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LVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
Neoplasia mieloproliferativa de evolución atípica
Laura Magnano1, Xavier Andrade González1, Dolors Colomer2, Francisco Cervantes1,
María Rozman2
Servicio de Hematología. 2Unidad de Hematopatología. Hospital Clínic. Barcelona
1
Palabras clave: neoplasia mieloproliferativa, JAK2 V617F, reordenamiento BCR-ABL.
Motivo de consulta
Exploración física
Síntomas constitucionales y esplenomegalia.
Buen estado general. Se palpaba esplenomegalia de
6 cm por debajo del reborde costal y hepatomegalia de
3 cm por debajo del reborde costal. Resto de la exploración física normal.
Historia clínica
Varón de 50 años de edad, sin antecedentes patológicos de interés, diagnosticado en 1994, en otro centro,
de mielofibrosis primaria (MFP) a raíz del estudio de
mielemia y esplenomegalia. Se realizó una biopsia de
médula ósea que fue compatible con el diagnóstico. La
citogenética no pudo realizarse por presentar el paciente aspirados secos en varias ocasiones. En el año 2001
fue derivado a nuestro centro por empeoramiento de la
anemia, confirmándose el diagnóstico de mielofibrosis
primaria e iniciándose tratamiento con darbopoyetina alfa con buena respuesta, logrando independencia
transfusional. En abril de 2005, el paciente comenzó a
presentar síntomas constitucionales con aumento progresivo del tamaño del bazo y leucocitosis marcada con
basofilia.
Figura 1. Frotis de sangre periférica (May-Grümwald-Giemsa
x1000) donde se observa mielemia y basofilia.
Pruebas complementarias
• H emograma: leucocitos 30x10 9/L (neutrófilos
58%, linfocitos 5%, monocitos 2%, eosinófilos
0%, basófilos 24%, metamielocitos 5%, mielocitos 4%, blastos 2%, eritroblastos circulantes: 5
cada 100 células), hemoglobina 105 g/L, VCM 96
fL, plaquetas 112x109/L.
• Frotis de sangre periférica: dacriocitos, anisocitosis y poiquilocitosis (Figuras 1 y 2).
• Bioquímica: creatinina 0,9 mg/dL, LDH 690 U/L,
perfil hepático normal.
Figura 2. Frotis de sangre periférica (May-GrümwaldGiemsa x1000) donde se observa un eritroblasto circulante,
anisopoiquilocitosis con dacriocitos.
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Ponencias
• Mielograma: no se obtuvo grumo en el aspirado medular realizado en repetidas ocasiones. En
sangre medular se observaron aislados elementos
de las tres series hematopoyéticas (Figura 3). Se
contaron un 41% de basófilos y un 5% de células
blásticas.
• C itogenética en médula ósea: 46,XY,t(9;22)
(q34;q11)[9]/46,XY[2].
• Biología molecular: se observó el reordenamiento
BCR-ABL en leucocitos de sangre periférica. Ratio
del gen BCR-ABL/gen control: 23,7%.
Diagnóstico
Leucemia mieloide crónica (LMC) Ph+ en fase acelerada en un paciente con antecedente de mielofibrosis
primaria.
Evolución
Dada la fase de aceleración de la LMC (basofilia >20%
en sangre periférica), se inició tratamiento con imatinib
600 mg/día, logrando una respuesta molecular completa (transcritos de BCR-ABL indetectables). A principios
de 2010, mientras persistía la respuesta molecular, el
paciente comenzó a presentar síntomas constitucionales con aparición de anemia, síndrome leucoeritroblástico, incremento de la LDH (1.600 U/L) y esplenomegalia
progresiva. Nuevamente se intentaron realizar aspirados medulares sin éxito (“dry tap”). En el hemograma
se observaban leucocitos 2,3x109/L (neutrófilos 74%,
linfocitos 20%, basófilos 0%, mielocitos 4%, blastos 4%, 3 eritroblastos circulantes cada 100 células),
hemoglobina 98 g/L, plaquetas 135x109/L. Se realizó el
screening de la mutación JAK2 V617F, que fue positiva,
Figura 3. Precursores hematopoyéticos en médula ósea (MayGrümwald-Giemsa x1000).
