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MANUAL TEMPERAX Contenido Introducción ...................................................................................................................................................... 2 Depresión .......................................................................................................................................................... 3 Clasificación ...................................................................................................................................................... 4 Citerios diagnósticos ....................................................................................................................................... 5 Epidemiología y Factores de riesgo................................................................................................................ 7 Psicobiología..................................................................................................................................................... 8 Antidepresivos ................................................................................................................................................ 10 Antidepresivos - Clasificación ....................................................................................................................... 10 Nuevos inhibidores de la MAO ...................................................................................................................... 12 Antidepresivos tricíclicos .............................................................................................................................. 13 Inhibidores Selectivos de la recaptación de serotonina ............................................................................. 13 Comparación de efectos adversos entre los distintos grupos de antidepresivos ................................... 15 Temperax: citalopram..................................................................................................................................... 17 Mecanismo de acción ..................................................................................................................................... 17 Farmacocinética.............................................................................................................................................. 18 Eficacia Clínica................................................................................................................................................ 25 Argumentos promocionales a destacar ........................................................................................................ 36 Monografía....................................................................................................................................................... 40 Manual De Ventas..............................................................................................................................................49 1 Introducción Los problemas que producen los antidepresivos tradicionales son bien conocidos. Los antidepresivos tricíclicos (ATCs), por ejemplo, son efectivos pero producen efectos colaterales que oscilan desde sequedad bucal y visión borrosa hasta efectos cardiovasculares potencialmente fatales. Pero además, en caso de sobredosis, el riesgo de un desenlace fatal es muy elevado. La introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) ha proporcionado a la comunidad médica una excelente oportunidad para tratar eficazmente la depresión, con efectos colaterales menos graves. Temperax (citalopram) es el antidepresivo ISRS que presenta mayor inhibición selectiva de la recaptación de serotonina, con un perfil farmacocinético muy favorable, baja toxicidad y con una baja tendencia a interactuar con otras drogas. Estas cualidades hacen que Humorap (citalopram) sea el ISRS que presente el mejor perfil de seguridad del grupo. Debido a que produce pocos efectos colaterales, puede esperarse una alta compliance del paciente. La alta tolerabilidad de Humorap (citalopram) es una característica particularmente beneficiosa para el tratamiento de mantenimiento prolongado. El presente manual cuenta con una breve reseña de los trastornos depresivos, haciendo especial hincapié en el Trastorno Depresivo Mayor. Además se expone cuáles son los principales recursos terapéuticos disponibles para el abordaje de la patología depresiva, cuáles son las diferencias entre los distintos antidepresivos y la información actualmente disponible sobre Temperax (citalopram). 2 Depresión La depresión se engloba dentro de los llamados Trastornos del Estado de ánimo. El estado de ánimo de una persona puede ser normal, puede estar elevado o puede estar deprimido. Normalmente se experimenta un amplio rango de humores o estados de ánimo, pero siempre se tiene más o menos control de los mismos. Los trastornos del estado de ánimo son un grupo de enfermedades que se caracteriza por la pérdida de ese sentido de control y una sensación subjetiva de intenso malestar. La depresión es un término con un significado que varía desde cotidianos bajones transitorios del estado de ánimo que son característicos de la vida misma, hasta el síndrome clínico, de gravedad y duración importante con signos y síntomas asociados, marcadamente distintos a la normalidad. Los sujetos que padecen depresión tienen la capacidad disminuida para pensar, concentrarse y tomar decisiones, pueden dar la impresión de distraerse con facilidad o quejarse de falta de memoria, pero lo que verdaderamente domina el cuadro es una angustia muy profunda de la que es difícil salir sin ayuda. Es normal sentir tristeza en ciertas situaciones de la vida. La muerte de amigos o familiares, el divorcio, la pérdida de trabajo y hasta la pérdida de la salud pueden causar sentimientos de tristeza. Pero cuando la tristeza o el estado de ánimo depresivo continúa por más de dos semanas, es posible que se esté ante un cuadro de depresión clínica. La depresión clínica es una enfermedad médica tratable, igual que la diabetes o la hipertensión. Muchos creen erróneamente que la depresión es "normal" en personas mayores, adolescentes, madres primerizas, mujeres menopáusicas o en personas con enfermedades crónicas. Lo cierto es que, la depresión clínica nunca es "normal," no importa la edad o situación de la vida. Cualquiera que experimente síntomas depresivos debe ser diagnosticado y tratado. El trastorno de ánimo deprimido se caracteriza por la presencia de al menos dos de los siguientes síntomas durante un período mínimo de dos semanas, representando un cambio en su actividad previa: 1) Ánimo deprimido. 2) Acentuada disminución del interés o del placer en la mayoría de las actividades cotidianas. 3) Disminución o aumento del apetito. 4) Insomnio o somnolencia. 5) Agitación o enlentecimiento psicomotor. 6) Fatiga o disminución de energía. 7) Sentimientos de indignidad o culpabilidad excesivos o inadecuados. 8) Disminución de la capacidad de pensar o concentrarse. 9) Ideas de muerte, ideas de suicidio sin un plan específico o un intento de suicidio o un plan específico para suicidarse. 3 La depresión del estado de ánimo varía de un día a otro. En algunos casos la ansiedad y el malestar pueden predominar sobre la depresión. La alteración del estado de ánimo puede estar enmascarada por irritabilidad, comportamiento histriónico o preocupaciones somáticas. En la depresión mayor habrá un síndrome somático cuando estén presentes cuatro de las siguientes características: - Pérdida de la libido - Alteración del peso. - Empeoramiento matutino del humor. - Alteración del sueño. - Pérdida de reactividad emocional a acontecimientos y circunstancias ambientales agradables. - Disminución de la capacidad de disfrutar de las actividades que antes le eran placenteras. La diferenciación de la severidad de los cuadros depresivos se basa en el número, tipo y gravedad de los síntomas. Un buen indicador podría ser la evaluación de la actividad laboral del individuo en cuestión, cómo se encuentra en su hogar, cómo lleva su vida cotidiana o su vida social. Clasificación Presentaremos a continuación la clasificación de los distintos cuadros de depresión propuesta por el Manual de Diagnóstico Estadístico de la Sociedad Americana de Psiquiatría, DSM cuarta edición. Esta clasificación es descriptiva e intenta lograr un orden de los distintos cuadros fundamentado en definiciones operativas. En primera instancia aclaremos que a los pacientes que sufren episodios depresivos pueden padecer un Trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Depresivo Menor o un Trastorno distímico. A grandes rasgos digamos que el Trastorno Depresivo Menor se diferencia del Mayor por la magnitud de los síntomas ya que el primero no alcanza la gravedad necesaria para ser un Trastorno Depresivo Mayor. Por otro lado, el trastorno distímico se caracteriza por presentar un estado de ánimo deprimido extendido en el tiempo, esto es por más de dos años haber estado padeciendo angustia difusa, baja autoestima, bajo nivel de energía con sentimientos de desesperanza. El Trastorno Depresivo Mayor es llamado a veces, depresión Unipolar, en contraposición al trastorno que presenta episodios depresivos y maníacos a los que se denomina Trastorno Bipolar. 4 Los criterios requeridos para el diagnóstico de un Trastorno Depresivo Mayor (Según el DSM IV) son: Criterio A. Presencia de cinco (o más) de los siguientes síntomas durante un período de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa; uno de los síntomas debe ser estado de ánimo depresivo o pérdida de interés o de la capacidad para el placer. 1. estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi cada día según lo indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o vacío) o la observación realizada por otros (p. ej. llanto). En los niños y adolescentes el estado de ánimo puede ser irritable. 