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1 INTRODUCCIÓN METODOLOGÍA DE ELABORACIÓN DE LA GUÍA Las recomendaciones que se hacen esta guía se basan en la revisión de la literatura científica acerca del tema y la opinión consensuada de los firmantes de la misma y se clasifican en grados según el nivel de evidencia en que están sustentadas. La metodología seguida para su redacción ha sido la siguiente: Cada una de las secciones ha sido asignada a uno de los autores en función de su área específica de actividad profesional y de su experiencia personal. Cada uno de los autores realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva destinada a extraer las evidencias refrendadas por la literatura en su tema particular. Las bases de datos utilizadas por todos los autores fueron: MEDLINE Cochrane-library Bases de datos de Guías de Práctica Clínica … A continuación los autores redactaron el texto de cada sección y extrajeron las evidencias y recomendaciones científicas clasificándolas de acuerdo con las normas para la elaboración de guías de práctica clínica publicadas por la European Federation of Neurological Societies [1] que se resumen en las Tablas 1 y 2: Ia. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Ib. Al menos un ensayo clínico controlado, aleatorizado, bien diseñado. IIa. Al menos un ensayo clínico controlado, bien diseñado pero no aleatorizado. IIb. Al menos un estudio experimental bien diseñado. III. Estudio descriptivo no experimental. IV. Informes de comités de expertos y opiniones o experiencia clínica de expertos. Tabla 1. Clasificación de los niveles de evidencia [1] 2 A. Extremadamente recomendable. Basada en nivel de evidencia de tipo Ia, Ib. B. Recomendación favorable. Basada en nivel de evidencia de tipo IIa, IIb. C. Recomendación favorable pero no concluyente. Basada en observaciones clínicas y series de casos y opinión de expertos. No hay estudios clínicos de buena calidad directamente aplicables. Tabla 2. Grados de recomendación [2] Las recomendaciones de grado A y B se basan en un alto grado de evidencia pero solamente atañen a un pequeño porcentaje de las decisiones que es necesario tomar en la práctica clínica, por lo cual para que una guía sea útil es necesario hacer recomendaciones basadas en menor grado de evidencia científica y en la opinión de los expertos, como son las de grado C. Las distintas secciones fueron revisadas y uniformadas de forma independiente por dos de los autores y posteriormente matizadas durante una reunión presencial en la que participaron todos los autores. La guía se estructura en 6 secciones que intentan abordar todas las cuestiones relevantes en el tratamiento de la epilepsia y de las crisis epilépticas. Estos apartados son: 1. Principios generales para el inicio y cese del tratamiento antiepiléptico. 2. Principios farmacológicos del tratamiento antiepiléptico crónico. 3. Terapéutica antiepiléptica crónica en el adulto. 4. Terapéutica antiepiléptica crónica en la infancia. 5. Terapéutica antiepiléptica en situaciones especiales. i. Tratamiento de los síndromes epilépticos en situaciones especiales ii. Terapéutica de las crisis epilépticas en situaciones especiales. 6. Estrategias terapéuticas en epilepsia refractaria. 3 Sección 1. PRINCIPIOS GENERALES PARA EL INICIO Y CESE DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO En esta sección de la guía se abordarán cuestiones relativas a la evaluación del paciente con una primera crisis epiléptica (CE), así como al inicio y supresión de la medicación antiepiléptica. En la bibliografía sobre el tema se utilizan una serie de conceptos que conviene precisar antes de iniciar cualquier discusión (1-3). a) Crisis epilépticas provocadas, también denominadas CE sintomáticas agudas: son las que ocurren en relación temporal íntima con un factor precipitante conocido como un trastorno sistémico agudo (metabólico o tóxico) o una afección aguda del SNC. Incluye las convulsiones febriles y las producidas por otras causas tales como traumatismos craneoencefálicos, accidentes cerebrovasculares agudos, infecciones del SNC, tóxicos y trastornos electrolíticos b) CE no provocadas: son las que ocurren sin ningún factor desencadenante próximo en el tiempo. c) CE sintomática remota: CE no provocada que ocurre en un paciente con historia de una agresión previa al SNC capaz de aumentar el riesgo de epilepsia: traumatismo craneoencefálico grave, accidente cerebrovascular, infección del SNC o déficit neurológico presumiblemente congénito (retraso mental y/o parálisis cerebral). En muchos estudios se ha empleado este término en oposición al de CE idiopática o idiopática / criptogénica. En esta revisión se utiliza en lugar del de CE sintomática de la clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos de la ILAE porque para algunos ambos términos pueden no ser totalmente coincidentes. d) Epilepsia: enfermedad crónica que se caracteriza por la recurrencia de CE no provocadas (dos o más). Varias crisis en un intervalo de 24 horas se consideran como una única CE (CE múltiple). e) CE aislada o única: se emplea este término cuando un paciente ha presentado una única CE. INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico después de una primera CE no provocada debe tener en cuenta el análisis de los riesgos y beneficios del mismo en función de varios factores: 1. Grado de certeza en el diagnóstico: el diagnóstico de CE es clínico y con frecuencia se producen dudas respecto al mismo. Esta situación queda bien reflejada en un estudio prospectivo observacional en el que se constató que el diagnóstico fue dudoso en un 25% de los casos y únicamente en un 10% de ellos se confirmó posteriormente el diagnóstico de epilepsia (4). Por lo tanto, en general, no debe iniciarse un tratamiento antiepiléptico hasta tener una razonable certeza del diagnóstico. 4 2. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis: a) Posible agravamiento de las crisis: clásicamente se ha sostenido la idea de que “las crisis epilépticas engendran nuevas crisis epilépticas” y de que es necesario un tratamiento precoz y enérgico para interrumpir este proceso. Un argumento experimental en favor de esta hipótesis son los fenómenos de kindling y epileptogénesis secundaria. Sin embargo no se ha demostrado claramente que estos procesos tengan importancia en patología humana, al menos en la mayoría de los casos (5,6). Por otra parte, los estudios epidemiológicos muestran algunas evidencias en contra de la idea de que las CE tienden a autoperpetuarse, como por ejemplo el hecho de que en países subdesarrollados, donde muchos pacientes no reciben tratamiento, se ha encontrado una elevada tasa de remisión espontánea de la epilepsia y la respuesta al tratamiento (cuando se ha administrado) y el pronóstico a largo plazo han sido los mismos que en los países occidentales, a pesar de que muchos pacientes llevaban años presentando CE (7). b) Riesgo de recurrencia en forma de status epiléptico y sus posibles consecuencias: en un estudio prospectivo con 407 personas menores de 18 años, el riesgo de tener una recurrencia y que ésta fuese un status fue del 1,7% (8). Además, se ha demostrado que el riesgo de muerte o secuelas en el status es actualmente bajo y en la mayoría de los casos en relación con el proceso subyacente que lo causa (9). c) Problemas sociales y psicológicos: derivados tanto de la recurrencia de las CE como de la necesidad de seguir un tratamiento antiepiléptico crónico, difícilmente cuantificables en cualquier caso. d) Riesgo de muerte o lesión física durante la crisis: varios estudios demuestran que el riesgo de muerte y lesión física es mayor en los epilépticos que en la población general. En una encuesta a una muestra no seleccionada de pacientes epilépticos se encontró que entre aquellos que habían tenido al menos una CE en el año previo, 24% habían sufrido traumatismos craneales, 16% quemaduras o escaldaduras, 10% lesiones dentales, y 6% fracturas. El riesgo de lesión se relacionó con el tipo, severidad y frecuencia de las crisis (10). Otra encuesta a 298 epilépticos consecutivos atendidos en un servicio de neurología encontró que el 30% de los pacientes habían tenido algún traumatismo (11).Un estudio de casos y controles en niños mostró un aumento del riesgo de ahogamiento (12). En un reciente estudio prospectivo poblacional con 792 pacientes epilépticos de todas las edades seguidos durante 11 a 14 años se encontró una mortalidad doble que en la población general, en la mayoría de los casos en relación con el proceso causal de la epilepsia; únicamente se registraron 5 muertes relacionadas directamente con la epilepsia (por muerte súbita, status y lesiones físicas) (13). No obstante no se dispone de datos acerca del riesgo de muerte o lesión física relevante que asume un paciente por una CE atribuible a no haber iniciado un tratamiento antiepiléptico. 5 La experiencia clínica sugiere que estos riesgos son bajos, al menos en la infancia. 3. Riesgo de recurrencia tras una primera CE no provocada: En un metaanálisis publicado en 1991 (14), el riesgo de recurrencia acumulado tras una primera CE no provocada fue del 42% a los 2 años (IC 95% 39%, 44%), mayor en los estudios que sólo incluían niños (54%, IC 95% 51%, 57%) que en los que únicamente incluían adultos (43%, IC 95% 38%, 47%). No obstante en el metaanálisis se incluyeron algunos estudios retrospectivos y otros en los que la proporción de pacientes tratados es inadmisiblemente alta. Posteriormente se han publicado varios estudios prospectivos en niños con CE no provocadas, con una baja proporción de pacientes tratados (0-16%), que muestran un riesgo de recurrencia de 37, 54 y 57% a los 2 años (4,8,15). 4. Factores de riesgo de recurrencia: Un factor importante, a menudo olvidado, es el intervalo de tiempo que ha transcurrido entre que el paciente tuvo la CE y es valorado por primera vez. El riesgo de recurrencia es mucho mayor en los primeros meses después de la CE inicial y luego va disminuyendo progresivamente, de modo que a los 2 años se han producido ya el 80% de las recurrencias (14). La importancia de este hecho es claramente evidente en un estudio en el cual el riesgo de recurrencia después de una primera crisis tónico-clónica generalizada fue del 15% entre los pacientes registrados 8 semanas después de la primera crisis en comparación con el 52% entre los incluidos dentro de un intervalo de 4 semanas (16). Los factores de riesgo varían en los diferentes estudios pero la mayoría de ellos encuentran un mayor riesgo de recurrencia en los pacientes con crisis sintomáticas remotas y en aquellos con un EEG anormal. En un metaanálisis (14) el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 32% (IC 95% 28%, 35%) para los pacientes con una primera crisis idiopática o criptogénica en comparación con un 57% (IC 95% 51%, 63%) para aquellos con una crisis sintomática remota. En los estudios prospectivos posteriores en niños, el riesgo de recurrencia es relativamente homogéneo para los pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (32-50% a los 2 años) pero muestra una mayor variabilidad para los pacientes con crisis sintomáticas remotas (52-96% a los 2 años) (4,8,15). Un factor que puede contribuir a esta variabilidad es la proporción en cada muestra de pacientes con retraso mental y/o parálisis cerebral, un subgrupo importante en la epilepsia infantil. En dos series en las que se informa específicamente del riesgo de recurrencia para los pacientes con estos trastornos el riesgo de recurrencia fue del 92 y 100% al primer año. En otro estudio en el que el se especifica que el 88% de los pacientes con crisis sintomáticas sufrían retraso mental y/o parálisis cerebral, el riesgo de recurrencia en este grupo fue del 96% a los 2 años (15). No obstante, el número de pacientes fue pequeño en los tres estudios. 6 Con respecto al EEG, se ha demostrado claramente que un EEG con alteraciones epileptiformes aumenta el riesgo de recurrencia (4,8,13,15). Además, la mayoría de estudios que han investigado el riesgo en función de la etiología encuentran un aumento únicamente en el grupo de pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (8,13,15). El riesgo de recurrencia en los pacientes con CE idiopáticas o criptogénicas y un EEG con alteraciones epileptiformes fue del 52-65% a los 2 años en comparación con 24-42% para aquellos con un EEG normal (8,13,15). El riesgo de recurrencia tras una primera CE en forma de status merece comentario aparte. Un estudio mostró un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (17) mientras que otro no encontró ninguna asociación estadísticamente significativa aunque parece haber cierta tendencia a un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (8). Por otra parte, en este último estudio, se observó que si un niño con una primera CE en forma de status experimenta una recurrencia, es más probable que ésta sea de nuevo un status. De 24 niños con un episodio inicial de status epiléptico que sufrieron una recurrencia, 5 (21%) tuvieron un status como recurrencia mientras que de los 147 cuyas primeras crisis fueron breves y que sufrieron una recurrencia sólo 2 (1%) tuvieron un status como recurrencia. Más importante para decidir sobre la necesidad de iniciar un tratamiento, otro estudio mostró que entre los pacientes con un episodio inicial de status epiléptico el riesgo de recurrencia como status fue del 4% en el subgrupo de etiología idiopática / criptogénica y del 44% en el subgrupo de etiología sintomática remota (18). 5. Eficacia de la medicación para la prevención de las recurrencias. En un ensayo clínico aleatorizado se comparó el tratamiento inmediato con la abstención terapéutica en 397 niños y adultos con una primera crisis parcial secundariamente generalizada o tónico-clónica generalizada. Se encontró que el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 25% en los pacientes que iniciaron un tratamiento en comparación con el 51% en los que permanecieron sin tratar (19). Varios ensayos clínicos randomizados más pequeños han encontrado un riesgo de recurrencia de entre 4 y 22% en los pacientes tratados en comparación con 46-71% en los no tratados, con una diferencia de riesgos entre pacientes no tratados y tratados de entre 35 y 49% (20-23). 6. Capacidad del tratamiento para alterar la historia natural de la enfermedad. Un ensayo clínico aleatorizado con 419 niños y adultos no logró encontrar diferencias en la probabilidad de alcanzar una remisión de 1 y 2 años en los pacientes tratados tras su primera crisis con respecto a los tratados tras la segunda crisis (24). 7. Efectos adversos de la medicación. Varios ensayos clínicos aleatorizados, con o sin cegamiento, en los que se trató a niños en monoterapia con PB, CBZ, PHT o VPA encontraron que un 21-30% de los pacientes 7 presentaron al menos un efecto adverso (25,26) y en 9-10% fue necesario suspender la medicación debido a los efectos adversos (27,28). Ensayos clínicos similares en adultos tratados con PB, PRM, CBZ, PHT o VPA muestran que es necesario suspender la medicación debido a los efectos adversos en un 10-20% de los casos (29-31). Varios ensayos clínicos han demostrado también que los antiepilépticos pueden producir efectos adversos cognitivos y sobre el comportamiento, lo cual ha despertado una especial preocupación en niños (25,32-36). No obstante los efectos pueden ser sutiles, difíciles de detectar y la proporción de pacientes afectos es variable. Los nuevos antiepilépticos no han demostrado hasta la fecha una mayor eficacia o una menor incidencia de efectos adversos. En conclusión, el paciente con una primera CE no provocada no tratada afronta un riesgo de recurrencia promedio del 42% con un riesgo de recurrencia como status del 1,7% y un pequeño riesgo no cuantificado de traumatismo relevante. En cambio, cuando se inicia el tratamiento el paciente asume un riesgo de recurrencia de las crisis de entre el 4 y el 25% (25% en el estudio con mayor muestra), con los consiguientes riesgos de status y lesión física, un riesgo de sufrir algún efecto adverso derivado de la medicación del 21 al 31% y un riesgo de efectos adversos lo suficientemente graves como para precisar la retirada del tratamiento de entre un 9 y un 20%. Los pacientes con crisis sintomáticas remotas o con alteraciones epileptiformes en el EEG afrontan un riesgo de recurrencia mayor. La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada debe individualizarse teniendo en cuenta las características de cada paciente, en especial los riesgos que está dispuesto a asumir. No obstante, a la vista de las evidencias disponibles, existe un consenso creciente en que en la mayoría de los casos no está indicado iniciar un tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada. Cuando un paciente consulta cuando ha presentado ya al menos dos CE, la mayoría de los clínicos consideran que el tratamiento antiepiléptico está indicado porque el riesgo de una tercera CE es muy elevado. Este tema ha sido objeto de un estudio prospectivo observacional en 204 niños y adultos (37) en el cual se encontró que el riesgo de recurrencia a los 5 años tras una primera CE fue del 33% mientras que el riesgo de una tercera CE tras dos CE fue del 73%. Aunque estos datos sugieren que el riesgo de una tercera CE es mucho más elevado que el de una segunda CE, es obligado hacer notar que este estudio tiene una importante limitación metodológica ya que el 74% de los pacientes con una CE y el 87% de aquellos con dos CE estaban en tratamiento antiepiléptico. Por tanto, no se puede descartar que los pacientes que presentaron una segunda CE estando en tratamiento no tuvieran un riesgo de presentar una 8 tercera CE más elevado que el de la población general y por otra parte, el elevado número de pacientes en tratamiento tras la segunda CE puede haber disminuido el riesgo de presentar una tercera CE. Por otra parte, en los pacientes con ausencias, crisis mioclónicas o espasmos infantiles, que ya han presentado típicamente un elevado número de crisis cuando consultan por primera vez, la necesidad de tratamiento es evidente. SUPRESION DEL TRATAMIENTO ANTIEPILEPTICO. ¿Debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico en un pacientes en remisión?. La decisión de suspender el tratamiento antiepiléptico en un paciente en remisión debe basarse en un análisis de los riesgos y beneficios teniendo en cuenta los siguientes factores: 1. Riesgo de recurrencia tras la supresión del tratamiento antiepiléptico. El gran ensayo clínico randomizado del Medical Research Council llevado a cabo con 1013 pacientes de todas las edades que habían permanecido sin crisis epilépticas durante un mínimo de 2 años mostró que el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 22% en los pacientes que continuaron con el tratamiento y del 41% en los que lo suspendieron (38,39). Dicho de otro modo, es necesario continuar el tratamiento en 5 pacientes para evitar una recurrencia. Un metaanálisis publicado en 1994 (40) realizado con los estudios observacionales publicados hasta esa fecha, incluyendo niño y adultos, concluyó que el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 29% (IC 95% 0,24-0-34). El riesgo de recurrencia fue un 6-7% mayor en los adultos y un 9-10% mayor en los adolescentes (mayores de 10-12 años) en comparación con los niños. Cerca del 90% de las recurrencias se producen en los dos primeros años tras la supresión del tratamiento. 2. Posibilidad de que la supresión de la medicación altere el pronóstico a largo plazo de la epilepsia. Un gran ensayo clínico randomizado no encontró una diferencia significativa en la probabilidad de alcanzar una remisión de 2 años entre los pacientes que continuaron con el tratamiento en comparación con aquellos en los que se suspendió (41). 3. Factores de riesgo de recurrencia. En el antes mencionado metaanálisis (40) se encontró que el riesgo de recurrencia aumenta en la epilepsia de comienzo en la edad adulta (riesgo relativo de 1,34) o en la adolescencia (riesgo relativo de 1,79) en comparación con la epilepsia de comienzo en la infancia, en los pacientes con crisis sintomáticas remotas (riesgo relativo de 1,55) y en los pacientes con un EEG anormal (riesgo relativo de 1,45), incluyendo tanto alteraciones epileptiformes como enlentecimiento focal o difuso. No fue posible estudiar la importancia 9 relativa de cada tipo de anomalía electroencefalográfica por separado. Muchos de los estudios incluidos en el metaanálisis mostraron también un mayor riesgo de recurrencia en asociación con varios marcadores de gravedad de la epilepsia tales como el número de crisis tras el inicio del tratamiento, el tiempo hasta lograr una remisión o el número de fármacos antiepilépticos que tomaba el paciente en el momento de iniciar la retirada. No obstante, los parámetros concretos empleados en cada estudio fueron muy diferentes y no fue posible extraer ninguna conclusión acerca de un marcador en particular. Los resultados con respecto al tipo de CE mostraron discrepancias notables de uno a otro estudio y tampoco pudieron extraerse conclusiones. Dos de los estudios incluidos en el metaanálisis destacan especialmente por su diseño, en especial porque emplean muestras grandes de pacientes no seleccionados, son prospectivos e incluyen pacientes con todos los tipos de crisis, etiologías y hallazgos electroencefalográficos (38,39,42). En el gran ensayo clínico aleatorizado del Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group, que incluye pacientes de todas las edades, se encontró que el riesgo de recurrencia aumenta en los pacientes con una edad mayor de 16 años en el momento de la supresión de la medicación, en los que toman más de un antiepiléptico al comenzar la retirada y en aquellos con recurrencia de las crisis tras el inicio del tratamiento, con historia de crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales secundariamente generalizadas o mioclónicas, con un EEG anormal en el año previo a la supresión de la medicación o con un menor periodo libre de crisis antes de la retirada de la medicación (38,39). Los mismos factores predicen el riesgo de recurrencia en los pacientes que continúan el tratamiento sin intentar la supresión de la medicación. En un estudio prospectivo bien diseñado con 264 niños libres de crisis durante más de 1 año (media 2,9 años) se encontró que en el análisis multivariante los factores predictores de un aumento del riesgo de recurrencia fueron los siguientes: edad de comienzo de las CE mayor de 12 años (riesgo relativo 5,1), historia de covulsiones febriles complejas o convulsiones con fiebre en niños con crisis afebriles previas (riesgo relativo 2,5), historia familiar de CE no provocadas (riesgo relativo 2,4), cociente de inteligencia menor de 50 (riesgo relativo 2,1) y presencia de enlentecimiento focal o difuso en el EEG (riesgo relativo 1,6). Se encontró además que el riesgo de recurrencia fue muy bajo en la epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales (42). Tres estudios prospectivos posteriores al metaanálisis, todos ellos en niños (43-45), mostraron hallazgos compatibles con los de éste. El conjunto de los estudios sugiere también, como era de esperar, un bajo riesgo de recurrencia en los pacientes con epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales y un riesgo elevado en los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. 