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MAQUETA RET Nº11 21/12/1999 16:24 Página 21
Intervenciones farmacológicas en la distimia
Lecrubier
Insem U302. Hôpital de la Salpêtrière, 47 Bd de l’Hôpital. 75651 Paris cedex 13, France
Los resultados de los primeros estudios terapéuticos (en los años 1960 y 70) sobre depresión moderada crónica (pacientes neuróticos) son difíciles de extrapolar de^ la distimia. La mayoría de estudios realizados en los
primeros años de la década de los 80 mostraron que los fármacos de referencia (TCAs e IMAOs) eran de escasa eficacia en la depresión moderada crónica, normalmente llamada RDC - Los estudios más recientes que utilizan los criterios DSM-III-R para el diagnóstico de distimia muestran que los TCAs, los nuevos IMAOs
(RIMA) y los SSRI son eficaces. Todos estos fármacos tienen un mecanismo de acción farmacológica similar.
Por tanto, es de interés práctico y teórico que la amisulprida, un derivado de benzamida que bloquea los receptores pre-sinápticos D2 y D3, se haya mostrado eficaz en el tratamiento de la distimia en distintos ensayos controlados frente a placebo y frente a fármacos de referencia.
distimia/ antidepresivo / amisulprida / ensayos controlados
INTRODUCCIÓN
Las depresiones menores crónicas y los estados distímicos se han considerado durante décadas consecuencia
del carácter neurótico, dejándose por tanto, sin tratamiento farmacológico.
Aunque los inhibidores de la mono-amino-oxidasa
(IMAOs) se habían mostrado eficaces en pacientes con
sentimientos de inadecuación, fóbias, rasgos histéricos
(West y Dally, 1959) o en pacientes neuróticos (Tyrer,
1976), se introdujo un cambio importante cuando la distimia se clasificó dentro del apartado de trastornos afectivos
en el DSM-III-R. Los resultados actuales en la terapia farmacológica con este tipo de pacientes siguen siendo confusos por razones tanto prácticas como teóricas.
La depresión crónica, tanto si el paciente cumple los
criterios de depresión mayor como si no los cumple, es frecuente en el ámbito psiquiátrico (Keller y Shapiro, 1982;
Rounsaville y col., 1980) comprendiendo probablemente de
un cuarto hasta un tercio de los pacientes deprimidos. Los
pacientes con distimia no consultan a sus médicos generalistas (GPs), según los resultados un estudio de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), realizado en 14
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países distintos (Golberg y Lecrubier, 1995). La prevalencia
estimada de la distimia entre 25.916 pacientes consecutivos
fue del 2.1%. Es importante destacar que la proporción de
pacientes declarados como casos psiquiátricos (59%) fue
superior a la de otros trastornos, debido probablemente a
dos factores: 1) la cronicidad de la distimia provoca numerosas consultas, 2) la alta incapacidad que este trastorno
provoca. La proporción de pacientes con incapacidad moderada o severa era del 52% en los pacientes distímicos y del
57% en los pacientes con depresión mayor. En ambos trastornos depresivos, los pacientes presentaban una media de
ocho días al mes de incapacidad. La gravedad de este trastorno de sintomatología moderada es por tanto de gran
importancia tanto a nivel del paciente como a nivel socioeconómico. Esto recalca la importancia de diagnosticar y
tratar a los pacientes distímicos. En los ámbitos clínicos, la
coexistencia de distimia y depresión mayor es elevada dado
que los pacientes distímicos acuden a la consulta con más
frecuencia cuando su sintomatología empeora. En el ámbi-
Este artículo se ha publicado en la revista Eur Psychiatry ; 1996 (Suppl 3)
:129s-133s
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to de la medicina general (MG) referido al estudio de la
OMS, la comorbilidad fue del 50%; siendo cercana al 75%
en los ámbitos psiquiátricos. Además, sabemos que estos
pacientes con comorbilidad tienen un resultado menos satisfactorio o una recuperación incompleta (Weissman y
Klerman, 1977; Bronisch y col., 1985).
octava semana hasta la doceava. El criterio más sensible fue
la puntuación global evaluada por los médicos. Sin embargo, en aquellos pacientes con depresión menos grave no se
detectaron diferencias en comparación al placebo (puntua°
ción de la MADRS - Montgomery and Asberg Depression
Rating Scale - inferior a 18).