y se realizó una biopsia de médula ósea (Figura 4), que
objetivó megacariocitos mayoritariamente pequeños o
medianos, con núcleos dispersos y algunos formando
pequeños grupos. Se observaban grupos centromedulares de células de aspecto inmaduro (CD34-, CD117+),
fibrosis reticulínica intensa difusa y en algunas áreas
fibrosis colágena.
Se interpretó el cuadro como progresión de la mielofibrosis primaria JAK2 positiva coincidiendo con la
remisión de la LMC. Por la presencia de anemia se
disminuyó progresivamente la dosis de imatinib hasta
300 mg/día y se agregó darbopoyetina sin respuesta.
El paciente presentó un progresivo incremento de la
hepatomegalia y la esplenomegalia, por lo que se decidió iniciar hidroxiurea a dosis bajas, que debió finalmente suspenderse por el empeoramiento marcado de
la anemia. Por este motivo, se suspendió el imatinib
y se inició danazol 600 mg/día, logrando el paciente
independencia transfusional. Debido al mal control de
los síntomas constitucionales y al no poder incluir el
paciente en un ensayo clínico con inhibidores de JAK
por tener una segunda neoplasia (LMC), se inició tratamiento paliativo con prednisona 30 mg/día. Actualmente, el paciente continúa en respuesta molecular de
la LMC sin tratamiento y en franca actividad de la mielofibrosis primaria.
Discusión
Las neoplasias mieloproliferativas clásicas Ph-negativas
(NMPs) que incluyen la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria son enfermedades clonales de la célula madre hematopoyética que
comparten algunas características. Por definición, en la
actual clasificación de la WHO estas entidades requieren para su diagnóstico la ausencia de reordenamiento
BCR-ABL1. Sin embargo, la presencia concomitante de
la mutación V617F JAK2 y la translocación BCR-ABL ha
sido descrita, aunque de manera infrecuente2. Recientemente, Hummel J et al.2 han reportado la serie más
amplia, que incluye 25 casos publicados en la literatura
y tres casos nuevos. Quince (54%) de estos 28 pacientes fueron inicialmente diagnosticados de LMC Ph+ y
tras un periodo de tiempo variable (entre 2 meses y 10
años) desarrollaron un fenotipo de NMP JAK2 positiva.
Es importante destacar que la mayoría de los pacientes
estaban en respuesta molecular bajo tratamiento con
imatinib en el momento de desarrollar el fenotipo de
NMP JAK2 positivo. De los restantes pacientes, 9 (32%)
se diagnosticaron inicialmente como NMP JAK2 positivo y posteriormente (entre 15 meses y 16 años) de LMC
Ph+. En solo 4 (14%) pacientes se observó, concomitantemente, la mutación de JAK2 y el reordenamiento
BCR-ABL, presentando un fenotipo mixto entre NMP
JAK2 positiva y LMC Ph+.
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A día de hoy, se desconoce si los clones JAK2 mutados
y aquellos con la translocación BCR-ABL están relacionados. Se han propuesto dos teorías. En la primera, conocida
como “subclona con mutación dual”, las dos alteraciones
genéticas coexistirían en la misma célula. La segunda teo-
ría, probablemente la más plausible, sería la presencia de
“dos subclonas no relacionadas” que se manifestarían fenotípicamente dependiendo de la presión selectiva inducida
por el tratamiento. Evidencia a favor de esta última teoría
es la emergencia de un fenotipo de NMPs con mutación de
Figura 4. Biopsia de médula ósea. A-B: a pequeño aumento, se observa neoformación ósea, con áreas hipocelulares y
otras con tejido fibrótico. C-D: a mayor aumento, se observan megacariocitos atípicos en un fondo de tejido fibrótico. E:
intensa fibrosis reticulínica. F: tinción tricrómica de Masson. Se observan áreas con fibrosis colágena.