10 Si se desea dar una utilidad clínica a la información disponible sobre los factores de riesgo de recurrencia debe tenerse en cuenta que la presencia de un factor de riesgo individual implica un aumento del riesgo de recurrencia que en general no supera el 10-20%. Para que el paciente tenga un riesgo de recurrencia sustancialmente mayor deben estar presentes dos o más factores de riesgo. Por este motivo se han elaborado modelos para predecir el riesgo de recurrencia, destacando entre ellos el del Medical Research Council, que incluye los factores antes mencionados (38,39). No obstante, los datos procedentes de los estudios realizados en niños sugieren que este modelo puede no ser el más adecuado en este grupo de edad. Dos estudios han elaborado modelos para la población infantil pero se han basado en ambos casos en un pequeño número de pacientes (43,45). 4. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis y efectos adversos de la medicación. Son aplicables en este aspecto las consideraciones que se han expuesto en la discusión sobre el inicio del tratamiento antiepiléptico. En conclusión, hay evidencias de que en torno al 70% de los pacientes continúan en remisión tras la supresión de la medicación antiepiléptica, de que la recurrencia de las crisis tras la supresión de la medicación no altera el pronóstico a largo plazo y de que es posible definir grupos de pacientes de alto y bajo riesgo de recurrencia. Sin embargo, los riesgos que cada médico o paciente está dispuesto a asumir pueden ser muy variables y en consecuencia no es posible establecer recomendaciones generales sobre las situaciones en que debe suspenderse la medicación. No obstante creemos que debería intentarse al menos en todos los pacientes con bajo riesgo de recurrencia. En los demás casos el médico debería ofrecer siempre esta posibilidad tras una discusión imparcial, no mediatizada por sus propias opiniones, del riesgo de recurrencia. ¿Cuándo es el momento idóneo para suspender la medicación?. En el estudio del Medical Research Council se encontró que cuando un paciente ha permanecido al menos 2 años en remisión, el riesgo de recurrencia tras la supresión de la medicación disminuye progresivamente conforme aumenta el número de años de duración de la misma. Por ejemplo, empleando el modelo para la predicción de recurrencias elaborado en este estudio, el riesgo de recurrencia en un paciente mayor de 16 años con crisis tónico-clónicas generalizadas sin recurrencias tras el inicio del tratamiento y con un EEG normal en el momento de la supresión es del 41% si la supresión se realiza a los 2 años sin crisis y del 28% si se lleva a cabo a los 4 años. No obstante es posible un cierto sesgo en los resultados debido a que los pacientes no fueron aleatorizados según el periodo de tiempo libre de crisis. (38,39). 11 En un estudio en el que se aleatorizó a 149 niños a suspender la medicación tras un periodo de remisión de 2 o 4 años, se encontró una clara tendencia, si bien no estadísticamente significativa, hacia un mayor riesgo de recurrencia en los niños con un menor periodo de remisión (46). Por otra parte, una revisión sistemática acerca del riesgo de recurrencia en pacientes libres de crisis durante un periodo menor o mayor de 2 años concluyó que el riesgo de recurrencia aumenta en los pacientes con un periodo de remisión menor de dos años (riesgo relativo 1,32, número necesario para dañar = 10) (47). Así pues, los estudios realizados sugieren que el riesgo de recurrencia disminuye lentamente conforme aumenta el número de años que el paciente ha permanecido sin crisis antes de suspender la medicación, sin que exista un punto de corte a partir del cual el riesgo descienda sustancialmente. No obstante, existe un consenso creciente en que la medicación debe suspenderse cuando un paciente ha permanecido sin crisis entre 2 y 4 años, pero de nuevo el riesgo que el paciente está dispuesto a asumir es un factor determinante, teniendo siempre en cuenta que la reducción del riesgo de recurrencia que se puede esperar al prolongar el tratamiento hasta 3 o 4 años es pequeña. ¿En cuánto tiempo debe suspenderse la medicación antiepiléptica?. Si bien hay un consenso clínico en que la medicación antiepiléptica no debe ser bruscamente retirada, especialmente en el caso de los barbitúricos y benzodiazepinas, el periodo de tiempo empleado para suspender la medicación es muy variable en los diferentes estudios realizados. En un ensayo clínico aleatorizado con 133 niños en el que se comparó la supresión en 6 semanas con la supresión en 9 meses no se encontró diferencia significativa ni tendencia alguna en el riesgo de recurrencia entre ambos procederes (46). La evidencia indirecta procedente del conjunto de los estudios de supresión de la medicación tampoco sugiere que el riesgo de recurrencia sea mayor en los estudios que han empleado periodos cortos de retirada. Por citar dos estudios relevantes, el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 41% en el estudio del Medical Research Council, en el que se retiró la medicación en un tiempo mínimo de 6 meses (38,39) y del 32% en un gran estudio prospectivo en niños, en el que se retiró en un 85% de los casos en menos de 3 meses (42). Por tanto, las evidencias disponibles no apoyan el empleo de largos periodos de retirada de la medicación, particularmente cuando la preocupación actual es la de limitar la duración total de la terapia. 12 Sección 2. PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO CRÓNICO El paciente epiléptico necesita tratamiento preventivo a largo plazo; se impone, por tanto, que este tratamiento interfiera lo mínimo posible su vida. De lo contrario, ello se traduce tanto en un cumplimiento deficiente respecto a la prescripción, con la posibilidad de reaparición de crisis previamente controladas, como en una reducción significativa de la calidad de vida del sujeto (48,49). Resulta pues, de la máxima importancia, individualizar el tratamiento antiepiléptico de forma que resulte el más adecuado para cada enfermo. Para ello hay que tener en cuenta los siguientes tipos de factores: 1. FACTORES DEPENDIENTES DEL FÁRMACO 13 1a. Mecanismos de acción y espectro de acción antiepiléptica del fármaco Los mecanismos precisos de acción de los antiepilépticos son solo parcialmente conocidos todavía. Por otra parte, a menudo sucede que el mecanismo de acción establecido del fármaco no se corresponde con el espectro de acción antiepiléptica clínico. De ahí que el mecanismo de acción de un determinado fármaco no deba de constituir un factor determinante en la elección del mismo (50). Ahora bien, cuando se trata de combinar dos antiepilépticos para intentar alcanzar un sinergismo de acción, parece razonable seleccionar medicamentos cuyos mecanismos de acción no se solapen; no obstante debe hacerse siempre en términos generales, procurando combinar aquellos medicamentos que se sabe que tienen distinto mecanismo de acción pero sin olvidar lo incompleto del conocimiento actual a este respecto (51). En la Tabla 3 se exponen los mecanismos de acción conocidos de los antiepilépticos y las combinaciones que han demostrado eficacia en pacientes refractarios. 14 Tabla 3. Mecanismos de acción y combinaciones de interés clínico de los antiepilépticos Fármaco bloqueo bloqueo bloqueo modulación potenciación antagonismo combinaciones canales Na canales otros canales K GABA glutámico sinérgicas Ca tipo +T canales ++ + fenobarbital/fenitoina* Ca + + fenitoina/valproato* ácido valproico ++ carbamazepina +++ clonazepam + etosuximida + +++ carbamazepina/valproato* +++ carbamazepina/vigabatrina* fenitoina +++ + + fenobarbital/primidona ++ + ++ ++ valproato/lamotrigina* gabapentina + ++ + fenitoina/clonazepam** Lamotrigina +++ + fenobarbital/topiramato** Levetiracetam Oxcarbazepina + +++ + Tiagabina Topiramato carbamazepina/topiramato** + + +++ ++ ++ Vigabatrina Zonisamida valproato/etosuximida* +++ +++ ++ + ++ lamotrigina/topiramato** 15 Para los tipos de epilepsias más frecuentes, el espectro de acción de los antiepilépticos se superpone, de forma que puede utilizarse uno o otro fármaco indistintamente. No obstante, existen dos circunstancias en las que hay que tener muy en cuenta el medicamento a elegir: 1. Algunos tipos de epilepsias pueden verse empeoradas por la utilización de fármacos que no solo no resultan efectivos frente a ellas, sino que pueden contribuir a exacerbar la frecuencia de presentación de las crisis, lo que sucede con especial frecuencia cuando se prescriben fármacos especialmente eficaces frente a las epilepsias parciales para el tratamiento de epilepsias generalizadas (52,53). 2. Epilepsias en las que el uso de un determinado fármaco ha demostrado ser más efectivo que otros; ejemplos característicos son el uso del ácido valproico en la epilepsia mioclónica juvenil o de la vigabatrina en los espasmos infantiles (53,54). 1b. Farmacocinética El perfil farmacocinético de un antiepiléptico no constituye un condicionante fundamental cuando se trata de elegir el tratamiento a seguir, salvo en casos específicos de patología asociada. Es, sin embargo, imprescindible conocerlo en profundidad para establecer correctamente la posología del fármaco y para prevenir la posibilidad de interacciones farmacológicas. En la Tabla 4 se exponen los datos farmacocinéticos más relevantes de los distintos antiepilépticos (55,56) 17 Tabla 4: Perfil farmacocinético de los antiepilépticos* Fármaco Biodisponibilidad Unión a PP (%) Metabolismo (%) oral (%) Metabolitos Enzimas implicadas Vida media (hr) activos ácido valproico >90 80-95*** >95 si UGT; β oxidación carbamazepina 72-96 70-80 >95 si CYP3A4, 1A2, 2C8 clonazepam 82-98 86 >95 no etosuximida 60-80 <10 80 no no establecidas 60 fenitoina 80-100 85-93 95 no CYP2C9, 2C19 6-12*** fenobarbital 70-90 45-50 75 no CYP2C9 90-100 gabapentina 55-65*** <5 0 ---- lamotrigina >95 55 95 no UGT levetiracetam >95 <10 24 no hidrolisis plasmática oxcarbazepina** ---- 40 80 no UGT 7,5-11 primidona 60-80 20 25 si no establecidas 10-15 tiagabina 89 96 >95 no CYP3A4 7-9 topiramato 80 13-17 20 no no establecidas 21 vigabatrina 80-90 <5 0 ---- zonisamida 100 40 70% no 5-20 12-17 (uso crónico) 20-40 ---- 5-7 25-30 ---CYP3A4 6-8 5-7 63-69 *: datos correspondientes a sujetos adultos sanos; **: al ser un profármaco, se presentan los datos del MHD, su principio activo ***: dosis-dependientes; CYP: enzimas de los citocromos P-450; UGT: uridinglucuroniltranferasas 18 1c. Interacciones Las interacciones farmacológicas pueden ser de dos tipos (57): a) Farmacocinéticas: pueden producirse tanto a nivel de la absorción como de la distribución o de la eliminación del fármaco. Contribuyen a dificultar el tratamiento ya que pueden facilitar la presentación de síntomas de sobredosificación, así como la de reacciones adversas idiosincráticas originadas por la producción de metabolitos intermediarios reactivos. No obstante, pueden ser prevenidas conociendo bien la farmacocinética de los medicamentos implicados y se resuelven ajustando la dosis de los mismos. b) Farmacodinámicas: mucho más difíciles de investigar, presentan el inconveniente de facilitar la posibilidad de neurotoxicidad aditiva. Su ventaja es que pueden originar un sinergismo que potencie la respuesta terapéutica en pacientes mal controlados con monoterapia; existen, no obstante, pocas combinaciones de politerapia racional basadas en mecanismos de acción complementarios que hayan demostrado claramente su eficacia en el ser humano. 1d. Reacciones adversas Es este un tema de capital importancia en la elección de un antiepiléptico. Las reacciones adversas de tipo A (dosis dependientes) y las de tipo C (crónicas) son aquellas que deben preferentemente de tenerse en cuenta al considerar la elección de un antiepiléptico en un paciente determinado, ya que su importancia será mayor o menor dependiendo de las características del sujeto al que se haya de administrar, tal y como se detalla en el apartado 2; este tipo de efectos indeseables rara vez amenaza la vida del sujeto pero reduce la calidad de vida y a menudo es causa de un cumplimiento terapéutico irregular (58). El efecto adverso principal de todos los antiepilépticos es la neurotoxicidad, si bien su intensidad varía mucho de un medicamento a otro, efecto que es aditivo cuando se prescribe una politerapia. Las reacciones adversas no relacionadas con el sistema nervioso central de los distintos fármacos antiepilépticos se detallan en la Tabla 5. 19 Tabla 5: Principales reacciones adversas de los antiepilépticos excluida la neurotoxicidad Fármaco ácido valproico intolerancia GI, aumento de peso, alopecia, pancreatitis, hepatitis, ovario poliquístico, trombocitopenia, teratogénesis carbamazepin Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, intolerancia GI, hiponatremia, teratogénesis a hipotonía muscular Etosuximida intolerancia GI fenitoina hiperplasia gingival, lupus eritematoso, Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, teratogénesis fenobarbital Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, disminución de la líbido, contractura de Dupuytren, teratogénesis gabapentina aumento de peso, Rash cutáneo@, intolerancia GI lamotrigina Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE levetiracetam leucopenia e hipohemoglobinemia leves oxcarbazepina Rash cutáneo*, hiponatremia primidona las mismas que el fenobarbital Tiagabina dolor abdominal Topiramato pérdida de peso, cálculos renales, miopía, glaucoma Vigabatrina reducción del campo visual Zonisamida pérdida de peso, cálculos renales, Rash cutáneo* *: este término incluye tanto las reacciones benignas como las severas (síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell) 20 Los efectos idiosincráticos que pueden provocar la mayor parte de estos fármacos, a menudo originados por la producción de metabolitos intermediarios altamente reactivos, pueden ser extremadamente graves pero, dado que es imposible predecir su aparición en un paciente individual, únicamente cabe intentar minimizar su posibilidad de presentación limitando los factores de riesgo, tal y como se ha hecho con la hepatotoxicidad asociada al ácido valproico o las reacciones de hipersensibilidad producidas por la lamotrigina, y suspender el medicamento en cuanto se detecta la reacción (58). 2. FACTORES DEPENDIENTES DEL SUJETO 2a. Edad La respuesta a los fármacos pueden variar notablemente en las edades extremas de la vida en relación a la observada en el sujeto adulto, y justamente es la epilepsia una enfermedad caracterizada por su elevada prevalencia tanto en la infancia como en la tercera edad. A continuación se describen los rasgos más relevantes que caracterizan a cada grupo de edad. A) Neonatos: el recién nacido es un ser todavía inmaduro, extremadamente susceptible a los efectos de los fármacos por motivos tanto de índole farmacocinética como Farmacodinámicas, por lo que ha de ajustarse la dosificación del medicamento con el máximo cuidado; la situación es todavía más crítica en el caso de prematuridad. A ello se une la complicación adicional de la forma de administración del fármaco, ya que a esta edad resulta imposible el uso de formas sólidas, debiendo forzosamente de recurrirse a preparados líquidos por vía enteral o bien utilizar la vía rectal o parenteral, y es de destacar que no se dispone de estas formas galénicas para todos los antiepilépticos (59). B) Lactantes y niños: estas edades se caracterizan fundamentalmente por una mayor rapidez en la eliminación de los medicamentos, tanto en los que se refiere a las distintas vías metabólicas como a la excreción renal. Ello implica que las dosis a administrar, establecidas en función del peso o la superficie corporal, han de ser comparativamente superiores a las del adulto. E implica igualmente una mayor facilidad para presentar aquellos efectos indeseables idiosincráticos cuya causa es la producción de metabolitos intermediarios, como destaca el hecho de que tanto la hepatotoxicidad del ácido valproico como las reacciones cutáneas inducidas por lamotrigina sean sensiblemente más frecuentes en la infancia. También en el caso de lactantes y niños muy pequeños pueden plantearse la dificultad de no disponer de formulaciones galénicas pediátricas (60). C) Ancianos: El tratamiento antiepiléptico en ancianos tiene unas características diferenciales que merecen un abordaje más detallado en la sección de tratamiento antiepiléptico en situaciones especiales. 21 2b. Género Hasta hace muy poco tiempo se asumía que no existían prácticamente diferencias de género en la respuesta a los fármacos, principalmente porque solo recientemente se ha comenzado a incluir sistemáticamente a la mujer en los ensayos clínicos. Sin embargo, desde hace años se sabe que las reacciones adversas no se distribuyen igualmente entre ambos sexos y que, por lo general, estas tienden a ser cuantitativamente más frecuentes en la mujer. En la actualidad se sabe que existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre la mujer y el varón que, si bien en algunos casos, no llegan a ser clínicamente relevantes, en otros se traducen en factores a tener en cuenta (63). En lo que a los antiepilépticos respecta, por ejemplo, se ha comprobado que el rash cutáneo severo por lamotrigina se da con mayor frecuencia en la mujer (64), que el el sexo masculino es un factor de riesgo para las alteraciones visuales inducidas por la vigabatrina (65), que la miopía y el glaucoma inducidos por el topiramato se presentan mayoritariamente en la mujer (Bembadis y Tatum en Neurology, antes 68), y que en el tratamiento de las epilepsias infantiles con topiramato el índice de abandonos por efectos indeseables es más elevado entre las niñas que entre los niños (66). Otro factor relevante lo constituye la especial consideración con que se ha de establecer el tratamiento antiepiléptico en la mujer en edad fértil. Por una parte hay que considerar la posibilidad de que el fármaco puede interaccionar con el uso de anticonceptivos orales, en cuyo caso se ha de optar bien por elegir un antiepiléptico que no cause interacciones, como son ácido valproico, lamotrigina, vigabatrina, gabapentina, tiagabina y levetiracetam, bien por administrar un anticonceptivo oral con una dosis de 50 mcg de etinilestradiol, bien por seleccionar un método anticonceptivo alternativo (67). Asimismo, es igualmente importante la elección del fármaco y la monitorización periódica del tratamiento en la mujer que planea quedar embarazada, así como durante la gestación (Bembadis y Tatum en Neurology). El tratamiento antiepiléptico durante el embarazo merecerá un comentario más detallado más adelante en esta guía. 2c. Patología asociada En el paciente epiléptico que padece otra patología asociada hay que tener en cuenta, al establecer su tratamiento, dos consideraciones principales: A) Que tipo de tratamiento farmacológico requiere dicha patología, dado que este podría dar lugar a la aparición de interacciones entre el/los medicamentos prescritos y el/los antiepilépticos que se desean administrar, lo que podría originar una alteración en el control de una o de ambas enfermedades. 22 b) Si dicha patología puede afectar de forma importante a la farmacocinética de los antiepilépticos que se van a prescribir. Las interferencias de mayor relevancia se producen en el enfermo que padece insuficiencia renal o hepática, ya que ambos órganos son los principales responsables de la eliminación de los fármacos. En principio, será deseable elegir un antiepiléptico que se elimine mayoritaria o totalmente por vía renal en el paciente con insuficiencia hepática, y uno que se elimine por biotransformación en el sujeto con insuficiencia renal; de ser ello imposible, ya sea por el espectro de acción requerido del fármaco o por existencia de reacciones adversas intolerables, deberá de ajustarse cuidadosamente la dosificación del fármaco de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante del mismo y la bibliografía publicada al respecto (Bembadis y Tatum). De nuevo nos remitimos a la sección de tratamiento antiepiléptico en situaciones especiales para un análisis más detenido de cada situación específica. 23 Sección 3. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA CRÓNICA DE LAS EPILEPSIAS DEL ADULTO. El objetivo del tratamiento antiepiléptico es el retorno a una calidad de vida normal del paciente, por medio del control completo de las crisis epilépticas, sin efectos adversos significativos. Lo ideal es alcanzar este objetivo con el primer fármaco antiepiléptico para evitar las repercusiones negativas de las crisis sobre la salud y las relaciones sociolaborales. Hasta los años 70 fue habitual el tratamiento combinado con dos FAE. A partir de esa época, varios trabajos demostraron que la conversión de politerapia a monoterapia daba lugar a menos efectos adversos con igual o incluso mejor control de las crisis epilépticas [69,70] Un estudio mostró que el 47 % de los pacientes se controlan con el primer fármaco antiepiléptico; un 14 % más quedó libre de crisis con un segundo fármaco. Solamente un 3 % adicional se controló con terapia combinada con dos FAE [71]. Es decir la mayoría de los pacientes que responden a terapia con FAE se controlan con el primer fármaco en monoterapia. Actualmente existe acuerdo universal de iniciar tratamiento con un solo fármaco antiepiléptico. Si las crisis no ceden después del primer FAE a la máxima dosis tolerada puede cambiarse a otro FAE, con distinto mecanismo de acción, en monoterapia o añadirse otro FAE en biterapia, si ha habido respuesta parcial al primero [72]. Un ensayo clinico reciente comparó monoterapia alternativa contra biterapia en pacientes no controlados después de tratamiento en monoterapia aislada o consecutiva; No hubo diferencias significativas ni en eficacia ni en efectos adversos [73]. La mayoría de los expertos opina que debe intentarse una segunda monoterapia y si esta falla recurrir a la biterapia [74]. No existe acuerdo sobre el diagnostico de epilepsia refractaria. Los ensayos clínicos de nuevos fármacos en epilepsia refractaria y el estudio de Kwan y Brodie [71] muestran que pocos pacientes quedarán libres de crisis si no han respondido a dos FAE de primera línea. Numerosos trabajos ha demostrado la eficacia de la cirugía en la epilepsia parcial, sobre todo en la epilepsia parcial asociada a lesión estructural como la epilepsia temporal mesial y l a epilepsia lesional (Síndromes epilepticos quirúrgicamente curables). Un estudio controlado aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía sobre los FAE en el tratamiento de la epilepsia temporal mesial refractaria: 58 % de los pacientes quedaron libres de crisis en el grupo de cirugía por solamente el 8% con terapia medica [75]. En función de estos estudios, se pueden hacer 5 recomendaciones generales que deben regir el esquema general de todo tratamiento antiepiléptico crónico: 24 El tratamiento de la epilepsia debe comenzarse siempre con un solo fármaco antiepiléptico (Recomendación Grado B) Si resulta ineficaz el primer fármaco se debe realizar un segundo intento en monoterapia (Recomendación Grado C) Si continúan las crisis a pesar del 2º intento en monoterapia se puede probar con biterapia. (Recomendación Grado C) Si persisten las crisis después de un año de tratamiento tras monoterapia con al menos dos FAE de primera línea, se trata de una epilepsia farmacorresistente (Recomendación Grado C) Se debe evaluar la indicación de tratamiento quirúrgico en todos los pacientes con epilepsia parcial farmacorresistente (Recomendación Grado B). SELECCIÓN DEL PRIMER FAE EN MONOTERAPIA La selección del FAE debe basarse en el diagnostico de síndrome epiléptico si es posible; si no se basará en el tipo de crisis epiléptica. En nuestro país están aprobados para su uso en monoterapia: los FAE clásicos (fenobarbital (PB), benzodiacepinas, fenitoina (PHT), carbamacepina (CBZ) y acido valproico (VPA). De los nuevos FAE están aprobados en monoterapia: lamotrigina (LTG), gabapentina (GBP), topiramato (TPM) y oxcarbacepina (OXC). Para su uso en politerapia en epilepsia farmacorresistente están aprobados además tiagabina (TGB) y levetiracetan (LEV) EPILEPSIA PARCIAL Existe ensayos clínicos controlados, aleatorizados comparando entre si los FAE clásicos y otros comparando individualmente cada uno de los FAE nuevos con uno de los clásicos. Solamente existe un ensayo comparando dos FAE nuevos. Se resumen a continuación los principales hallazgos de estos ensayos clínicos [76-84]. Todos los antiepilépticos aprobados para monoterapia tienen similar efectividad en la epilepsia parcial de reciente diagnóstico [76]: PB, PHT, CBZ, VPA, LTG, GBP, TPM, Y OXC. (Nivel evidencia Ib). La carbamacepina es algo mas eficaz que el ácido valproico en las crisis parciales y no muestra diferencia de eficacia en las crisis generalizadas tonicoclonicas [77] (Nivel de evidencia Ib) La lamotrigina es igual de eficaz que la carbamacepina, con mejor tolerabilidad [80] y como consecuencia mayor efectividad (más pacientes continuan tomando LTG que CBZ debido a menos salidas del estudio por efectos adversos) y mejor puntuación en la escala de calidad 25 de vida que para la carbamacepina [81] (Nivel de evidencia Ib). La lamotrigina, la gabapentina y la oxcarbacepina muestran mejor tolerabilidad que los FAE clasicos (Nivel de evidencia Ib). La oxcarbacepina ha mostrado mayor efectividad (igual eficacia con mejor tolerabilidad) comparada con la fenitoina. (Nivel de evidencia Ib) Dada la similar eficacia entre los FAE disponibles en monoterapia para la epilepsia parcial, serán otros aspectos los que determinen la elección del FAE, de manera individualizada en casa paciente: perfil farmacocinético, tolerabilidad, seguridad a largo plazo incluyendo teragenocidad, e interacciones farmacológicas [76,85]. En la sección 2 de esta guía se abordan estos temas en profundidad. El Fenobarbital no se considera FAE de primera linea debido a sus efectos adversos sedantes y cognitivos. La Fenitoina es un fármaco eficaz y disponible por vía parenteral, pero sus efectos adversos crónicos y sus farmacocinética no lineal no lo consideramos como FAE de primera elección (evidencia IV) En las tabla 6 se resumen las ventajas e inconvenientes de cada FAE que pueden influir a la hora de la selección. 27 TABLA 6. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS FAE FAE VENTAJAS DESVENTAJAS Carbamacepina FAE de referencia en la epilepsia parcial. Múltiples interacciones. Exantema y reacción de Usualmente bien tolerado. hipersensibilidad. Hiponatremia Eficaz en biterapia en epilepsia refractaria Tolerancia en el 50 % Clobazan Buena tolerabilidad. Sin efectos adversos graves Clonacepan Util en crisis de ausencia y mioclonicas Somnolencia Etosuximida Eficaz en crisis de ausencia. Bien tolerada No previene CGTC Fenobarbital Efectivo, Instauración rápida. Sedación y EA cognitivos Fenitoina Via parenteral. Instauración rápida con dosis de EA idiosincrasicos y crónicos. Farmacocinética no lineal carga Multiple interacciones Buena tolerabilidad. No reacción de 3 dosis Gabapentina hipersensibilidad Instauración rápida Lamotrigina Efectivo y bien tolerado. Amplio espectro Instauración lenta. Reacción de hipersensibilidad Levetiracetan Efectivo y bien tolerado, sin reacción de Aprobado solamente para epilepsia parcial refractaria hipersensibilidad. Amplio espectro, rápida instauración Oxcarbacepina Igual eficacia que CBZ con menos interacciones Más incidencia de hiponatremia. Reacción de y mejor tolerabilidad hipersensibilidad Tiagabina Escaso efectos adversos Aprobado solamente en biterapia en epilepsia refractaria Topiramato Amplio espectro. No exantema EA cognitivos 28 Recomendaciones Carbamacepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, oxcarbacepina y topiramato puede ser tenidos todos como tratamiento de primera elección en monoterapia para el tratamiento de las crisis parciales y secundariamente generalizadas. (Recomendación Grado A) La selección del FAE entre los enumerados arriba se debe realizar individualmente en cada paciente basándose en el perfil farmacinetico, efectos adversos e interacciones. (Recomendación Grado A) EPILEPSIA GENERALIZADA IDIOPATICA Por diversas razones los ensayos clínicos son menos frecuentes en la epilepsias generalizadas que en las parciales. Resumimos a continuación la eficacia de los FAE en la EGI, clasificados por grados de evidencia [86]. Resumen de evidencias clínicas sobre eficacia de los FAE en la EGI El ácido Valproico (VPA), la etosuximida (ESM) y la lamotrigina (LTG) son Nivgel I efectivos para las crisis de ausencias tipicas [87]. Fenobarbital (PB), primidona (PRM), carbamcepina (CBZ), fenitoina (PHT), ácido valproico (VPA), topiramato (TPM), oxcarbacepina (OXC), Y VPA es efectivo en las crisis mioclónicas. II Nivel Lamotrigina (LTG) son efectivos en las CGTC primarias. Clobazan (CLB) es efectivo para crisis de ausencia, mioclonicas y CGTC. Nivel III Clonacepan (CZP) es efectivo en las crisis de asusencia pero no en las crisis generalizadas tonicoclonicas. CZP, PRM, acetazolamida, TPM y LEV son efectivas para crisis mioclonicas. Los pacientes con EGI pueden presentar crisis de ausencia (CA), crisis generalizadas tonicoclonicas (CGTC) y crisis mioclonicas (CM), bien de forma aislada o combinada en el mismo paciente. Por lo cual hay que tener en cuenta que ciertos fármacos que son eficaces en un tipo de crisis no lo son en otro tipo de crisis o pueden exacerbarlas. Estos conocimientos se basan en descripciones clínicas. Las principales evidencias a este respecto se resumen a 29 continuación: ESM es eficaz en las CA pero no en las CGTC ni en la CM. CBZ, PHT, PH, OXC y GBP son eficaces en las CGTC pero no solo no Nivel III son eficaces sino que pueden exacerbar las CA y CM. LTG es eficaz en las CGTC y CA y se ha usado con buenos resultados en la epilepsia mioclónica juvenil, pero se han descrito exacerbaciones de las crisis mioclonicas en la epilepsia mioclonica grave, síndrome de Lennox.Gastaut y epilepsia mioclonica juvenil. El Ácido Valproico es un fármaco muy eficaz en todos los tipos de crisis en la EGI. Sus principales inconvenientes son que induce con frecuencia aumento de peso y su potencial teratógeno parece mayor que con otros FAE. Lamotrigina es efectiva en las CGTC y CA pero parece ser menos efectiva en las crisis mioclonicas. Es una buena alternativa a valproato en pacientes obesos y mujeres en edad fértil porque tiene menor teratognicidad. Topiramato es igual de efectivo VPA (73) a dosis fijas. Es efectivo en crisis generalizadas y mioclonicas y menos en CA. Tiene con más frecuencia efectos adversos cognitivos. Puede se una buena opción en pacientes obesos porque induce con frecuencia pérdida de peso. Levetiracetan es un fármaco de amplio espectro, actualmente aprobado como terapia combinada en la epilepsia farmacorresistente. Etosuximida es tan eficaz como valproato en la CA pero no protege contra las CGTC Recomendaciones y evidencias específicas en función del síndrome epiléptico EGI con crisis generalizadas tonicoclonicas aisladas: En función de las evidencias en el tratamiento de las CTCG, se puede concluir que son fármacos de primera línea en monoterapia VPA, LTG, TMP. (Recomendación grado A). II Nivel Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ): El VPA controla totalmente a la gran mayoría de los pacientes con EMJ [69] Nivel III Clonacepan (CZP) es efectivo en las crisis mioclónicas pero no en las crisis generalizadas tonicoclonicas de la EMJ. LTG puede exacerbar en algunos pacientes con EMJ las CM. 30 Recomendación El fármaco de elección es el AVP (Grado de recomendación B). Lamotrigina y topiramato son las alternativas en monoterapia al AVP (Recomendación grado C). Como medicaciones coadyuvantes en politerapia pueden se útiles: CZP y LEV (Recomendación grado C) Epilepsia generalizada de ausencias juveniles Nivel I El VPA, ETX y LTG son igual de eficaces en las CA y suprimen las crisis en más del 70 % de los pacientes. Recomendación AVP y LTG son los fármacos de primera línea (Recomendación grado A). Si hay resistencia se puede añadir o sustituir por etosuximida (Recomendación Grado A) CGTC INDETERMINADA Se recomienda comenzar con un FAE de amplio espectro (VPA, LTG, AVP) ante la duda de si se trata de una epilepsia generalizada o parcial, puesto que los FAE eficaces en la epilepsia parcial pueden ser ineficaces o empeorar algunos tipos de crisis en la EGI [88] (Recomendación C). TABLA MEDICACIONES DE PRIMERA LINEA SEGÚN EL TIPO DE CRISIS DOMINANTE EN LA EGI SITUACION GENERALIZADA AUSENCIA MIOCLONICA CLINICA TONICOCLONICA Monoterapia Valproato Valproato Valproato inicial Lamotrigina Lamotrigina Etosuximida Segunda Topiramato Un FAE de Lamotrigina 31 primera línea monoterapia Topiramato EPILEPSIA CATAMENIAL: La definición de este tipo de epilepsia varia de unas publicaciones a otras. La mayoría se refieren a aumento de las crisis en el periodo perimenstriual, pero varía el periodo de días y el porcentaje de crisis. El criterio más usado es la ocurrencia de al menos el 75 % de las crisis alrededor de la menstruación, entre 4 días antes y 6 días después del comienzo de la menstruación [89]. Aunque este es el patrón perimenstrual es el más prevalerte algunas mujeres tienen crisis que ocurren de manera cíclica durante otras fases del ciclo menstrual. Herzog y colaboradores describieron tres patrones de epilepsia catamenial en 184 mujeres con epilepsia del lóbulo temporal farmacorresistente: 1) Patron perimenstrual: aumento de las crisis durante la fase menstrual (entre los dias -3 a +3 del ciclo). 2) patrón periovulatorio: mayor incidencia de crisis durante la fase ovulatoria (entre los días 10 a -13). 3) Patrón luteal: en mujeres con ciclos irregulares, cuando las crisis ocurren con más frecuencia en la fase luteal que en otras fases del ciclo. Un aumento del doble de la frecuencia de las crisis en una fase del ciclo menstrual ocurrió en un tercio de las pacientes. Se recomienda la utlización del CLB a dosis de 20-30 mg/día durante la fase Ib Nivel Las principales evidencias en cuanto a tratamiento de la epilepsia catamenial son: perimenstrual, prolongando 10 días el tratamiento. Está indicada la Acetazolamida (250-1000 mg/día) durante la fase Nivel III perimenstrual. Progesterona natural es considerado el tratamiento de elección de las mujeres con fase luteal inadecuada. Clomifeno entre los dias 5 y 9 del ciclo ha demstrado ser eficaz, sobretodo en mujeres con ciclos anovulatorios. Recomendaciones Es conveniente analizar el diario de crisis junto con varios ciclos menstruales, en las mujeres con epilepsia refractarias para descartar acumulación de crisis durante el periodo perimenstrual o periovulatorio.(Recomendación Grado C) Cuando las crisis ocurran solamente o preferentemente durante la fase perimenstrual o 32 periovulatoria del ciclo menstrual se aconseja tratamiento con clobazan 20-30 mg/d durante 6-10 dias Recomendación Grado B Cuando clobazan no es eficaz se puede probar con actezolamida SITUACIONES CLINICAS ESPECIFICAS Obesidad: Existen FAE que inducen con frecuencia aumento de peso , en ocasiones de manera significativa. Se trata de un efecto adverso crónico, que es importante por su repercusión psíquica sobre todo en mujeres jóvenes y también sobre la salud física. Cuando se inicie tratamiento con un FAE se debe monitorizar el peso sobre todo cuando se usen fármacos de riesgo o se trate de pacientes con sobrepeso. En la tabla 7 se resume la influencia de los distintos FAE sobre el peso. El AVP s el fármaco que con más frecuencia induce aumento de peso. Por el contrario el topiramato produce con frecuencia perdida de peso [90]. TABLA 7. EFECTOS DE LOS FAE SOBRE EL PESO CORPORAL Inducen aumento de peso Ácido Valproico Gabapentina Carbamacepina No influyen en el peso Fenitoina Lamotrigina Levetiracetan Inducen pérdida de peso Topiramato Epilepsia farmacoresistente: No existe acuerdo sobre el diagnostico de epilepsia refractaria. Los ensayos clínicos de nuevos fármacos en epilepsia refractaria y el estudio de Kwan y Brodie [71] muestran que pocos pacientes quedarán libres de crisis si no han respondido a dos FAE de primera línea. Este estudio mostró también que los pacientes que no responden al primer fármaco en monoterapia tienen muchas probabilidades de tener una epilepsia farmacorresistente. La persistencia de crisis puede tener distintas causas: - Diagnostico erróneo de epilepsia - Diagnostico erróneo de síndrome epileptico y eleccion inapropiada de FAE - Incumplimiento del tratamiento - Epilepsia farmacorresistente Una vez llegado a la conclusión de que se trata de una epilepsia farmacorresistente se deben seguir los siguientes pasos [91]: 1. Evaluación para posible cirugía de la epilepsia 2. Detección de depresión usando una escala validada 33 3. Sistemática detección de efectos colaterales usando una escala validada. 4. Cuidadosa selección de los subsiguientes FAE en monoterapia o biterapia 5. Valorar otros tratamientos no farmacologicos Numerosos trabajos ha demostrado la eficacia de la cirugía en la epilepsia parcial, sobre todo en la epilepsia parcial asociada a lesión estructural como la epilepsia temporal mesial y la epilepsia lesional (Síndromes epilepticos quirúrgicamente curables). Un estudio controlado aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía sobre los FAE en el tratamiento de la epilepsia temporal mesial refractaria: 58 % de los pacientes quedaron libres de crisis en el grupo de cirugía por solamente el 8% con terapia medica [75]. Las personas que quedan libres de crisis tienen una puntuación de calidad de vida similar a la población normal. Sin embargo en las personas con epilepsia refractaria el numero de crisis no es el parámetro más importante para una buena calidad de vida. Las personas con epilepsia activa tienen padecen en una porcentaje desproporcionadamente alto de depresión, aislamiento social y desempleo. En estos pacientes una baja puntuación en la escala de calidad de vida se asocia con puntuaciones mas altas en la escala de depresión pero no con la frecuencia de crisis [92]. Cuando las crisis epilépticas no se pueden eliminar mediante FAE o cirugía, la detección y tratamiento de la depresión y de los efectos adversos de los FAE [93] son los aspectos mas importantes para mejorar la salud de estos pacientes. El tratamiento farmacológico de la epilepsia refractaria se basa en la terapia combinada de dos FAE. RECOMENDACIONES en el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente Después del fallo con el primer FAE , comprobado el cumplimiento a las dosis adecuadas se debe remitir el paciente a una unidad de epilepsia. (Recomendación Grado C). La falta de respuesta a un FAE debe mover a revisar el diagnostico y el tratamiento. 34 (Recomendación Grado C). El fallo de dos FAE consecutivos en monoterapia de hacer considerar el tratamiento quirúrgico en los pacientes con sospecha de epilepsia curable quirúrgicamente. (Recomendación Grado A). La terapia combinada debe considerarse cuando se fallan dos FAE en monoterapia. (Recomendación Grado A). La combinación de FAE debe ser limitada a 2 y excepcionalmente 3 (Recomendación Grado B). En los pacientes con epilepsia refractaria debe investigarse de manera estandarizada y corregirse la existencia de depresión y efectos adversos. (Recomendación Grado B). Considerar tratamientos alternativos (dieta cetogenica, estimulacion vagal) La monitorización habitual de la concentración de FAE no esta indicada. Puede ser útil para el ajuste de la dosis de fenitoina o para comprobar el cumplimiento de la prescripción (Recomendación Grado C). Tratamiento profiláctico de las crisis epilépticas en situaciones agudas. En las situaciones de daño cerebral agudo se pueden producir crisis tempranas en la fase aguda (crisis sintomáticas agudas) y también se puede desarrollar crisis tardias (epilepsia sintomática) como secuela de la lesión cerebral. Por lo cual se ha planteado tratamiento para impedir el desarrollo de las crisis epilépticas, especialmente después de traumatismos craneocerebrales (TCE) e intervenciones neuroquirurgicas. Los datos publicados hasta la fecha demuestran que el tratamiento profiláctico con FAE, tras TCE e intervenciones quirúrgicas cerebrales es útil para prevenir las crisis tempranas pero no reduce el desarrollo de epilepsia postraumática [94,95]. La Fenitoina y la carbamacepina reducen las crisis tempranas tras intervenciones neuroquirurgicas [96], aunque un ensayo clínico publicado en 2002 ha demostrado que la Fenitoina no previene las crisis tempranas tras intervención quirúrgica por tumor cerebral en pacientes en tratamiento con FAE desde antes de la intervención [97]. Actualmente no está justificado el tratamiento preventivo en pacientes con tumor cerebral que no han tenido crisis [98] ni en los pacientes con ataques cerebrovasculares agudos. Es discutible la indicación de FAE en la hemorragia subaracnoidea aguda porque la mayoría de las crisis ocurren antes de la llegada al hospital inmediatamente después de la hemorragia [99]. Recomendaciones 35 Tratamiento con fenitoina o carbamacepina tras intervenciones neuroquirurgicas durante la primera semana y retirada gradual.Grado A Crisis postraumaticas. Tratamiento con fenitoina, carbamacepina o valproato durante las primeras dos semanas y reducción gradual no sobrepasando el mes de tratamiento en total. Grado A Actualmente no hay clara indicación de tratamiento profiláctico en la hemorragia subaracnoidea. Grado B No está justificado el tratamiento profiláctico en pacientes con AVC ni en pacientes con tumores cerebrales que no han sufrido crisis epilépticas. Sección 4. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA CRÓNICA DE LAS EPILEPSIAS DE LA INFANCIA. FÁRMACOS RECOMENDADOS EN LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS MÁS COMUNES DE LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA SÍNDROMES EPILÉPTICOS DEL RN 36 1. ENCEFALOPATIA EPILÉPTICA NEONATAL CON SUPPRESSION-BURST. En este apartado incluimos dos cuadros: la encefalopatía epiléptica infantil precoz de Ohtahara y la encefalopatía mioclónica neonatal de Aicardi, que podrían considerarse la forma tardía y precoz del mismo síndrome. En la primera predominan los espasmos tónicos y la etiología malformativa y en la segunda las mioclonías fragmentarias y la etiología metabólica. Son síndromes epilépticos refractarios. No hay ensayos clínicos controlados que hayan investigado los distintos tratamientos y las diferentes opciones se basan en estudio de serie de casos (Evidencia de nivel IV) (103). El ACTH es el fármaco de primera elección, pero con resultados pobres y frecuentemente transitorios, claramente inferior al del Síndrome de West. Otros autores prefieren inicialmente el fenobarbital (PB). Otros han encontrado beneficio parcial con la Vigabatrina (VGB), Topiramato (TPM), levetiracetam (LEV), dosis altas de valproato (VPA) y recientemente con la zonisamida (ZNS). 2. CONVULSIONES NEONATALES FAMILIARES BENIGNAS (CNNFB) Las CNNFB son trastornos heredados de forma dominante que se manifiestan frecuentemente en el segundo o tercer día de vida, con crisis clónicas o apnéicas y en ausencia de criterios EEG específicos. No se recogen factores etiológicos concretos. Aproximadamente el 14% desarrollará más tarde una epilepsia (ICE 1989). Hay autores que preconizan no tratar, pero si las crisis son muy frecuentes o se prolongan en el tiempo se puede utilizar inicialmente fenobarbital y si éste fracasa VPA intravenoso. El tratamiento se mantiene hasta el tercer mes habitualmente. En la actualidad se está ensayando en Europa una nueva droga anticonvulsivante, la retigabina, que actúa modulando los canales de K. (104). 3. CONVULSIONES NEONATALES BENIGNAS IDIOPATICAS Se caracterizan por crisis clónicas o apneicas que se repiten con mucha frecuencia, ocurriendo hacia el 5º día de vida sin causa conocida o trastorno metabólico concomitante. El EEG interictal muestra a menudo ondas thetas puntiagudas alternantes. Las crisis no recurren y el desarrollo psicomotor no se afecta” (ICE 1989). El fármaco de elección es el PB a dosis habituales en neonatos (bolo 15-20 mg/kg y mantenimiento 3-5 mg/kg/día) i.v. Durante los frecuentes estados de mal se han empleado todo tipo de fármacos anticonvulsivos en diferentes asociaciones, sin grandes resultados. Como las crisis cesan espontáneamente, Dehan y cols. aconsejan no tratar, otros abogan por tratar cuando las crisis sean frecuentes y no aparezca el ritmo theta alternante, pero la mayoría de los autores aconsejan PB. En casos rebeldes puede utilizarse los corticoides. Al igual que en el síndrome anterior no hay ensayos clínicos controlados (Evidencia de nivel IV) (100,101). 