2. . disminución acusada del interés o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del día, casi cada día (según refiere el propio sujeto u observan los demás). 3. pérdida importante de peso sin hacer régimen o aumento de peso (p. ej., un cambio de más del 5 % del peso corporal en 1 mes), o pérdida o aumento del apetito casi cada día. 4. insomnio o hipersomnia casi cada día. 5. agitación o enlentecimiento psicomotores casi cada día (observable por los demás, no meras sensaciones de inquietud o de estar enlentecido) 6. fatiga o pérdida de energía casi cada día 7. sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) casi cada día (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo) 8. disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi cada día (ya sea una atribución subjetiva o una observación ajena) 9. pensamientos recurrentes de muerte (no sólo temor a la muerte), ideación suicida recurrente sin un plan específico o una tentativa de suicidio o un plan específico para suicidarse Criterio B. Los síntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto. Criterio C. Los síntomas provocan malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. Criterio D. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad médica (p. ej., hipotiroidismo). Criterio E. Los síntomas no se explican mejor por la presencia de un duelo (p. ej., después de la pérdida de un ser querido), los síntomas persisten durante más de 2 meses o se caracterizan por una acusada incapacidad funcional, preocupaciones mórbidas de inutilidad, ideación suicida, síntomas psicóticos o enlentecimiento psicomotor. ¡QUE ENTIENDE POR DEPRESIÓN? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------------------- 5 Además se clasifica el estado depresivo actual en : Leve Moderado Grave sin síntomas psicóticos Grave con síntomas psicóticos En remisión parcial/en remisión total No especificado Y hay que Especificar si el episodio depresivo es: Crónico Con síntomas catatónicos Con síntomas melancólicos Con síntomas atípicos De inicio en el posparto Criterios para el diagnóstico de Trastorno Distímico Criterio A. Estado de ánimo crónicamente depresivo la mayor parte del día de la mayoría de los días, manifestado por el sujeto u observado por los demás, durante al menos 2 años. Nota: En los niños y adolescentes el estado de ánimo puede ser irritable y la duración debe ser de al menos 1 año. Criterio B. Presencia, mientras está deprimido, de dos (o más) de los siguientes síntomas: 1. pérdida o aumento de apetito 2. .insomnio o hipersomnia 3. falta de energía o fatiga 4. baja autoestima 5. dificultades para concentrarse o para tomar decisiones 6. sentimientos de desesperanza Criterio C. Durante el período de 2 años (1 año en niños y adolescentes) de la alteración, el sujeto no ha estado sin síntomas de los Criterios A y B durante más de 2 meses seguidos. TIPOS DE DEPRESIÓN SEGÚN DSM ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 Criterio D. No ha habido ningún episodio depresivo mayor durante los primeros 2 años de la alteración (1 año para niños y adolescentes); por ejemplo, la alteración no se explica mejor por la presencia de un trastorno depresivo mayor crónico o un trastorno depresivo mayor, en remisión parcial. Nota: Antes de la aparición del episodio distímico pudo haber un episodio depresivo mayor previo que ha remitido totalmente (ningún signo o síntoma significativos durante 2 meses). Además, tras los primeros 2 años (1 año en niños y adolescentes) de trastorno distímico, puede haber episodios de trastorno depresivo mayor superpuestos, en cuyo caso cabe realizar ambos diagnósticos si se cumplen los criterios para un episodio depresivo mayor. Criterio E. Nunca ha habido un episodio maníaco, un episodio mixto o un episodio hipomaníaco y nunca se han cumplido los criterios para el trastorno ciclotímíco. Criterio F. La alteración no aparece exclusivamente en el transcurso de un trastorno psicótico crónico, como son la esquizofrenia o el trastorno delirante. Criterio G. Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (p. ej. una droga, un medicamento) o a enfermedad médica (p. ej. hipotiroidismo). Criterio H. Los síntomas causan un malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo. Además se suele especificar si el trastorno es de : Inicio temprano: si el inicio es antes de los 21 años. Inicio tardío: si el inicio se produce a los 21 años o con posterioridad. El DSM-IV coloca al Trastorno Depresivo menor en la categoría de Trastorno depresivo no especificado. Esta categoría incluye , además , trastornos con síntomas depresivos que no cumplen los criterios para el Trastorno Depresivo Mayor ni distímico. Criterios diagnósticos del Trastorno Depresivo Menor son: Episodio de, al menos, dos semanas de síntomas depresivos, pero con menos de cinco síntomas de depresión exigidos para el diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor. Lo distintivo del trastorno Depresivo Menor es que el ánimo triste y la pérdida de placer o interés por cualquier actividad representan un claro cambio de ánimo y de funcionamiento respecto del estado previo del individuo. Epidemiología y Factores de riesgo El Trastorno Depresivo Mayor es un trastorno frecuente con una incidencia estimada aproximadamente el 10% en la población en general .Existe una mayor incidencia entre las mujeres que entre los hombres. La edad de comienzo de la Depresión Mayor se ubica alrededor de los 40 años. No obstante, estudios epidemiológicos recientes han detectado un crecimiento de la Depresión Mayor en personas menores de 20 años. Algunos autores atribuyen estos hallazgos al incremento del uso de alcohol y otras sustancias en estos grupos etarios. 7 En general la Depresión Mayor es más frecuente en personas divorciadas o separadas o que no tienen pareja estable. Con relación a aspectos socioeconómicos o culturales, no existe una relación demostrada entre estos aspectos y la Depresión Mayor. En cambio, sí existe relación entre estos aspectos y el Trastorno Distímico, observándose mayor incidencia en las personas de menores recursos socioeconómicos o culturales. Por otro lado, es bien conocido que existe una predisposición genética a experimentar estos trastornos afectivos, ya que el índice de prevalencia entre los familiares de los pacientes es dos o tres veces superior, especialmente en parientes de primer grado. La prevalencia de trastornos depresivos es mayor en gemelos homocigóticos que en dicigotas. Hoy, se acepta que cada individuo posee un patrón genético, evolutivo, ambiental, social, personal y fisiológico que lo predispone o lo protege frente a la depresión en cualquier momento de su vida. También se ha demostrado que las personas con este trastorno poseen un déficit en la mayoría de los neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina. Cabe agregar que hay una mayor tendencia femenina a presentar ansiedad y depresión asociada a síntomas de tipo somático por consideraciones endocrinológicas, como una más alta frecuencia de trastornos afectivos en períodos premenstruales, en los postpartos y en las pre y post menopausias. Los trastornos afectivos de los ciclos reproductivos están relacionados con las hormonas reproductivas y la susceptibilidad a sus variaciones. No hemos de olvidar todos los factores psicosociales que rodean a la persona con el ánimo melancólico y que pueden haber precipitado su enfermedad, como los acontecimientos vitales: pérdida de un ser querido, desempleo, escasa relación interpersonal, frustración, etc. Psicobiología Con relación a las bases psicobiológicas de la depresión comentaremos a continuación las hipótesis más reconocidas: Hipótesis catecolaminérgica Esta hipótesis se apoya en la observación de mejoría clínica de la depresión con antidepresivos Inhibidores de la monoaminooxidasa y Tricíclicos y la capacidad que tienen, junto con estimulantes de inducir estados maníacos. Tanto estimulantes como antidepresivos de este tipo influyen en la función de los neurotransmisores conocidos como Catecolaminas (andrenalina, noradrenalina, Dopamina). A partir de estas observaciones se ha pensado que la depresión es causada por una disminución de las catecolaminas, en particular de la noradrenalina. 8 Sin embargo en la actualidad hay por lo menos dos fuertes evidencias en contra de esta hipótesis: 1 La administración de L-dopa, precusor de Dopamina y Noradrenalina no mejora los estados depresivos. 2 No se ha demostrado, midiendo los niveles de metabolitos (substancias inactivas en que se transforman los neurotransmisores) en líquido cefalorraquídeo, sangre u orina, que haya un bajo nivel de Noradrenalina en pacientes deprimidos. Hipótesis del balance Adrenérgico-colinérgico Esta hipótesis supone un balance entre los dos neurotransmisores , su desequilibrio provocaría depresión si predomina la Acetilcolina y manía si predominara a la Noradrenalina. Hipótesis de la Serotonina Esta hipótesis supone una disminución en la actividad de la Serotonina cerebral, sin embargo el uso de precusores de la Serotonina no alivia los síntomas depresivos. Hipótesis de los opioides Esta postula que la depresión es causada por la disminución cerebral de endorfinas. El uso de agonsistas o antagonistas no ha podido corroborar ésta hipótesis. Hipótesis psicobiológica de vía final común Esta hipótesis es la más completa, la que toma en cuenta la mayor cantidad de variables para explicar algo tan complejo como es un síndrome depresivo. Considera que la participación conjunta de las siguientes condiciones determina los estados afectivos. 1 Predisposición biológica 2 Historia personal del paciente 3 Desencadenantes psicosociales 4 Condición fisiológica general 5 Rasgos y organización de la personalidad. ¿CUÁLES SON LAS HIPOTESIS PSICOBIOLOGICAS DE LA DEPRESIÓN? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 9 Antidepresivos Los fármacos antidepresivos se utilizan en el tratamiento de todas las formas de depresión. Alrededor del 80% de todas las depresiones responden al tratamiento farmacológico. Como hemos visto, en los estados depresivos suele haber una baja concentración de neurotransmisores en las sinapsis neuronales, especialmente noradrenalina y serotonina. Los fármacos antidepresivos tienden a elevar la concentración de neurotransmisores en las sinapsis. Aumentar los niveles de neurotransmisores se puede conseguir por dos mecanismos: bloqueando o retrasando la recaptación de los neurotransmisores, con lo que aumenta su concentración en las sinapsis, o inhibiendo la monoaminoxidasa (MAO), que en circunstancias normales destruye los neurotransmisores amínicos, limitando su tiempo de acción. La inhibición de la MAO consigue alargar el tiempo de acción de los neurotransmisores. La mayoría de antidepresivos actúan por alguno de estos dos mecanismos, aunque algunos aumentan también el número o la sensibilidad de los receptores sinápticos para los neurotransmisores. Cabe agregar que los antidepresivos deben mantenerse durante 4-6 meses una vez que los síntomas hayan desaparecido y su retiro debe ser de forma gradual, ya que si se suspende antes o de forma brusca, son frecuentes las recaídas. Antidepresivos - Clasificación 1. Tricíclicos o Clásicos 1.1 Imipramina (Tofranil) 1.2 Clorimipramina (Anafranil) 1.3 Desipramina (Nebril) 1.4 Amitriptilina ( Tryptanol, Uxen,) 1.5 Nortriptilina (Ateben) 1.6 Trimipramina (Surmontil) 1.7 Maprotilina 2. De Segunda Generación 2.1 Trazodone (Taxagon) 2.2 Amoxapina (Demolox) 2.3 Mianserina (Lerivon) 10 3. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) 3.1 Fluoxetina (Prozac, Neupax, Foxetin) 3.2 Paroxetina ( Aropax, Psicoasten) 3.3 Sertralina (Zoloft) 3.4 Fluvoxamina (Luvox) 3.5 Citalopram ( TEMPERAX, Humorap, Seropram) 4. ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina) 4.1 Amineptino (Survector) 4.2 Bupropion (Wellbutrin, Odranal) 5. ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina) 5.1 Reboxetina (Prolift) 5.2 Oxaprotilina 6. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Serotonina 6.1 Venlafaxina (Effexor, Elafax) 6.2 Milnacipran (Ixel) 7. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina 7.1 Nomifesín 8. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina y Dopamina 8.1 Banzinaprina 9. IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A-B) 9.1 Tranilcipromina (Parnate, Stelapar,) 9.2 Fenelzina 10. RIMA (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO-A) 10.1 Moclobemida (Aurorix) 10.2 Taloxotona 10.3 Brofaromina 11. Otros 11.1 Mirtazapina (Noxibel, Remeron) 11.2 Nefazodona (Deprefax) 11.3 Litoxetina 11.4 Tianeptina (Stablon) 11 Inhibidores de la MAO Los primeros antidepresivos que se descubrieron fueron los conocidos como Inhibidores de la Monoamino oxidasa, substancia que se encarga de desactivar la función de neurotransmisores que se suponen implicados en la causa de los trastornos depresivos. En 1952 se estudiaban nuevas sustancias que sirvieran en el tratamiento de la Tuberculosis, uno de los medicamentos estudiados era la Iproniazida, emparentada químicamente con antibióticos efectivos contra la Tuberculosis. En ese estudio se demostró que los enfermos que tomaban Iproniazida no mejoraban de la tuberculosis, pero su ánimo, pese a todo, cada vez era mejor. Los neumónologos tuvieron el buen tino de reportar este efecto y no tardó en probarse en enfermos con depresión con magníficos resultados. A partir de éste descubrimiento se ensayaron otras substancias con características químicas semejantes a la Iproniazida ya buscando su efecto antidepresivo, se obtuvieron buenos resultados con: Tranilcipromina, Isocarboxazida, Fenelzina, Pargilina y Nialamida. Estos antidepresivos son muy efectivos, pero tienen la desventaja de provocar aumento, que puede llegar a ser peligroso, de la presión arterial cuando se combina con substancias que hacen que los vasos sanguíneos se contraigan; estas substancias se pueden encontrar en alimentos como quesos fermentados, vinos, vísceras y algunas legumbres; normalmente estas aminas vasopresoras son eliminadas por la Monoamino oxidasa, al bloquear su acción, el anidepresivo pone en riesgo que aumente súbitamente la presión arterial si no se sigue una dieta rigurosa que debe ser indicada por el médico. Este inconveniente, ha hecho que prácticamente no se utilicen en la actualidad. Nuevos inhibidores de la MAO Existen dos tipos de Monoamino oxidasa. Se han encontrado inhibidores específicos para el tipo A y para el tipo B. Bloqueando la acción de sólo una fracción se evitan los riesgos de aumento brusco de la presión arterial, lo que les da una enorme ventaja sobre sus predecesores, sin embargo, no tienen la misma potencia antidepresiva por lo que no llenan el hueco que los anteriores inhibidores de la MAO han dejado. Existen dos inhibidores selectivos de la MAO: Selegilina y Moclobemide. ¿A QUE GRUPO DE ANTIDEPRESIVOS PERTENECE TEMPERAX? ------------------------------------------------------------------------------------------------------¿QUÉ ES LA SEROTONINA? ------------------------------------------------------------------------------------------------------12 Antidepresivos Tricíclicos En 1957 se descubrió un fármaco con propiedades antidepresivas, la Imipramina, su hallazgo fue fortuito. Se investigaba un nuevo antipsicótico a partir de substancias con semejanza química a un grupo llamado Fenotiazinas cuya característica es su estructura de tres anillos Benzenicos y un claro efecto antipsicótico, que consiste en eliminar ideas delirantes y alucinaciones. La Imipramina se forma con tres anillos Benzenicos pero no tiene efectos anipsicóticos y sí un marcado efecto antidepresivo, tan bueno como los inhibidores de la MAO y sin efectos secundarios peligrosos. El estudio que se hizo de la Imipramina fue tan minucioso que se sigue tomando como punto de referencia para evaluar cualquier otro medicamento con efecto antidepresivo. Desde luego se realizaron nuevas investigaciones que permitieron sacar al mercado un grupo de antidepresivos semejantes a la Imipramina conocido como Tricíclicos. Comparten características químicas y clínicas, así como mecanismos de acción: bloquean la recaptura de Noradrenalina y Serotonina; sus efectos secundarios dependen de la acción que ejercen en otros neurotransmisores como los histaminérgicos, anticolinérgicos y dopaminérgicos. Aunque su indicación principal es el tratamiento de trastornos depresivos, también se han usado con éxito en el tratamiento de Trastorno obsesivo-compulsivo, Trastornos de ansiedad, con o sin agorafóbia o ataques de pánico; enuresis infantil; insomnio; dolor crónico y bulimia. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina Poco tiempo después se dieron a conocer un nuevo grupo de antidepresivos muy diferentes a los utilizados hasta entonces, los llamados inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina (IRSS o ISRS). Los ISRS representaron un gran paso en el tratamiento de la depresión ya que brindaban importantes ventajas como la de iniciar más rápido su efecto antidepresivo y provocar pocos efectos indeseables y por lo tanto, mucho mejor tolerados. Este grupo está integrado por: Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram ¿QUÉ ENTIENDE POR RECAPTACIÓN DE SEROTONINA? ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 13 Mecanismo de acción Este grupo de antidepresivos tiene la propiedad de bloquear la recaptación de serotonina por las terminales nerviosas serotoninérgicas, de esta forma se aumenta la disponibilidad sináptica de serotonina, la cual, como se vio, se encuentra disminuída en los cuadros depresivos. Los ISRS representan dentro de los antidepresivos a la primera generación de drogas de diseño. Se tratan, por lo tanto, de drogas de un farmacodinamismo selectivo, en el sentido que actúan en forma directa sobre la neurotransmisión de una sola amina biógena , la serotonina, inhibiendo su retoma por el terminal presináptico. La unión a receptores colinérgicos, histaminérgicos y alfa adrenérgicos es mínima y varía dependiendo del ISRS. El que presenta mayor selectividad relativa por la serotonina es el citalopram. Lo cual es una gran ventaja ya que su acción es pertinente al efecto antidepresivo buscado, y no se ve interferida con la unión a otros receptores. Así, con la eliminación de acciones espurias se logra disminuir el número de efectos colaterales. ISRS MAO A 5HT1D ISRS Estado Normal Depresión Efectos Adversos Los efectos adversos más frecuentes de los ISRS son: Malestares gastrointestinales Agitación o sedación Insomnio Nauseas Disfunción sexual Cabe aclarar que entre los ISRS existen importantes diferencias en cuanto al perfil de efectos adversos, así como también existen importantes diferencias farmacocinéticas. 14 Diferencias en el perfil de efectos colaterales Puede observarse que la fluoxetina tiene una incidencia mayor de síntomas de activación. Posiblemente sea debido a su afinidad por el receptor 5HT2C. La cefalea, la micción frecuente, el retraso eyaculatorio, y la disminución de la libido son efectos indeseables vistos con mayor frecuencia. Diferencia entre los ISRS con relación a Efectos adversos sexuales La fluvoxamina parece producir náuseas más a menudo, por lo que se está tendiendo a recomendar su administración en dosis divididas. También tiene una frecuencia un poco mayor de sudoración, anorexia y sedación. Puede provocar activación menos probablemente que la fluoxetina, pero más que las otras. Dos efectos clásicamente relacionados con el bloqueo colinérgico se dan más usualmente con la paroxetina: retención urinaria y constipación. Fatiga y mareos sobresalen por sobre el grupo. Los efectos adversos más observados con sertralina son diarrea, temblor y boca seca. Citalopram exhibe el perfil de efectos adversos más favorable. Presenta mínimos efectos en la esfera sexual, no es activante ni sedante, ni interfiere con la función cardíaca. Diferencias farmacocinéticas Un aspecto importante para destacar es la acción de los distintos ISRS sobre los citocromos. Los Citocromos son los encargados de metabolizar a la casi totalidad de las drogas de uso humano. 