido rigurosamente normales.
Discusión
Tradicionalmente el diagnóstico de la hipofisitis linfocitaria se ha realizado tras la confirmación histológica
de la presencia de un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario que destruye el parénquima hipofisario. Aunque el origen autoinmunitario de esta entidad
está claro, no se conocen los antígenos implicados, lo
que hace que la determinación de autoanticuerpos hipofisarios sea poco útil para el diagnóstico. Las técnicas
de detección de anticuerpos habituales se han mostrado poco sensibles y específicas. En los últimos años, con
la generalización del uso de la RM se han descrito hallazgos que se consideran característicos de este proceso y que permiten el diagnóstico sin la realización de
una biopsia en presencia de la sintomatología clásica.
Estos hallazgos son el aumento generalizado de la glándula hipofisaria con el realce de ésta y el de la meninge
adyacente tras la administración de gadolinio [3]. Sin
embargo, aunque estas características radiológicas son
las más habituales, los hallazgos comunicados son muy
variables. Debido a la evolución propia de este proceso
es imposible distinguir entre la imagen de una hipófisis
normal y la de una hipofisitis evolucionada. Desde el
punto de vista hormonal, el patrón observado con más
frecuencia es un hipopituitarismo anterior total con discreta elevación de las cifras de prolactina. El eje que con
más frecuencia se afecta es el suprarrenal seguido del tiroideo y no es rara la conservación o recuperación del
eje gonadal, a diferencia del hipopituitarismo causado
por otras patologías hipotálamo-hipofisarias.
El caso aquí presentado es un hipopituitarismo diagnosticado a los 2 meses de un parto no traumático, lo
que señala el diagnóstico de un síndrome de Sheehan.
La paciente había presentado dos episodios de cefalea
muy intensa, uno en el octavo mes y otro al mes del parto
acompañado de pérdida de visión, que son indicativos
de la sintomatología de hipertensión intracraneal típica
de la hipofisitis linfocitaria, aunque durante estos episodios no se realizó estudio de imagen. Asimismo, la
evolución de la afectación de la función hipofisaria es
compatible con dicha entidad, pues se considera característico de ella la conservación del eje gonadal, a dife-
rencia del resto de los hipopituitarismos, como ya se ha
indicado. La ausencia de datos radiológicos en la RM no
descartaría este diagnóstico, ya que tras la fase aguda es
frecuente la resolución espontánea del proceso expansivo, quedando una hipófisis normal o atrófica.
Desde el punto de vista del tratamiento clínico, hoy
se defiende una actitud conservadora salvo cuando
existe afectación quiasmática progresiva o grave. Hay
autores que proponen la utilización de corticoides en
diferentes pautas con el fin de detener el proceso inflamatorio, pero las series publicadas son tan poco numerosas que no permiten establecer conclusiones sobre la
eficacia de estos tratamientos. Siempre que exista afectación hormonal, se habrá de sustituir el eje afectado.
La evolución de la hipofisitis linfocitaria no se conoce con exactitud, es frecuente la disminución del efecto
masa con afectación permanente de la función hipofisaria. Se han comunicado tanto una evolución hacia
una silla turca vacía como recidivas con reaparición de
la masa hipofisaria y déficit hormonales tras un período
de resolución. Hasta la fecha, sólo se han comunicado
dos embarazos [4, 5] tras una hipofisitis linfocitaria, uno
de ellos tras tratamiento inductor de la ovulación. En
ninguno de estos casos hubo recidiva del proceso inflamatorio durante la gestación ni ninguna complicación.
Comentario
Este nuevo caso de hipófisis linfocitaria, a pesar de no
estar confirmado anatomopatológicamente, ilustra la
peculiaridad de esta enfermedad en la afectación de
las hormonas hipofisarias y la posibilidad de embarazo espontáneo al conservarse el eje de las gónadas,
aunque puedan afectarse otros.
Bibliografía
1. Pérez-Maraver M, Villabona Artero C, Soler Ramón J.
Hipofisitis, espectro de una patología creciente. Rev Clin
Esp 1999; 199: 664-669.
2. Beressi N, Beressi JP, Cohen R, Modigliani E. Lymphocytic
hypophysitis. A review of 145 cases. Ann Med Interne (Paris)
1999; 150: 327-341.
3. Saowao S. Onoue Y, Ishisara T y cols. Lymphocytic adenohypophysitis: skull radiographs and MRI. Neuroradiology
1998; 40: 114-120.
4. Hayes FJ, McKenna TJ. The ocurrence of lymphocytic hypophysitis in a first but nor subsequent pregnancy (carta).
J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3131-3132.
5. Verdú Ll, Martín Caballero G, García López G, José Cueto M.
Ovulation induction and normal pregnancy after panhypopituitarism due to lymphocytic hypophysitis. Obstet
Gynecol 1998; 92: 850-852.
6. Jenkins PJ, Chew SL, Lowe DG y cols. Lymphocytic hypophysitis unusual features of a rare disorder. Clin Endocrinol
(Oxf) 1995; 42: 529-534.
NOVAENDO
9
Casos clínicos
Resistencia hipofisaria selectiva
a hormonas tiroideas
P. Iglesias, J. J. Díez*
Servicio de Endocrinología. Hospital General de Segovia. Segovia. * Hospital La Paz. Madrid
Resumen
El hipertiroidismo de origen hipofisario es una causa muy infrecuente de tirotoxicosis. En la mayor parte de los
casos la hipersecreción de tirotropina (TSH) procede de la secreción autónoma de un adenoma hipofisario
secretor de TSH. En el 25 % de los casos se debe a una capacidad reducida de la triyodotironina (T3) para inhibir la secreción hipofisaria de TSH. Se presenta un nuevo caso de hipertiroidismo central debido a una resistencia hipofisaria selectiva a las hormonas tiroideas en el que se evalúan las respuestas de TSH a fármacos que
tienen la capacidad de inhibir la secreción de TSH, como bromocriptina y octreótide.
E
l hipertiroidismo secundario o de origen hipofisario es una causa extremadamente infrecuente de
tirotoxicosis [1]. Se desarrolla como consecuencia de
la secreción inapropiada de tirotropina (SITSH) por la
adenohipófisis y la consiguiente estimulación de la
función tiroidea. Se caracteriza por presentar concentraciones plasmáticas elevadas de tiroxina (T4) libre y
triyodotironina (T3) junto con concentraciones normales o elevadas de tirotropina (TSH). Se conocen dos
formas de SITSH [2]: una forma neoplásica, la más frecuente, originada por un adenoma hipofisario, y otra
forma no neoplásica, debida a una resistencia hipofisaria selectiva a las hormonas tiroideas (RHSHT), de
la que se han descrito, hasta el momento actual,
menos de 100 casos [1-5]. A continuación se presenta
un nuevo caso de la forma no neoplásica de SITSH y se
exponen las respuestas de TSH a la administración
aguda de bromocriptina y de octreótide.
Caso clínico
Una mujer de 76 años consultó por pérdida de peso.
Había sido diagnosticada en 1987 de enfermedad de
Hodgkin, que se encontraba en remisión en el momento del estudio. Refería pérdida de 6 kg de peso en
6 meses con nerviosismo e hiperhidrosis. No presentaba astenia, taquicardia ni palpitaciones. La exploración física mostró un peso de 40,2 kg, índice de
masa corporal (IMC) de 21,9 kg/m2, presión arterial
de 130/70 mmHg y frecuencia cardíaca de 72 lpm. No
se palpaba bocio ni adenopatías, ni había signos de
10
NOVAENDO
oftalmopatía. La auscultación cardiopulmonar y la
exploración abdominal fueron normales. Las manos
estaban calientes y sudorosas, sin temblor distal. La
bioquímica general, hemograma, radiografía de tórax
y electrocardiograma fueron normales.