37 SÍNDROMES EPILÉPTICOS DEL LACTANTE Y DEL PREESCOLAR 1. SÍNDROME DE WEST (SW) El SW se caracteriza por la tríada de espasmos infantiles, detención del desarrollo psicomotor e hipsarritmia. Aunque de acuerdo con la clasificación internacional uno de los elementos pueden estar ausente. Representa del 2% al 10% de las epilepsias que se inician en la infancia y el 25 - 47% de las epilepsias que lo hacen primer año. Su incidencia se estima en 1 por cada 4.000-6.000 recién nacidos vivos al año. Tratamiento El objetivo es controlar los espasmos, hacer desaparecer la hipsarritmia pronto y preservar el desarrollo psicomotor con los menos efectos secundarios posibles. El tratamiento sigue siendo polémico pues existen pocos estudios controlados y aleatorizados sobre las distintas opciones terapéuticas y no hay un protocolo de consenso en cuanto a los fármacos a emplear, el orden de administración de los mismos e incluso su dosificación (105, 106). Recientemente Hrachovy y Frost (107) han analizado 214 ensayos de diversos FAES y sólo 10 fueron prospectivos, randomizados doble ciego, 5 con ACTH, 2 con corticoides y uno con VPA, nitrazepan y VGB (Evidencia de nivel Ib) (108). El 69% fueron estudios retrospectivos o casos aislados. Las conclusiones que sacan estos autores son: Gran número de agentes han mostrado alguna utilidad: En el tratamiento de los espasmos infantiles: ACTH a altas y bajas dosis, corticoides, VGB, VPA, Piridoxina, clonazepan (CZP), Nitrazepan, Inmunoglobulinas, TRH, ZNS, lamotrigina (LTG), TPM y felbamato (FBM). Aunque tanto el ACTH como los corticoides son eficaces, la mayoría de los autores opinan que el ACTH es relativamente más eficaz (Evidencia de nivel IV, recomendación grado C). No hay evidencia consistente de que las altas dosis de ACTH sean más efectivas que dosis más bajas de esta droga. La VGB es particularmente efectiva en los espasmos infantiles secundarios a esclerosis tuberosa. La respuesta al tratamiento típicamente se observa en las primeras dos semanas del inicio del tratamiento. El porcentaje de recaídas es de un cuarto a un tercio de los pacientes. Se puede decir que los fármacos de primera línea son la VGB, ACTH o corticoides y VPA (Evidencia de nivel IV, Recomendación de grado C). VGB Algunos autores la reservan sólo para los casos sintomáticos, pero otros, como Aicardi, 38 lo consideran de primera elección en todos los SW, a pesar del riesgo de afectación de los campos visuales perifèricos, observada en el 30% de los pacientes (100). Existen estudios que comparan VGB, ACTH o prednisona donde se demuestra la eficacia de este fármaco en el control de los espasmos, aunque la hipsarritmia tarda más en resolverse (2-4 semanas) y desaparece en un porcentaje menor. Es eficaz en el 35-68% de los casos, siendo la eficacia mayor en los casos sintomáticos debido a malformaciones cerebrales y sobre todo a esclerosis tuberosa, donde alcanza a lograr el 90% de remisiones (Evidencia de nivel Iib; grado de recomendación B) (109). Se emplean dosis iniciales de 50 a 100 mg/Kg/d en dos tomas, con aumentos de 50 mg/Kg/d a intervalos de 3-5 días hasta alcanzar los 200 mg/Kg/d. Si la respuesta es favorable se mantiene la dosis unas 3 semanas más y después se disminuye lentamente hasta llegar a 75 mg/Kg/día o a la dosis mínima eficaz. Si la respuesta no es favorable en 7 días se retira la VGB y se introduce la segunda opción terapéutica, habitualmente ACTH. ACTH y corticoides Controlan las crisis en un 50-67% de los pacientes, aunque con serios efectos adversos potenciales. Se obtienen mejores resultados en los casos criptogénicos y cuando el tratamiento se inicia en el primer mes del comienzo de los espasmos. No se han establecido claramente las dosis y el tiempo de tratamiento. En nuestro medio existe más experiencia con la ACTH pero algunos autores prefieren usar prednisona, sobre todo en el SW criptogénico. Sin embargo, dos ensayos clínicos controlados han mostrado la superioridad de ACTH frente a prednisona (2mg/Kg/d) en el control de los espasmos y en la resolución de la hipsarritmia. En España sólo disponemos de ACTH sintética, con eficacia similar pero con más efectos adversos. Existen diversas pautas de dosificación: tratamiento prolongado (hasta 10 meses) con dosis altas (6080 UI/d), dosis bajas (20-30 UI/d) durante 2 a 6 semanas y retirada en una semana, o con dosis altas sólo 15 días. La eficacia parece similar en ambas, pero con menos efectos secundarios a dosis bajas, lo que apoya la recomendación de utilizar dosis bajas y pauta corta La más utilizada en nuestro medio es 20-40 UI/día, con un máximo de 5 UI/Kg/día, iniciando la retirada una vez conseguida la respuesta clínica y electroencefalográfica. (106, 108) Ácido VPA Se utiliza en monoterapia a dosis elevadas, cuando fracasan otras medidas. Es eficaz en el 58% de los SW criptogénicos/sintomáticos y en el 80-90% de los idiopáticos, con menos efectos secundarios que la ACTH. Se inicia a 50-100 mg/Kg/d, aumentando progresivamente 20 mg/Kg/día hasta llegar a 200-300 mg/Kg/d en un periodo de 15 días, si persisten las crisis. Tras la remisión de la hipsarritmia se reduce hasta 50 mg/Kg/d progresivamente. Está contraindicada en pacientes con errores congénitos del metabolismo y hepatopatías. Las dosis elevadas provocan hiperamoniemia que se previene con carnitina oral, administrándose desde el primer 39 día, a 100 mg/Kg/día. Puede aparecer plaquetopenia, toxicidad hepática y pancreática. TPM Se han publicado series pequeñas, con buenos resultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad. Se comienza con 3 mg/Kg/d y se incrementa cada 3 días, a 6, 9, 12 y 15 mg/Kg/d, incluso hasta 24 -30mg/K/d, repartido en dos tomas y acompañado de uno o dos FAES más (108). Zonisamida Actualmente no disponible en nuestro país. En Japón, en monoterapia, ha mostrado una eficacia en el 20-38% de los casos, con buena tolerabilidad. Es más efectiva en los casos criptogénicos. 2. EPILEPSIA MIOCLÓNICA BENIGNA DE LA INFANCIA Se caracteriza por salvas cortas de mioclonías generalizadas en niños normales y trazados EEG con patrón generalizado de PO. Se inicia entre los 6 meses y 3 años de vida. Es poco frecuente, el 7% de las epilepsias mioclónicas. Tratamiento No existen ensayos controlados para el tratamiento de este síndrome y las recomendaciones se basan en casos aislados publicados (Evidencia de nivel IV; Grado de recomendación C). El VPA permite controlar fácilmente las crisis en la mayoría de los casos, si bien a veces puede precisarse dosis altas. En raras ocasiones es preciso asociar LTG o ETX. Wallace Se ha observado que el retraso en el inicio del tratamiento puede incrementar el riesgo de retraso psicomotor o de dificultades escolares y trastornos de la conducta que se han señalado en estos niños. Por otro lado, el PB y las benzodiazepinas pueden ocasionar un empeoramiento clínico y del EEG. En términos generales el tratamiento debe suspenderse antes de la edad escolar, pero como ocurre en la EMJ pueden aparecer recidivas (110). 4. EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA O SÍNDROME DE DRAVET Es una epilepsia poco frecuente. Se inicia en el primer año de la vida con crisis febriles y afebriles generalizadas y unilaterales, clónicas o tonicoclónicas, y posteriormente se van asociando crisis mioclónicas, ausencias atípicas y crisis parciales. Todas las crisis son resistentes a los antiepilépticos y los niños afectados se deterioran psiconeurológicamente (100,110). Tratamiento: La EMS es resistente a prácticamente todos los recursos terapéuticos de que disponemos en la actualidad, aunque en ocasiones, al cambiar un fármaco por otro se obtiene 40 una mejoría transitoria o la supresión de alguno de los diversos tipos de crisis. Los FAES más utilizados y eficaces son el VPA a altas dosis (100 mg/Kg) y las benzodiazepinas, preferentemente el clobazam, a 0,5-1 mg/Kg/día o clonazepan a 0,1-0,25 mg/Kg/día (Evidencia de nivel IV). De los nuevos FAES los mejores resultados se han obtenido con el TPM (12), sobre todo para las crisis parciales y CTCG, en asociación al VPA. No son útiles la PHT, CBZ ni el tratamiento hormonal. La VGB incrementa las crisis mioclónicas, aunque disminuye las crisis parciales. La LTG incrementa las crisis convulsivas y las mioclónicas en un porcentaje alto de pacientes. Recientemente se ha publicado el único estudio doble ciego en el tratamiento de la EMS, con Stiripentol, que ha mostrado buenos resultados a dosis de 50-100 mg/Kg/d, asociado a VPA y CLB (Nivel de evidencia tipo Ib, recomendación A) (112). En algunos casos el LEV y los bromuros han dado buenos resultados al igual que las Ig intravenosas, 200 mg/Kg/dosis en perfusión, en 6 ciclos que se repiten cada 2-3 semanas. 5. EPILEPSIA MIOCLÓNICA- ASTÁTICA ( DOOSE) 41 Aparece en niños de 2 a 5 años. Se caracteriza por mioclonías masivas, que producen caída brusca del paciente, a las que se asocian otras crisis generalizadas (CTCG, ausencias, crisis tónicas y convulsiones febriles), con deterioro cognitivo y patrón EEG de PO generalizada. No hay ensayos clínicos que hayan evaluado la eficacia de los diferentes FAES, por lo que las recomendaciones queindicamos son de bajo nivel de evidencia (Evidencia de nivel IV)(110). La respuesta al tratamiento es muy variable y el fármaco se escoge según el tipo de crisis, siendo lo habitual comenzar con VPA, que es el más efectivo para las crisis mioclónicas, atónicas y ausencias. Si falla se puede asociar ESM o benzodiazepinas (14). La LTG no es útil para las crisis mioclónicas pero puede ser útil para las crisis generalizadas y en casos resistentes, pequeñas dosis de LTG puede tener una interacción farmacodinámica positiva con el VPA (102). El TPM puede reducir la frecuencia de los drops attacks y de las CTCG. Es posible que el LEV pueda ser también útil para la mayoría de estas crisis, al igual que la ZNS. El FBM también puede ser efectivo y hay niños con este síndrome que sólo responden a este fármaco.(101,110) Otras opciones son la PRM, sulthiame e incluso ACTH y bromuros. La PHT, CBZ y VGB incrementan las ausencias y las crisis mioclónicas, por lo que están contraindicadas.(114) 6. SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT (SLG) Es una encefalopatía epiléptica infantil, que constituye del 1 al 4% de las epilepsias de la infancia. Se caracteriza por múltiples tipos de crisis, retraso mental y anomalías en el EEG con descargas de PO lenta generalizadas a 1.5-2 Hz. Las crisis nucleares son las crisis tónicoaxiales, atónicas y ausencias atípicas, pero se asocian con frecuencia mioclonías, CTCG y crisis parciales. Tratamiento La refractariedad y la naturaleza múltiple de las crisis conducen al uso de politerapia, a menudo a altas dosis y con alta incidencia de efectos adversos. Clásicamente el antiepiléptico de elección es el VPA en monoterapia, aunque no hay ningún ensayo clínico publicado en esta indicación (Evidencia de nivel IV) (110,115) asociándose cuando fracasa benzodiazepinas, especialmente CLB a dosis bajas, que tiene menos efectos secundarios que CLZ o nitrazepan (Evidencia de nivel IV) 17. Cuando fracasa se puede optar por asociar TPM, que ha demostrado eficacia frente a crisis tónicas, ausencias atípicas, crisis atónicas y tónico-clónicas (Evidencia de nivel Ia) (117, 118) o LTG, eficaz en las crisis generalizadas, ausencias atípicas, crisis atónicas o mioclónicas (Evidencia de nivel Ia) (119,120) y cuando estos fallan se puede optar por FBM, especialmente eficaz para el control de los drops attacks (Evidencia de nivel Ia) (121), aunque ha quedado relegado por su toxicidad (anemia aplásica) a niños mayores de 4 años que presentan resistencia a otros fármacos. Entre los FAES clásicos la PHT, CBZ, PB y PRM tienen efecto sobre las crisis tónicas y CTCG, pero pueden agravar el resto de crisis 42 (grado de evidencia IV). La ESM puede ser útil en algunos casos para controlar las ausencias. En casos refractarios está indicado ensayar ACTH y/o corticoides, VGB, ZNS, dieta cetogénica y estimulación vagal. El LEV, se ha mostrado eficaz como terapia adyuvante en crisis parciales y en menor porcentaje en el resto de crisis (Evidencia de nivel IV). La Ig i.v. a altas dosis puede ser eficaz como terapia coadyuvante en casos de difícil control. 7. EPILEPSIAS PARCIALES DEL LACTANTE Y PREESCOLAR En el primer año de vida son las epilepsias más frecuentes, tras el SW. Se han descrito tres formas clínicas de Epilepsias parciales benignas en esta edad: Epilepsia parcial benigna de la infancia con crisis parciales complejas de Watanabe, Convulsiones familiares infantiles benignas de Vigevano y las Convulsiones familiares infantiles con coreoatetosis paroxística (101). Se presentan como crisis parciales complejas, con un buen pronóstico y buena respuesta al tratamiento. No hay estudios controlados, por lo que las evidencias reflejados son de nivel IV. Watanabe usa principalmente CBZ y Vigevano utiliza VPA o PB (102). Por otro lado, existen epilepsias parciales criptogénicas y formas sintomáticas a numerosas etiologías. A pesar de que en otros tramos de edad la CBZ es el FAE de elección en las crisis parciales, en este periodo de la vida se usa poco y existe mucha más experiencia con el PB y en segundo lugar con el VPA, PRM y benzodiazepinas. En formas resistentes pueden ser útiles, en terapia añadida la LTG, TPM y VGB (Evidencia de nivel IV) (100,102). SINDROMES EPILEPTICOS EN EDAD ESCOLAR 1. EPILEPSIAS CON AUSENCIAS DE LA INFANCIA (EAI) El VPA en monoterapia es el fármaco de elección para la EAI (Evidencia de nivel Ib), que controla un 70-80% de los casos y tiene efecto también sobre las CTCG. En algunos pacientes resistentes se puede usar ESM, que ha demostrado su eficacia en este tipo de crisis (Evidencia de nivel Ib), en monoterapia (si no hay CTCG) o añadida al VPA (Recomendación Grado B). Más del 50% de los pacientes que fracasan con ambas monoterapias se controlan con esta biterapia. En caso de fracaso suele ser muy efectivo añadir al VPA dosis muy bajas de LTG (1025 mg) (Evidencia de nivel Ib) (122) y si se controla se podría intentar la monoterapia con LTG, que se ha demostrado eficaz en ensayos clínicos (Evidencia de nivel Ib), (123). No se han publicado ensayos comparativos entre VPA y LTG. En casos muy resistentes se puede asociar al VPA las benzodiazepinas como el CLB o CLZ (Evidencia de nivel III), el TPM (Evidencia de nivel III) (123), la acetazolamida o el LEV, que también tienen cierto efecto antiausencias(100102, 118). 43 2. OTRAS EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPATICAS (EGI) El VPA es también el fármaco de elección en el tratamiento de las otras EGI, como son las Mioclonías Palpebrales con Ausencias, las Mioclonias Periorales con Ausencias, el Gran mal infantil y la Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus. La respuesta es menos favorable que en la EAI y con más frecuencia es preciso asociar ESM o LTG. Pequeñas dosis de CLZ añadidas al VPA puede ser particularmente efectiva para las crisis de ausencias con componente mioclónico (102). En el gran mal, además del VPA son eficaces el PB, PRM, PHT y CBZ entre los clásicos y LTG y TPM entre los nuevos FAES (Evidencia de nivel IV) (100-102). 3. EPILEPSIAS PARCIALES IDIOPATICAS O BENIGNAS (EPI-EPB) A. Epilepsia parcial benigna con paroxismos rolándicos: Si hay pocas crisis, son sólo nocturnas, comienzan en una edad tardía o hay buena tolerancia familiar no es preciso iniciar tratamiento (Evidencia de nivel IV; Recomendación de grado C) (125). Sin embargo, cuando las recurrencias son frecuentes, pasa poco tiempo entre la primera y segunda crisis, hay generalización convulsiva, crisis en vigilia o se inicia en edades relativamente tempranas, es aconsejable. En cualquier caso, debe valorarse la opinión de los padres. Prácticamente todos los FAES son eficaces, aunque sólo hay estudios randomizados doble ciego frente a placebo con GBP (Evidencia de nivel Ib), (126) y sulthiame (Evidencia de nivel Ib) (127). En nuestro medio la mayoría de autores utilizan CBZ o VPA y algunos la LTG y TPM; la CBZ se evitará si el EEG durante el sueño incrementa los paroxismos sensiblemente. Otros autores aconsejan benzodiazepinas en dosis única nocturna como opción, en niños que sólo tienen crisis durante el sueño. El sulthiame puede ser de elección en los casos de evolución atípica asociada a POCS (127). B. Epilepsias parciales benignas occipitales (EPO): En el caso de la EPO tipo Panayiotopoulos este autor aconseja no tratar la primera crisis o cuando las crisis son breves y para las crisis recurrentes aconseja CBZ. El CLB puede ser útil en monoterapia. La EPO tipo Gastaut con frecuencia tienen crisis recurrentes, por lo que se trata desde el inicio con CBZ (100,102). 4. EPILEPSIAS CRIPTOGENICAS Son las menos frecuentes en la edad escolar. Entre ellas destaca, junto a la epilepsia mioclónica astática ya comentada la epilepsia con ausencias mioclónicas y podemos admitir como criptogénicas también a las epilepsias que cursan con complejos punta onda continuos durante el sueño lento (EPOCS). 44 A. Epilepsia-Ausencias Mioclónicas Menos frecuente que la E-AI. Hay retraso mental previo en el 40% de los casos. Las crisis cursan con afectación variable de la conciencia y sacudidas mioclónicas, bilaterales y rítmicas de hombros, miembros superiores y tronco. La evolución es menos favorable que la de la E-AI y E-AJ al presentar mayor resistencia a la terapéutica. El tratamiento de elección es la LTG, que ha demostrado su eficacia en un porcentaje importante de casos en monoterapia; si las ausencias persisten se recurre a biterapia con VPA. En otras ocasiones han mostrado su utilidad la LTG + ESM o VPA + ESM o VPA + CLZ (Evidencia de nivel IV). B. Síndromes epilépticos con punta-onda continua durante el sueño lento Hay tres SE que constituyen este grupo y que tienen en común: a) inicio habitual entre los 18 meses y 10 años; b) crisis epilépticas de diversa tipología; c) síntomas psiconeurológicos asociados; d) EEG con CPO continuos en el 80% del sueño lento; e) remisión de la semiología clínico-EEG antes de la pubertad. 1. Epilepsia parcial benigna atípica: No hay estudios controlados y las crisis pueden ser muy resistentes al tratamiento (Evidencia de nivel IV). Algunos autores han encontrado buenos resultados con CBZ, sola o asociada al VPA o VPA asociado a CLZ. Otros autores recomiendan ESM en monoterapia o asociada a VPA, VGB, o CLZ y, en ocasiones, acetazolamida a 10-15 mgr/Kg/día y Sulthiame. Hay casos refractarios que mejoran con corticoides, ACTH o Ig. En los casos que se piense que la EPBA ha sido facilitada por algún fármaco antiepiléptico administrado a un enfermo con el diagnóstico previo de EPBR se recomienda retirar los fármacos que estuviera tomando y tratarlo con benzodiazepinas, sobre todo CLB, a 0,5-1 mgr/Kg/día en dos dosis diarias. 2. Síndrome de Landau-Kleffner y EPOCS: Las crisis clínicas habitualmente no son severas y tienen un fácil control, sin embargo los FAES tienen poco efecto sobre las descargas paroxísticas del EEG. Dado el pequeño número de casos no hay ensayos controlados que valoren la eficacia de los FAES y prácticamente se han usado todos, en monoterapia o en combinación (Evidencia de nivel IV). Para la mayoría de autores el VPA solo o en combinación con benzodiazepinas es el tratamiento de elección (100-102). El tratamiento hormonal -ACTH o corticoides- es efectivo sobre la clínica y EEG y se utiliza cuando no responde a los FAES previos, cuando hay anomalías EEG muy intensas o cuando la primera manifestación crítica es en forma de estado de mal, aunque algunos autores recomiendan su uso desde el inicio del 45 cuadro, sobre todo en pacientes de menor edad. Con frecuencia, una vez retirados los corticoides reaparecen las POC en el EEG en sueño y es preciso realizar diversos ciclos de tratamiento, durante meses o años. En casos refractarios pueden ser útiles las inmunoglobulinas IV (128) 5. EPILEPSIAS PARCIALES SINTOMÁTICAS (ES) En la edad escolar, la mayoría de las epilepsias sintomáticas son parciales, generalmente secundarias a lesiones cerebrales acaecidas en los primeros años de vida. Le siguen las asociadas a enfermedades displásicas, enfermedades neurocutáneas y malformaciones cerebrales. Se ha de pensar en la posible existencia de un proceso intracraneal, tumor o malformación vascular, ante crisis parciales de difícil control y sin antecedentes personales que las justifiquen. Tratamiento: El control crítico se obtiene en el 40-60%. El fármaco de elección es la CBZ o el VPA, inicialmente en monoterapia y si fracasan en biterapia (Evidencia de nivel IV). En los casos que no responden se asocia un FAE nuevo -VGB o LTG o TPM o GBP o TGBque puede sustituirse por otro en función de la respuesta. Si fallan los nuevos, habrá que recurrir a los clásicos, como PHT, PB o benzodiazepinas. En ciertos casos hay que considerar el tratamiento quirúrgico, como en la esclerosis mesial temporal o en el síndrome de Rasmussen (100-102). CUANDO Y COMO ASOCIAR FAES EN LA INFANCIA Existen muchos estudios que destacan las ventajas de la monoterapia en pacientes con epilepsia, como son el menor número de interacciones con otros fármacos, menos efectos adversos, mejor cumplimiento terapéutico y eficacia similar a la politerapia (Evidencia de nivel II; Recomendación de Grado B). Sin embargo, hasta un 30-35% de las pacientes precisan politerapia para el control de las crisis (100). La politerapia racional implica la combinación apropiada de FAES en base a su mecanismo de acción y/o su perfil de actividad clínica, en un intento de mejorar la efectividad, término que comprende la eficacia (en control de crisis) y la tolerabilidad. Antes de llegar a la biterapia es necesario haber conseguido niveles óptimos del FAE considerado de primera elección. Si es ineficaz o produce efectos adversos intolerables, se sustituye por otro, aumentando progresivamente las dosis del mismo. Si el segundo FAE es eficaz, se reduce la dosis del primero progresivamente y se retira. Cuando fracasan dos o tres fármacos en monoterapia, se asocian dos antiepilépticos, ajustando las dosis de ambos en función de las interacciones que puedan producirse (129). 