15 Es claro, que al inhibir un Citocromo todas las drogas que son biotransformadas por el mismo aumentarán su nivel plasmático, y lo contrario ocurrirá con su inhibición. Citalopram es el ISRS que menos interfiere con el metabolismo de drogas. Otros antidepresivos Existen otros antidepresivos que son inhibidores tanto de la recaptación de Serotonina y de Noradrenalina como la Venlafaxina o inhibidores de la recaptación de Dopamina como el Bupropion; en realidad todos actúan sobre los mismos neurotrasmisores solo que su efecto puede ser mayor en alguno de ellos dando lugar a que se los clasifique de ésta manera. Comparación de efectos adversos entre los distintos grupos de antidepresivos Como hemos visto, existen sustanciales diferencias en cuanto a la frecuencia e intensidad con que producen efectos adversos los distintos grupos de antidepresivos. Los efectos secundarios se producen por la influencia que tienen sobre otros receptores, tales como: Muscarínicos (colinérgicos), alfa adrenérgicos, beta adrenérgicos, histaminérgicos y dopaminérgicos. A modo de síntesis presentamos la siguiente tabla donde se resume las principales diferencias La lista de los efectos secundarios indeseables es larga, aun considerando que estamos señalando los más frecuentes, sin embargo no quiere decir que todos los efectos indeseables se presenten siempre, en realidad los antidepresivos son muy bien tolerados y cuando se presenta algún efecto adverso, la molestia que produce suele ser insignificante, comparada con los síntomas depresivos que alivian. La susceptibilidad a los efectos secundarios varía mucho de una persona a otra, cuando las molestias son muy fuertes, siempre se puede cambiar a un antidepresivo más tolerable. La duración del tratamiento antidepresivo La duración de un tratamiento antidepresivo varia mucho dependiendo del tipo de depresión de que se trate, pero en general duran en promedio 6 meses. No producen dependencia física como se cree con frecuencia, cuando el tratamiento ha terminado exitosamente la dosis se reduce paulatinamente y puede suspenderse de manera definitiva, salvo en los casos en que por la naturaleza de la depresión se requiera de un tratamiento de sostén para evitar reincidencias. 16 Temperax: citalopram Nombre Genérico: citalopram. Nombre Químico: 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenilo) -1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo. Estructura Química: Temperax (citalopram) es un derivado bicíclico del isobenzofuran. Su estructura (mostrada en la siguiente figura) no está químicamente relacionada con otros antidepresivos. Estructura del Citalopram Mecanismo de acción El mecanismo de acción de citalopram como antidepresivo depende de una potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT) a nivel central. De los estudios in vivo – in vitro que existen se desprende que citalopram es un inhibidor altamente selectivo de la recaptación de la serotonina (IRSS), con nulo o mínimo efecto sobre la recaptación de noradrenalina (NA), y dopamina (DA). Citalopram posee muy baja o ninguna afinidad por receptores 5-HT1A, 5HT2A, dopamina D1 y D2; alfa1, alfa2 y beta adrenérgicos , histamina H1, gama aminobutírico, muscarínicos, colinérgicos y receptores a las benzodiazepinas . COMPARE LOS EFECTOS ADVERSOS DE CITALOPRAN ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------17 Neurofarmacologia Temperax (citalopram) es más selectivo que los ATCs y otros ISRSs La mayoría de los Antidepresivos Tricíclicos (ATCs) afectan tanto la transmisión de la noradrenalina (NA) como de la serotonina (5-HT) a nivel sináptico. Los antidepresivos ISRSs son más selectivos ya que estas drogas inhiben la recaptación de 5-HT en las neuronas, en un grado mucho mayor que en el que inhiben la recaptación de NA. Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo que citalopram es el inhibidor más selectivo de la recaptación de serotonina. Citalopram es 300 veces más selectivo para inhibir la recaptación de 5-HT que la clomipramina, el ATC con mayor afinidad para la inhibición de la 5-HT Farmacocinética Absorción y Biodisponibilidad Citalopram se absorbe rápidamente después de una dosis oral, y la concentración máxima en plasma se produce aproximadamente a las 3 horas. Su biodisponibilidad del 80% demuestra que la absorción es casi completa y que su metabolismo de primer paso hepático es limitado. Su absorción no es afectada por los alimentos. Distribución El volumen de distribución aparente es aproximadamente 12 l/Kg, resultando similar al de otros antidepresivos. Este parámetro indica que citalopram presenta una localización tisular importante. Concentración Plasmática en Estado de Equilibrio Un régimen posológico de una dosis oral diaria da concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio estables. Las concentraciones plasmáticas promedio en estado de equilibrio después de dosis de 20 mg y 40 mg en voluntarios y en pacientes fueron aproximadamente de 125 nM y 250 nM, respectivamente . ENUNCIE EL MECANISMO DE ACCION DE CITALOPRAM ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 18 Concentración plasmática promedio (nM) Citalopram Demetilcitalopram 120 100 80 60 40 0 2 4 6 8 10 12 14 Tiempo (horas) 16 18 20 22 24 Concentración plasmática en estado de equilibrio de citalopram y demetilcitalopram a través de 14 horas en 7 voluntarios sanos normales con 20 mg de citalopram. [Datos de Archivo H.Lundbeck,Copenague, Dinamarca]. Citalopram 450 Demetilcitalopram Didemetilcitalopram 400 Concentración plasmática promedio (nM) 350 300 250 200 0 150 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (horas) Concentración plasmática promedio en estado de equilibrio de citalopram, demetilcitalopram, y didemetilcitalopram a través de un período de 24 horas en 10 voluntarios sanos que habían recibido 40 mg de 100 citalopram diarios durante 3 semanas [Datos de Archivo H.Lundbeck A/S, Copenague, Dinamarca]. 50 Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio fueron alcanzados dentro de 1-2 semanas y estuvieron linealmente relacionados con la dosis. Los niveles en estado de equilibrio fueron independientes de la edad, en el rango de 18- 65 años. 19 Unión a Proteínas La unión a proteínas de citalopram y de los metabolitos desmetilados es aproximadamente del 80%. En consecuencia, citalopram está menos unido a proteínas que la mayoría de los psicotrópicos (90-95% de unión). Su moderada unión a proteínas plasmáticas reduce la probabilidad de interacciones con otras drogas. Metabolismo Los antidepresivos son pequeñas moléculas lipofílicas, insuficientemente eliminadas a través de los riñones. La eliminación se efectúa principalmente por medio de biotransformación en el hígado, donde los antidepresivos son convertidos en metabolitos menos activos y frecuentemente más hidrosolubles. El primer paso en la biotransformación es la oxidación. Esto es realizado por las isoenzimas presentes en el retículo endoplásmico liso de las células hepáticas. Los metabolitos de citalopram son: ˙ Demetilcitalopram ˙ Didemetilcitalopram ˙ Derivado desaminado ( ácido propiónico) ˙ Citalopram N-óxido Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio de los principales metabolitos de citalopram son más bajos que los del compuesto progenitor. Los metabolitos de citalopram por lo tanto son de menor importancia clínica. El efecto clínico se atribuye predominantemente al mismo citalopram. O CITALOPRAM Excreción F Citalopram tiene una absorción elevada y un metabolismo de primer paso hepático bajo. El clearance renal de citalopram en pacientes con función renal normal es aproximadamente de 0,05 l/min. En voluntarios y pacientes en estado de equilibrio, aproximadamente el 45% de la dosis es excretada en la orina como citalopram, demetilcitalopram y didemetilcitalopram. El principal proceso renal es la filtración glomerular pero podría haber secreción y reabsorción adicionales. 20 Vida media La vida media de Humorap (citalopram) después de la administración oral es aproximadamente de 35 horas. Esto permite recomendar una sola administración diaria. Farmacocinética en poblaciones especiales Farmacocinética en Ancianos Se ha estudiado la farmacocinética de citalopram en pacientes de 73 a 90 años de edad [Fredricson Overo,1985]. Con una dosis única diaria de 20 mg, los niveles en estado de equilibrio de estos pacientes fueron hasta cuatro veces mayores que los esperados a partir de los datos de pacientes y voluntarios más jóvenes. La vida media del citalopram de 36-89 horas y el clearance oral de 0,080,30 l/min también difirió de los valores demostrados en los sujetos más jóvenes (35 horas y 0,41 l/min). En consecuencia, se recomiendan dosis máximas más bajas para los ancianos (>65 años), no superando los 40 mg diarios. Farmacocinética en Insuficiencia Hepática y Renal En pacientes con la función renal reducida ( daño renal leve o moderado ) el “clearance” se redujo en un 17% con respecto a un individuo sano, para citalopram administrado por vía oral. No se recomienda un ajuste de dosis para estos pacientes. No existen datos con respecto a la farmacocinética de citalopram en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina < 20 ml/min ). Una función hepática deteriorada disminuye el clearance de citalopram. Por lo que se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática reciban dosis no superiores a 20-30 mg Interacciones con Drogas Concomitantes El metabolismo de citalopram está relacionado por lo menos con dos isoenzimas hepáticas. La desmetilación primaria está mediada a través de la subfamilia CYP2C . La siguiente desmetilación del demetilcitalopram a didemetilcitalopram parece estar parcialmente mediada por la isoenzima CYP2D6, que es también responsable de la eliminación de otras drogas (por ejemplo: antiarrítmicos, betabloqueantes, neurolépticos, amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriptilina y paroxetina). Pero esta vía metabólica sólo constituye una pequeña fracción de la eliminación total del demetilcitalopram. 