ENSAYOS TERAPÉUTICOS EN DEPRESIÓN
MENOR CRÓNICA
ESTUDIOS TERAPÉUTICOS QUE UTILIZAN LOS CRITERIOS DSM-III-R PARA LA
INCLUSIÓN DE PACIENTES
Aunque en la realización de estos ensayos los pacientes no se seleccionaron siguiendo los criterios DSM-III, es
probable que fueran distímicos. Utilizando criterios diagnósticos de investigación (CDI), Keller y col. (1983) hallaron que los pacientes con “depresión doble” (p.e.: depresión
crónica intermitente mas depresión mayor aguda) la mayoría se recuperaban de la depresión mayor superpuesta (88%)
pero la frecuencia de recuperación de la depresión menor
crónica era notablemente inferior (31%). Paykel y col.
(1982) mostraron que los pacientes con disforia neurótica
crónica (56 de 131 deprimidos) respondieron pobremente a
la fenelcina y amitriptilina en comparación con el placebo.
De modo similar, Akiskal (1980) halló que la depresión
“caracterológica” presentaba un bajo porcentaje de respuesta a los antidepresivos. Esta baja respuesta de la depresión
menor a los antidepresivos se daba tanto en los antidepresivos tricíclicos (TCAs) como en los IMAOs. Davidson y col.
(1988) hallaron mejores resultados en pacientes con depresión mayor que en pacientes con depresión menor utilizando isocarboxacida mientras que Paykel (1982) obtuvo
resultados parecidos utilizando fenelcina. Por los tanto,
estos primeros estudios sugieren que los pacientes distímicos responden pobremente a la farmacoterapia, aunque no
se alcancen diferencias estadísticamente significativas,
hecho que podría deberse a la gravedad inicial de los
pacientes. En la línea de esta hipótesis, Lecrubier y col. realizaron un estudio (en inpresión) comparando venlafaxina,
imipramina y placebo en pacientes con depresión mayor,
menor o intermitente (RDC) siguiendo los criterios diagnósticos de investigación (RDC). El estudio se realizó en
ámbitos de atención primaria y se excluyeron a los pacientes gravemente deprimidos (puntuación de Raskin inferior a
8). La venlafaxina se mostró superior al placebo desde la
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Pacientes con depresión doble
Cuando el DSM-III definió la distimia y la depresión
mayor como dos entidades diagnósticas separadas, distintos
estudios sugirieron que los pacientes distímicos podían
beneficiarse de los antidepresivos. Kocsis y col. (1985) utilizaron una puntuación total de depresión en la escala de
Hamilton (Hamilton Rating Scale for Depression HAM-D)
inferior a 7 y hallaron un 55% de respuesta a la imipramina
versus un 14% con placebo. Nosotros comparamos la
moclobemida, un inhibidor MAOA específico reversible,
con la clomipramina, en un estudio controlado, doble ciego
de seis semanas de duración, en el que participaron 191
pacientes tratados a régimen abierto por depresión leve o
moderada. El 35 % de la muestra del estudio padecía depresión doble. Tras 12 semanas de tratamiento con moclobemida, no hallamos diferencias entre los pacientes con
depresión doble (67% de respuesta al tratamiento) y los
pacientes con depresión mayor (61%). Con el fármaco comparativo, la clomipramina, se hallaron resultados similares:
70 y 64% respectivamente (Lecrubier y col., 1995). La
mayoría de estos estudios tempranos tienen dos puntos
débiles: los pacientes con distimia eran en la mayoría de
casos depresiones dobles y la respuesta de un grupo distimico “puro” quedaba sin explorar; la duración del periodo
de tratamiento era corta, oscilando entre las 4 y las 12 semanas como en nuestro estudio con la moclobemida.
Estudios realizados con pacientes distímicos
“puros”
Los resultados más recientes incluyen sin embargo,
pacientes distímicos puros y/o mayor duración del estudio.