46 Los principios básicos de la politerapia son las siguientes: - No asociar más de 2 FAES simultáneamente. - Asociar FAES con diferentes mecanismos de acción. - Asociar FAES con espectros de acción similar (para potenciar la eficacia en epilepsias rebeldes) o de espectros complementarios (para ampliar el espectro terapéutico). - Evitar FAES con interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas negativas o antagónicas. - Evitar FAES con efectos adversos potenciales similares. - Controlar las interacciones mediante la determinación de los niveles séricos de ambos FAES, al mes de alcanzarse la dosis prevista para ambos FAES. Las combinaciones más utilizadas han sido las de dos FAES clásicos, destacando VPA + ESM para las ausencias, VPA + CBZ para las crisis parciales y CBZ + CLB para las crisis parciales complejas. Con los nuevos FAES, al no disponer de niveles plasmáticos de ellos puede ser más difícil ajustar la dosis adecuada. Las asociaciones más recomendables son VPA + LTG a dosis bajas para ausencias y crisis mioclónicas, VPA + LTG y VPA + VGB para las crisis parciales (con el problema añadido de la afectación visual) y VPA + TPM. Por el contrario deben evitarse las asociaciones con PB, PRM, PHT y benzodiazepinas, por el riesgo de efectos adversos e interacciones. Por último, debe vigilarse la asociación de CBZ + VPA, por las intensas interacciones y CBZ + LTG por la análoga toxicidad y riesgo de interacciones (129). DIETA CETÓGENA En los últimos años ha resurgido el interés por la dieta cetogénica (DC) como una opción terapéutica en niños con epilepsias refractarias a los FAES y se han publicado diferentes trabajos que indican un efecto beneficioso en una proporción significativa de pacientes. La mayoría de estos estudios no son aleatorios ni controlados, y en los mismos predominan los estudios retrospectivos observacionales (130). Hay cinco estudios prospectivos, entre los que destaca el de Hemingway y Freeman, que incluye 150 niños entre 1 y 16 años de edad, con una edad media de 5,6 años y que se han controlado al menos durante un año. A los 3 meses del inicio un 83% continuaban con la dieta y de ellos en un 34% las crisis disminuyeron en más del 90%. A los 12 meses continuaban un 55% con la dieta y un 27% tenían un descenso mayor del 90% en las crisis (Evidencia de nivel Ib; Recomendación de Grado A) (131). También hay evidencia de su eficacia en los espasmos infantiles (Evidencia de nivel III; Recomendación de grado B) (132). La DC es muy rica en grasas y baja en carbohidratos y proteínas, de forma que el mayor aporte calórico de la dieta procede de las grasas, en una proporción que varía entre 2:1 y 5:1 47 respecto a hidratos de carbono y proteínas. Existen varios tipos de DC (clásica, MCT, combinada) en función del tipo y aporte de grasas, que tienen una eficacia similar, pero con mejor tolerancia la última. El mecanismo de acción exacto es desconocido, pero el factor más importante es el estado de cetosis crónica, en relación con los niveles sanguíneos de betahidroxibutirato. Este estado altera el metabolismo energético cerebral, con un cambio en las propiedades neuronales, en la función de los neurotransmisores y en la transmisión sináptica. La DC ha sido efectiva en un alto porcentaje de niños con crisis mioclónicas, atónicas y ausencias atípicas, por lo que sus principales indicaciones serían la epilepsia mioclónica severa, mioclónica astática intratable, S. de Lennox y otras formas de epilepsias sintomáticas o criptogénicas generalizadas o parciales intratables. Realmente no se puede predecir que pacientes se van a beneficiar de este tratamiento, así que se usa inicialmente durante 1 a 3 meses y si se produce una mejoría se mantiene durante dos o tres años, con una retirada progresiva de la misma en el siguiente año (130). Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (vómitos, diarrea, estreñimiento) déficit vitamínicos, aumento de colesterol y triglicéridos, hipoglucemia, deshidratación, infecciones recurrentes y litiasis renal, generalmente de oxalato cálcico, hasta en un 5% de los casos. A veces mejora la conducta y la atención. Los efectos a largo plazo no han sido estudiados. Está contraindicada en enfermedades metabólicas y neurodegenerativas y no se recomienda en pacientes tratados con VPA (131). FAES. EFICACIA SEGÚN EL TIPO DE CRISIS Parciales CTCG Ausencia Mioclónica Espasmos Acinéticas Tónicas PB / PRM +/- PHT CLB / CLZ ¿ ESM CBZ / OXC VPA VGB ¿ LTG FBM ¿ +/+/- +/- GBP TPM ¿ TGB LEV ¿ ¿ 48 ZSM ¿ ¿ ¿ Sección 5. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA EN SITUACIONES ESPECIALES 5.i. TERAPÉUTICA DE LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES EPILEPSIA Y GESTACION El 90% de los embarazos de las mujeres con epilepsia (MCE) llegan a buen término. No obstante, en la primera visita de las MCE en edad fértil debe informarse sobre cuestiones relativas a la planificación familiar, así como de los riesgos que conlleva el embarazo y la manera de minimizarlos. Es importante evitar la ansiedad dando consejos y explicaciones en el momento adecuado. La mortalidad perinatal tiene aproximadamente el doble de incidencia que en la población general, pero es discutible que exista un incremento ligero de la frecuencia de complicaciones obstétricas (hemorragias vaginales, toxemia, preeclampsia, parto prematuro) (133,134). A) CONSEJOS Y MANEJO PRECONCEPCIÓN 1) Anticoncepción (tabla 8): Los anticonceptivos orales (ACO) no aumentan la frecuencia e intensidad de las crisis epilépticas, por lo que pueden ser empleados por las MCE (135). Es deseable el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) que no interaccionen con ACO, como ácido valproico (VPA), gabapentina (GBP), tiagabina (TGB) y levetiracetam (LVT) (133,135,136139). Un reciente estudio ha demostrado que topiramato (TPM) no interacciona con ACO cuando es usado en monoterapia a dosis iguales o inferiores a 200 mg (nivel de evidencia Ib) (140). En el caso de que fuera necesario utilizar FAE inductores enzimáticos, los cuales reducen los niveles de hormonas sexuales, como carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), primidona (PRM) y, en menor grado, oxcarbazepina (OXC), pueden plantearse métodos anticonceptivos alternativos o utilizar ACO con una dosis mínima de estradiol o mestranol de 50 g, como la que contienen los ACO más antiguos (Neogynona, Ovoplex, Neolyndol) (135,137,138). En estos casos hay que vigilar la existencia de sangrados intermenstruales y adecuar la dosis de estrógenos si fuera necesario, aunque esta medida tampoco asegura la efectividad de los ACO. La ausencia de elevación de la temperatura basal en mitad del ciclo también puede ser usada para documentar la supresión de la ovulación (138). Los anticonceptivos hormonales parenterales, que contienen solamente progesterona, no han demostrado su superioridad respecto a ACO cuando son utilizados junto a FAE inductores enzimáticos (133,135,137-139). La medroxiprogesterona intramuscular (Depo-Provera), que normalmente es administrada a una dosis de 150 mg cada 12 semanas, podría ser eficaz si se emplea en dosis de 150 mg cada 6-8 semanas (135,137,138). 49 Lamotrigina (LTG) no induce el metabolismo de ACO, pero su administración conjunta puede disminuir los niveles plasmáticos de LTG en más de un 50% (141). TABLA 8. Efecto de los FAE sobre los niveles de los anticonceptivos hormonales orales Efecto significativo Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Primidona Oxcarbazepina Topiramato* No significativo Etosuximida Gabapentina AcidoValproico Levetiracetam Lamotrigina** Tiagabina Clonazepam * En monoterapia a dosis de iguales o menores de 200 mg no parece interferir significativamente con ACO ** Los ACO reducen marcadamente las concentraciones plasmáticas de LMT. 2) Optimización del tratamiento preconcepción Hay que intentar programar el embarazo cuando las crisis estén bien controladas. Los cambios o alteraciones del régimen de FAE deben ser realizados antes del embarazo. Si la MCE está libre de crisis en los dos últimos años, podría valorarse la interrupción del tratamiento entre 6 meses y un año antes del embarazo, dado que en este periodo de tiempo el riesgo de recurrencia es mayor (137). Esta medida sería desaconsejada si hay antecedentes de reaparición de las crisis tras un intento de supresión o reducción del tratamiento, o bien si existen otras circunstancias que no lo recomienden (hallazgos EEG, neuroimagen o clínicos). De todas maneras, esta opción es arriesgada ya que la reaparición de las crisis podría coincidir con el embarazo. La mayoría de las mujeres deben proseguir el tratamiento, preferiblemente en monoterapia a las dosis eficaces más bajas posibles, dado que el riesgo de malformaciones aumenta con el número de FAE empleados (Nivel de evidencia II, Grado de recomendación B) (142). En general no es necesario cambiar el fármaco si controla eficazmente las crisis; el mejor FAE es el más indicado para el control del tipo de crisis que presenta la MCE y con menor toxicidad. Es aconsejable determinar las concentraciones plasmáticas del FAE que controlan las crisis antes del embarazo, para usarlas como referencia cuando sean necesarios ajustes de las dosis durante el mismo. 3) Prevención de malformaciones La información sobre los riesgos genéticos debe ser individualizada dependiendo de la historia familiar de malformaciones congénitas y del síndrome epiléptico de la MCE. Mientras el porcentaje de malformaciones en la población general oscila entre el 2-3 %, en 50 estudios prospectivos recientes el riesgo de malformaciones en MCE oscilaba entre 5 y 13,5 % (143-145). Este riesgo aumenta con el número de FAE a los que el feto está expuesto y posiblemente con la dosis diaria total o picos de concentración de FAE (142). VPA y CBZ han sido relacionados independientemente con el desarrollo de defectos del desarrollo del tubo neural (DTNs) (143-145), como la espina bífida abierta (EB). La prevalencia de EB con la exposición a VPA es aproximadamente del 1 al 5,4% y con CMZ del 0,5%. Por ello, en los casos que sea posible, debe evitarse VPA y CBZ, sobre todo si existen antecedentes de EB familiares. Si VPA es el fármaco de elección, hay que utilizar la dosis mínima eficaz y evitar los picos de dosis aumentando el número de tomas o utilizando la fórmula de liberación retardada (144). Son recomendables dosis inferiores a 1000 mg/día o niveles menores de 70 g, ya que algunos investigadores han encontrado que, a estas dosis o menores, es poco probable que aparezcan malformaciones (146). La suplementación con ácido fólico antes y durante el embarazo reduce de forma significativa el riesgo de DTNs en mujeres sin epilepsia y el riesgo de recurrencia de DTNs en mujeres que habían tenido hijos con malformaciones en anteriores embarazos (147). Aunque la utilidad de la suplementación con ácido fólico para la población general está bien establecida, no ha sido demostrado que reduzca el riesgo en MCE que toman FAE. Las dosis recomendables de ácido fólico son objeto de debate, pero tras analizar la relación entre dosis administradas, concentraciones séricas de folatos y resultados obtenidos en los diversos estudios de suplementación con ácido fólico, parece apropiado recomendar que las mujeres reciban un suplemento de ácido fólico a una dosis de 5 mg/día; dosis mayores.no aportan ningún beneficio (148,149). Hay que iniciar el tratamiento al menos un mes antes de la concepción y continuarlo como mínimo hasta finalizado el primer trimestre (12-14 semanas), preferentemente durante todo el embarazo. Los nuevos FAE tienen un potencial teratogénico no bien conocido en humanos, aunque todos son teratogénicos en animales, excepto LTG (144,150). En espera de los resultados de los registros multicéntricos colaborativos prospectivos (EURAP, etc) sobre el riesgo de los FAE en el embarazo, algunos registros publicados recientemente indican un bajo efecto teratogénico de LTG cuando es usada en monoterapia, por lo que puede ser un FAE relativamente seguro en el embarazo (142,150,151). B) CONSEJOS Y MANEJO PRENATAL En el 15-37 % de las MCE empeora la frecuencia de las crisis durante el embarazo. Este agravamiento ha sido relacionado con la presencia de una elevada frecuencia de crisis previa al mismo, el aumento de las concentraciones de hormonas esteroideas, el estrés psíquico y físico, la privación de sueño y, sobre todo, la falta de cumplimiento terapéutico y la disminución de niveles plasmáticos de FAE. No obstante, si las dosis son ajustadas correctamente para mantener 51 concentraciones plasmáticas al mismo nivel que antes del embarazo, sólo el 10 % experimentan un aumento del número de crisis (134). 1) Controles y recomendaciones terapéuticas Durante el embarazo hay que buscar el mejor control de las crisis con el menor riesgo para el feto. El efecto de las crisis no convulsivas en el feto no es claro y existen publicaciones contradictorias, salvo en caso de trauma secundario (134,152). Las crisis parciales simples no suponen un riesgo para la madre o el feto. Las crisis generalizadas tónico-clónicas deben ser controladas; pueden causar bradicardia fetal e hipoxia/acidosis fetal y materna, y, en ocasiones, hemorragias fetales intracraneales y abortos (134,152). Si las crisis son bien controladas en monoterapia, hay que continuar habitualmente con el mismo FAE. Teniendo en cuenta que las malformaciones ocurren durante las primeras semanas de embarazo, que todos los FAE clásicos son potencialmente teratógenos y que el efecto de los nuevos es desconocido, la realización de cambios del FAE durante el embarazo está contraindicada, salvo que exista un pobre control clínico o toxicidad (137). Es conveniente programar revisiones cada 4-8 semanas en todas las gestaciones, porque mejora el control y estimula el cumplimiento terapéutico. Habitualmente la concentración plasmática total y, en menor medida, la concentración libre de los FAE clásicos diminuyen durante el embarazo, por lo que se recomienda la medición de los niveles plasmáticos cada dos o tres meses (133,134,139,153). Cuando son empleados FAE con gran afinidad a las proteínas (PHT, CBZ y VPA) es aconsejable, si es posible, la medición de la concentración plasmática libre. No es recomendable realizar ajustes de dosis en base a niveles plasmáticos totales si no hay un empeoramiento de la epilepsia (133,134,139,153). La farmacodinámica de los nuevos FAE durante el embarazo es poco conocida, salvo en el caso de LTG. Debido a que el aclaramiento de LTG aumenta marcadamente, incluso más que el de los FAE clásicos, pero de manera impredecible en cada paciente, podría ser útil la monitorización mensual de sus niveles durante el embarazo y en el postparto (134). 2) Diagnóstico prenatal de malformaciones fetales Ningún método es perfecto y nunca se puede garantizar la ausencia de malformaciones. En el diagnóstico prenatal es importante realizar exámenes ecográficos de alta resolución a partir de la semana 11-13 de gestación para identificar DTNs severos. Es recomendable su repetición a partir de la semana 16 a 20, lo que permite identificar fisuras orofaciales, defectos cardíacos y DTNs caudales (144,153). Si la MCE toma FAE, especialmente VPA o CBZ, deben medirse los niveles de alfafetoproteína sérica a la 14-16 semana de gestación (144,153). Si el test es anormal y la ecografía no detecta otras causas de elevación, es planteable la realización de una amniocentesis en la 1516 semana de embarazo, para determinar alfafetoproteína y acetilcolinesterasa; los niveles 52 normales en el líquido amniótico excluyen, con alto grado de confianza, los DTNs y defectos de pared abdominal. 3) Prevención de hemorragias neonatales Hay un riesgo de un 10-30% de hemorragia intracraneal, intratorácica o intraabdominal en las primeras 24 horas de vida de los niños con exposición intrauterina a FAE. Es consecuencia de la deficiencia de factores de la coagulación que dependen de la vitamina K (II, VII, IX y X), debido a la inducción del metabolismo e inhibición del transporte de esta vitamina en la placenta. Los FAE que han sido asociados a deficiencia de vitamina K en el feto son PRM, PHT, PB, CBZ, etosuximida (ETX), vigabatrina (VGB) y diazepam (DZP) (153,154). La administración de vitamina K a la MCE puede prevenir esta deficiencia neonatal (Nivel de evidencia IIa) (154). Por ello, además de la administración de 1 mg de vitamina K intramuscular o intravenosa que deben recibir todos los neonatos después del parto (Nivel de evidencia Ia; Grado de recomendación A) (155), se recomienda que las MCE que toman FAE inductores enzimáticos realicen profilaxis con 10-20 mg de vitamina K oral al día en el último mes de embarazo, aunque no ha sido demostrada la eficacia de esta medida en la prevención de hemorragias neonatales (Nivel de evidencia IV; Grado de recomendación C) (133,137,152,153). Si ocurre una hemorragia interna en el recién nacido, la alternativa es administrar transfusiones de plasma congelado fresco. C) ACTUACIÓN EN LAS CRISIS DURANTE EL PARTO. Si aparecen crisis convulsivas o repetidas durante el parto deben tratarse rápidamente con benzodiazepinas intravenosas (DZP), aunque hay que tener en cuenta la posibilidad de intoxicación en el recién nacido y problemas respiratorios maternos (153). Puede administrarse VPA o PHT por vía intravenosa, siendo este último menos aconsejable porque inhibe las contracciones uterinas y prolonga el parto. Hay que recomendar la cesárea cuando aparecen crisis convulsivas, sobre todo si son repetidas, y cuando la madre es incapaz de cooperar durante el parto debido a los trastornos del nivel de consciencia producidos por crisis de ausencia o parciales complejas repetidas (153). D) PUERPERIO. LACTANCIA En el periodo postparto, el metabolismo y nivel de proteínas retornan a su estado pregestacional. Como los requerimientos de FAE descienden, en los casos en que haya existido un aumento de la dosis de FAE durante el embarazo debe incrementarse la vigilancia clínica y de los niveles séricos, durante las primeras 6-8 semanas postparto,. Lactancia (Tabla 9) Aunque la leche materna de la MCE puede contener FAE, la proporción que ingiere el lactante es pequeña. Como regla general, la lactancia materna debe ser fomentada, puesto que los beneficios superan al pequeño riesgo de efectos adversos. Los FAE que tienen una débil unión a proteínas presentan concentraciones más elevadas en la leche. La concentración 53 plasmática en el niño depende de la cantidad excretada en la leche y la vida media de eliminación en el neonato, que, con la excepción de CMZ y ETX, puede ser más prolongada que en el adulto, especialmente en el caso del PB. Es recomendable dividir la dosis total de FAE en varias tomas, de manera que la cantidad que pase a la leche sea siempre la mínima, así como dar de mamar después de unas horas de haber tomado la medicación (156). Cuando la MCE recibe tratamiento con PB, PRM o benzodiazepinas (BZD) hay que valorar con más cuidado la recomendación de la lactancia materna, ya que es más frecuente la aparición de depresión del SNC manifestada como un reflejo de succión débil, somnolencia excesiva y escaso aumento de peso. Hay que vigilar la aparición de un síndrome de abstinencia (hiperexcitabilidad, llanto fácil, crisis...). Puede reducirse la lactancia materna y suplementarla con lactancia artificial. Salvo en los casos de LTG y TPM, disponemos de escasos datos de los nuevos FAE. LTG alcanza concentraciones en plasma del lactante cercanas al 30 % de los niveles plasmáticos de la madre a las dos o tres semanas del parto, concentraciones que son equiparables a la terapia activa del niño. Aunque no han sido observados efectos adversos en estos niños, hay que ser prudente al recomendar la lactancia en MCE que toman LTG (134,156). En el caso de TPM, el lactante tiene niveles indetectables o muy bajos a las dos a tres semanas después del parto y no se han observado efectos adversos (134). TABLA 9. FAE y lactancia2,24 FAE Leche/plasma materno Carbamazepina 0,4-0,6 Etosuximida 0,8-0,9 Fenobarbital 0,36-0,6 Primidona 0,7-0,9 Fenitoína 0,18-0,4 Acido valproico 0,01-0,10 Lamotrigina 0,47-0,77 Topiramato 0,69-0,86 Levetiracetam 3,09 Vida media adulto 8-25 32-60 75-126 4-12 12-50 6-18 24 19-23 6-8 Vida media neonato 8-28 32-40 45-500 7-60 15-105 30-60 - TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO EN LAS ENFERMEDADES MEDICAS (TABLA 10) 54 Como la epilepsia puede coexistir con diversas enfermedades, es importante conocer la influencia de las mismas o de los fármacos utilizados en la frecuencia de las crisis, así como las interacciones medicamentosas y las posibles exacerbaciones de dichas enfermedades por los FAE. TABLA 10. Uso de FAE en las diferentes enfermedades médicas25-41,48 Patología Hepatopatía Recomendables TPM, GBP, LVT,OXC Nefropatía TGB, VPA, CBZ, PHT, Clonazepam, ETX VPA, TGB, LTG, GBP, LVT, TPM OXC, GBP, Cardiopatía Porfiria GBP, LVT, LTG, TGB TMO (fase prendimiento) GBP, LVT, LTG, TGB TMO (tras fase de prendimiento) y Enf. proliferativas hematológicas GBP, LVT, TGB, TPM Infección VIH OXC Manejo prudente No recomendables PHT, PB, CBZ, VPA, LTG TGB LTG, GBP, LVT, TPM, OXC, PB PHT, CBZ, OXC CLN, DZP PHT, FB CBZ, VPA, PB, PHT, LTG, TGB, PRM, TPM CBZ, VPA, OXC PHT, PB, VPA, OXC CBZ PHT, PB, CBZ, LTG VPA TMO: Trasplante de médula ósea A) ENFERMEDAD CARDÍACA Las complicaciones cardiovasculares más comunes de los FAE son hipotensión y arritmias, especialmente cuando son utilizados por vía parenteral en infusión rápida (157,158). De los tratamientos parenterales que disponemos en nuestro país el más seguro, desde el punto de vista cardiovascular, es VPA, aunque las BZD pueden también usarse de forma transitoria. Debe usarse con precaución PHT intravenosa en casos de patología cardíaca o en ancianos. La velocidad de infusión debe ser mucho más lenta (10-25 mg/minuto) y requiere monitorización electrocardiográfica. En ancianos con enfermedad miocárdica grave, bradicardia sinusal o bloqueos A-V de segundo o tercer grado no debe emplearse. En el tratamiento crónico de pacientes con enfermedades cardíacas hay que evitar CBZ y PHT debido al riesgo de producción de arritmias (157-159). Son FAE más seguros GBP, LTG, TGB, VPA y LVT. En pacientes con procesos cardíacos estables es necesario seleccionar un FAE con bajo potencial de interacciones con otras medicaciones. Hay que evitar los que tienen alta unión a proteínas (PHT, VPA) y los inductores potentes del citocromo P-450 (CBZ, PHT, FB, PRM), que pueden interaccionar con diferentes fármacos antiarrítmicos (amiodarona, verapamilo, diltiazem, digoxina, disopiramida, mexiletina, quinidina) (158-160). Los FAE inductores 55 enzimáticos aumentan el metabolismo de los anticoagulantes dicumarínicos. TGB, VPA, LTG, VGB, GBP y TPM no interfieren con anticoagulantes; tampoco OXC interacciona con warfarina de forma relevante (57,158). B)ENFERMEDAD RENAL (TABLA 11) Los FAE cuyas concentraciones resultan más afectadas en presencia de fallo renal son aquellos que se eliminan esencialmente por esta vía como fármaco activo, como GBP, VGB, TPM, LVT y PB, por lo que son requeridas dosis más bajas de los mismos. En caso de insuficiencia renal son recomendables VPA, LTG, TGB y BZD (157,158,161,162). Durante la hemodiálisis los FAE son eliminados de la circulación por un gradiente de concentración desde la sangre al dializador a través de la membrana del filtro. Aunque no es fácil predecir el efecto de la hemodiálisis en los FAE, son los más solubles en agua, con menor unión a proteínas y menor volumen de distribución los que sufren más cambios en sus concentraciones. La hemodiálisis no altera significativamente las concentraciones séricas de PHT, CBZ, VPA y TGB (157,158,161). 