21 Además, citalopram es un inhibidor bastante débil de la CYP2D6. Por lo tanto, sólo se esperan aumentos pequeños en la concentración plasmática de los substratos de esta enzima cuando se la administra concomitantemente con Humorap (citalopram). En conclusión, Temperax (citalopram) tiene bajo potencial para interactuar con drogas metabolizadas por CYP2D6. Esto no se aplica a todos los ISRSs. Algunos de estos presentan una inhibición bastante potente de la enzima CYP2D6. En los estudios in vitro, se ha llegado a la conclusión de que la paroxetina, la fluoxetina y la sertralina son los inhibidores más potentes de la CYP2D6 entre los ISRSs, mientras que citalopram y la fluvoxamina inhiben menos dicha enzima. La paroxetina y la fluoxetina pueden interactuar con las drogas metabolizadas por la CYP2D6, principalmente los antidepresivos tricíclicos, algunos neurolépticos y algunos antiarrítmicos in vivo. Ejemplos de inhibidores Potentes de la CYP2D6 Antiarritmicos : Ajmalina Flecainida Quinidina Propafenona Neurolépticos : Flufenaxina Haloperidol Levomepromazina Perfenazina Tioridazina SSRIs : Fluoxetina Paroxetina Ejemplos de Substratos para CYP2D6 Perfenazina Amitriptilina Imipramina Nortriptilina Paroxetina Clomipramina Ejemplos de inhibidores potentes y substratos de CYP2D6. 22 La fluvoxamina es un potente inhibidor de otra isoenzima, la CYP1A2, y produce interacciones farmacocinéticas con la amitriptilina, la clomipramina, la teofilina, la cafeína, la imipramina y la fenacetina . Los siguientes estudios sobre interacción son pertinentes a citalopram: Imipramina, levomepromazina, litio: En un estudio con administración concomitante de citalopram e imipramina, levomepromazina y litio sólo se observaron dos interacciones estadísticamente significativas: A. La levomepromazina produjo un modesto aumento del 10-20% en el nivel plasmático del metabolito primario del citalopram, el demetilcitalopram. Este aumento no es clínicamente importante. B. Citalopram produjo un aumento del 50% en la desipramina, un metabolito de la imipramina, mientras que no se observó ningún aumento significativo para el compuesto progenitor, la imipramina. Esto es considerado de importancia clínica menor. El citalopram no interactuó con el litio. Amitriptilina Un estudio clínico en el cual se combinó amitriptilina con citalopram mostró que el agregado de 40-60 mg de citalopram diarios al tratamiento con 75 mg de amitriptilina no afectaba los niveles plasmáticos de la amitriptilina ni de la nortriptilina. Alcohol En voluntarios sanos, el citalopram no interactuó con el alcohol. Inhibidores de la MAO Los inhibidores de la MAO bloquean el metabolismo de la serotonina en las terminales nerviosas de la serotonina. Los ISRSs combinados con los inhibidores de la MAO aumentan considerablemente la serotonina intrasináptica, provocando convulsiones, hipertermia y temblor (síndrome serotoninérgico). Ultimamente, se han descripto tres casos fatales de intoxicaciones con citalopram-moclobemida (intentos de suicidio), lo que sugiere que el síndrome serotoninérgico también puede ser observado con inhibidores de la MAO reversibles cuando se los combina con ISRSs . 23 En conclusión, citalopram tiene un perfil favorable con respecto a las interacciones, disminuyendo la probabilidad de problemas si se lo prescribe concomitantemente con otras drogas. No obstante, el citalopram no debe ser combinado con inhibidores de la MAO. Resumen Neurofarmacología Hay una buena correlación entre los niveles plasmáticos de citalopram en estado de equilibrio y la inhibición de la recaptación de 5-HT en las plaquetas. Citalopram no tiene efecto nocivo sobre la función cognitiva o psicomotora. No potencia los efectos del alcohol. Farmacocinética La absorción es rápida (Tmáx =3 horas), casi completa y no es afectada por los alimentos. El metabolismo de primer paso hepático es limitado. La biodisponibilidad es por lo tanto elevada (80%). Los niveles en estado de equilibrio se alcanzan en 1-2 semanas, están linealmente relacionados con la dosis y son independientes de la edad entre 18 y 65 años. No hay acumulación en el tratamiento a largo plazo. En estado de equilibrio, la concentración de citalopram es mucho mayor que la concentración de sus metabolitos. La vida media de citalopram es aproximadamente de 35 horas, lo que permite una administración diaria única. Citalopram se une a proteínas aproximadamente en un 80%. Citalopram se metaboliza en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán recibir dosis no superiores a 20-30 mg. Aproximadamente el 20% de una dosis se excreta sin cambios a través del riñón. Para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada no es necesario tomar precauciones especiales. 24 Actualmente, no se dispone de información para el tratamiento crónico de pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <20 ml/min). Se recomienda reducir las dosis máximas en los ancianos. En estos pacientes, la dosis máxima debería ser de 40 mg diarios. Interacciones Farmacológicas Citalopram tiene bajo potencial para interacciones, lo cual disminuye la probabilidad de problemas si se lo administra concomitantemente con otras drogas. No obstante, citalopram no debe ser combinadocon inhibidores de la MAO. Eficacia Clínica Temperax (citalopram) es un antidepresivo efectivo. Se han efectuado 11 ensayos controlados con placebo sobre la eficacia a corto plazo de citalopram para tratar la depresión mayor y 2 ensayos para estimar su eficacia a largo plazo. Como instrumentos de medición de eficacia se utilizaron la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Aasberg (MADRS), la Escala de Clasificación de Hamilton (HAMD) y la Escala de Impresión Clínica Global (CGI). Se concluyó que citalopram es más eficaz que el placebo para reducir las puntuaciones HAMD y MADRS de la Depresión Mayor diagnosticada según el DSM III- R. Con respecto a la dosis se sugiere que mientras que 20 mg/día es la dosis mínima eficaz, el paciente hospitalizado y el paciente con depresión melancólica pueden requerir 40 mg/día. La eficacia de citalopram para el tratamiento de la depresión mayor ha sido comparada directamente con la fluvoxamina, fluoxetina y sertralina. En 1996, Patris et al comunicaron los resultados de un ensayo clínico en el cual 357 pacientes recibieron de forma aleatoria 20 mg de citalopram o 20 mg de fluoxetina. Se examinaron las puntuaciones HAMD, MADRS Y CGI de los pacientes en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8. No hubo diferencia significativa en el resultado final del parámetro principal (puntuación MADRS) entre los dos grupos aunque existió una diferencia estadísticamente significativa a favor de citalopram en la semana 2 las puntuaciones HAMD no presentaron diferencia estadística entre los dos grupos en momento alguno aunque en la semana 2 hubo más pacientes del grupo citalopram que presentaron una respuesta completo. 25 Haffmans et al informaron sobre un estudio comparativo citalopram versus fluvoxamina sobre incidencia de efectos colaterales gastrointestinales y llegaron a la conclusión de que los pacientes tratados con fluvoxamina sufrieron náuseas y diarrea en número significativamente mayor que aquellos que recibieron citalopram. Ekselius et al. compararon la eficacia y la tolerabilidad de citalopram versus sertralina. Cuatrocientos pacientes fueron aleatorizados en dos grupos de dosis variable durante 24 semanas de tratamiento: citalopram 20-60 mg/día o sertralina 50-150 mg/día. Las determinaciones del resultado comprendían las puntuaciones CGI y MADRS. Los autores comunicaron que un 76% respondió al tratamiento en el grupo de sertralina frente a un 81% en el grupo de citalopram. Depresión posterior al accidente cerebrovascular Andersen et al. distribuyeron de forma aleatoria a 66 pacientes con depresión posterior a accidente cerebrovascular (ACV) para recibir citalopram o placebo durante 6 s emanas. Los pacientes mayores de 65 años recibieron 10 mg/día (que se podían incrementar hasta 20 mg/día) y los pacientes más jóvenes 20 mg/día (que se podían incrementar hasta 40 mg/día). La puntuación HAMD basal media de cada grupo era 19 y disminuyó significativamente en comparación con el placebo durante el curso del estudio. Los autores observaron que la mitad de los pacientes que iniciaron el tratamiento poco después de ocurrir el ACV (dentro de 206 semanas) se recuperaron, mientras que la recuperación fue "poco frecuente” en los pacientes tratados con placebo que contrajeron la depresión 7 semanas o más después del ACV. Los investigadores llegaron a la conclusión de que citalopram es efectivo y bien tolerado en la depresión port-ACV. Depresión en los ancianos En un estudio efectuado en Dinamarca se investigó la eficacia de citalopram para tratar la depresión en pacientes en edad avanzada (mayores de 65 años) con demencia y sí ella. Ciento cuarenta y nueve pacientes (29 de ellos con demencia) fueron aleatorizados para recibir placebo o citalopram en dosis variables (aleatorización 1:2) . Los parámetros de valoración incluían las puntuaciones HAMD, MADRS y CGI. AL final del estudio, el 70% de los tratados con citalopram y el 47% de los medicados con placebo tenían puntuaciones CGI de 0 a 2 (normales o levemente enfermas). En los pacientes con demencia, el tratamiento con citalopram se asocia a mejoría de la memoria reciente y en la orientación en el tiempo. Los autores llegaron a la conclusión que citalopram es efectivo y bien tolerado en la depresión senil. 