Versiani (1994) comparó imipramina, moclobemida y placeRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 11 – 1997
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bo en 315 pacientes con distimia primaria, incluyendo una
pequeña minoría de depresiones dobles. Tras ocho semanas
de tratamiento, el 60% de los pacientes tratados con compuestos activos ya no cumplían los criterios diagnósticos de
distimia, comprarado con el 21.6% observado en el grupo
placebo. En los pacientes con depresión doble (un tercio de
la muestra),78% respondieron a la moclobemida (mejoría
del 50% en la HAM-D) y 71% lo hicieron a la imipramina,
versus un 28% del grupo placebo. En los distímicos puros
(dos tercios de la muestra) las cifras obtenidas fueron respectivamente 67%, 68% y 31%. Kocsis y col. (1994) presentaron los resultados de un gran estudio multicéntrico en el
que comparaban sertralina, un inhibidor específico de la
recaptación de serotonina (SSRI), versus imipramina y placebo en 416 pacientes dístímicos “puros”. A pesar de que la
puntuación inicial de dichos pacientes estaba cerca del 13 en
la escala HAM-D, en la primera fase de tratamiento (12
semanas) ambos fármacos se mostraron más eficaces que el
placebo, y la sertralina presentó una mejor tolerancia que la
imipramina. Los resultados del seguimiento del tratamiento
de un año estarán pronto disponibles.
JUSTIFICACIÓN DE LA EVALUACIÓN DE
AMISULPRIDE EN PACIENTES DISTÍMICOS
Aunque los síntomas de los pacientes distímicos no
difieren cualitativamente de los que sufren los pacientes
con depresión mayor, se caraterizan por la larga duración
de los mismos. En 1975, Schildkraut y Klein describieron
“síndromes depresivos caracterológicos crónicos” con una
relación específica de síntomas. En base a observaciones
clínicas, Klein y col. (1980) hipotetizaron un deterioro de
la consumación de placer en las depresiones endógenas y
un deterioro del deseo de placer de las depresiones atípicas. El mismo autor propuso la fenilentilamina (agonista
dopaminérgico) como un posible transmisor del placer
anticipatorio (Klein, 1974).
En los años 1980 nosotros mantuvimos la hipótesis de
que un síndrome básico y homogéneo comprendía la anhedonia, fatiga, pérdida de interés y disminución de la iniciativa (Lecrubrier, 1989). La alteración del estado de ánimo
correspondiente era un sentimiento de afecto embotado pero
no doloroso. Este síndrome describía funciones relacionadas
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con las estructuras dopaminérgicas. Por tanto, exploramos el
posible efecto terapéutico de un fármaco que facilitara la
trasmisión dopaminérgica en aquellos pacientes a régimen
abierto cuyas quejas principales se centraran en este síndrome. Escogimos la amisulprida por sus propiedades farmacológicas y conductuales. La amisulprida es un derivado de
benzamida bloqueador dopaminérgico con alta especificidad
para los receptores D2 y D3 (Sokoloff y col. 1990). Cuando
se usa en dosis bajas muestra propiedades de bloqueo presináptico en el área límbica (Scatton y col. 1994). En dosis
bajas también potencia la apomorfina, un estimulante dopaminérgico (Puech y col. 1978) y como los estimulantes
dopaminérgicos es capaz de inducir “preferencia de situación” en modelos animales (Guyon y col. 1993). Cuando se
usa en dosis elevadas, este compuesto muestra propiedades
de bloqueo postsináptico de dopamina y cuando se prescriben dosis entre 600 y 1200 mg., se muestra como antipsicótico eficaz en la mejora de los síntomas positivos
esquizofrénicos (Widlöcher y col. 1990).