57 TABLA 11 .Efecto de la insuficiencia renal y la diálisis en la farmacocinética de los antiepilépticos19,25 FAE INSUFICIENCIA RENAL (IR) DIÁLISIS No cambios relevantes CarbamazepinaNo cambios relevantes Gran pérdida durante la hemodiálisis. Recomendada una dosis de carga Gabapentina Disminución de eliminación en función del aclaramiento de creatinina*. de 200-300 mg después de 4 horas de hemodiálisis. Lamotrigina Disminución del aclaramiento para la droga conjugada y no modificada; dobleAproximadamente el 20 % (rango entre el 5,6-35,1 %) de LTG corporal vida media. Debe reducirse la dosis. es elimida tras una sesión de hemodiálisis de 4 horas. 50% del pool corporal es eliminado tras 4 horas de hemodiális. Levetiracetam Disminución de aclaramiento en función del de creatinina**; Incremento de la vida media sobre un 60%. Recomendada una dosis suplementaria de 250-500 mg de LVT tras diálisis. Oxcarbazepina Aclaramiento muy reducido de OXC y derivado monohidroxi (MHD). Cuando No se conoce el efecto de hemodiálisis en concentración de MHD. el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min debe comenzarse Es difícil predecir la concentración de OXC que se elimina. Vigilar. con la mitad de la dosis estándar (300 mg/día). Fenobarbital Concentración sérica sin cambios, pero posible acumulación. Es necesario a Gran perdida; suplemento tras diálisis, sin claras guías. menudo disminuir la dosis, sin claras guías; ajustar según concentraciones séricas. No suele precisar modificaciones, pero al disminuir la unión a proteínas aumenta No relevantes Fenitoína la fracción libre y desciende concentración total sérica: monitorizar los niveles de PHT libre (mantener entre 1-2 mg/l) y administrar la medicación tres veces al día. No bien conocido el efecto de la IR; pero debería reducirse la dosis, Pérdida significativa de PRM y sus metabolitos: medir la concentración Primidona según niveles plasmáticos de PB y PRM. Acumulación y posibles síntomas plasmáticade PB y PRM tras hemodiálisis y administrar dosis de carga. tóxicos. Sin cambios relevantes. Incremento de la fracción libre del 20% No relevantes Tiagabina El aclaramiento disminuye un 42% en IR moderada y un 52% en IR severa: Gran pérdida. Puede caer por debajo de la concentración mínima terapéutica Topiramato disminuir las dosis en estos casos.Evitar en pacientes con nefrolitiasis. y necesitar dosis suplementarias antes de la diálisis (no hay guías claras) Poco afectado; menos del 20% es removido en diálisis. Acido valproicoPoco efecto en metabolismo de VPA. No obstante, por la alta unión a proteínas disminuye la concentración total, sin cambios en la concentración libre. Posiblemente no relevantes Clonazepam Posiblemente no relevantes Muy afectado (en una sesión de 6 horas puede eliminarse Etosuximida No relevantes aproximadamente un 50% de ETX corporal) 58 C) ENFERMEDAD HEPÁTICA (TABLA 12) Con la excepción de GBP, muchos FAE tienen algún metabolismo hepático, aunque el hígado no sea el lugar primario de eliminación, como en los casos de TPM y LVT. La mayoría (PHT, PB, BZD, CBZ, TGB Y TPM), sufren una transformación oxidativa primaria o hidrolítica dentro del retículo sarcoplásmico por isoenzimas del sistema del citocromo P-450 (reacciones de fase 1) y, posteriormente, reacciones secundarias de conjugación, más comúnmente con ácido glucurónico. Son una excepción la LTG y lorazepam, que sufren primariamente reacciones de glucoronización. La enfermedad hepática, aguda o crónica, produce cambios variables en la farmacodinámica de los FAE, aumentando el riesgo de sobredosificación, riesgo que es incrementado debido a la propia hepatotoxicidad de los FAE. A pesar de estos hechos, ningún FAE suele precisar grandes ajustes de dosis en las insuficiencias hepáticas leves o moderadas (157,163). Hay que emplear con precaución en la insuficiencia hepática PHT, VPA o BZD, dada su elevada unión a proteínas y, en el caso de VPA, por su mayor hepatotoxicidad. Debido a su preferente metabolismo hepático, hay que evitar el uso de LTG y, posiblemente, TGB, aunque esta última parece más segura, ya que su concentración sérica es baja. Los fármacos más recomendables son TPM, GBP, OXC y LVT (157,158,163). TABLA 12. Efecto de la enfermedad hepática en la farmacocinética de los FAE FAE Efecto Carbamazepina Posible intoxicación . Monitorización frecuente de niveles de CMZ y de su metabolito 10-11 epóxido. Gabapentina Ninguno Lamotrigina Disminuye el aclaramiento; necesario reducir la dosis Levetiracetam Ninguno Oxcarbazepina Pocos efectos. No son necesarios ajustes de dosis. Fenobarbital Considerable elevación de la vida media en pacientes con cirrosis; no se altera llamativamente en la hepatitis aguda. Hay que medir los niveles plasmáticos en pacientes con cirrosis. Fenitoína Se acumula cuando existe disfunción hepática. Al disminuir la producción de albúmina y aumentar la bilirrubina, disminuye la capacidad de unión a proteínas, por lo que aumenta la concentración libre. Primidona No efecto en caso de hepatitis viral aguda; no otra información disponible Tiagabina Disminución del aclaramiento y unión a proteínas; aumento de la vida media. Incrementa la concentración, así como fracción libre. Debe reducirse la dosis en pacientes con daño hepático. Topiramato Ligera a moderada disminución del aclaramiento. Acido valproico La unión a proteínas disminuye en cirrosis alcohólica y hepatitis viral. Incremento de la fracción libre, sin cambios en la concentración total. Puede causar hepatotoxicidad; debe evitarse en hepatopatías. Vigabatrina Ninguno esperado Etoxusimida Extenso metabolismo hepático; puede disminuir su aclaramiento. Benzodiazepinas Posible acumulación y efecto negativo sobre manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática. Uso desaconsejado. 59 D) PORFIRIA (157,164) Las crisis epilépticas de los ataques de porfiria no suelen requerir tratamiento con FAE, excepto si son prolongadas o recurrentes. Los FAE que deben ser utilizados en estos casos son GBP y OXC. Pueden exacerbar la porfiria CBZ, VPA, PB, PHT, TGB, LTG, TPM, DZP y clonazepam. Aunque no está exento de riesgo, clonazepam puede emplearse si es necesario un tratamiento urgente de las crisis. E) ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS HEMATOLÓGICAS (165) Las crisis que aparecen en las enfermedades mieloproliferativas o linfoproliferativas pueden tener muchas etiologías. En ocasiones el tratamiento consiste en corregir un trastorno reversible (ej.- hidroelectrolítico) y no hay que emplear FAE. Otras veces es necesario la disminución del tratamiento quimioterápico (Ej.-vincristina, metrotexate intratecal, citarabina, ifosfamida, Lasparaginasa o ciclosporina). En caso de que sea necesario un FAE en la fase aguda de la crisis, debe emplearse BZD. Los FAE pueden interferir en el proceso de base y su tratamiento. Como terapia a largo plazo, PHT y VPA se asocian a trombocitopenia. CBZ y PHT pueden producir reacciones idiosincráticas (dermatológicas, etc..), que ocurren con más frecuencia en el contexto de estas enfermedades hematológicas e inmunosupresión. CBZ, PHT y PB interaccionan con esteroides y ciclosporina. Son buenas alternativas en estos casos GBP, LTG, TGB y LVT. F) TRASPLANTE (158,166) Los FAE inductores enzimáticos hepáticos (PB, CBZ, PHT) aumentan el metabolismo de esteroides, tacrolimus y ciclosporina, por lo que puede ser necesario aumentar sus dosis (un 2530% en el caso de los corticoides) para conseguir niveles terapéuticos adecuados y evitar el rechazo. VPA es una elección razonable, salvo en el caso de trasplante hepático o en la fase de prendimiento del injerto del trasplante médula ósea (2-6 primeras semanas), donde está contraindicado. En el trasplante hepático GBP, TPM y LVT son más apropiados. En la fase de prendimiento del injerto del trasplante de médula ósea, los FAE más recomendables son GBP, TGB, LVT y LTG. CBZ está relativamente contraindicada en pacientes con trasplante de médula ósea, tanto durante como después de la fase de prendimiento del injerto, por sus efectos tóxicos hematológicos. OXC tiene menos riesgo potencial, aunque también debe evitarse en estos casos. G) ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (158,165) Los FAE con efectos supresores respiratorios, como BZD y barbitúricos, pueden causar depresión respiratoria, apnea o laringoespasmo, sobre todo al ser administrados por vía intravenosa; deben evitarse en personas con insuficiencia respiratoria crónica. Clonazepam induce aumento de salivación, lo que incrementa el riesgo de depresión respiratoria (165). La hipoxia severa prolongada y la hipercapnia puede acompañarse de crisis generalizadas y mioclonías El tratamiento debe dirigirse al control de la insuficiencia respiratoria y su etiología 60 (infecciones, etc..) y no es necesario el uso crónico de FAE. En fase aguda puede utilizarse por vía intravenosa PHT o, con una monitorización rigurosa, DZP. La teofilina puede causar crisis en personas sin antecedentes de epilepsia, tanto debido a una sobredosis aguda como en el uso crónico. Existe una mayor predisposición en casos de anomalías estructurales o funcionales del SNC y en el anciano, incluso a niveles terapéuticos. Debe evitarse en pacientes epilépticos ante el riesgo de exacerbación de las crisis. La teofilina reduce los niveles de PHT y, por otro lado, PHT, PB y CBZ inducen el metabolismo de teofilina, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas. H) INFECCIÓN VIH En los infectados por el VIH las crisis epilépticas son más frecuentes en los estadios más avanzados de la enfermedad (bajo contaje de CD4+ y alta carga viral), cuando es más probable que existan diversas patologías intracraneales (166-171). Siempre que no exista un claro factor metabólico precipitante reversible, es recomendable iniciar el tratamiento con FAE después de la primera crisis, dado que existe alta probabilidad de recurrencia y predisposición hacia el estado de mal epiléptico. El manejo de las crisis plantea numerosos problemas terapéuticos debido a las diversas alteraciones fisiológicas que presentan estos pacientes, así como a las interacciones farmacológicas y efectos sobre la replicación viral que pueden producir los FAE. Entre las alteraciones fisiológicas que afectan a la farmacocinética de los FAE es destacable la hipoalbuminemia, que eleva la concentración libre de los FAE que tienen una intensa unión a albúmina (167,170,171) y la hipergammaglobulinemia, que aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (hasta el 14% de los VIH positivos que toman PHT pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson) (167,171). La personas infectadas por el VIH suelen ser tratadas con múltiples fármacos para la profilaxis de infecciones oportunistas e inhibir la replicación viral. Las interacciones farmacológicas con los FAE deben ser evaluadas con cuidado. Habitualmente en la terapia antirretroviral de gran actividad son empleados regímenes de al menos tres fármacos antirretrovirales, que combinan inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la proteasa (IP). Debido a su metabolismo, las interacciones con ITIN (zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamiduvina, abacavir) son menos comunes que con los ITINN (nevirapina, delavirdina, efavirenz), que son más activamente metabolizados a través del sistema del citocromo P-450. No obstante, VPA, al inhibir la glucoronización, puede aumentar los niveles de zidovudina (172). Las interacciones que afectan a IP (saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir) son más importantes; pequeñas alteraciones de sus niveles séricos conducen a rápidas 61 apariciones de resistencias virales, incrementos de la replicación viral y fallos en la terapia (167,170,171). Como el metabolismo de los IP ocurre sobre todo en el isoenzima CYP3A del citocromo P-450, hay que evitar FAE que induzcan su actividad como son PB, PHT y CBZ, ya que su uso conjunto puede producir concentraciones séricas bajas de IP y reducir su eficacia, como ocurre al asociar CBZ e indinavir (167,170,171). Ritonavir es un potente inhibidor del subsistema CYP3A del citocromo P450; eleva los niveles séricos de CBZ y también puede inducir o inhibir el metabolismo de PHT dependiendo de la duración de la terapia (170,171) . El nelfinavir reduce la concentración sérica de PHT en un 20-40 %(171). Por otro lado, los IP y FAE compiten en la unión a proteínas plasmáticas, dando lugar a concentraciones supraterapéuticas de IP o aumento de niveles libres del FAE , lo que puede producir efectos adversos intolerables, toxicidad y disminuir la adherencia al tratamiento (167,170,171). VPA, en estudios in vitro, estimula la replicación viral del VIH (167,170,171). Aunque es incierta la relevancia clínica de este dato experimental en la era de la terapia antirretroviral de gran actividad, hay que evitar el uso de VPA en pacientes VIH seropositivos hasta que existan estudios más concluyentes, a menos que los beneficios superen al riesgo. Ya que tanto IP como algunos FAE (más frecuente PHT y PB) se asocian al desarrollo de osteoporosis y osteonecrosis, esta combinación de fármacos debe ser utilizada con prudencia en pacientes osteopénicos (170,171). Si debe emplearse esta asociación, hay que realizar un tratamiento agresivo con suplementos de calcio y vitamina D. Para evitar estos problemas, es más adecuado utilizar GBP, LVT, TPM y TGB. Si se administran de forma conjunta antirretrovirales y FAE con metabolismo hepático o con alta unión a proteínas, hay que vigilar la carga viral, progresión de la enfermedad y niveles de FAE. En casos de fallos terapéuticos (aumento de la carga viral) deben considerase posibles interacciones farmacológicas o fisiológicas. USO DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN EL ANCIANO Debido a los cambios fisiológicos progresivos que se producen con la edad, pueden afectarse tanto la absorción como la distribución y la eliminación de los fármacos; desde el punto de vista cuantitativo, sin embargo, resultan especialmente relevantes los cambios que afectan a esta última. Tanto la excreción renal como el metabolismo se encuentran enlentecidos, propiciando el acúmulo del fármaco y, en consecuencia, facilitando la aparición de reacciones adversas dosis-dependientes; en relación a los procesos de biotransformación, ha de tenerse en cuenta que tienden a hallarse especialmente afectados los procesos metabólicos de fase I (oxidación, reducción e hidrólisis), en tanto que los de fase II (conjugación) suelen mantenerse casi intactos. Pero han de tenerse igualmente en consideración factores farmacodinámicos que 62 también propician la aparición de efectos indeseables en el anciano y que se derivan de la pérdida de la capacidad de reserva homeostática del organismo, así como de cambios en la densidad de receptores farmacológicos (61). Un factor de importancia no desdeñable es la frecuente comorbilidad con otras patologías propias de la edad avanzada que propician la polimedicación y pueden ser, por tanto, causa de interacciones farmacológicas importantes (62). Por último, son factores adicionales a considerar en el tratamiento antiepiléptico del anciano son: Las diferentes etiologías de las crisis diferentes a las otros grupos de edad, la mayor hipersensibilidad a efectos secundarios (sobre todo a nivel del SNC) y la coexistencia de alteraciones de la memoria e intelectuales que dificultan el cumplimiento terapéutico. Mencionaremos las evidencias más importantes referidas a algunos de estos aspectos específicos: 1) Influencia de las alteraciones farmacocinéticas: La variabilidad farmacocinética entre ancianos es mayor que en la población más joven, por lo que es más difícil predecir las dosis óptimas de FAE. De todos los cambios fisiológicos relacionados con la edad, son la concentración de proteínas plasmáticas y la reducción del flujo sanguíneo y volumen hepático los que tienen un efecto más importante en la farmacocinética de los FAE (173-177). Aunque la concentración de albúmina suele disminuir sólo ligeramente con la edad y no debería influir teóricamente en la unión de los FAE, suelen coexistir otras enfermedades que bajan las concentraciones de estas proteínas, por lo que se altera la fracción libre de los FAE. Este hecho es significativo para FAE con alta unión a proteínas como PHT, VPA y DZP, y en menor medida CBZ. Como podrían observarse fenómenos terapéuticos y tóxicos con niveles totales más bajos de lo normal, es recomendable la medición, a ser posible, de la fracción libre de estos FAE (160,173-177). 2) Inicio y dosificación del tratamiento con FAE: Aunque el tema es motivo de controversia y la decisión debe ser siempre individualizada, en pacientes ancianos con una primera crisis generalizada sin lesiones o causas aparentes, con EEG normal y sin factores de riesgo que comprometan su vida en el caso de recurrencia de las crisis, puede valorarse prescindir de un tratamiento crónico con FAE. En crisis con precipitantes claros (Ej.- alteraciones metabólicas, etc), sólo debe corregirse el fenómeno causante de la crisis. El tratamiento crónico debe aconsejarse en crisis remotamente sintomáticas, cuando existen anomalías en el EEG y en crisis parciales (178). Hay que procurar controlar las crisis en monoterapia. Para mejorar la tolerancia, como guía general puede comenzarse el tratamiento con la mitad de la dosis inicial en el adulto joven y realizar incrementos más lento, sobre todo en el caso de CBZ (173-178). Como existe un mayor potencial de toxicidad es recomendable una reducción de las dosis total de un 20% (179). 63 3) Uso de los diferentes FAE en el anciano (Tabla 13): Hay comparativamente pocos estudios de farmacocinética, interacciones medicamentosas, eficacia y seguridad de los FAE en los ancianos. Difieren en muchos aspectos de los adultos jóvenes y la información aplicable a estos últimos no es perfectamente extrapolable, lo que hace difícil recomendar FAE específicos. Además representan un grupo más heterogéneo y con múltiples enfermedades concomitantes que hay que valorar a la hora de iniciar el FAE (hepatopatía, nefropatía...). Debido a su mejor relación entre efectividad, interacciones y toxicidad, son considerados de primera elección en el tratamiento del anciano con epilepsia parcial VPA, GBP, TPM (Evidencia de nivel IV) y LTG (Evidencia de nivel Ib; Recomendación grado A) (173-177, 180). TGB y LVT no están aprobados en monoterapia en nuestro país. LTG ha demostrado su eficacia en monoterapia en la epilepsia del anciano, en general a dosis más bajas que en la epilepsia del adulto (180), puede emplearse en una toma única al día. La GBP es útil en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización; aporta la posibilidad de un escalado más rápido que LTG y TPM (181). Hay que valorar la existencia de trastornos cognitivos antes de utilizar TPM, ya que puede empeorarlos, sobre todo a nivel del lenguaje. En las crisis generalizadas idiopáticas VPA es el fármaco de primera elección; son de segunda elección TPM y LTG, salvo en las crisis mioclónicas, que pueden empeorar con LTG (en estos casos podrían combinarse VPA y BZD) (173,177,179). PB y PRM deben evitarse por sus importantes efectos secundarios, sobre todo a nivel cognitivo. 64 TABLA 13. Peculiaridades de los FAE en el anciano30,42 FAE Peculiaridades en el anciano Pauta de tratamiento - Alta unión a proteínas: disminuiye la concentración total y aumenta la - La dosis debe ser más baja: inicio con 200 mg/día; libre incrementos de 30 mg/día. -Numerosas interacciones con fármacos - Monitorización de la concentración libre en caso de - Precaución en pacientes con defecto de conducción cardíaca disminución de - Acelera pérdida ósea, especialmente en mujeres: aumenta riesgo de albúmina sérica o concentración total no esperada fracturas. - La infusión iv tiene mayor riesgo de hipotensión y arritmias: - Riesgo de desarrollo de trastornos cognitivos, inestabilidad y ataxia infusión más lenta (10-25 mg/min). - Disminuir la dosificación hasta un 40% con vigilancia de CARBAMAZEPINA -El aclaramiento de CMZ se reduce en un 30-40% - Interacciones significativas con otros fármacos y alimentos efectos tóxicos. - Precaución en trastornos de conducción cardíaca. - Iniciar con 100 mg/día y subir 100 mg cada 4-7 días hasta lo - En pacientes con disfunción del sistema nervioso autónomo (diabetes..) tolerado o puede necesario clínicamente (concentración de 5 a 7 g/mL puede precipitar retención urinaria aguda, debido a sus efectos anticolinérgicos ser razonable) ligeros - Efectos cognitivos, desequilibrio y ataxia. - Puede agravar las neuropatías periféricas y causar deficiencia de folato. - Puede producir hiponatremia.. -No suelen precisarse modificaciones importantes de AC. VALPROICO - El metabolismo disminuye y se eleva la fracción libre sérica. - Se reduce el aclaramiento de droga libre en un 40-65%. dosificación, pero - Escasas interacciones con otros fármacos. es recomendable emplear dosis ligeramente más bajas de las - Evitar en pacientes con hepatopatías, síndromes parkinsonianos habituales. y temblor esencial - La dosis de inicio razonable debería ser 7,5 a 15 mg/kg/d, - Reducción de aclaramiento al reducirse el aclaramiento de creatinina - Las dosis deben ser menores (30-50%) GABAPENTINA - Riesgo de trastornos cognitivos - Teóricamente podría usarse dos veces al día. - Reducción de aclaramiento, - No suele ser necesario ajustar la dosis. LAMOTRIGINA - Puede administrase en una o dos tomas al día - Reducción de aclaramiento. - Escasa experiencia en el anciano TIAGABINA - Reducción de aclaramiento - Reducir la dosis cuando existe afectación de función renal. TOPIRAMATO - Puede producir efectos cognitivos, sobre todo a nivel del lenguaje. - Ajustes de la dosis según la función renal LEVETIRACETAM -- Reducción del aclaramiento un 38%; la vida media aumenta alrededor de 2,5 horas. - No recomendable FENOBARBITAL - Aumento notable de concentración paralela al declive de función renal. - Induce importante sedación, trastornos cognitivos y síntomas depresivos. - Ajustes de dosis según función renal OXCARBAZEPINA - Menor eliminación del metabolito activo 10-hidroxicarbazepina - Induce hiponatremia. FENITOÍNA 65 66 5.ii. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA DE LAS CRISIS EN SITUACIONES AGUDAS Las crisis que acontecen como consecuencia directa o en estrecha relación temporal con un factor patógeno que causa una afectación aguda cerebral se denominan crisis provocadas o sintomáticas agudas (CSA) [1] Este tipo de crisis se encuadran en las condiciones que cursan con crisis epilépticas pero que no conllevan un diagnostico de epilepsia según la actual Clasificación Internacional de los Síndromes Epilépticos y Síndromes relacionados (ILAE 2001) Las CSA difieren de la epilepsia en varios aspectos : 1. Una asociación causal claramente identificable. La secuencia temporal es muy estrecha, se acepta su presentación durante la primera semana del daño cerebral (traumatismo craneoencefálico, ictus, craneotomia,) o durante el mismo (meningoencefalitis, trastorno metabólico o tóxico, fiebre). 