26 Llanto patológico La evidencia sugiere que la alteración de la neurotrasmisión serotoninérgica contribuye al llanto patológico. Andenes et al estudiaron el efecto de citalopram en el llanto patológico por ACV en un estudio cruzado, doble riesgo, comparado con placebo. Dieciséis pacientes participaron en un estudio de 9 semanas y recibieron 10-20 mg/día de citalopram durante 3 semanas . En 13 pacientes, cuya frecuencia de llanto pudo ser estimada, el numero de episodios diarios disminuyó como mínimo un 50% en todos los casos durante el tratamiento con citalopram y 15% con placebo ( p< 0.005). Citalopram fue bien tolerado y los pocos efectos colaterales fueron transitorios. Los autores llegaron a la conclusión que citalopram cumple un tratamiento eficaz y bien tolerado. Fobia social En 1998 Bouwer et al. comunicaron los resultados de un tratamiento abierto con citalopram (40 mg/día) en 22 pacientes con fobia social, durante 12 semanas. Los parámetros de evaluación de resultado fueron las puntuaciones de la escala de ansiedad social de Libowitz y la CGI. Los autores comunicaron que las puntuaciones de ambas escalas mejoraron significativamente en la escala 12 y se consideró que el 86% de los pacientes habían respondido al tratamiento. La conclusión de los autores fue que citalopram puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado para la fobia social. Trastornos de angustia Un amplio estudio reciente controlado con placebo efectuado por Wade et al. apoya la eficacia de citalopram para el tratamiento del trastorno de angustia. Antecedentes de estudios pre-comercialización Los estudios de Fase II y III del programa clínico de citalopram incluyeron más de 4.000 pacientes deprimidos en Europa y los Estados Unidos, de los cuales 2.420 recibieron citalopram en una comparación a doble ciego con placebo u otros antidepresivos. La mayoría de los pacientes del programa de desarrollo de citalopram cumplió con los criterios del DSM III y III-R para trastorno depresivo mayor (Manual de Estadística y Diagnóstico de Trastornos Mentales III y III-R). La eficacia fue evaluada también principalmente por la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Aasberg (MADRS), la Escala de Clasificación de Hamilton (HAMD) y la Escala de Impresión Clínica Global (CGI). La eficacia de citalopram fue comparada después de la comercialización con otros antidepresivos. 27 En dos estudios a doble ciego, controlados con placebo se evaluó la eficacia de citalopram en la prevención de la recidiva. Además, se ha estudiado el efecto de citalopram en otras indicaciones aparte de la depresión, por ejemplo, en el trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno por pánico, depresión posterior al accidente cardiovascular, llanto patológico, demencia, fobia social, trastorno de angustia y dolor. Comparación con otros antidepresivos Eficacia en la Prevención de Recidiva La eficacia de los antidepresivos se mide principalmente por su capacidad para aliviar los síntomas agudos de la depresión. Sin embargo, a la resolución de la etapa aguda sigue un período de fragilidad emocional, durante el cual el paciente está propenso a sufrir una recaída de los síntomas originales. Si se discontinúa el tratamiento con antidepresivos inmediatamente después de la remisión del episodio agudo, es probable que se produzca recidiva en el 50% de los pacientes en el período de 4-6 meses siguientes. [Montgomery y col. 1993]. Dos estudios con pacientes deprimidos que habían respondido a la terapia a corto plazo con citalopram demostraron que citalopram es efectivo en la prevención de recidiva [Montgomery y col. 1993]. En el primer estudio, realizado en el Reino Unido, 147 pacientes que habían respondido a dosis fijas de 20 mg ó 40 mg diarios de citalopram durante un período de tratamiento breve de 6 semanas a doble ciego, controlado con placebo, fueron reasignados aleatoriamente a la misma dosis de citalopram o placebo para una fase de continuación del tratamiento a doble ciego durante 24 semanas. Los pacientes que respondieron al placebo continuaron recibiendo placebo. Se hizo una comparación de los índices de recidiva (definida como MADRS 22) entre cada uno de los grupos de dosis de citalopram y el grupo con placebo. Los grupos que recibieron 20 mg y 40 mg de citalopram mostraron un beneficio estadísticamente significativo tanto en los índices de recidiva (p<0,05) como en el tiempo transcurrido hasta la aparición de la recidiva (p<0,01; p<0,02). Los índices de recidiva (ver Tabla) evaluados a las 24 semanas fueron 31% en el grupo con placebo versus sólo 8-12% en los grupos tratados con citalopram. No hubo diferencia significativa entre las dos dosis de citalopram. El segundo estudio, multicéntrico, controlado con placebo realizado en Francia, incluyó 226 pacientes. En este estudio, después de 8 semanas de tratamiento abierto con dosis flexibles, los pacientes que respondieron fueron asignados aleatoriamente a una dosis fija continua o a placebo durante las 24 semanas siguientes. 28 El análisis de eficacia mostró una reducción estadísticamente significativa en los índices de recurrencia en los grupos tratados con citalopram. El índice de recaída en el grupo tratado con placebo fue del 24%, en comparación con sólo 15% en los pacientes del grupo que recibió citalopram en la terapia de continuación (Tabla 4). Indice de Recidiva N Semana 12 Semana 24 Estudio en Reino Unido Placebo 20 mg citalopram 40 mg citalopram 42 48 57 24% 6% 9% 31% 8% 12% Estudio en Francia : Placebo Citalopram 74 152 19% 11% 24% 15% La tabla resume los resultados de dos estudios de terapia de continuación. Los índices de recidiva son significativamente inferiores en los pacientes que continúan el tratamiento con citalopram después de la resolución de la etapa aguda [Montgomery y col. 1993]. En conclusión, citalopram es efectivo en la prevención de la recidiva durante un período de 24 semanas. Otras Indicaciones para Temperax (citalopram) La disminución en los niveles de serotonina en el cerebro ha sido relacionada no sólo con la depresión sino también con condiciones tales como Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC), trastorno por pánico y condiciones de dolor crónico. Por lo que se intenta demostrar es la utilidad clínica de citalopram en estas indicaciones. Eficacia en el Trastorno por Pánico La terapia farmacológica mejor documentada para el trastorno por pánico es el tratamiento con antidepresivos tricíclicos (imipramina y clomipramina), con inhibidores de la MAO (fenelzina) y con benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam). 29 Cada uno de estos tratamientos tiene sus ventajas y sus desventajas, como efectos colaterales anticolinérgicos, restricciones. Estudios anteriores han indicado que los ISRSs son al menos tan eficaces como los antidepresivos tricíclicos en el trastorno por pánico, careciendo casi de efectos colaterales anticolinérgicos . La eficacia de citalopram en el trastorno por pánico ha sido evaluada en un estudio abierto de 8 semanas que abarcó 20 pacientes con una duración promedio de la enfermedad de 9,7 años. Se produjo una significativa reducción en el puntaje de la Escala de Ansiedad Clínica (CAS) luego de dos semanas de tratamiento. Estos resultados fueron sustentados por un estudio (Lepola et al.) de 24 pacientes con trastorno por pánico. Tanto las crisis de pánico situacional como espontáneas y la ansiedad general, la depresión, y la conducta de aislamiento por fobia disminuyeron significativamente durante un período de prueba de 8 semanas. Los resultados de estos estudios son alentadores pero es necesario realizar más estudios en esta área. Temperax (citalopram) en el TOC En un estudio piloto abierto muy pequeño seis pacientes del sexo masculino con TOC fueron tratados con citalopram durante 1-6 meses. Dos respondieron de manera altamente positiva, pero los restantes cuatro pacientes, que no habían respondido anteriormente a la terapia establecida con clomipramina, no mejoraron con citalopram. Considerando la experiencia con otros ISRSs, se sugiere que citalopram puede ser valioso en el tratamiento del TOC en pacientes que padecen efectos colaterales con la terapia convencional con clomipramina. Pero es necesario realizar más estudios en esta área. Temperax (citalopram) en Trastornos Emocionales Citalopram y placebo fueron evaluados en un estudio multicéntrico utilizando una técnica combinada a doble ciego y abierta en 98 pacientes con demencia senil de tipo Alzheimer o demencia vascular. Los análisis se llevaron a cabo luego de 4 semanas de tratamiento a doble ciego. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer, citalopram pero no el placebo, produjo una mejoría significativa de la fragilidad emocional, confusión, irritabilidad, ansiedad, temor/pánico, ánimo deprimido y desasosiego . No hubo mejoría significativa en los pacientes con demencia vascular. 