Se comparó la amisulprida en dosis de 50 y 100 mg.
versus placebo en 98 pacientes de régimen abierto que
acudían a consulta por un síndrome que comprendía anhedonia, falta de energía, fatiga, pérdida de interés y disminución de la iniciativa en ausencia de un diagnóstico de
depresión primaria (Feighner, 1972). En este estudio
doble ciego de cuatro semanas de duración, la dosis de 50
mg. se mostró superior al placebo, pero no la dosis de 100
mg.(P=0.10) (Lecrubrier y col. 1988)
Debido al elevado índice de retiradas / abandonos en el
estudio previo, lo repetimos en condiciones bien controladas
con 125 pacientes a régimen abierto. Se comparó la amisulprida en dosis de 25 y 50 mg. versus placebo, debido a que
la dosis de 50 mg. había mostrado mayor eficacia en un
estudio anterior. Se comprobó meticulosamente que los síntomas centrales del síndrome no fueran atribuibles a una
depresión mayor, a otro trastorno psiquiátrico o a un trastorno somático. El periodo de tratamiento duró cuatro semanas,
tras una semana libre de terapia farmacológica. Las dos dosis
de amisulprida se mostraron significativamente superiores al
placebo. La mejora, siguiendo la escala de retraso psicomotor (Psychomotor Retardation Rating Scale –ERD -,
Lecrubrier, 1983) fue del 67%, 57% y 23% respectivamente
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para los grupos de 50 mg., 25 mg. y placebo. Cifras similares se observaron con la Impresión Global Clínica (Clinical
Global Impression -CGI-) o escala de Raskin (75%, 52%,
23%). Aunque la amisulprida a dosis de 25 mg. fue significativamente superior al placebo y no se detectaron diferencias entre esta dosis y la dosis de 50 mg., todas las medidas
favorecieron a la dosis de 50 mg. (Lecrubrier y col., 1990).
Estos dos estudios se diseñaron en una selección “transnosográfica” de los pacientes basada en la presencia de un
síndrome. De la información recogida durante el segundo
estudio parece que la mayoría de los pacientes eran de hecho
distímicos. Ante estos dos resultados positivos consecutivos
y la excelente tolerabilidad de amisulprida decidimos diseñar
una comparación doble ciego de la mejor dosis, 50 mg., frente a imipramina 100 mg (dosis común en Francia para el tratamiento a largo plazo de los pacientes distímicos) y placebo.
AMISULPRIDA: ESTUDIOS CONTROLADOS
DOBLE CIEGO.
Se realizó un estudio comparativo, doble ciego, de
seis meses de duración. Los pacientes eran adultos que
presentaban distimia con o sin un episodio de depresión
mayor comórbido de intensidad ligera o moderada. Los
pacientes no sufrían otros trastornos psiquiátricos, no tenían antecedentes de abuso de substancias ni padecían enfermedades físicas graves o relevantes.
Para medir su eficacia se utilizaron cinco escalas distintas, incluyendo la MADRS, la ERD y el CGI. Los efectos secundarios se midieron mediante la Escala 5 de la
Asociación de Metodología y Documantación en
Psiquiatria (Association for Methodology and
Documentation in Psychiatry-scale 5 - AMDP5- ) y la
escala de movimiento involuntario anormal (Abnormal
Involuntary Movement Scale - AIMS -). Se entrenó a
todos los investigadores para hacer evaluaciones, para ello
grabaron en vídeo las sesiones.
Cada grupo de tratamiento incluía 73 pacientes, en su
mayoría mujeres (55%) y una edad media de 44 años. En el
59% de los pacientes, existía un episodio depresivo mayor
superpuesto en el momento de iniciar el tratamiento.
Durante el periodo de tratamiento de seis meses, el porcentaje de pacientes expulsados por ineficacia fue significativamente superior en el grupo placebo (37%) en
comparación con la observada en amisulprida (19%) e imipramina (12%). Sin embargo, las retiradas debidas a efectos
secundarios fueron superiores en el grupo imipramina (22%)
en comparación con la amisulprida (11%), y la cifra de esta
última fue superior a la observada en el placebo (3%).
Los resultados principales sobre la evolución de la
MADRS y el CGI se muestran en la Tabla I. Todos los
resultados obtenidos con las otras escalas fueron consistentes con estas cifras. La mejora inducida por ambos fármacos fue altamente significativa en comparación con la
del placebo (análisis ANOVA). No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de
tratamiento (comparaciones entre pares de variables).