2. Tendencia general a no recurrir, aunque el riesgo de epilepsia subsiguiente puede estar incrementado en relación a la intensidad o gravedad de la causa. 3. No suele ser necesario el tratamiento antiepiléptico a largo plazo, aunque si lo requiere en ocasiones a corto plazo, hasta que la situación aguda se resuelve. Es fundamental en las CSA el diagnostico etiológico ya que habitualmente es de mayor gravedad que las propias crisis y el tratamiento de la enfermedad de base es prioritario puesto que las crisis son consecuencia directa de la misma. TRATAMIENTO DE LAS CSA El tratamiento de las CSA es el de la enfermedad causal y, por tanto es diverso. La necesidad de tratar con antiepilépticos o no a largo plazo precisa un detallado análisis, de las circunstancias en las que se produjo la crisis y la valoración del riesgo de una nueva crisis una vez controlada la enfermedad subyacente. Si son debidas a causas sistémicas (toxicas, metabólicas, infecciosas) lo habitual es reducir el tratamiento antiepiléptico al tiempo de resolución de las mismas. En las causas con lesiones estructurales cerebrales (ictus, traumatismo, post cirugía encefálica) que presentan un riesgo elevado tanto de crisis sintomáticas como de epilepsia las decisiones sobre la duración del tratamiento son más complicadas. Aunque los antiepilépticos resultan efectivos en el tratamiento de las crisis de forma aguda, ninguno ha demostrado retrasar o reducir el desarrollo de epilepsia tardía. Sobrepasa los limites de este articulo las referencias a la necesidad del tratamiento antiepiléptico, el tipo y duración del mismo en cada una de las posibles causas desencadenantes. 67 Indicaremos pautas de actuación en algunas de las CSA, según los distintos niveles de evidencia constatada. EVIDENCIAS CONSTATADAS Un meta-análisis de los ensayos clínicos randomizados en el tratamiento de CSA con FAE frente a placebo, han demostrado su eficacia : el Fenobarbital (PB) en la prevención de las crisis febriles y por malaria; el diacepam (DZP) en las crisis por medios de contraste, la Fenitoina (PHT) y carbamacepina (CBZ) en las postraumáticas, y el lorazepam (LZP) en las relacionadas con el alcohol. Pero en ningún caso superaron al placebo en el desarrollo de una epilepsia a largo plazo . Lo que confirma el efecto de los FAE sobre las crisis y su nula eficacia en la prevención del desarrollo de la epileptogénesis [182] (Recomendación de Grado A). 1. TUMORES CEREBRALES Las crisis epilépticas constituyen el síntoma inicial en más de la mitad de los tumores gliales cerebrales y en una cuarta parte de los meningiomas. El riesgo de crisis varia según el tipo de tumor cerebral, grado de malignidad y localización. Los gliomas de bajo grado presentan una mayor probabilidad de presentar crisis (83% de astrocitomas) que los de mayor malignidad (36% de glioblastomas) [183]. La Academia Americana de Neurología (AAN), basandose en una revisión de ensayos clínicos randomizados y heterogéneos, al igual Forsyth P., y col. con un ensayo clínico similar de una muestra pequeña no recomiendan el uso profiláctico con FAE en pacientes con tumores cerebrales que no han presentado crisis [98,184] (Recomendación de Grado B). 2. ACCIDENTES VASCULARES CEREBRALES Los accidentes vasculares cerebrales (AVC) presentan un alto riesgo de presentar CSA (2.5-6%), incluso como síntoma de presentación y mayor riesgo en hemorragias e infartos cerebrales. [185,186]. En los casos de trombosis de venas y senos cerebrales esta posibilidad es mucho mayor (34%) [187] Aproximadamente el 1% de AVC presentan un SE agudo [186]. Estudios retrospectivos de series clínicas han demostrado una menor incidencia de epilepsia en 68 pacientes que desarrollan una CSA en el AVC, respecto a los que presentan crisis más tardíamente [188] No existen estudios prospectivos randomizados sobre el uso profiláctico de FAE en pacientes con AVC que no han sufrido crisis epilépticas. Passero S y col., han encontrado una menor incidencia de CSA, en el seguimiento de pacientes con hemorragias lobares supratentoriales con el uso profiláctico de FAE [189] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C). La mayoría de estudios existentes son series clínicas prospectivas sin grupo control que recomiendan limitar el uso de FAE solo en el caso de presentar una CSA. [187,190] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C). 3. TRAUMATISMOS CRANEALES Los traumatismos craneales son la causa del 2-3% de las epilepsias. Aproximadamente el 12% de los traumatismos severos desarrollaran crisis tardías [191]. Las crisis precoces en el periodo post-traumático pueden causar daño cerebral secundario como resultado de un aumento de las demandas metabólicas, de la hipertensión intracraneal y un exceso de liberación de neurotransmisores y por esta razón se ha recomendado el uso profiláctico de antiepilépticos en el manejo de lesiones cerebrales por traumatismos. Los ensayos clínicos recogidos en la literatura se restringieron a pacientes adultos considerados de alto riesgo para crisis post-traumáticas por haber presentado traumatismos encefálicos severos. La AAN a partir de un meta-análisis de ensayos clínicos, la mayoría randomizados, con el empleo de antiepilépticos (PHT, CBZ, VPA, y PB) frente a placebo en la profilaxis de las crisis traumáticas concluyeron que para pacientes adultos con traumatismos encefálicos severos la profilaxis con PHT es efectiva en disminuir el riesgo de crisis post-traumáticas precoces. La profilaxis con antiepilépticos no es eficaz en disminuir el riesgo de crisis post-traumáticas tardías (Nivel de evidencia I), por lo que no se recominenda su utilización como profilaxis primaria (Recomendación de Grado A). Así, el tratamiento con PHT, CBZ o VPA no debe emplearse más allá de una semana del traumatismo al no disminuir este riesgo [192]. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados de Schierthout y Roberts alcanzaron parecidas conclusiones: los tratamientos profilácticos con antiepilépticos eran efectivos en la reducción de las crisis tempranas, pero no encontraron evidencia que indique que reduzcan la aparición de crisis tardías o que tengan algún efecto sobre la 69 mortalidad y la discapacidad neurológica. La evidencia disponible era insuficiente para establecer un beneficio neto del tratamiento profiláctico suministrado en cualquier momento posterior a la lesión [95]. El tratamiento crónico solo debe considerarse después de la presentación de crisis tardías. 4. ABSTINENCIA DE ALCOHOL La interrupción brusca del consumo crónico de alcohol disminuye el umbral critico y como resultado en las 6-48 horas del abandono pueden presentarse crisis. Es posible que exista además una predisposición genética a las crisis por deprivación alcohólica. Metaanálisis de ensayos controlados para la prevención primaria de las crisis por abstinencia alcohólica han demostrado una reducción significativa del riesgo de crisis con BDZ y barbituricos y un aumento del riesgo con antipsicóticos [193] (Evidencia de nivel II; Recomendación de Grado B). Meta-análisis de ensayos randomizados frente a placebo para la prevención secundaria de crisis por abstinencia alcohólica han mostrado la eficacia del LZP (2 mg.i.v) y la ineficacia de la PHT (1000 mg.i.v.dosis de carga),frente a placebo, durante un periodo de seguimiento corto (6-12 horas).Dado que las crisis por abstinencia no suelen recurrir si el paciente no reincide en la ingesta de alcohol el tratamiento antiepiléptico prolongado es innecesario.[193-195] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). 5. ECLAMPSIA La eclampsia definida como la presentación de una o más convulsiones, se presenta en el 1-2% de las gestantes, con el síndrome de preeclampsia que es una afectación multisistémica habitualmente asociada a hipertensión arterial y proteinuria. Es una complicación de la segunda mitad del embarazo o post-parto que comporta una alta mortalidad materno-neonatal. En los países desarrollados, esta asociada a 1 de cada 2000 embarazos y es la responsable del 10% de muertes maternas y del 27% de las neonatales [196]. Varios tipos de fármacos se han utilizado como profilaxis de las crisis inducidas por la vasoconstricción e isquemia cerebral en las mujeres con preeclampsia. Ensayos clínicos randomizados comparando sulfato de magnesio frente a placebo [197] o a PHT, BDZ, y Nimodipina, demostraron una eficacia mayor del sulfato de magnesio en la prevención de la eclampsia [198] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). 70 Un meta-análisis de 51 ensayos randomizados, que incluyeron 36500 gestantes consideradas de alto riesgo para desarrollar pre-eclampsia, comparando dosis bajas de ácido acetilsalicílico o dipiridamol frente a placebo o no tratamiento, constato un levemoderado beneficio (19%) de los antiagregantes, sin precisar que embarazadas obtendrían mayor beneficio, cuando iniciar el tratamiento y a que dosis [199] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). La búsqueda del mejor tratamiento anticonvulsivo de la eclampsia ha sido objeto de múltiples ensayos clínicos, randomizados multicéntricos internacionales o meta-análisis de estos ensayos, comparando sulfato de magnesio con BDZ o PHT evidenciaron favorables resultados para el sulfato de magnesio en el tratamiento de la eclampsia. [196,200,201] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). Lo que sugiere que el mecanismo por el cual el sulfato de magnesio ejerce su acción esta relacionado con las complicaciones cerebrales de la eclampsia. 6. ESTADOS EPILÉPTICOS El estado epiléptico (SE), en su forma convulsiva es una emergencia sanitaria asociada a una alta morbilidad y mortalidad. La Fundación de la Epilepsia del America´s Working Group definió en 1993 el SE convulsivo como un episodio de más de 30 minutos consistente en: a) actividad epiléptica continua, o b) dos o más crisis sucesivas sin una recuperación total de la conciencia. Esta definición basada en la duración del SE, se sustenta tanto en estudios animales como en humanos, en los que se demostró también que al superar los 30-60 minutos, se produce lesión neuronal hipocampal y cortical, inducción de la epileptogénesis y epilepsia crónica. Clasifico los SE en varios tipos: 1) crisis convulsivas generalizadas repetidas sin recuperación de la conciencia entre ellas, 2) crisis no convulsivas que producen un continuo o fluctuante estado confusional y 3) crisis parciales repetidas sin alteración de la conciencia. [202] En la practica clínica muchos expertos han propuesto una duración menor de la actividad epiléptica para definir un SE convulsivo por las siguientes razones: existe una correlación entre la duración y la morbi-mortalidad de este SE y por otra la duración habitual de una crisis tónico-clónica suele ser de una duración menor a 5 minutos por lo que han propuesto iniciar el tratamiento abortivo a los 5 –10 minutos de actividad convulsiva. La incidencia media de los estudios epidemiológicos poblacionales es de 50 por año en 100.000 habitantes, aumentando en las edades extremas de la vida. Su mortalidad media es del 22% [203] En la mitad de los casos de SE no hay historia de epilepsia previa y en más de la mitad de los casos obedecen a causas agudas sintomáticas. 71 En series hospitalarias las causas precipitantes principales de SE son la enfermedad cerebro vascular (25%), abandono de la medicación antiepiléptica (18%) y abstinencia o abuso de alcohol (12%).[204] Treiman y col. en los Hospitales de la Administración de Veteranos de los EEUU comparan cuatro modalidades de tratamiento intravenoso para SE convulsivo en un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado. Los tratamientos estudiados son : 1) LZP 0,1 mg/kg administrado a una velocidad de 2mg/min; 2) PB 15mg./kg a 100 mg/min.; 3) DZP 0,15 mg/kg. a 5 mg/min., seguido de PHT 18 mg/kg a 50 mg/min.; y 4) PHT 18 mg/kg a 50 mg/min. Los tratamientos fueron añadiéndose sucesivamente cuando el tratamiento previo era ineficaz. Se revisaron 1705 pacientes, de los cuales 570 se incluyeron en el estudio (395 con SE clínico y 175 con SE subclínico). Entre los pacientes había más hombres que mujeres y todos mayores de 18 años. Se midió el tiempo necesario para controlar el status y se consideró que el tratamiento era eficaz cuando las manifestaciones clínicas y electrográficas cesaban en menos de 20 minutos y no reaparecían antes de los 60 min. después del inicio del tratamiento. El análisis de los resultados muestra los siguientes hallazgos para el SE clínico: LZP es más eficaz que PHT aislada ; LZP, PB y la combinación de DZP más PHT son igualmente eficaces. En los SE subclínicos no observan diferencias entre los tratamientos administrados. Los cuatro tratamientos no mostraron diferencias en la prevención de recurrencias de ambos status en las siguientes 12 horas, ni en las reacciones adversas ni en los resultados en un periodo de seguimiento de 30 días (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). La mortalidad en los SE sutiles triplicó la de los SE clínicos.[205] En la población infantil solo existe un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado en el tratamiento de las convulsiones tiónico-clónicas incluidos el SE convulsivo en la infancia según una revisión sistemática realizada por Appleton R. y col. para la Cochrane hasta el 2002, que compara LZP con DZP sin evidenciar diferencia de eficacia entre ambos.[206] (Evidencia de nivel I; Recomendación de Grado A). El VPA también muestra eficacia en el control de convulsiones y SE convulsivo. Yu KT y col., en un estudio clínico retrospectivo en población pediátrica demostraron la utilidad del VPA intravenoso con dosis de carga de 25 mg./kg. de peso, en estas situaciones.[207,208] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C). El DZP iv. a dosis de 5-10 mg (5mg/min.) al igual que el LZP iv. a dosis de 4-8 mg. (2mg/min.) terminan rápidamente las crisis de cualquier tipo en el 75-80% de pacientes. Aunque la duración de la acción es más prolongada con LZP.[209] Cuando el SE convulsivo sobrepasa los 30-60 min. de duración habiendo 72 administrado secuencialmente BDZ, PHT y PB a las dosis indicadas se considera al SE refractario y la mayoría de autores aconsejan el coma barbitúrico con respiración asistida y control EEG de actividad cerebral.[202,204] Como alternativa, Ulvi H, y col. en un estudio abierto prospectivo probaron la eficacia y seguridad del midazolam iv. con dosis de carga de 0,2 mg/kg de peso incrementando esta dosis en 0,1 mg/kg de peso cada 15 min. si era preciso. Alcanzaron el control critico 18 de los 19 pacientes tratados en un tiempo medio de 45 min.[210] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C). Los SE no convulsivos(SENC) se presentan como cuadros confusionales que duran horas o días y se diagnostican y clasifican por el EEG, en SE de ausencias, SE parciales complejos y SE en el coma por encefalopatías severas. Representan un tercio de todos los SE y su pronostico depende de su causa más que de la persistencia de las descargas en el EEG[211,212] Aunque los estudios clínicos muestran poca evidencia de daño neurológico permanente y no producen las complicaciones sistémicas de los SE convulsivos como la rabdomiolisis e hipertermia, o las cardiovasculares, la actividad eléctrica anormal puede provocar daño neuronal y su interacción con las causas desencadenantes pueden empeorar su pronostico. Por esta razón es aconsejable una vez diagnosticados no retrasar el tratamiento.[213] No existen ensayos controlados comparando tratamientos conservadores con más agresivos. Los tratamientos recomendados son las BDZ inicialmente oral o iv. para los SE de ausencias y parciales complejos y en el caso de no controlarlos, emplearíamos la PHT o el VPA iv. como segunda opción terapéutica, pero en ningún caso el coma anestésico es recomendable. Los SE en el coma precisan una terapia más agresiva que es poco eficaz.[212,213] (Evidencia de nivel III; Recomendación de Grado C). CONCLUSIONES Sin revisión de la evidencia disponible, la práctica clínica puede quedar rápidamente desfasada, respecto a las nuevas posibilidades diagnosticas o terapéuticas que supongan una mejora sobre las que se están utilizando. La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes, pero su incidencia o prevalencia no es comparable con la de otras enfermedades como la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica o el cáncer. Por ello la disponibilidad de estudios para la toma de decisiones basadas en evidencias demostradas es mucho menor. Si a ello unimos que las CSA, a pesar de representar la mayoría de crisis de comienzo no febriles, no son consideradas epilepsias, la disponibilidad de estudios es todavía 73 más reducido y directamente relacionados con la causa desencadenante. La revisión bibliografica efectuada permite constatar: (Tabla 5) La inutilidad de los FAE en la prevención primaria de CSA en pacientes con tumores cerebrales y accidentes vasculares cerebrales. La eficacia de los FAE en la prevención primaria de las CSA post traumatismos craneales severos y su ineficacia en la prevención de crisis tardías. La utilidad de las BDZ en la prevención primaria y secundaria de las CSA por abstinencia de alcohol. La superioridad del sulfato de magnesio en la prevención primaria y secundaria de las CSA por eclampsia. La idoneidad de las BDZ en el tratamiento inicial de los SE. Tabla 14.- CSA: ACTITUD TERAPEUTICA SEGÚN GRADO DE RECOMENDACIÓN (GR) ETIOLOGÍA ACTITUD TERAPEUTICA Grado de 74 Tumores Cerebrales Solo FAE si CSA Accidentes vasculares Solo FAE si CSA cerebrales Traumatismos craneales FAE profiláctico (duración corta) severos Abstinencia de alcohol BDZ profiláctico y tratamiento si CSA Eclampsia Sulfato Mg profiláctico y tratamiento si CSA CSA LZP = PB = DZP + PHT, LZP > PHT S. E. Convulsivos y no LZP = DZP Convulsivos VPA = PHT = PB Recomendaciión B C A A A A C C FAE:Fármacos antiepilépticos.CSA:Crisis sintomáticas agudas.S.E:Estados Epilépticos. BDZ:Benzodiacepinas.LZP:Lorazepam.PB:Fenobarbital.PHT:Fenitoina.VPA:Valproico 75 Sección 6. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EPILEPSIA REFRACTARIA Un numeroso grupo de pacientes epilépticos continúa padeciendo crisis epilépticas de severidad variable con relativa frecuencia, a pesar del tratamiento farmacológico idóneo. Estos pacientes sufren la denominada epilepsia refractaria ó resistente (ER) a fármacos antiepilépticos (FAE). A pesar de la introducción en los últimos años de nuevos FAE, con un mejor perfil farmacocinético y de tolerabilidad con respecto a los FAE antiguos y ello ha supuesto una leve mejoría en el control de los pacientes, el número de personas con ER sigue siendo elevado. Dada la gran diversidad de entidades con distintas edades de comienzo, manifestaciones clínicas, etiologías y otros factores, que se engloban dentro de las epilepsias, es muy variable la probabilidad de desarrollar ER dependiendo de los grupos analizados, aunque globalmente entre la cuarta parte y el tercio de la población epiléptica padece ER [214216]. No existe consenso unánime de lo que debemos considerar como ER. En las distintas aproximaciones a su definición, se incluyen habitualmente la total seguridad del diagnóstico y del tratamiento farmacológico adecuado de la epilepsia, la frecuencia de las crisis, el número de FAE ensayados y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento. Para considerar una epilepsia como resistente a FAE es necesario el diagnóstico de certeza de las crisis epilépticas, puesto que entre un 15 y 25% de los pacientes epilépticos catalogados como refractarios, presenta otro tipo de eventos de carácter no epiléptico, fundamentalmente crisis psicógenas y síncopes [217]. Así mismo, el tratamiento debe ser adecuado al tipo de crisis y síndrome epiléptico, con un seguimiento impecable por parte del paciente [216,217]. En cuanto a la frecuencia de las crisis se deben considerar sus características, su repercusión en la calidad de vida y elementos subjetivos del afectado y su entorno, más que el número total de crisis por unidad de tiempo [216]. La resistencia probada a FAE es un punto crucial en el diagnóstico de ER. En un estudio prospectivo, de 470 pacientes tratados por primera vez, el 47% quedó libre de crisis con el primer FAE, el 13% tras el segundo FAE en monoterapia y descendió al 1% con un tercer fármaco en monoterapia y al 3% con una asociación de dos FAE [217]. Por este motivo, cuando no haya habido respuesta a dos FAE de elección en monoterapia y una combinación de dos FAE de primera línea, a la dosis máxima tolerada y apropiados al tipo de crisis y síndrome epiléptico, puede considerarse a un paciente como refractario a FAE [216-218]. El tiempo de tratamiento debe ser el necesario para demostrar que los FAE no son eficaces y habitualmente los pacientes que no se controlan de sus crisis en los dos primeros años, tienen poca probabilidad de conseguirlo con ulteriores ensayos terapéuticos 76 durante un tiempo más prolongado [218]. Se puede definir la ER como la persistencia de crisis epilépticas no provocadas, diagnosticadas con certeza, que se repiten con una frecuencia que interfiere con las actividades de la vida diaria, socio-familiares, laborales, educacionales y producen insatisfacción personal, a pesar de haber seguido tratamiento con dos FAE de elección y una asociación de dos FAE de primera línea, apropiados al tipo de crisis y síndrome epiléptico del paciente, a las dosis máximas toleradas con un cumplimiento impecable, durante un periodo de dos años, que puede ser acortado en situaciones de especial severidad [216]. La ER tiene muchas causas y la resistencia al tratamiento con FAE es debida a múltiples factores. Se conocen factores favorecedores para el desarrollo de ER, como el padecer algunos tipos de crisis (parciales complejas, atónicas, ...), frecuencia inicial de crisis elevada, asociación de distintos tipos de crisis en el mismo paciente, determinados patrones electroencefalográficos (actividad epiléptica multifocal, enlentecimiento del trazado), el haber sufrido numerosas crisis antes de iniciar el tratamiento, respuesta inadecuada al tratamiento inicial, determinados síndromes (Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica severa, ...) y otros [216-219], aunque sin duda, el factor etiológico es el elemento más