El estudio hormonal mostró: TSH 10 µU/ml (valores normales [VN], 0,47-5); T4 libre, 26,5 pmol/l (VN,
9-23); T3 total, 2,4 ng/ml (VN, 0,8-2); subunidad α
0,3 µU/ml (VN < 1,6); cociente subunidad α/TSH
0,03; prolactina, 15 ng/ml (VN < 27); hormona foliculoestimulante [FSH], 96 mU/ml (VN, 3-20); hormona
luteinizante, 43,2 mU/ml (VN, 2-15), 17ß-estradiol,
30 pg/ml (VN, 23-145); cortisol, 23 µg/dl (VN, 6-23);
corticotropina (ACTH), 24 pg/ml (VN < 52); hormona
del crecimiento (GH), 5,3 ng/ml (N < 5) e IGF-1, 44
ng/ml (VN, 71-290). Se realizó un estímulo con TRH
(250 µg iv), GHRH (100 µg iv) y ACTH (250 µg iv) con
determinaciones de TSH, prolactina, hormona de
crecimiento (GH) y cortisol, cuyos resultados se
muestran en la tabla 1. Los anticuerpos antitiroglobulina, antiperoxidasa y TSI fueron negativos. La
ecografía tiroidea fue normal. La gammagrafía tiroidea mostró hipercaptación difusa más intensa en el
lóbulo derecho. Una resonancia magnética (RM) del
área hipotálamo-hipofisaria no puso de manifiesto
alteraciones morfológicas. Con la finalidad de evaluar el ritmo circadiano de TSH y las respuestas de
TSH a agonistas dopaminérgicos y análogos de
somatostatina, se realizó un perfil horario de TSH
durante 6 horas en situación basal, así como tras la
administración de 2,5 mg de bromocriptina oral y de
100 µg de octreótide por vía subcutánea, cuyos
Casos clínicos
TABLA I • Resultados de la prueba de estímulo hormonal realizada con hormona liberadora de tirotropina (TRH, 250
µg, iv), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, 100 µg, iv) y corticotropina (ACTH, 250 µg, iv)
Tiempo (min)
0
30
60
90
Tirotropina (µU/ml)
7,2
36,8
29,2
23,8
Prolactina (ng/ml)
16,6
66
46
33,5
Hormona del crecimiento (ng/ml)
5,1
7,9
3,3
3,1
Cortisol (µg/dl)
18,5
26,9
34,5
35,7
FIGURA I • Perfil horario de tirotropina (TSH) en situación
TSH (µU/ml)
basal (salino) y tras la administración de bromocriptina (2,5
mg, po) y octreótide (100 µg sc). El intervalo de normalidad
para TSH (0,47-5 µU/ml) se indica mediante líneas horizontales.
14
12
10
8
6
4
2
0
0
1
Salino
2
3
4
5
6
Tiempo (horas)
Bromocriptina
7
8
Octreótide
resultados aparecen en la figura 1. La paciente presentó mala tolerancia a la bromocriptina el día de la
prueba, por lo que se le ofreció la opción de realizar
un tratamiento de prueba con octreótide que la
paciente rechazó.
Discusión
Las concentraciones elevadas de T4 libre, T3 total y
TSH del presente caso clínico establecen el diagnóstico de hipertiroidismo secundario a SITSH, causa extremadamente infrecuente de hipertiroidismo. La
SITHS responde básicamente a dos causas. La primera
de ellas es la secreción autónoma de TSH por un tumor
de las células tirotropas adenohipofisarias (TSHoma).
Esta entidad, también denominada forma neoplásica
de SITSH, es la más frecuente, ya que constituye aproximadamente el 75 % de los casos de hipertiroidismo
de origen hipofisario. El otro 25 % está representado
por la forma no neoplásica, cuyo mecanismo patogénico se debe a una resistencia hipofisaria selectiva a las
hormonas tiroideas (RHSHT) [2]. El diagnóstico diferencial entre estas dos entidades no siempre es fácil.
En la RHSHT la respuesta de TSH a TRH es por lo general suprafisiológica, la subunidad α es normal, el cociente subunidad α/TSH es inferior a 1 y no existen
alteraciones morfológicas en la hipófisis. Por el contrario, el TSHoma se caracteriza por una respuesta plana o
reducida de TSH a TRH, concentraciones elevadas de
subunidad α, cociente subunidad α/TSH > 1, y presencia de una masa hipofisaria en las pruebas de imagen
[1, 2, 6]. En nuestro caso, la presencia de una hiperrespuesta de TSH a TRH, concentraciones normales de
subunidad α, cociente subunidad α/TSH < 1 y la ausencia de imagen de adenoma en la RM establecen el
diagnóstico de hipertiroidismo secundario a RHSHT.
La resistencia a las hormonas tiroideas (RHT) fue
descrita por primera vez hace más de 30 años [7]. En
este síndrome diferentes tejidos muestran diversos
grados de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas. Cuando la resistencia afecta la hipófisis y el resto
de los órganos diana se habla de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas (RGHT). En otros casos,
la resistencia afecta de manera selectiva a los tejidos
periféricos, pero no a la hipófisis: es el caso del síndrome de resistencia periférica selectiva a las hormonas
tiroideas (RPSHT). Por último, cuando la resistencia a
las hormonas tiroideas afecta exclusivamente la hipófisis, pero no a los tejidos periféricos, se habla de
RHSHT. De los tres síndromes sólo dos (RGHT y
RHSHT) forman parte del síndrome SITSH; sin embargo, sólo la RHSHT cursa clínicamente con hiperfunción tiroidea [1, 6, 8].
La RHSHT fue descrita por primera vez en 1975 [9].
Desde entonces, se han descrito menos de un centenar de casos [1-3]. El síndrome se desarrolla como consecuencia de mutaciones puntuales en el gen que
codifica el receptor ß de las hormonas tiroideas (RHT
ß) localizado en el cromosoma 3 [4]. En la mayoría de
los casos (66 %) son formas familiares, con un patrón
autosómico dominante, mientras que el 33 % corresponde a casos esporádicos. Los individuos afectados
pueden ser identificados a cualquier edad y existe una
predisposición por el sexo femenino (2:1) [1, 6, 10]. La
NOVAENDO
11
Casos clínicos
consecuencia de la mutación del gen del RHT ß es la
incapacidad para la unión de la T3 con su receptor. Ello
produce una disminución del tono inhibitorio de las
hormonas tiroideas sobre la secreción de TSH, una estimulación continuada del tiroides por parte de la TSH,
y un hipertiroidismo secundario debido a que los tejidos periféricos responden normalmente a la acción de
las hormonas tiroideas.
La descripción de mutaciones idénticas en el gen de
RHT ß en miembros de la misma familia con RHSHT y
con RGHT, junto con una sensibilidad periférica a la
administración de T3 exógena similar en ambos casos
ha llevado a pensar en la posibilidad de que la RHSHT
y la RGHT sean el mismo proceso. La diferente sintomatología, hipertiroidismo en la RHSHT y eutiroidismo en la RGHT, es para algunos el resultado de la
naturaleza subjetiva de los síntomas y de la baja especificidad de los signos de la disfunción tiroidea [11].
Independientemente de que correspondan o no al
mismo proceso, su diferenciación es importante con
vistas al tratamiento. Mientras que la RGHT no requiere ningún tratamiento, la RHSHT suele necesitar algún
tipo de intervención. Se han empleado ß-bloqueantes,
ansiolíticos y fármacos que actúan directamente sobre
la secreción de TSH como análogos de hormonas tiroideas (ácido triyodotiroacético o TRIAC y D-tiroxina),
agonistas dopaminérgicos y análogos de la somatostatina. La administración de L-T4, sola o con L-T3, suprime adecuadamente la hiperproducción de TSH, pero
no es recomendable en la RHSHT porque empeora la
tirotoxicosis. El tratamiento dirigido al tiroides debe
evitarse, ya que existe la posibilidad teórica de provocar una hiperplasia tirotropa e incluso un TSHoma. En
el caso de que la terapia dirigida a la hiperproducción
de TSH sea inefectiva o no tolerada, se podría optar por
el tratamiento con radioyodo o la tiroidectomía subtotal, controlando la concentración de TSH y el tamaño
hipofisario [1, 5].
En el presente caso, la concentración de TSH mostró una adecuada reducción tras la administración
aguda de bromocriptina y octreótide, aunque no
pudo confirmarse la eficacia de estos fármacos a
largo plazo, ya que la paciente no acudió a revisión.
En el momento actual la experiencia con estos agentes en la RHSHT es escasa. Algún estudio, con un
número reducido de pacientes, ha mostrado que
ambos fármacos tienen una utilidad limitada, debido
a los efectos adversos y a la baja tasa de éxito para
mantener la supresión de TSH a largo plazo [12, 13].
Sin embargo, estos fármacos deberían ser considerados como alternativas terapéuticas al TRIAC y D-tiroxina. Es posible que el empleo de otros agonistas
dopaminérgicos de introducción más reciente (quinagolida, cabergolina), o de preparados de duración
más prolongada (bromocriptina LAR, octreótide LAR
y lanreótide) puedan ser considerados en un futuro
alternativas terapéuticas a largo plazo para los
pacientes portadores de RHSHT.
12
NOVAENDO
Comentario
Ante una resistencia hipofisaria selectiva a hormonas
tiroideas, siempre subyace la posibilidad de un microadenoma hipofisario no evidente en la resonancia
magnética. En esta situación, las pruebas bioquímicas
son de importancia capital en el diagnóstico diferencial y el caso que se presenta es ejemplo claro de ello.