30 ** ** *** *** En base a estos hallazgos, se ha sugerido que citalopram actúa como un "estabilizador emocional" en los pacientes que padecen demencia. Temperax (citalopram) en el Abuso de Alcohol Estudios anteriores realizados en animales de experimentación y en humanos, han demostrado que las drogas que aumentan la función central de la serotonina, disminuyen el consumo de etanol [Naranjo y col. 1985; 1986]. Un estudio cruzado, a doble ciego, controlado con placebo, en 39 bebedores en estadío temprano de la enfermedad, no deprimidos, mostró un aumento significativo de los días de abstinencia (p<0,005) y una disminución significativa en la cantidad de tragos consumidos (p<0,05) en un grupo tratado durante 4 semanas con 40 mg de citalopram diarios. El efecto apareció a los pocos días del tratamiento [Naranjo y col, 1987]. Perfil de Tolerabilidad y Seguridad Tolerabilidad Perfil de Efectos colaterales en el Tratamiento a Corto Plazo La tolerabilidad del citalopram ha sido evaluada en cada trabajo clínico del programa de fase II y III, los cuales brindan individualmente información sobre su tolerabilidad. La información más valiosa sobre tolerabilidad, sin embargo, la proporciona una visión integral de todos los trabajos que incluye un total de 2.420 pacientes tratados con citalopram, 492 pacientes tratados con placebo y 265 pacientes tratados con terapia de referencia convencional. Un total de 1.107 pacientes fue tratado con citalopram en los trabajos controlados con placebo. ARGUMENTE SOBRE LA EFICACIA CLINICA DE CITALOPRAM ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 31 Perfil de Efectos Adversos Los efectos adversos observados más comúnmente con citalopram fueron: Efectos adversos asociados con suspensión del tratamiento. Ocasionales (1 al 10%): Organismo en general: Astenia. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, boca seca, vómitos. Trastornos a nivel de sistema nervioso central y periférico: Vértigo Trastornos psiquiátricos: Insomnio, somnolencia, agitación. Efectos adversos descriptos en pacientes tratados con citalopram: Frecuentes ( mayor del 10%): Trastornos a nivel de sistema nervioso autónomo: Boca seca, incremento en la sudoración. Trastornos a nivel gastrointestinal: Nauseas. Trastornos psiquiátricos : Somnolencia , insomnio. Ocasionales ( 1 y 10%) : Trastornos a nivel de sistema nervioso central y periférico : Temblor. Trastornos a nivel gastrointestinal : Diarrea, dispepsia, vómitos y dolor abdominal. Organismo en general: Fatiga, fiebre. Trastornos a nivel de sistema musculo-esquelético: Artralgia, mialgia. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, anorexia, agitación, dismenorrea, decrecimiento de la líbido, acción de bostezar. Trastornos a nivel de sistema respiratorio: Infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, sinusitis. Urogenital : Trastornos en la eyaculación, impotencia. En la siguiente tabla se observan los efectos adversos más comunes que se produjeron durante el tratamiento crónico. La frecuencia de efectos adversos es inferior en la terapia de mantenimiento que en el tratamiento agudo. 32 Frecuencia de efectos adversos emergentes durante el tratamiento crónico (%) Frecuencia de N=536 efectos adversos (%) Aumento de la sudoración 3,2 Mareos 2,1 Cefalea 4,9 Temblor 2,1 Visión anormal 3,2 Trastorno del sueño 6,3 Somnolencia 3,9 Constipación 2,2 Sequedad bucal Ausencia de Síntomas de Abstinencia Náuseas 2,8 3,0 En dos estudios sobre prevención de la recidiva, los pacientes fueron asignados aleatoriamente o a recibir placebo, Palpitaciones a continuar con el tratamiento 2,1 después de 6 u 8 semanas, respectivamente. La frecuencia de los efectos Astenia cuando los pacientes fueron 3,5 adversos no aumentó cambiados a placebo mediante la técnica de doble ciego. COMPARE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE CITALOPRAM ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------QUE INTERACCIONES TIENE CITALOPRAM? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 33 Nivel Basal Frecuencia (% de pacientes) 100 Con Citalopram Sin Citalopram Estudio del Reino Unido 80 60 Somnolencia Insomnio Concentración Náuseas Sequedad Aumento Temblor Taquicardia/ Nerviosismo bucal de sudoración deteriorada Palpitaciones 40 100 Frecuencia (% de pacientes) Estudio de Francia 80 20 60 0 Somnolencia Insomnio Concentración Náuseas Sequedad Aumento Temblor Taquicardia/ Nerviosismo 40 bucal de sudoración deteriorada Palpitaciones Frecuencia de los efectos adversos en el nivel basal, con citalopram y después de la discontinuación del tratamiento. Los estudios no evidenciaron síntomas de abstinencia [Montgomery y col. ; 1993 ; Datos de Archivo]. Esto indica que los pacientes no experimentaron síntomas de abstinencia al 20 interrumpir abruptamente el tratamiento. Seguridad0 Cambios en el Electrocardiograma (ECG) Datos de los estudios de fase I Nota: El intervalo QT varía con la frecuencia cardíaca. Se prolonga con una frecuencia menor y se acorta con una frecuencia mayor. El intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca, QTc, puede ser calculado utilizando la fórmula de Basset: Qtc = intervalo QT/ intervalo RR Se estudió el efecto de citalopram sobre el intervalo QTc en un estudio de fase I a doble ciego, controlado con placebo, con frecuentes registros ECG, de 37 días de duración. Se tomaron ECGs frecuentes tanto antes del tratamiento, 34 como en días consecutivos durante el mismo. El estudio mostró que la administración de citalopram no afectaba el intervalo QTc. Datos de los Estudios de Fase II-III Se han evaluado los registros electrocardiográficos de 1.160 pacientes que participaron en los estudios clínicos de fase II-III. La edad promedio de los pacientes era de 52 años y aproximadamente el 30% tenía 60 años o más. Se compararon los ECGs previos al tratamiento con los ECGs efectuados durante el tratamiento. Los análisis mostraron que no hubo efecto sobre la conducción atrioventricular ni intraventricular. El intervalo QTc mostró un ligero aumento, pero estadísticamente no significativo. No hubo evidencia de que la condición de los pacientes con intervalos QTc prolongados preexistentes se agravase durante el tratamiento con citalopram. No se halló tendencia a la arritmia durante el tratamiento con citalopram. ECG - Conclusión El tratamiento con citalopram, en dosis de 20 a 60 mg/día no produce cambios en el patrón electrocardiográfico en la población de pacientes adultos, inclusive en los ancianos. Citalopram no produce arritmia. Temperax (citalopram) y la Función Hepática La función hepática de los pacientes que participaron en los trabajos clínicos iniciales fue controlada minuciosamente. Los parámetros hepáticos basales estaban dentro del rango normal, en la mayoría de los pacientes. Con el tratamiento con citalopram, sólo se observaron cambios en un único parámetro y todos fueron transitorios. No se informó sobre ictericia clínica y no se observó ningún patrón consistente que pudiera indicar hepatotoxicidad. En conclusión, citalopram no produce anomalías hepáticas . Temperax (citalopram) y Toxicidad La baja toxicidad es una característica muy valorada en los antidepresivos, ya que la población a la que van dirigidos tiene un alto riesgo de suicidio. Los datos acerca de sobredosis suicidas con citalopram no produjeron cuadros fatales, incluso cuando se lo asoció con alcohol. Existen estudios con dosis de 2000 mg que es 50-100 veces la dosis diaria de citalopram. Esto se contrapone a los ATCs, para los cuales la brecha entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica es estrecha, debido a su cardiotoxicidad. 35 Argumentos promocionales a destacar Eficacia Temperax (citalopram) es un antidepresivo eficaz. La terapia de mantenimiento con Temperax (citalopram) ha demostrado reducir el riesgo de recidiva. Temperax (citalopram) es también eficaz para controlar síntomas de ansiedad 36 Farmacología Temperax (citalopram) es el inhibidor de recaptación de serotonina más selectivo (ISRS). No se desarrolla tolerancia a la inhibición de 5-HT, después del tratamiento prolongado con Temperax (citalopram). Temperax (citalopram) no afecta a otros los receptores y tiene por lo tanto, menos efectos colaterales . En comparación con cualquier otra terapia antidepresiva Temperax (citalopram) es mejor tolerado. Los efectos colaterales son infrecuentes y leves, caracterizados por náuseas, somnolencia, sequedad bucal, temblor y aumento de la sudoración. Temperax (citalopram) presenta mínimos efectos adversos sexuales 37 Los efectos colaterales tienden a disminuir en frecuencia e intensidad, después de unas pocas semanas de tratamiento. Temperax (citalopram) no produce hipotensión ortostática. Temperax (citalopram) es mejor tolerado que paroxetina Puede esperarse una alta compliance de los pacientes, debido a que los efectos colaterales son infrecuentes y leves. Temperax (citalopram) no tiene efecto nocivo sobre las funciones psicomotora y cognitiva. No potencia los efectos del alcohol. Temperax (citalopram) no está asociado con alteraciones del peso o del apetito. Otros parámetros farmacocinéticos Los principales metabolitos de Temperax (citalopram) tienen la misma selectividad que el compuesto progenitor. Temperax (citalopram) tiene una rápida y casi completa absorción (Tmáx =3 horas), 80% de biodisponibilidad y una vida media de 35 horas, lo que permite una administración diaria única. Los niveles plasmáticos en de equilibrio se alcanzan en 1-2 semanas. 38 Interacciones Farmacológicas Temperax (citalopram) tiene bajo potencial para interacciones. Temperax (citalopram) presenta una única advertencia: no debe ser combinado con inhibidores de la MAO. Posología La administración debería iniciarse con 20 mg/día. Los pacientes que padecen depresión moderada a severa o recurrente, pueden obtener mejores resultados con dosis más elevadas (40-60mg diarios). Por lo tanto, la dosis puede aumentarse de 20 mg a 60 mg diarios como máximo, según la severidad de la depresión y de la respuesta clínica. Para los ancianos, la dosis máxima es de 40 mg por día. Se recomienda no prescribir dosis superiores a 20- 30 mg, a pacientes con insuficiencia hepática. No es necesario tomar precauciones especiales en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Seguridad Aún en dosis elevadas, Temperax (citalopram) no es cardiotóxico. En dosis terapéuticas, Temperax (citalopram) no altera el patrón electrocardiográfico. Temperax (citalopram) no tiene efecto sobre la reproducción y tampoco tiene potencial mutagénico ni carcinogénico. DE LOS PRINCIPALES ARGUMENTOS PROMOCIONALES DE TEMPERAX ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 39 Temperax Antidepresivo Composición Cada comprimido recubierto “20 mg”contiene: Citalopram Bromhidrato ......................................... 