estrechamente vinculado con el desarrollo de ER. La etiología sintomática y criptogénica facilita la ER y más en concreto, determinadas patologías subyacentes como la esclerosis temporal mesial, displasias corticales, ciertos tumores intraaxiales benignos y otros [220]. Todos estos factores no son específicos. Los pacientes con ER son muy heterogéneos y habitualmente resistentes a todos los FAE, con independencia de su mecanismo de acción. Esto sugiere que muy probablemente existan causas intrínsecas de la resistencia a fármacos, que igualmente no sean específicas, pero que afecten a la respuesta a múltiples FAE, como la reorganización de los circuitos neuronales, alteraciones en los receptores de neurotransmisores y otros. Recientemente, se ha identificado un factor genético asociado a la resistencia a FAE por una inadecuada penetración y concentración de FAE a nivel cerebral [221]. La ER está asociada con una morbilidad alta (por las crisis y FAE), una mortalidad más elevada, una calidad de vida disminuida y existe evidencia de que puede tener un carácter progresivo con deterioro paulatino desde el punto de vista cognitivo, psico-social y neuronal [222]. La cirugía constituye actualmente una forma de tratamiento eficaz y seguro en un grupo de pacientes con anomalías cerebrales resecables y ER, por lo que se debe ofertar lo más precozmente posible en sus indicaciones apropiadas, ya que suprime las crisis en un alto porcentaje de casos. Si la cirugía u otros tratamientos alternativos no controlan las crisis, en el paciente con ER se debe optimizar el tratamiento a largo plazo con los diversos FAE, con el 77 menor número de ellos y a las dosis más apropiadas, tratando de eliminar las crisis más agresivas y la intoxicación crónica con FAE, para proporcionar al paciente la mejor calidad de vida [216]. Cirugía de la Epilepsia La Liga Internacional contra la Epilepsia y la Federación Europea de Sociedades Neurológicas definen como cirugía de la epilepsia a toda intervención neuroquirúrgica cuyo objetivo primario sea la curación o mejoría del paciente con ER [223,224]. Ambas Sociedades recomiendan una duración mayor de 2 años de ER activa y haber tomado 2 FAE en monoterapia y en combinación, apropiados al tipo de epilepsia, antes de preconizar la cirugía, exceptuando algunas formas de epilepsia infantil. El reciente conocimiento no solo de los efectos nocivos de las crisis frecuentes sobre el cerebro en desarrollo [218,222], sino también el de su considerable plasticidad, ha confirmado la cirugía de la epilepsia en la edad pediátrica como una opción terapéutica que puede ser aplicada precozmente en las formas severas de epilepsia catastrófica de la infancia en las que exista indicación [225]. El porcentaje estimado de pacientes candidatos a cirugía oscila entre el 15 y 50 % de los pacientes con ER, lo que supone una cifra en torno al 10 % de la población epiléptica [216]. Dado el enorme avance de los últimos años en las técnicas de diagnóstico neurofisiológico y de neuroimagen estructural y funcional, así como el mejor conocimiento de la fisiopatología del proceso epiléptico, se ha incrementado la oferta de la cirugía a un gran número de pacientes, habiendo tenido una expansión y consolidación paulatina, gracias a sus elevados niveles de eficacia [223-225] y de seguridad [226]. Todos los pacientes con ER son subsidiarios de una valoración prequirúrgica, una vez excluida la contraindicación quirúrgica por patología médica ó enfermedad degenerativa o metabólica progresiva graves. Ahora bien, dentro del amplio espectro de etiologías inductoras de ER, existen una serie de procesos con una especial indicación de cirugía. Se trata de los denominados “síndromes remediables mediante cirugía”, que son entidades en las que la fisiopatología es conocida, cuya evaluación prequirúrgica no requiere medios invasivos, que son habitualmente muy refractarios a FAE y en los que la cirugía ofrece unos excelentes resultados [204,207]. Estos son fundamentalmente, la esclerosis mesial temporal y en sentido amplio la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia sintomática a determinadas lesiones estructurales (tumores indolentes, lesiones vasculares, gliosis diversas,...) de cualquier localización y los síndromes hemisféricos unilaterales (epilepsia hemipléjica infantil, síndrome de Sturge-Weber y otros). En otros procesos los resultados posquirúrgicos no son tan excelentes, aunque la cirugía 78 puede ser ofertada con fines paliativos y a veces curativos en determinados pacientes. Aunque la definición de ER es totalmente válida en términos globales, al considerar la cirugía de la epilepsia es necesario individualizarla, y así, en pacientes con una excelente relación riesgo / beneficio de la cirugía (por ejemplo, esclerosis mesial del lóbulo temporal no dominante para el lenguaje o epilepsia sintomática a lesión en áreas no “elocuentes”) no debe ser tan rigurosa como en aquellos pacientes en los que dicha relación no es tan buena (por ejemplo, epilepsia sin lesión en áreas “elocuentes”) [216,222-225,227]. En la actualidad se realizan una gran variedad de intervenciones quirúrgicas que pueden dividirse esencialmente en técnicas de resección y de desconexión, teniendo como objetivo las primeras la extirpación de la zona epileptógena y las segundas el aislamiento de dicha zona, tratando de evitar la propagación de las descargas epileptogénicas [227]. Por lo tanto, es necesario identificar con precisión la zona epileptógena y determinar que su extirpación ó aislamiento no causará secuelas inaceptables, al no incluir corteza “elocuente”. La zona epileptógena es el área de corteza cerebral indispensable para generar las crisis epilépticas, siendo un concepto teórico, que se tiene que inferir de forma indirecta, a partir de la asociación e interrelación de diferentes pruebas diagnósticas que delimitan las diferentes áreas corticales que componen el concepto de zona epileptógena [228]. Estas áreas son la zona irritativa ó área cortical que genera las descargas epileptiformes ínter críticas, la zona de comienzo ictal que es el mínimo volumen de corteza cerebral necesario para generar una crisis epiléptica pudiendo existir varias dentro de la zona epileptógena, la zona sintomática ó área de corteza cerebral que genera los síntomas ictales, la lesión epileptógena que puede no existir y la zona de déficit funcional que corresponde a la región de corteza cerebral que es anormal en periodos ínter críticos. La corteza “elocuente” es aquella región cortical indispensable para una función neurológica o neuropsicológica concreta (motora, sensitiva, visual, lenguaje, etc). Las pruebas diagnósticas básicas que permiten la identificación de las distintas zonas y a partir de éstas la localización y extensión de la zona epileptógena y su interrelación con la corteza “elocuente” son la electroencefalografía convencional, la monitorización video-electroencefalográfica con electrodos de superficie, la resonancia magnética de alta resolución con estudio dirigido a la zona de sospecha diagnóstica y la evaluación neuropsicológica detallada. Otras pruebas como la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) interictal e ictal, la tomografía por emisión de positrones (PET) interictal, la resonancia magnética espectroscópica y funcional, la magnetoencefalografía, la monitorización con electrodos invasivos y otras, deben practicarse cuando no se logre determinar con exactitud la localización de la zona epileptógena [227-229]. Cada centro donde se practique cirugía de epilepsia debe tener 79 protocolizado el estudio prequirúrgico, en función de su experiencia y acceso a los distintos medios diagnósticos y del grado de complejidad diagnóstica requerido ante un paciente dado [230,231]. Las resecciones del lóbulo temporal son las más practicadas en centros de cirugía de la epilepsia, por ser la epilepsia del lóbulo temporal la más frecuente de todas las ER y en la que se obtienen los mejores resultados con cirugía. En pacientes con ER del lóbulo temporal, la esclerosis mesial temporal constituye el sustrato lesional entre el 50 y 65 %, otro tipo de lesiones en el 25 a 35 % y no se detecta lesión en un pequeño grupo de pacientes. En la infancia varía esta proporción, con incremento de la patología tumoral benigna y malformaciones del desarrollo cortical y disminución de la esclerosis mesial. La lobectomía temporal anteromesial es la técnica más utilizada y consiste en la extirpación neocortical anterobasal, más o menos amplia, dependiendo de la dominancia hemisférica del lenguaje, y la porción más anterior de las estructuras mediales del lóbulo temporal. En la patología lesional no esclerótica del lóbulo temporal es necesario un estudio prequirúrgico completo, dado que muchos pacientes presentan actividad epiléptica combinada perilesional y en estructuras mesiales, constituyendo en estos casos la denominada patología dual, que precisa la resección de ambas áreas. Los pacientes sin lesión en la resonancia magnética, precisan de un estudio prequirúrgico más preciso y los resultados tras la lobectomía temporal son ligeramente inferiores a los que tienen sustrato lesional. Las secuelas de la lobectomía temporal son muy bien toleradas, siendo la más frecuente una cuadrantanopsia superior homónima contra lateral a la cirugía; menos frecuente es una disnomia leve en resecciones del lóbulo dominante del lenguaje y leve alteración de la memoria verbal o visual [225,227]. Tras la resección temporal entre el 65 y 80 % de los pacientes queda libre de crisis y un 15 a 25 % más mejora sustancialmente, con la consiguiente mejoría en la calidad de vida, que ocurre tanto a medio [232] como a largo plazo [233]. Esta buena evolución es mayor cuanto más precoz es la cirugía, por lo que es altamente recomendable la cirugía en cuanto se demuestre la refractariedad de la epilepsia del lóbulo temporal [234]. En un ensayo controlado y randomizado de cirugía del lóbulo temporal, ha sido demostrada la superioridad del tratamiento quirúrgico sobre el tratamiento con FAE, tanto en la reducción del número de crisis como en la mejoría de la calidad de vida [235]. Por este estudio de evidencia clase I y por la existencia de numerosos estudios de evidencia clase IV, la Academia Americana de Neurología, la Sociedad Americana de Epilepsia y la Asociación Americana de Neurocirujanos, en un informe conjunto, resaltan los beneficios superiores de la resección anteromesial del lóbulo temporal sobre el tratamiento continuado con FAE en pacientes con ER del lóbulo temporal, siendo los riesgos comparables, y recomiendan la cirugía en los pacientes con crisis del lóbulo temporal no controladas con FAE 80 en un tiempo prudencial [236]. Las resecciones extratemporales son el segundo grupo en importancia de las técnicas quirúrgicas en cirugía de la epilepsia, siendo las más frecuentemente practicadas en la edad pediátrica [235]. En series quirúrgicas de pacientes con epilepsia focal extratemporal, se detecta lesión entre el 75 a 90 % de los casos, siendo las lesiones más habituales en ER crónica, la patología tumoral cerebral benigna, malformaciones vasculares, gliosis de diversa estirpe y anomalías del desarrollo cortical. En estos pacientes, es indispensable un estudio prequirúrgico completo, que demuestre la epileptogenicidad de la lesión y excluya otras zonas epileptógenas a distancia o focos múltiples. La patología tumoral, vascular o gliótica tiene una evolución posquirúrgica favorable con respecto a las crisis en el 60 a 90 % de los casos y la localización de la lesión no modifica el pronóstico, siendo comparables los resultados de la cirugía de resección extratemporal a nivel del lóbulo parietal, occipital o frontal. En patología del desarrollo cortical y en pacientes sin lesión en la resonancia magnética, es necesario un estudio prequirúrgico prolongado con electrodos invasivos, para la localización exacta del origen de las crisis, y una resección cortical relativamente amplia, siendo los resultados posquirúrgicos inferiores en cuanto al control de las crisis, por lo que es necesario un empleo más concienzudo de los FAE antes de indicar la cirugía [225,227,228,232,237]. Cuanto más próximo esté el foco epiléptico a áreas del lenguaje y zonas motoras, mayor necesidad habrá de delimitar estas zonas elocuentes de la corteza con técnicas de estimulación cortical. Aunque todavía no existen suficientes pruebas desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia, para recomendar la cirugía a los pacientes con ER extratemporal localizada [216], multitud de estudios de evidencia clase IV y de autores la recomiendan en base a los buenos resultados que se obtienen en numerosos pacientes con ER [223,225,227,232,237]. La hemisferectomía funcional o alguna de sus variantes (hemisferotomía periinsular, hemidecorticación y otras) consisten en la resección o desconexión (hemisferotomía) de un hemisferio cerebral. Están indicadas en los grandes procesos estructurales que afectan a un hemisferio completo o gran parte del mismo, que cursan con una elevada frecuencia de crisis y con déficit neurológico focal de dicho hemisferio, como la encefalitis crónica de Rasmussen, displasias corticales extensas, síndrome de Sturge-Weber, epilepsia hemipléjica infantil y otras gliosis severas (postraumáticas, postisquémicas y otras). La hemosiderosis cerebral superficial, complicación severa que aparecía tras la hemisferectomía anatómica, no se presenta ya con las nuevas técnicas funcionales. El incremento del déficit neurológico es inherente a todas estas intervenciones y en pacientes con escaso déficit motor, hay que ponderar ese incremento 81 posquirúrgico, como contrapartida frente a la supresión o reducción significativa de las crisis. El control de las crisis está comprendido entre el 70 y 85 % y existe una mejoría manifiesta en un 10-20 % más, acompañándose de un excelente desarrollo y de la calidad de vida [225,227,237]. Los resultados son similares con todas las técnicas en cuanto al control de las crisis, aunque la hemisferotomía tiene un menor índice de morbilidad y complicaciones [238]. La transección subpial múltiple es una técnica de desconexión, en la que se practican cortes perpendiculares a la corteza cerebral, paralelos entre sí, cada pocos milímetros, y de unos milímetros de profundidad, sin dañar los vasos subpiales. De esta forma, se interrumpen las conexiones ínter neuronales horizontales y se preservan las conexiones verticales con estructuras profundas, con preservación de la función cortical. Más que impedir la propagación, dificulta la aparición de la descarga epiléptica, basándose en la hipótesis de que para iniciarse una crisis, se requiere un volumen crítico de neuronas adyacentes sincronizadas. Está indicada en pacientes con epilepsia focal neocortical, con lesión o no, cuya zona epileptógena esté ubicada en áreas corticales de gran significado funcional (lenguaje, función motora,...) y en el síndrome de Landau-Kleffner. Puede utilizarse en combinación de cirugía resectiva cortical, cuando en ésta se alcanza el límite de áreas funcionalmente críticas [223,227,238]. Es muy bien tolerada y el déficit neurológico, que aparecen en torno al 20 % de los casos, es debido a pequeñas hemorragias subpiales. Cuando se analizan conjuntamente los resultados, alrededor del 60 al 70 % de los pacientes tienen una reducción superior al 95% de las crisis [239]. La sección del cuerpo calloso es una intervención paliativa en la que se desconectan ambos hemisferios, para impedir la difusión y generalización de las crisis que tienen un inicio multifocal o en focos no bien precisables y que por lo tanto no tienen indicación de cirugía de resección. Está indicada en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia focal o multifocal no subsidiaria de resección, con predominio en el cuadro clínico de las “crisis de caída” (atónicas, tónicas o mioclónicas), intratables médicamente. La morbilidad es escasa, habiéndose descrito un cuadro de mutismo e indiferencia posquirúrgico inmediato, con regresión en días ó semanas, el síndrome de desconexión ínter hemisférico en la callosotomía total y un incremento del número ó intensidad de las crisis focales. Aunque el control total de las crisis es muy infrecuente, mejora la calidad de vida al disminuir o eliminar las “crisis de caída” [225,227,237] La radiocirugía estereotáctica consiste en la destrucción diferida de un pequeño volumen de tejido cerebral, aplicando una dosis alta de radiación de forma estereotáctica, con 82 una irradiación mínima de la zona circundante. Desde hace años está consolidada como una forma de tratamiento altamente eficaz en determinadas lesiones cerebrales como malformaciones arteriovenosas y tumores de pequeño tamaño. Se está empezando a utilizar en pacientes con ER del lóbulo temporal mesial y con otros procesos, siendo los resultados superponibles a los de la cirugía de resección, con eficacia al cabo de varios meses de ser practicada, teniendo escasa morbilidad [227]. Aunque es necesaria la confirmación de su efectividad en un volumen mayor de pacientes y valorar la evolución a largo plazo, la radiocirugía estereotáctica se muestra como una técnica prometedora en el tratamiento del paciente con ER [240]. La estimulación del nervio vago es una técnica paliativa que consiste en la estimulación eléctrica intermitente del nervio vago izquierdo a nivel del cuello, producida por un generador de impulsos, implantado subcutáneamente en la región infraclavicular y graduable externamente tanto en la frecuencia como en la intensidad de los impulsos. Aunque su mecanismo de acción no es conocido, la eficacia y seguridad en ER, ha sido demostrada en varios estudios clínicos randomizados a doble ciego y abiertos, en los que se ha comprobado una reducción de al menos el 50 % de crisis entre el 23 y 42,7 % de los pacientes, comparable a los nuevos FAE en ER. Los efectos adversos son bien tolerados y consisten en ronquera, tos, disnea, parestesias o dolor en el cuello, que habitualmente disminuyen al ajustar los parámetros de estimulación [225,227]. La estimulación vagal es una alternativa terapéutica en pacientes con ER severa, que no son candidatos a tratamiento curativo con cirugía de resección y que estén dispuestos a someterse a la implantación para evitar los efectos secundarios de los FAE, existiendo evidencia de clase I de su eficacia y seguridad en la epilepsia [241]. Las novedosas técnicas experimentales de estimulación cerebral profunda sobre núcleo caudado, tálamo, núcleo subtalámico y cerebelo en ER generalizada y focal, sobre el hipocampo en ER del lóbulo temporal y sobre focos neocorticales, son formas de tratamiento prometedoras en determinados pacientes con ER. Son necesarios estudios que demuestren su efectividad e inocuidad a largo plazo en un gran número de pacientes, los puntos y parámetros de estímulo óptimos y que pacientes con ER son los candidatos apropiados [215,242]. Conclusiones El objetivo primordial del tratamiento antiepiléptico debe ser eliminar las crisis, sin efectos secundarios, lo más precozmente posible, para proporcionar la mejor calidad de vida. 83 La terapéutica farmacológica constituye la forma tradicional y estandarizada del tratamiento antiepiléptico. A pesar de la existencia de más de una docena de fármacos antiepilépticos con eficacia y seguridad comprobada, hasta una tercera parte de los pacientes con epilepsia continúan teniendo crisis con consecuencias devastadoras. Existe abundante evidencia de que la epilepsia refractaria puede predecirse de forma precoz. Seguir probando y probando fármacos en un intento de controlar las crisis en un paciente con epilepsia refractaria, puede tener efectos irreparables por las consecuencias físicas, psíquicas y sociales que ocasiona la persistencia de las crisis. Muchos de estos pacientes pueden beneficiarse de una intervención quirúrgica y por este motivo, en muchos pacientes es razonable valorar la cirugía precozmente y no considerarla el último recurso, con el objetivo de normalizar cuanto antes un estilo de vida adecuado. La cirugía de la epilepsia comprende desde pequeñas resecciones de corteza cerebral, a la extirpación de un lóbulo y hasta un hemisferio entero, la desconexión del tejido epileptógeno de la corteza adyacente ó la interrupción de las grandes conexiones interhemisféricas, así como las modernas técnicas radioquirúrgicas y de estimulación. El tamaño y localización de la zona epileptógena y su correspondiente función determina el tipo y extensión de la cirugía, debiendo ser considerado individualmente cada paciente para proporcionarle el tratamiento quirúrgico más adecuado. En la epilepsia del lóbulo temporal se ha demostrado la superioridad de la cirugía sobre el tratamiento farmacológico en el control de las crisis y en la mejor calidad de vida que proporciona. Son necesarios estudios bien diseñados y controlados que demuestren los beneficios absolutos de la intervención quirúrgica precoz en las indicaciones actualmente reconocidas de la cirugía de la epilepsia. Tipo de Cirugía de Epilepsia Resecciones del lóbulo temporal Lesionectomía Resección extratemporal Indicaciones Esclerosis temporal mesial Lesiones amplias del lóbulo temporal Resultados posquirúrgicos Posibles efectos secundarios específicos Sin crisis // Mejoría adicional Afectación de campo visual 65 – 80 % // 15 – 25 % Epilepsia lóbulo temporal sin lesión Lesiones temporales y extratemporales circunscritas Epilepsia focal extratemporal sin lesión Déficit de memoria verbal o visual leves Disnomia en lob. dominante de lenguaje 60 – 90 % // 15 – 25 % Déficit neurológico focal 25 – 40 % // 10 – 15 % Déficit neurológico focal 84 Displasias corticales extensas Epilepsia hemipléjica infantil Hemisferectomía o variantes Otras gliosis hemisféricas 70 – 85 % // 10 – 20 % Aumento del déficit neurológico previo Hidrocefalia Encefalitis de Rasmussen S. de Sturge-Weber Transección subpial múltiple Epilepsia focal en áreas elocuentes Síndrome de Landau-Kleffner Síndrome de Lennox-Gastaut, Sección del cuerpo calloso epilepsia focal o multifocal, con predominio de “crisis de caída” Radiocirugía estereotáctica Estimulación de nervio Vago Epilepsia focal lesional Epilepsia refractaria no subsidiaria de cirugía convencional Déficit neurológico focal, 60 - 70% (>95% de reducción) habitualmente transitorio Mutismo posquirúrgico transitorio 5 % // 55 – 70 % en Desconexión ínter hemisférica “crisis de caída” Aumento de crisis focales Edema y déficit neurológico focal 55 – 80 % // -- 3 % // 25 –40 % Radionecrosis demorada Ronquera, disnea, parestesias cervicales, tos, habitualmente transitorios Tabla 15: Tipos de cirugía de la epilepsia BIBLIOGRAFIA 1. 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