Se realiza asimismo una clara y concisa revisión de los
síndromes de resistencia a hormonas tiroideas.
Bibliografía
1. McDermott MT, Ridgway E Ch. Central hyperthyroidism.
Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 187-203.
2. Wynne AG, Gharib H, Scheithauer BW, Davis DH, Freeman
SL, Horvath E. Hyperthyroidism due to inappropriate secrection of thyrotropin in 10 patients. Am J Med 1992; 92: 15-24.
3. Asteria C, Rajanayagam O, Collingwood TN, Persani L, Romoli
R, Mannavola D y cols. Prenatal diagnosis of thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 405-410.
4. Beck-Peccoz P, Chatterjee VK, Chin WW, DeGroot LJ, Jameson
JL, Nakamura H y cols. Nomenclature of thyroid hormone receptor beta-gene mutations in resistance to thyroid horrmone: consensus statement from the first workshop on thyroid
hormone resistancce, July 10-11, 1993, Cambridge, United
Kingdom. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 990-993.
5. Weiss RE, Refetoff S. Treatment of resistance to thyroid hormone. Primum non nocere. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84: 401-404.
6. McDermott MT, Ridgway ECh. Thyroid hormone resistance
syndromes. Am J Med 1993; 94: 424-432.
7. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: Possible target organ refractoriness to thyroid
hormone. J Clin Endocrinol Metab 1967; 27: 279-294.
8. Chatterjee VKK. Resistance to thyroid hormone. Horm Res
1997; 48: 43-46.
9. Gershengorn M, Weintraub B. Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to
thyroid hormone: a new syndrome of «inappropriate secretion of TSH». J Clin Invest 1975; 56: 633-642.
10. Brucker-Davis F, Skarulis MC, Grace MB, Benichou J, Hause
P, Wiggs E y cols. Genetic and clinical features of 42 kindreds
with resistance to thyroid hormones. Ann Intern Med 1995;
572-583.
11. Beck-Peccoz P, Chatterjee VK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid 1994;
4: 225-232.
12. Salmela PI, Wide L, Juustila H, Ruokonen A. Effects of thyroid
hormones (T4, T3), bromocriptine ad TRIAC on inappropriate
TSH hypersecretion. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 28: 497-507.
13. Beck-Peccoz P, Mariotti S, Guillausseau PJ, Medri G, Piscitelli
G, Bertoli A y cols. Treatment of hyperthyroidism due to inapproppriate secretion of thyrotropin with the somatostatin analog SMS 201-995. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 208-214.
Casos clínicos
Papel terapéutico de la quinagolida
en el tratamiento de la acromegalia
persistente tras cirugía transesfenoidal
J. J. Díez, P. Iglesias*
Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz. Madrid. *Hospital General de Segovia. Segovia
Resumen
La persistencia o recidiva de la hipersecreción de hormona del crecimiento se presenta en un gran número de
pacientes acromegálicos después de haber sido sometidos a cirugía transesfenoidal. El tratamiento más habitual en estos casos son los análogos de somatostatina. Los agonistas dopaminérgicos representan una alternativa a los análogos de somatostatina en la terapia de estos pacientes. Estos compuestos, que se administran
por vía oral y conllevan un menor coste que los análogos de somatostatina, pueden ser especialmente útiles en
pacientes que presentan adenomas mixtos secretores de hormona del crecimiento y prolactina. Se presenta el
caso de un paciente acromegálico con un macroadenoma secretor de hormona del crecimiento y prolactina
que fue tratado con éxito con quinagolida, un agonista de receptores dopaminérgicos de reciente introducción, tras persistencia de la enfermedad después de tratamiento quirúrgico. Sus concentraciones hormonales
se normalizaron rápidamente y la eficacia del tratamiento persistió durante tiempo prolongado sin presentarse efectos adversos.
L
a adenomectomía por vía transesfenoidal constituye el tratamiento de elección en la mayoría de los
pacientes con acromegalia [1]. Sin embargo, la persistencia de la hipersecreción de hormona del crecimiento (GH), o bien la recidiva de la enfermedad tras
un tiempo de remisión, es un problema clínico frecuente, sobre todo en pacientes portadores de macroadenomas hipofisarios [2]. En el momento actual, la
mayoría de los autores recomienda en estos pacientes
el tratamiento con los nuevos preparados de liberación prolongada de octreótide o lanreótide [3]. No
obstante, estudios recientes han mostrado que los pacientes con tumores que segregan GH y prolactina, o
que muestran inmunorreactividad para prolactina,
presentan una mayor probabilidad de respuesta favorable al tratamiento con agonistas dopaminérgicos
que los pacientes con tumores que sólo segregan GH
[4, 5]. En este trabajo se describe el caso de un paciente con un adenoma hipofisario secretor de GH y prolactina que mostró una excelente respuesta clínica y
analítica al tratamiento prolongado con dosis bajas
de quinagolida, un agonista de receptores dopaminérgicos de naturaleza no ergótica, de reciente introducción en la práctica clínica.
Caso clínico
Un varón de 54 años de edad acudió a consulta tras
haber sido sometido a cirugía transesfenoidal por presentar acromegalia. No presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas y como antecedentes
personales destacaba una hipertensión arterial para la
que se le prescribió tratamiento con doxazosina. El paciente refería una historia de 5 años de evolución de aumento de peso, incremento en el número del zapato e
imposibilidad para ponerse anillos habituales, aparición
de fibromas en tórax y abdomen, cambio de la voz, moderada hiperhidrosis y aumento del tamaño de la mandíbula. No había percibido cambios faciales. Había sido
diagnosticado en otro centro de síndrome de apnea del
sueño. El diagnóstico de acromegalia se confirmó mediante el hallazgo de concentraciones elevadas de GH e
IGF-1 y la presencia de un macroadenoma hipofisario
en un estudio mediante resonancia magnética (RM).
Fue sometido a cirugía por vía transesfenoidal en dos
ocasiones, por persistencia de restos tras la primera intervención. A los 6 meses de la segunda intervención el
paciente refería reducción del grosor de los dedos y una
discreta mejoría de su hiperhidrosis. No refería astenia,
NOVAENDO
13
Casos clínicos
cefalea, reducción del campo visual, dolores óseos ni
síndrome del túnel carpiano. La exploración física puso
de manifiesto ensanchamiento de alas nasales y labios,
así como macroglosia, aumento de partes blandas en
manos y pies, y acrocordomas en cuello, axila y tórax. Se
palpaba un mínimo bocio. La auscultación cardiopulmonar y la exploración abdominal fueron normales. El
peso fue de 87,5 kg, la talla de 172 cm y la presión arterial de 160/90 mmHg. Sus resultados analíticos mostraron un hemograma y sistemático de orina normales.
Las determinaciones bioquímicas generales fueron
normales con la excepción de glucemia (116 mg/dl),
colesterol (279 mg/dl) y ácido úrico (7,32 mg/dl). Se le
realizó una sobrecarga oral con 75 g de glucosa que
mostró unas cifras de glucemia basal de 107 mg/dl y a
las 2 horas de 248 mg/dl. La concentración de GH fue de
1 ng/ml en todo momento. La concentración basal de
IGF-1 fue de 450 ng/ml y la de prolactina de 198 ng/ml.
El resto de determinaciones hormonales hipofisarias
fueron normales. La RM hipofisaria mostró un resto
adenomatoso hipofisario que ocupaba toda la cavidad
selar y el seno cavernoso derecho (fig. 1).
IGF-1 se habían reducido a 275 ng/ml y las concentraciones basales de GH y prolactina eran de 0,44 ng/ml y
10,6 ng/ml, respectivamente. A los 8 meses de tratamiento presentó las respuestas hormonales a glucosa y
TRH que aparecen en la tabla 1. A los 2 años de comenzar el tratamiento con quinagolida las concentraciones de GH, IGF-1 y prolactina continuaban siendo
normales (tabla 2). La RM hipofisaria mostró una moderada reducción del tamaño del adenoma hipofisario
con algunas áreas de necrosis en su interior (fig. 2). Los
síntomas de la acromegalia estaban controlados y la
tolerancia al fármaco seguía siendo excelente.
Discusión
La persistencia o recurrencia de la actividad de la enfermedad tras cirugía transesfenoidal constituye un
problema terapéutico frecuente en pacientes acromegálicos, especialmente en los portadores de macroadenomas hipofisarios [2, 6]. Los análogos de somatostatina
son los fármacos prescritos con mayor frecuencia en
FIGURA I • Resonancia magnética hipofisaria con contraste paramagnético que muestra una silla turca abalonada, excavada y ocupada
B se aprecia que el proceso expansivo ocupa
en su práctica totalidad por un proceso expansivo (corte sagital, AA) En el corte coronal (B)
la mitad derecha de la cavidad selar, el seno cavernoso derecho e invade el suelo de la silla turca en su parte lateral.