Durante el estudio más pacientes tratados con imipramina informaron de al menos un efecto secundario (88%)
en comparación con el grupo que recibió amisulprida
(53%) o placebo (60%). Los efectos secundarios más frecuentes se presentan en la Tabla II. Únicamente los síntomas endocrinos (galactorrea o amenorrea) fueron más
frecuentes en el grupo con amisulprida que en el placebo.
La mejora observada en los distímicos puros (41% de
la muestra) y en las depresiones dobles (59% de la muestra) fue similar para ambos grupos de tratamiento.
Boyer y col. (1992) realizaron un estudio similar
comparando amisulprida 50 mg. versus amineptina 200
Tabla 1. MADRS e Impresión Global Clínica de las puntuaciones medias de gravedad antes y después de seis meses de tratamiento - Intento de
tratamiento (n =219)
Amisulprida
MADRS
CGI severidad
Imipramine
Placebo
DO
D fin
DO
D fin
DO
D fin
24,9
5,5
12,6 **
3,8 **
24,8
5,5
14,2 *
4,0 **
25,1
5,5
17,9 **
4,7 **
Versus placebo. D0: línea base; D fin: seis meses; * P< 0.05; ** P<0.01
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Tabla 2. Frecuencia de los efectos secundarios (%)
EFECTOS SECUNDARIOS
Boca seca
Hipotensión
Alteración de la acomodación
Estreñimiento
Sedación
Temblor
Síntomas cardiovasculares
Síntomas neurovegetativos
Síntomas endocrinos
Síntomas anticolinérgicos
Palpitaciones
Nausea
Trastornos de la eyaculación
Amisulprida
(n = 73)
10
11
3
3
10
4
0
1
17
12
11
11
0
Imipramina
(n = 73)
56
26
10
25
25
15
10
14
3
59
30
30
8
Placebo
(n = 73)
8
7
0
4
15
6
3
6
2
12
10
10
0
Amisulprimida
vs Imipramina (P)
<0,01
<0,05
ns
<0,01
<0,05
<0,05
<0,01
<0,01
<0,05
<0,01
<0,01
<0,01
ns
ns: no significativo.
mg. en 323 pacientes distímicos que cumplían criterios
DSM-III. Los dos tratamientos activos se mostraron superiores al placebo. Tras un tratamiento de 3 meses, la mejora en la MADRS fue -8.2 en el grupo que recibió
amineptina, -8.6 en el que recibió amisulprida y -3.8 en el
grupo placebo. Este estudio se presenta en el suplemento.
CONCLUSIÓN
Contrariamente a lo que comúnmente se cree, los
pacientes distímicos se benefician de los tratamientos antidepresivos. Se han realizado muchos ensayos basados en
periodos cortos (4-8 semanas) y/o en depresiones dobles, sin
embargo la mayoría de los estudios recientes han demostrado que los nuevos antidepresivos son eficaces en los pacientes con distimia. Los fármacos de referencia constantemente
se muestran más eficaces que el placebo. Imipramina y
moclobemida (un inhibidor MAO reversible, RIMA) son eficaces por lo menos en el tratamiento a corto plazo de distímicos puros.Imipramina y seretralina (Kocsis,1994) y
imipramina y amisulprida (Lecrubier y col., 1992) son eficaces en la distimia pura y han demostrado su eficacia en
periodos de tiempo a medio y largo plazo. La cronicidad de
la distimia implica la disponibilidad de tratamientos bien
tolerados tanto para la calidad de vida del paciente como
para incrementar su cumplimiento. Una nueva generación de
fármacos probablemente responderá a esta necesidad.
Además, los resultados obtenidos con amisulprida
son de gran importancia teórica dado que el mecanismo de
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acción es totalmente nuevo para un efecto antidepresivo.
Los RIMAs o los SSRIs presentan claras ventajas sobre
los TCA en términos de tolerancia a pesar de que el mecanismo de acción es similar. La eficacia en dosis bajas de
amisulprida que facilitan la transmisión dopaminérgica y
muestran repetidamente ser eficaces en pacientes con
depresión o distimia crónica moderada abre un nuevo
camino de investigación. Se necesitan más estudios para
determinar si un subgrupo de pacientes anhedónicos crónicos, que presenten una exacerbación depresiva aguda o
no, responden mejor a estos fármacos.
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