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Ponencias
JAK2 tiempo después de recibir tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa para una LMC Ph+ y encontrándose
en respuesta molecular. Es interesante destacar que no se
observó este fenómeno cuando se revisaron las biopsias de
490 pacientes con LMC Ph+ tratados con interferón alfa o
quimioterapia3. Por otra parte, el tiempo variable entre el
diagnóstico inicial y el inicio de la NMPs podría sugerir la
posible aparición de mutaciones adicionales desconocidas
por el momento4,5.
Desde el punto de vista clínico, el empeoramiento
de los parámetros hematológicos podría hacer sospechar una recaída o aparición de resistencia al imatinib.
Sin embargo, los hallazgos histológicos muestran características compatibles con otras NMPs diferentes de la
LMC. Por este motivo, se sugiere realizar screening de
la mutación JAK2 en pacientes con LMC Ph+ que presenten alteraciones hematológicas no explicables por
el tratamiento o cuando la biopsia de médula ósea al
diagnóstico o durante el curso de la enfermedad revele
fibrosis o cúmulos de megacariocitos6.
Actualmente, quedan abiertas varias preguntas,
más allá de cómo deberían clasificarse estos pacientes:
¿cómo interactúan las alteraciones genéticas subyacentes para expresar uno u otro fenotipo?, ¿cómo impactan
los tratamientos utilizados hoy en día?, ¿se beneficiarían los pacientes diagnosticados simultáneamente de
NMP JAK2 y LMC Ph+ del tratamiento combinado con
imatinib e interferón?
• L a forma de presentación más común es un
paciente con LMC que tras un tiempo variable
desarrolla un fenotipo de neoplasia mieloproliferativa JAK2+.
• Se debe sospechar esta asociación cuando los
parámetros hematológicos no mejoren o empeoren en un paciente que recibe tratamiento con
imatinib por una LMC Ph+ y que se encuentra en
respuesta molecular, o cuando la biopsia de médula ósea al diagnóstico o durante el curso de una
LMC revele fibrosis o cúmulos de megacariocitos.
• El tratamiento debe ajustarse individualmente a la
presentación clínica (anemia, esplenomegalia…).
Bibliografía
Para recordar
• La presencia concomitante de la mutación V617F
JAK2 y la translocación BCR-ABL es un evento
infrecuente de prevalencia desconocida.
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1. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H,
et al. WHO Classification of tumours of haematopoetic and
lymphoid tissues. 4th edition. 2008.
2. Hummel J, Frias Kletecka MC, Sanks JK, BS, MT(ASCP),
MB(ASCP)CM, Chiselite MD, et al. Concomitant BCR-ABL
translocation and JAK2V617Fmutation in three patients with myeloproliferative Neoplasms. Diagn Mol Pathol. 2012;21:176-83.
3. Büsche G, Hussein K, Bock O, Kreipe H. Insights into JAK2V617F mutation in CML. Lancet Oncol. 2007;8:863-4.
4. Hussein K, Bock O, Theophile K, Schlue J, Ballmaier M, Kröger N, et al. Biclonal expansion and heterogeneous lineage
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with concurrent MPLW515L/JAK2V617F mutation. Blood.
2009;113:1391-2.
5. Kralovics R, Teo SS, Li S, Theocharides A, Buser A, Tichelli A,
Skoda R. Acquisition of the V617F mutation of JAK2 is a late
genetic event in a subset of patients with myeloproliferative
disorders. Blood. 2006;108:1377-80.
6. Hussein K, Bock O, Theophile K, Seegers A, Arps H, Basten
O, et al. Chronic myeloproliferative diseases with concurrent BCR-ABL junction and JAK2V617F mutation. Leukemia.
2008;22:1059-62.