A
Ante el hallazgo de restos tumorales hipofisarios e hiperprolactinemia se le prescribió quinagolida, fármaco
que el paciente no llegó a tomar ante la aparición de una
reacción de hipersensibilidad cutánea atribuida a un
hipolipemiante. Nueve meses más tarde el paciente volvió a consulta refiriendo persistencia de los síntomas
mencionados. En ese momento se le realizó una sobrecarga oral con 75 g de glucosa y una prueba de estímulo
con TRH cuyos resultados aparecen en la tabla 1. La concentración simultánea de IGF-1 fue de 960 ng/ml. Estos
hallazgos indicaban la persistencia de restos adenomatosos de un tumor mixto secretor de prolactina y
GH. El paciente comenzó tratamiento con 150 µg/día
de quinagolida con buena tolerancia y sin referir ningún efecto adverso. Al mes de tratamiento sus cifras de
14
NOVAENDO
B
estos casos. Otra opción posible es el empleo de radioterapia hipofisaria que debe acompañarse del tratamiento médico durante el tiempo necesario para que se
observen los efectos subsiguientes a la radiación [3]. Los
agonistas de receptores dopaminérgicos no se han considerado en los últimos tiempos agentes de primera
elección en el tratamiento de la acromegalia persistente o recurrente tras cirugía, en parte porque este grupo
farmacológico ha sido desplazado por el gran avance
que ha supuesto la introducción en la práctica clínica
de las formas de liberación prolongada de los análogos
de somatostatina como el octreótide y lanreótide [7].
Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos fueron los
primeros fármacos empleados en el tratamiento médico
de la acromegalia. La bromocriptina, el compuesto con
Casos clínicos
TABLA I • Resultados de la sobrecarga oral de glucosa y la prueba de estimulación con TRH antes de instaurar
tratamiento y tras 8 meses de tratamiento con quinagolida (150 µg/día)
Exploración basal
Tras quinagolida
Sobrecarga oral con 75 gramos de glucosa
Tiempo (min)
0
30
60
90
120
150
0
30
60
90
120
150
Glucosa (mg/dl)
99
173
218
240
205
116
107
188
235
230
174
92
1
1
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
GH (ng/ml)
Prueba de estimulación con TRH, 400 µg i.v.
Tiempo (min)
0
30
60
90
0
30
60
90
TSH (µU/ml)
1,2
5,8
4,1
3
1
3,6
2,5
1,8
GH (ng/ml)
3
8
9
7
1
1
1
1
199
230
295
210
1
10
8
6
Prolactina (ng/ml)
TRH, hormona estimulante de tirotropina; GH, hormona del crecimiento; TSH, tirotropina.
TABLA 2 • Concentraciones hormonales basales antes y durante el período de tratamiento con quinagolida
Prolactina (ng/ml)
GH (ng/ml)
IGF-1 (ng/ml)
Basal
1 mes
8 meses
15 meses
24 meses
199
10,6
1,6
1
0,9
3
0,44
0,43
0,37
0,60
960
275
119
135
143
GH, hormona de crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento insulínico tipo 1.
FIGURA 2 • Resonancia magnética hipofisaria con contraste paramagnético (corte sagital, AA; corte coronal, BB) realizada tras dos años
de tratamiento con quinagolida que muestra una silla turca ocupada en su tercio inferior por un proceso expansivo que ocupa el seno
cavernoso derecho. Con respecto al estudio previo se aprecia una moderada reducción del tamaño del adenoma hipofisario con algunas
áreas de captación heterogénea del contraste en su interior.
A
B
NOVAENDO
15
Casos clínicos
el que se cuenta con mayor experiencia, presenta una
eficacia modesta. Un 50 % de los pacientes acromegálicos tratados con bromocriptina experimentan mejoría
sintomática, mientras que un 20 % muestran valores de
GH inferiores a 5 ng/ml y sólo un 10 % normalizan sus cifras de IGF-1 [4]. Recientemente se han introducido dos
nuevos compuestos, la cabergolina y la quinagolida, que
poseen una mayor duración de acción que la bromocriptina. La quinagolida, un derivado benzoquinolínico,
presenta la peculiaridad de ser un compuesto no ergotamínico activo en dosis considerablemente inferiores a
las empleadas de forma habitual con bromocriptina.
Además, su semivida más prolongada permite la administración en una dosis diaria [8, 9].
La información disponible sobre la eficacia de la quinagolida en el tratamiento de la acromegalia no es muy
abundante [10]. En un estudio la quinagolida, en dosis
de 300 µg/día durante 3-6 meses, se mostró capaz de
normalizar las concentraciones de GH e IGF-1 en 5 de 12
pacientes con acromegalia resistente a bromocriptina
[9]. Otros investigadores, sin embargo, no han confirmado la superioridad terapéutica de quinagolida respecto
a bromocriptina [8]. Por el contrario, un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento con quinagolida,
en dosis de 300 a 600 µg/día, durante 6 meses, normalizó las concentraciones de GH e IGF-1 en el 43,8 % de los
pacientes [5]. El paciente presentaba datos analíticos indicativos de la presencia de restos tumorales de un macroadenoma mixto secretor de GH y prolactina, si bien
no se disponía de información inmunohistoquímica de
sus intervenciones previas. Cabe destacar que el tratamiento con quinagolida fue muy efectivo, rápido, persistente y desprovisto de efectos adversos. En efecto, la
exploración realizada transcurrido sólo un mes de tratamiento encontró valores normales de prolactina, GH e
IGF-1. Llama la atención la importante reducción conseguida en las concentraciones de prolactina (94 % al
mes y 99 % a los 8 meses) y de IGF-1 (71 % al mes y 88 % a
los 8 meses). Esta acción se acompañó de una abolición
de la respuesta paradójica de GH a TRH que presentaba
el paciente en la exploración basal, sin fármaco (tabla 1).
El efecto de la quinagolida se mantuvo sin cambios llamativos durante 2 años, en los que el paciente no refirió
ningún tipo de intolerancia. Además, los efectos se mantuvieron con una dosis de fármaco considerablemente
baja (150 µg diarios). Cabe mencionar aquí también que
la quinagolida, igual que otros agentes dopaminérgicos,
presenta las ventajas, frente a los análogos de somatostatina, de su administración oral y de su menor coste, aspectos importantes al tratarse de fármacos que se emplean en tratamientos prolongados.
El paciente presentó una moderada reducción del tamaño tumoral al cabo de 2 años de tratamiento. Al contrario de lo que sucede en los prolactinomas, los
agonistas dopaminérgicos rara vez reducen el tamaño
de los adenomas secretores de GH. En un análisis de diez
estudios se encontró una reducción del tamaño tumoral
en el 29 % de los pacientes tratados con bromocriptina
[11]. En lo que concierne a la quinagolida, con los datos
16
NOVAENDO
actualmente disponibles en la bibliografía, no es posible
extraer conclusiones definitivas sobre los cambios en el
tamaño tumoral inducidos por el tratamiento prolongado con este agonista dopaminérgico [5, 8, 9].
En resumen, en el paciente comentado la quinagolida
ejerció un efecto cuantitativamente importante sobre
los valores hormonales, rápido, mantenido a lo largo del
tiempo y carente de efectos secundarios, acompañado
de una moderada acción reductora del tamaño del adenoma. Esto inidica que en los casos de adenomas hipofisarios mixtos secretores de GH y prolactina, la quinagolida puede ser una opción terapéutica de elección
para el control de la hipersecreción hormonal persistente o recurrente tras cirugía transesfenoidal.
Comentario
El caso destaca que los agonistas dopaminérgicos tienen aún algún papel terapéutico en la acromegalia.
Además de en los tumores mixtos de hormona de crecimiento (GH) y prolactina (PRL) como el paciente que
se expone, deben ser probados en aquellos pacientes
que tras la cirugía transesfenoidal permanezcan activos y con valores moderados de GH e IGF-1 y resto
tumoral limitado.
Bibliografía
1. Díez JJ. Conceptos actuales en el diagnóstico y tratamiento
de la acromegalia. Rev Clín Esp 1996; 196: 622-635.
2. García-Uría J, Lucas T, Cuerda C, Pineda E, Estrada J, Bravo
G. Acromegaly: long-term surgical results in 300 patients.
J Endocrinol Invest 1997; 20 (supl. 7): 98.
3. Díez JJ, Iglesias P. Current management of acromegaly. Exp
Op Pharmacother 2000. En prensa.
4. Melmed S, Ho K, Klibanski A, Reichlin S, Thorner M. Recent
advances in pathogenesis, diagnosis, and management of
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3395-3402.
5. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Di Sarno A, Cerbone G,
Sarnacchiaro F y cols. Effect of different dopaminergic
agents in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82: 518-523.
6. Fahlbusch E, Honegger J, Buchfelder M. Surgical management of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;
21: 669-692.
7. Newman CB. Medical therapy for acromegaly. Endocrinol
Metab Clin North Am 1999; 28: 171-190.
8. Chiodini PG, Attanasio R, Cozzi R, Dallabonzana D, Oppizzi
G, Orlandi P, Strada S, Liuzzi A. CV 205-502 in acromegaly.
Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128: 389-393.
9. Lombardi G, Colao A, Ferone D, Sarnacchiaro F, Marzullo P,
Di Sarno A y cols. CV 205-502 treatment in therapy-resistant
acromegalic patients. Eur J Endocrinol 1995; 132: 559-564.
10. Jaquet P. Evidence for dopamine agonists in the treatment
of acromegaly. J Endocrinol 1997; 155: S59-S60.
11. Jaffe CA, Barkan AL. Treatment of acromegaly with dopamine
agonists. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 713-735.
16
Casos clínicos
Absceso hipofisario recidivante
C. Blanco, J. Estrada, *J. Álvarez
Servicio de Endocrinología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. *Clínica Puerta de Hierro. Madrid
Resumen
Se presenta el caso de una mujer joven con una masa hipofisaria que resultó ser un absceso y requirió varias
intervenciones transesfenoidales. Aunque ante una masa hipofisaria se piensa automáticamente en un adenoma hipofisario, siempre debe plantearse un pequeño diagnóstico diferencial, que incluya al absceso hipofisario. Las características radiológicas y la presencia de diabetes insípida orientan hacia absceso aun en ausencia de infección detectable.
L
os abscesos hipofisarios constituyen una enfermedad rara, y hasta la actualidad sólo se han descrito
menos de 100 casos [1-11]. El diagnóstico preoperatorio
es difícil, ya que tanto la forma de presentación como la
imagen radiológica son a menudo indistinguibles de
otras lesiones expansivas selares más frecuentes, principalmente adenomas hipofisarios. Se presenta un caso
de absceso hipofisario recidivante y se discuten los resultados clínicos y radiológicos más relevantes en el
diagnóstico diferencial con los adenomas hipofisarios.
Caso clínico
Una mujer de 27 años consultó en abril de 1994 a su
oftalmólogo por disminución de la visión lateral.
Además, refería cefalea retrocular diaria y fiebre de
hasta 39 ºC, sin foco ni datos de meningismo, que cedió
con tratamiento antibiótico empírico. En febrero del
mismo año había tenido un feto muerto a las 35 semanas de gestación por desprendimiento de placenta con
anemización posterior que no requirió transfusión.
Desde el parto estaba en amenorrea y refería poliuria,
polidipsia y nicturia. Se realizó campimetría que mostró hemianopsia bitemporal, por lo que se solicitó resonancia magnética (RM), observando la presencia de
una masa selar con expansión supraselar. La paciente
fue remitida a endocrinología para valoración con los
siguientes resultados analíticos: Na, 140 mEq/l; K, 4,1
mEq/l; osmolaridad en plasma, 293 mOsm/kg; osmolaridad en orina, 146 mOsm/kg; cortisol en plasma, 2,2
µg/dl; PRL, 103 ng/ml; LH < 0,5 UI/l; FSH, 1,7 UI/l; T4
libre, 0,73 ng/dl; TSH, 0,76 µUI/ml.
Con el diagnóstico de presunción de macroadenoma hipofisario con panhipopituitarismo, elevación de
PRL secundaria a compresión del tallo hipofisario y
diabetes insípida, la paciente fue remitida a neurocirugía. Fue intervenida mediante abordaje transesfenoidal en 1994, con salida de material purulento al
abrir la duramadre. En la intervención no se observó
tumor y el diagnóstico anatomopatológico del material resecado fue tejido necrótico. La paciente fue dada
de alta con levotiroxina (100 µg/día), hidroaltesona (30
mg/día), estrógenos y progestágenos combinados y
desmopresina intranasal (0,05 ml/día).
En la RM realizada 3 meses después se encontró una
lesión expansiva selar con crecimiento supraselar de
naturaleza quística-necrótica hipointensa con respecto al parénquima cerebral en T1, que tras la administración de gadolinio mostraba realce periférico con
amplia zona central hipocaptante compatible con degeneración quística o necrosis. Fue reintervenida por
vía transesfenoidal con salida espontánea de tejido
blanco cremoso. El examen histológico no reveló células tumorales, sino células inflamatorias y tejido hipofisario normal.
En 1996 tuvo un embarazo gemelar previa estimulación ovárica con gonadotropinas e inseminación intrauterina. En el puerperio fue remitida al servicio de
endocrinología de nuestro centro para seguimiento. La
paciente se encontraba asintomática con el tratamiento hormonal sustitutivo mencionado anteriormente
salvo persistencia de poliuria y nicturia, por lo que se
aumentó la dosis de desmopresina. Los valores hormonales eran los siguientes: TSH < 0,06; T4 libre, 1,36 ng/dl
(con levotiroxina 100 µg/día); FSH, 0,4 UI/l; LH < 0,5
UI/l; E2 < 40 pg/ml; cortisol plasma, 3,1 µg/dl; ACTH, 3
pg/ml. Se realizó campimetría que demostró cuadrantopnosia bitemporal superior y RM que mostraba la
presencia de una masa selar con extensión supraselar
que contactaba con el quiasma de características similares a la observada tras la primera intervención (fig. 1).
NOVAENDO
17
Casos clínicos
A y sagital (B).
B Resonancia
FIGURA I • Plano coronal (A)
magnética en T1 tras la administración de gadolinio. Masa selar
con expansión supraselar y zona central hipocaptante con
aumento de la captación periférica del contraste. Ausencia de
hiperintensidad de señal correspondiente a neurohipófisis.
A
de la silla turca y que se mantenía estable, con zonas
marcadamente hiperintensas que probablemente corresponden a material de relleno introducido en la cirugía. No se ha observado recuperación de la función
hipofisaria, manteniendo el mismo tratamiento comentado previamente al que se añadió GH en 1999 al
comprobar déficit de la misma y ser aceptada para tratamiento por parte del comité de hormona del crecimiento.
Discusión
B
Con la sospecha de absceso hipofisario fue remitida de
nuevo a neurocirugía. En julio de 1997 fue reintervenida por vía transesfenoidal y se comprobó la presencia
de un absceso semisólido en el interior de la silla turca
y una fístula del líquido cefalorraquídeo anterior y superior. Se procedió a la evacuación del tejido necrótico
y cierre de la fístula. Tras la intervención fue tratada con
antibióticos por vía intravenosa de forma empírica. La
campimetría posterior fue normal. En sucesivas RM
realizadas durante el seguimiento se observó la presencia de contenido selar que no excedía los márgenes
18
NOVAENDO
La mayoría de los abscesos hipofisarios se producen
en una glándula previamente normal, aunque en un
tercio de los casos se asocian a otras lesiones selares,
como adenomas hipofisarios, craneofaringiomas o
quistes de la hendidura de Rathke, que se infectan de
forma secundaria [1, 7, 10]. La necrosis posparto y la
necrosis aséptica de un adenoma hipofisario también
se han relacionado en la formación de abscesos [6].
Con frecuencia se desarrollan por extensión directa de
una infección en estructuras adyacentes como el seno
esfenoidal [11]. Otras veces se asocian a meningitis o
bacteriemia [3, 4]. Sin embargo, a menudo no hay signos evidentes de infección y los cultivos del material
aspirado son negativos en más del 50 % de los casos o
aíslan patógenos contaminantes [2, 5].
En nuestra paciente no se observó tejido tumoral en
las repetidas intervenciones. Los antecedentes de desprendimiento de placenta y su asociación temporal
con el inicio de los síntomas, orientan a la necrosis posparto como manifestación inicial. Posteriormente, la
hipófisis lesionada pudo infectarse de forma secundaria por vía hematógena ante la presencia de fiebre elevada en el puerperio sin foco infeccioso próximo
aparente. Las fístulas del líquido cefalorraquídeo también predisponen a la formación de abscesos. La fístula encontrada en nuestra paciente en la última
intervención pudo ser una secuela de las cirugías previas y participar en la recidiva del absceso.
Los síntomas de presentación de los abscesos hipofisarios son con frecuencia indistinguibles de los producidos por los adenomas [4]. Incluyen cefalea,
alteraciones visuales e hipopituitarismo de grado variable, todos ellos presentes en nuestro caso, en que el
déficit visual fue el motivo de consulta. Sin embargo,
la diabetes insípida es extremadamente rara en los
adenomas hipofisarios, mientras que está presente
en el 50 % de los abscesos [2]. Nuestra paciente tenía
diabetes insípida desde el inicio del cuadro y en la RM
no se observaba la hiperintensidad de señal característica de la neurohipófisis, hallazgo que se ha señalado como indicativo de absceso [1].
En la RM sin contraste los abscesos pueden ser interpretados como adenomas hipofisarios, puesto que
comparten ciertas similitudes radiológicas. En imágenes obtenidas en T1 son isointensos o moderadamen-
Casos clínicos
te hipointensos con respecto al parénquima cerebral e
hiperintensos en T2. Las imágenes obtenidas tras la
administración de gadolinio, con captación periférica
en anillo y zona central hipointensa o isointensa con
respecto al parénquima cerebral, orientan más al diagnóstico de absceso. Sin embargo, este hallazgo tampoco es específico, ya que adenomas hipofisarios
necrosados, quistes de la hendidura de Rathke o craneofaringiomas intraselares pueden producir una
imagen similar [1, 2, 12]. La presencia de engrosamiento del tallo hipofisario, en especial si se asocia a
masa intraselar quística, debe hacer sospechar el diagnóstico de absceso [2].
En conclusión, ante una masa hipofisaria debe considerarse la posibilidad de un absceso hipofisario en el
diagnóstico diferencial, aun en ausencia de signos de
infección. La presencia de diabetes insípida y la RM
tras contraste pueden resultar particularmente útiles
para orientar el diagnóstico.
Comentario
Ilustra el caso la necesidad de pensar en otras posibilidades y establecer un diagnóstico diferencial mínimo
ante toda masa hipofisaria.
Bibliografía
1. Wolansky LJ, Gallagher JD, Heary RF, Malantic GP,
Dasmahapatra A, Shaderowfsky PD, Budhwani N. MRI of
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
pituitary abscess: two cases and review of the literature.
Neuroradiology 1997; 39: 499-503.
Kashiwagi N, Fujita N, Hirabuki N, Tanaka H, Sato T, Sato M,
Nakamura H. MR findings in three pituitary abscesses. Case
reports. Acta Radiol 1998; 39: 490-493.
Guillaume D, Stevenaert A, Grisar T, Doyer P, Reznik M.
Pituitary abscess with recurrent aseptic meningitis. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 925-926.
Ford J, Torres LF, Cox T, Hayward R. Recurrent sterile meningitis caused by a pituitary abscess. Postgrad Med J 1986; 62:
929-931.
Bjerre P, Riishede J, Lindholm J. Pituitary abscess. Acta
Neurochir (Wien) 1983; 68: 187-193.
Selosse P, Mahler C, Klaes RL. Pituitary abscess. Case report.
J Neurosurg 1980; 53: 851-852.
Bognar L, Szefert GT, Fedorcsak I, Pasztor E. Abscess formation in Rathke´s cleft cyst. Acta Neurochir (Wien) 1992; 117:
70-72.
Sidhu PS, Kingdon CC, Strickland NH. Case report: CT scan
appearances of a pituitary abscess. Clin Radiol 1994; 49:
427-428.
Gokalp HZ, Deda H, Baskaya MK, Bulay O, Erekul S. Pituitary
abscesses. Report of three cases. Neurosurg Rev 1994; 17:
199-203.
Gomez PJ, Eiras J, Carcavilla LI. Intrasellar abscess into a
cyst of the Rathke´s pouch. Neurochirurgie 1981; 27: 201205.
Shono T, Nishio S, Muratani H, Yasuda T, Fukui M, Moutai K.
Pituitary abscess secondary to isolated sphenoid sinusitis.
Minim Invasive Neurosurg 1999; 42: 204-206.
Freda PU, Post KD. Differential diagnosis of sellar masses.
Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28 (1): 81-117.
NOVAENDO
19
Casos clínicos
Gestación en mujer acromegálica
tratada con análogos de somatostatina
y bromocriptina
E. Boix, A. Picó*
Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante
*Departamento de Medicina. Universidad Miguel Hernández. Alicante
Resumen
El embarazo en las pacientes acromegálicas es poco frecuente; sólo se han publicado 62 casos. Se describe un
embarazo en una paciente acromegálica con hiperprolactinemia y enfermedad activa, tras cirugía y radioterapia cuando se logró controlar su enfermedad con análogo de somatostatina y agonista dopaminérgico y reanudó la función gonadal normal a pesar del diagnóstico previo de déficit de gonadotropinas.
L
a acromegalia produce alteraciones en el eje gonadotropo con irregularidades menstruales e infertilidad secundaria asociada. La disponibilidad de
análogos de la somatostatina y, sobre todo, de los análogos de acción prolongada, como el lanreótide, que
facilitan una mayor adherencia al tratamiento, ha supuesto un importante avance en el tratamiento de la
acromegalia, permitiendo un aumento sustancial de
la proporción de acromegálicos que cumplen criterios
clínicos y bioquímicos de curación, lo que debería promover la fertilidad en estos enfermos.
Se presenta el caso de una mujer acromegálica, con
gestación tras tratamiento de la acromegalia con el
análogo de la somatostatina de acción prolongada,
lanreótide.
Caso clínico
horas con los siguientes resultados: concentración integrada de GH, 47,7 ng/ml (VN, 0 ng/ml); PRL, 27,9
ng/ml (VN, 1,8-16 ng/ml) e IGF-1 1.624 ng/ml (VN,
112-450 ng/ml) (fig. 1). Los ejes tirotropo y corticotropo se encontraban indemnes. No se observó respuesta
paradójica de GH frente al test de TRH. Una tomografía computarizada (TC) craneal puso de manifiesto
una masa de 5 × 2,5 cm con extensión supraselar, infraselar y a senos cavernosos (fig. 2).
La paciente fue sometida a cirugía transesfenoidal
con resección tumoral parcial. Tras la cirugía la paciente presentó hipopituitarismo, por lo que se inició trata-
FIGURA I • Sobrecarga oral de glucosa.
GH ng/ml
35
30
Mujer de 21 años que consultó por cefalea, ptosis palpebral izquierda y diplopía de inicio brusco. En la anamnesis dirigida refería amenorrea de 5 meses de
evolución, parestesias en las manos e hipersudación. No
refería incremento de partes acras ni otros síntomas de
disfunción endocrina. En la exploración física la paciente presentaba galactorrea bilateral a la expresión mamaria, así como una parálisis del III par craneal derecho.
Se realizó una prueba de sobrecarga oral de glucosa
(fig. 1) y un estudio de secreción espontánea de hormona del crecimiento (GH) desde las 22 horas a las 8
20
NOVAENDO
25
20
15
10
5
0
Basal
30 min
60 min
GH ng/ml
90 min
120 min
Casos clínicos
FIGURA 2 • Tomografía axial computarizada
craneal de la paciente donde se visualiza el
gran macroadenoma hipofisario con extensión
lateroselar invadiendo senos cavernosos.
se suspendió el tratamiento con lanreótide y bromocriptina. Se mantuvo tratamiento sustitutivo con hidroaltesona y levotiroxina. Durante el embarazo los
títulos de GH e IGF-1 se mantuvieron estables con cifras inferiores a 5 y 600 ng/ml respectivamente. Los valores de PRL se mantuvieron entre 18 y 25 ng/ml. Se
modificó el régimen de insulinoterapia para conseguir
un control metabólico óptimo, incrementándose las
necesidades de insulina entre el 100-250 %. Los controles tensionales durante el embarazo fueron normales.
En el segundo trimestre de la gestación la paciente presentó cefalea intensa y alteraciones inespecíficas en los
campos visuales con campimetrías normales. No se observaron cambios en el tamaño tumoral evaluado mediante RM. Pese a ello se reinició bromocriptina a dosis
de 15 mg/día, con lo que desapareció la sintomatología. A las 36 semanas se practicó cesárea electiva, con
recién nacido varón de 3.300 g sin complicaciones. La
RM posparto tampoco reveló aumento tumoral. La
evaluación hormonal posparto fue: PRL, 1 ng/ml; IGF1, 562 ng/ml, y GH, 1,6 ng/ml. Las necesidades de insulina se redujeron a dosis pregestacionales. Se mantuvo
tratamiento con bromocriptina y la paciente reinició
menstruaciones normales a los 3 meses de la cesárea.
Material y métodos
miento sustitutivo con hidroaltesona (20 mg/día), levotiroxina (100 µg/día) y anovulatorios orales. Ante la
persistencia de restos tumorales y valores poscirugía
elevados de GH, IGF-1 y PRL (28 ng/ml; 840 ng/ml; 20
ng/ml, respectivamente) se administró radioterapia
con acelerador lineal, recibiendo un total de 50 Gy, y se
inició tratamiento con bromocriptina (15 mg/día) y octreótide (100 µg/8 horas). Al mes de iniciado el tratamiento, los valores de PRL se normalizaron.
Tres meses después la paciente reingresó por poliuria, polidipsia y pérdida de peso. La glucemia plasmática era de 306 mg/dl, la cetonuria mayor de 150 mg/dl,
pH 7,31 y HCO3 de 26,2 mmol/l. Anticuerpos anti-GAD
40 U/ml (VN, 0) y antiislote pancreático 20 U JDF (VN,
0). La paciente fue diagnosticada de diabetes mellitus
tipo 1, iniciándose insulinoterapia.
Un año tras el diagnóstico de la acromegalia se sustituyó el octreótide por 30 mg de lanreótide intramuscular cada 14 días, manteniendo el resto del tratamiento
sin cambios.
Once meses después de iniciar el tratamiento con lanreótide la paciente quedó gestante. Por decisión propia
había suspendido el tratamiento con anovulatorios 3
meses antes. Las concentraciones de GH e IGF-1 previas a la gestación eran 3,6 y 592 ng/ml respectivamente. Inmediatamente después de conocerse la gestación
Para la determinación de GH se utilizó IRMA
Hybritech. Los valores de IGF-1 se determinaron mediante RIA de Nichols. Las concentraciones de PRL se
midieron mediante RIA.
Los anticuerpos anti-GAD se determinaron mediante RIA.
Discusión
La amenorrea e infertilidad son hallazgos frecuentes
en la acromegalia. Diferentes mecanismos patogénicos pueden ser responsables de ésta. La existencia de
una masa hipofisaria puede producir hipopituitarismo con disminución de la reserva hipofisaria de gonadotropinas. La hiperprolactinemia, que hasta en un
30-40 % de los casos acompaña a la acromegalia, puede
producir disfunción del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Por último, GH e IGF-1 también parecen tener
un papel en la regulación de la función ovárica [1].
La introducción de los análogos de la somatostatina
en el tratamiento de la acromegalia, sobre todo de los
fármacos depot de larga duración, ha modificado sustancialmente la estrategia terapéutica de esta enfermedad, hasta el punto de relegar la radioterapia a
situaciones muy concretas, como es la resistencia a dichos fármacos. Existe más experiencia con octreótide,
pero recientemente en Europa se dispone de análogos
de larga duración, lanreótide LP y octreótide LAR, que
presentan la ventaja adicional frente a aquél de poder
NOVAENDO
21
Casos clínicos
administrarse de forma depot cada 10-14 o 28 días.
Actualmente, se dispone ya de estudios que han observado una reducción de la GH con lanreótide por debajo de 5 ng/ml en un 50-90 % de los pacientes tratados
[2]. El octreótide LAR consigue valores de GH inferiores a 2,5 ng/ml y valores normales o casi normales de
IGF-1 en un 33 y un 66 % de pacientes respectivamente [3]. Este elevado grado de control de la enfermedad
debe facilitar la posibilidad de embarazo en las mujeres acromegálicas. La paciente descrita recuperó la
función hipofisogonadal durante el tratamiento con
bromocriptina y lanreótide, lo cual indica que el hipogonadismo previo poscirugía y posradioterapia era secundario al efecto directo de la GH y/o la PRL sobre la
reserva de gonadotropinas, más que al efecto masa del
tumor sobre el tallo o a la yatrogenia provocada por la
cirugía o la radioterapia.
De los 62 casos descritos de embarazo hasta la fecha
en pacientes acromegálicas, éstos se han conseguido en
diferentes contextos clínicos de la enfermedad, desde
enfermas no diagnosticadas previamente a enfermas
tratadas con bromocriptina, octreótide y cirugía transesfenoidal, con tratamiento para la fertilidad o sin él. En
los últimos 10 años se han descrito 8 casos de embarazo
tras tratamiento con octreótide [4-7] y un caso tras tratamiento con lanreótide [8], siendo éste el segundo caso
descrito de embarazo tras tratamiento con lanreótide
[9]. En todos los casos, excepto en dos, el octreótide se
suspendió cuando se confirmó el embarazo. La exposición fetal durante el primer mes de embarazo no indujo
malformaciones. Tampoco se observaron complicaciones en los 2 casos en los que el octreótide se mantuvo
durante la gestación. En el presente caso no se observó
complicación alguna por la exposición fetal durante el
primer mes a lanreótide, aun asumiendo los efectos más
prolongados en forma de depot, ni a la bromocriptina,
que por su parte tampoco ha demostrado efectos teratógenos en estudios previos, incluso en casos en los que
se ha utilizado durante todo el embarazo. Aun así, y
hasta que se disponga de más resultados, los análogos
de la somatostatina deben ser suspendidos preventivamente una vez confirmada la gestación.
22
NOVAENDO
Comentario
Se trata de un caso excepcional. Destaca la coexistencia de acromegalia y embarazo y el valor para favorecer esta situación de los nuevos tratamientos médicos
de la acromegalia y la dificultad de diagnosticar déficit de gonadotropinas en presencia de hiperprolactinemia y elevación de GH e IGF-1 y la necesidad de reevaluar el mismo cuando el tratamiento médico logra normalizar los valores.
Bibliografía
1. Díez JJ. Lanreótide: una nueva opción terapéutica en la
acromegalia. Med Clin (Barc) 1996; 107: 257-269.
2. Giustina A, Zaltieri G, Negrini F, Wehrenberg WB. The pharmacological aspects of the treatment of acromegaly.
Pharmacol Res 1996; 34: 247-268.
3. Cozzi R, Dallabonzana D, Attanasio R, Barausse M, Oppizzi
G. A comparison between octreotide-LAR and lanreotideSR in the chronic treatment of acromegaly. Eur J. Endocrinol
1999; 267-271.
4. Herman-Bonert V, Seliverstov M. Melmed S. Pregnancy in
acromegaly: successful therapeutic outcome. J Clin
Endocrinol Metab 1998; 83: 727-731.
5. Montini M, Pagani G, Gianola D, Pagani MD, Piolini R,
Camboni MG. Acromegaly and primary amenorrea: ovulation and pregnancy induced by SMS 201-995 and bromocriptine. J Endocrinol Invest 1990; 13: 193.
6. Colao A, Merola B, Ferone D, Lombardi G. Acromegaly. J Clin
Endocrinol Metab 1997; 82: 2777-2781.
7. Mozas J, Ocon E, López de la Torre M, Suárez AM, Miranda
JA, Herruzo AJ. Int J Gynaecol Obstet 1999; 65: 71-73.
8. De Menis E, Billeci D, Marton E, Gussoni G. Uneventful
pregnancy in an acromegalic patient treated with slow-release lanreotide: a case report. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 1489.
9. Sánchez R, Boix E, Navarro P, Picó A. Gestación en una paciente acromegálica tratada con lanreótide y bromocriptina. Med Clin (Barc) 1999; 113: 198.
Casos clínicos
Mujer de 44 años
con incidentaloma pancreático
A. Rodrigo, M. Civera, J. T. Real, M. Catalá
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad de Valencia
Resumen
Los incidentalomas son tumores encontrados de forma casual por la práctica de exploraciones complementarias, generalmente radi0lógicas, como ecografías, resonancia magnética o tomografías computarizadas. Estos
tumores afectan frecuentemente al sistema endocrino y plantean importantes dudas en cuanto a su diagnóstico, tratamiento y seguimiento. En la actualidad, necesitamos estudios de seguimiento a largo plazo para definir correctamente las mínimas pruebas diagnósticas a practicar ante la presencia de estos tumores.
L
os tumores endocrinos pancreáticos son raros, con
una incidencia global de 1 por cada 100.000 habitantes y año [1]. Los insulinomas se presentan en 1 de
cada 250.000 habitantes/año, los gastrinomas en 1
de cada 2 millones de habitantes/año y los vipomas
en 1/10 millones/año.
En la mayor parte de los casos el diagnóstico se debe
a las manifestaciones clínicas por la producción hormonal; síndrome de Zollinger-Ellison en el caso de
hiperproducción de gastrina, hipoglucemias por hiperproducción de insulina, etc. Sólo el 25 % de los tumores endocrinos pancreáticos son no funcionantes,
es decir, no se asocian a valores plasmáticos elevados
de ninguna hormona, y pueden ser inmunohistoquímicamente positivos o negativos para determinadas
hormonas [2]. En estos casos el efecto masa de la lesión
puede producir síntomas y llevar al diagnóstico de la
tumoración.
Se presenta el caso clínico de una paciente con un
incidentaloma pancreático, que resultó ser un tumor
neuroendocrino no funcionante.
Caso clínico
Se trataba de una mujer de 44 años, con antecedentes de obesidad e hipertensión arterial tratada con verapamilo y trandolapril, que fue incluida en un ensayo
clínico aleatorizado cuyo protocolo exigía la realización de una ecografía abdominal. En ésta se apreció
una tumoración bien delimitada de 4 × 2,5 cm de localización entre cabeza y cuerpo pancreático.
En la anamnesis dirigida no se encontró ningun síntoma atribuible a dicha tumoración. La exploración física mostró una obesidad grado III (índice de masa
corporal, 37,8 ), presión arterial de 130/80 mmHg, y no
se palpaban masas ni visceromegalias en el abdomen.
El resto de la exploración por aparatos fue normal.
Ante los hallazgos descritos se solicitó una tomografía computarizada (TC) abdominal que mostró una
imagen nodular en la cabeza pancreática de 30 × 50
mm que alteraba la morfología de la glándula, no habiendo adenopatías retroperitoneales ni nodularidad
hepática. En la resonancia magnética (RM) abdominal también practicada se observó una tumoración de
5 × 2,5 cm de diámetro, hiperintensa respecto al resto
de la glándula en T2 con supresión grasa. Tras la administración de contraste, se apreció una captación intensa del mismo que se homogeneizó posteriormente
con la glándula pancreática. No se observó infiltración grasa ni de las estructuras vecinas.
El hemograma, hemostasia, bioquímica, antígeno
carcinoembrionario (Ca 19.9) y alfafetoproteína se
encontraba en los límites normales. Las determinaciones hormonales de insulina (8 µU/ml), péptido C
(2,31 ng/ml), glucosa (98 mg/dl), gastrina (49,9 pg/ml),
glucagón (118 pg/ml), VIP (20,8 pmol/l), PP (33,8
pmol/l) y somatostatina (31,7 pg/ml) fueron normales. Asimismo, se practicó una punción con aguja fina
guiada ecográficamente, cuya citología fue compatible con un tumor neuroendocrino.
Ante el diagnóstico de tumor pancreático neuroendocrino no productor, la paciente fue intervenida
quirúrgicamente, y se practicó una pancreatectomía
NOVAENDO
23
Casos clínicos
casi total (aproximadamente el 95 % de la glándula) y
colecistectomía. El informe anatomopatológico fue
de neoformación pancreática de 3,5 cm de diámetro
formada por células poligonales o cilíndricas con núcleos pleomórficos y nucléolos evidentes, dispuestas
en trabéculas y cordones. La tumoración se encontraba rodeada por una cápsula fibrosa irregular infiltrada
por lengüetas neoplásicas, pero sin alcanzar los bordes de resección. La inmunohistoquímica reveló positividad para enolasa neuronal específica (ENE) y
gastrina, y fue negativa para insulina, VIP, somatostatina, glucagón, S-100 y serotonina.
Como complicaciones posoperatorias la paciente
desarrolló una diabetes mellitus pancreopriva, que requirió la administración de insulina NPH en bajas
dosis con un excelente control glucémico (última
HbA1c. 5,6 %).
Con el diagnóstico final de gastrinoma pancreático
no productor se ha realizado el seguimiento clínico de
la paciente durante 2 años con TC semestrales y determinaciones hormonales. No han aparecido imágenes
sospechosas de recidiva en las pruebas de imagen
practicadas ni alteraciones en los valores de gastrina.
Tampoco se ha detectado desde un punto de vista clínico, hormonal y por técnicas de imagen otras tumoraciones asociadas a MEN 1.
Discusión
Desde el punto de vista funcional, los tumores endocrinos pancreáticos suelen ser productores de más de
una hormona. El predominio de una de ellas condiciona las manifestaciones clínicas del cuadro y su denominación [3]. Entre estos tumores con expresividad
clínica hormonal, los más frecuentes por orden de frecuencia son: insulinomas, gastrinomas, VIPomas, glucagonomas y somatostatinomas [4].
Dada la positividad en la inmunohistoquímica de
la ENE y la gastrina, queda clara la naturaleza neuroendocrina del tumor de esta paciente. Sin embargo,
la forma del diagnóstico y las características del caso
son del todo atípicas. Se trata de un incidentaloma
pancreático, cuya prevalencia en autopsias varía del
0,5 al 3 % [2]. Según diferentes autores este tumor podría incluirse entre los no funcionantes al no detectar
valores plasmáticos elevados de gastrina o entre los
gastrinomas si se considera su positividad para esta
hormona en la inmunohistoquímica practicada [5].
Esta diferente clasificación determina las variaciones
en la prevalencia y supervivencia entre las series publicadas.
Los gastrinomas son tumores neuroendocrinos productores de gastrina que causan por lo general el síndrome de Zollinger-Ellison. Este síndrome suele ser
más común en varones con una edad media de presentación de 50 años [6]. En el 20 al 25 % de los casos
los pacientes presentan un MEN 1 [7].
24
NOVAENDO
Por otra parte, es extremadamente infrecuente que un
gastrinoma no se asocie a un síndrome de ZollingerEllison [5], como es el caso de la paciente presentada.
Además, aproximadamente el 60 % de los gastrinomas
[3, 5, 8] y el 70 % de los tumores no funcionantes [2, 8] son
malignos. En estos tumores la malignidad viene determinada por el desarrollo de metástasis hepáticas [2, 3,
5]. Los gastrinomas pancreáticos son con frecuencia mayores de 3 cm y se asocian con metástasis hepáticas. Sin
embargo, la paciente comentada no presentó metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico ni en su evolución, a pesar del considerable tamaño del tumor.
Es posible que si se hubiera dejado esta tumoración
a su evolución natural, la paciente hubiese desarrollado por el tamaño tumoral un síndrome debido al
efecto masa con dolor abdominal, ictericia, pérdida
de peso, e incluso hemorragia por varices esofágicas
debidas a hipertensión portal y metástasis hepáticas.
También se han descrito casos de pancreatitis aguda
[2]. Estos datos, junto a la alta frecuencia de malignidad, justifican la necesidad de un tratamiento quirúrgico a pesar de la ausencia de sintomatología hormonal y compresiva.
En el supuesto de que la paciente desarrollase metástasis en la evolución de su enfermedad se podría intentar quimioterapia con estreptozotozina sola o
asociada a 5-fluorouracilo [9], o el uso de análogos de
la somatostatina [2, 3].
En resumen, se trata de una presentación atípica de
un gastrinoma sin síndrome de Zollinger-Ellison aparentemente benigno.
Comentario
En el caso presentado se trató de un gastrinoma no
productor. Lo interesante del caso clínico es, por una
parte, el descubrimiento casual del tumor en una mujer
joven asintomática, la benignidad del mismo pese al
tamaño tumoral y a tratarse de un gastrinoma, y finalmente la baja prevalencia de estos tumores neuroendocrinos.
Bibliografía
1. Krejs GJ. Non-insulin-secreting tumors of the gastroenteropancreatic system. En: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg
HM, Larsen PR, eds. Williams textbook of Endocrinology.
Filadelfia: Saunders, 1998; 1663-1673.
2. Varas Lorenzo MJ. PPoma y tumores pancreáticos endocrinos
no funcionantes. En: Varas Lorenzo MJ, ed. Endocrinología
gastroenteropancreática. Madrid: SMAR, 1997; 379-395.
3. Vassilopoulou-Sellin R, Alani J. Islet cell tumors of the pancreas. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23: 53-65.
4. Solcia E, Fiocca R, Rindi G, Villani L, Cornaggia M, Cappella
C. The pathology of the gastrointestinal endocrine system.
Endocrinol Metab Clin North Am 1993; 22: 795-821.
Casos clínicos
5. Jensen RT. Gastrointestinal endocrine tumors. Gastrinoma.
Baillière´s Clin Gastroenterol 1996; 10: 603-643.
6. Hammami M. Assesing the cure of the Zollinger-Ellison syndrome after gastrinoma resection. Ann Intern Med 1994;
120: 165.
7. Shepherd JJ. The natural history of multiple endocrine neoplasia type I: Highly uncommon or highly unrecognized.
Arch Surg 1991; 126: 935-952.
8. Norton JA, Doppman JL, Jensen RT. Curative resection in
Zollinger-Ellinson syndrome: Results of a 10 year prospective study. Ann Surg 1992; 215: 8-18.
9. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, y cols. Streptozotocindoxorrubicin, streptozotocin-fluorouracil or chlorozotocin
in the treatment of advances islet cell carcinoma. N Engl J
Med 1992; 326: 563-565.
NOVAENDO
25
ES 3012 LAR 89 SEP 02 20 - Julio 2000
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Tel. 93 306 42 00
www.pharma.es.novartis.com