24,98 mg ACCIÓN FARMACOLÓGICA El mecanismo de acción del citalopram como antidepresivo se presume que depende de una potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT) a nivel central. De los estudios in vivo – in vitro que existen se desprende que el citalopram es un inhibidor altamente selectivo de la recaptación de la serotonina (IRSS), con nulo o mínimo efecto sobre la recaptación de noradrenalina (NA), y dopamina (DA). Citalopram posee muy baja o ninguna afinidad por receptores 5-HT1A, 5HT2A, dopamina D1 y D2; alfa1, alfa2 y beta adrenérgicos , histamina H1, gama aminobutírico, muscarínicos, colinérgicos y receptores a las benzodiazepinas. FARMACOCINÉTICA En un rango de 10 a 60 mg/día en dosis simple o múltiple el citalopram se comporta en forma lineal. La biotransformación del citalopram es netamente hepática con una vida media de alrededor de 35 horas. Con una dosis diaria la concentración plasmática se logra aproximadamente en una semana. En el estado estacionario, en base a la vida media del citalopram en plasma, se espera una concentración plasmática de alrededor de 2.5 veces las observadas después de una dosis única. 40 Absorción y Distribución Luego de una dosis oral simple de 40 mg de citalopram, el pico máximo en sangre ocurre alrededor de las 4 hs. La biodisponibilidad absoluta del citalopram es del 80% en relación a una dosis intravenosa, y la absorción no se ve afectada por alimentos. El volumen de distribución es de aproximadamente 12 l/Kg. , y la ligadura del citalopram, desmetil citalopram y didesmetil citalopram a las proteínas plasmáticas humanas es de alrededor del 80%. Metabolismo y eliminación Después de la administración intravenosa de citalopram , la fracción de droga recuperada en la orina como citalopram y desmetil citalopram es de alrededor del 10 y 5% respectivamente. El clearance sistémico de citalopram es de aproximadamente 330 ml/min con aproximadamente un 20% debido al clearance renal. Citalopram es metabolizado a desmetil citalopram, didesmetil citalopram, óxidoN-citalopram y a un derivado del ácido propiónico desaminado. En humanos el citalopram se encuentra predominantemente inmodificado en el plasma. La concentración en el estado estacionario de los metabolitos de citalopram desmetil citalopram y didesmetil citalopram en el plasma, es de un medio y un décimo respectivamente, con respecto a la droga madre. Estudios “in vitro” han demostrado que el citalopram es 8 veces más potente que sus metabolitos en la inhibición de la recaptación de serotonina, por lo tanto dichos metabolitos no contribuyen significativamente a la acción antidepresiva. Estudios “in vitro" realizados sobre microsomas de hígado humano han demostrado que CYP3A4 y CYP2C19 son las isoenzimas principalmente involucradas en la N-demetilación del citalopram. Subgrupos Poblacionales Edad : Los parámetros farmacocinéticos de citalopram en personas de 60 o más años fueron comparados con los de jóvenes, en ambos casos voluntarios sanos. En un estudio de dosis simple, el ABC y la vida media se vieron incrementadas un 30 y 50%, respectivamente, en los mayores, y para el caso de dosis múltiples el incremento fue de 23 y 30% respectivamente. La dosis recomendada para pacientes de edad avanzada ( 60 o más años ) es de 20 mg/día. Sexo : Generalmente no se recomienda un ajuste de la dosis según el sexo dado que a pesar de que algunos estudios mostraron un ABC, para el caso de las mujeres, 1.5 a 2 veces la del hombre, este dato se contrapone con otros estudios que no mostraron diferencia alguna. Función hepática reducida: En pacientes con la función hepática reducida la vida media del citalopram administrado por vía oral se incrementó al doble y el “clearance” se redujo en un 37% con respecto a un individuo sano. La dosis recomendada para individuos con la función hepática disminuida es de 20 mg/día. 41 Función renal reducida: En pacientes con la función renal reducida ( daño renal leve o moderado ) el “clearance” se redujo en un 17% con respecto a un individuo sano, para el citalopram administrado por vía oral. No se recomienda un ajuste de dosis para estos pacientes. No existen datos con respecto a la farmacocinética del citalopram en pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina < 20 ml/min ). Interacciones Droga-Droga: In vitro los datos de inhibición enzimática no revelan un efecto inhibitorio del citalopram sobre CYP3A4 pero sugieren que es un débil inhibidor de CYP1A2, CYP2D6, y CYP2C19, por lo cual puede esperarse que el citalopram in vivo posea un débil efecto inhibidor sobre los metabolismos mediados por esos citocromos, pero no se dispone de evidencia clínica que lo demuestre. Dado que citalopram es metabolizado por CYP3A4 y CYP2C19 existe la posibilidad de que el clearance de citalopram pueda disminuir si se administra en forma concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 (ej.: ketoconazol, itraconazol, fluconazol o eritromicina) o con un potente inhibidor de CYP2C19 (ej: omeprazol) por lo cual debe ser tenido en cuenta. INDICACIONES Trastornos depresivos mayores y menores, distimias. POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN La dosis se adaptará según el criterio médico al cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación, se aconseja: Iniciar el tratamiento con una dosis inicial de 20 mg una vez al día, la que puede incrementarse hasta 40 mg/día. El incremento de la dosis se realiza generalmente de a 20 mg en intervalos no menores a una semana. Algunos pacientes pueden requerir una dosis de 60 mg/día; sin embargo los estudios de evaluación dosis/respuesta, no han demostrado claras ventajas en la eficacia entre una dosis de 60 mg/día y la de 40 mg/día. Por ese motivo dosis por encima de 40 mg/día no son habitualmente recomendadas. TEMPERAX puede ser administrado una vez al día, por la mañana o tarde, junto o alejado de las comidas. Poblaciones especiales 20 mg/día es la dosis recomendada para la mayoría de los pacientes y pacientes con daño hepático, con incremento a 40 mg/día solo en pacientes que no responden a la dosis de 20 mg/día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con daño renal leve o moderado. Debe ser usado con precaución en pacientes con daño renal severo. 42 Dosis de mantenimiento En general, se acepta que los episodios agudos de depresión, requieren algunos meses o más de terapia farmacológica sostenida. Existen estudios que demuestran que la eficacia antidepresiva del citalopram se mantiene por períodos hasta 24 semanas posteriores a 6 u 8 semanas de tratamiento inicial (32 semanas en total). No se ha determinado aún si la dosis necesaria para mantenimiento es idéntica a la dosis necesaria para producir la remisión. Si aparecieran efectos adversos molestos debe considerarse reducir la dosis a 20 mg/día. Pacientes tratados o por tratarse con un IMAO Al menos deben haber transcurrido 14 días después de haber dejado un tratamiento con un IMAO para poder comenzar un tratamiento con citalopram, y haber transcurrido al menos 14 días después de haber dejado un tratamiento con citaloprampara comenzar un tratamiento con un IMAO. CONTRAINDICACIONES Uso concomitante en pacientes que están recibiendo un tratamiento con IMAO. Hipersensibilidad al citalopram o componentes de la formulación. ADVERTENCIAS Potencial interacción con IMAO ( inhibidores de la monoaminooxidasa): En pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con un IMAO, han sido reportadas reacciones serias y algunas veces fatales, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en la actividad mental que incluyen agitación extrema progresando al delirio y coma. Estas reacciones fueron reportadas en pacientes que recientemente habían descontinuado el tratamiento con IRSS y comenzado con un IMAO. Algunos casos presentaron un cuadro parecido a un síndrome neuroléptico maligno. Los limitados estudios que existen en animales sobre los efectos producidos por la combinación de IRSS e IMAO sugiere que estos fármacos actúan en forma sinérgica para elevar la presión sanguínea y provocar exitación psicomotriz. Por lo expuesto se recomienda no utilizar citalopram en combinación con IMAO ni dentro de los 14 días posteriores a haber descontinuado un tratamiento con IMAO. En forma similar se recomienda no comenzar un tratamiento con un IMAO hasta que hayan transcurrido al menos 14 días de haber suspendido un tratamiento con citalopram. El llamado "síndrome serotoninérgico” ha sido reportado en pacientes que están recibiendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Una combinación de síntomas, entre los que se incluyen agitación, confusión, temblor, mioclonías e hipertermia, pueden indicar el desarrollo de esta condición. 43 Existe una influencia mínima del citalopram sobre las funciones cognitivas y la capacidad de reacción. No obstante, puede esperarse que los pacientes a quienes se prescribe medicación psicotrópica tengan algún deterioro en la capacidad de concentración y atención general, ya sea debido a la enfermedad misma, a la medicación o a ambas, y debería advertirse a dichos pacientes sobre la posible disminución de su capacidad para manejar vehículos u operar maquinarias. PRECAUCIONES Hiponatremia : Algunos casos de hiponatremia y SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética) fueron reportados, asociados al tratamiento con citalopram. Estos pacientes se recuperaron con la descontinuación del citalopram y/o tratamiento médico. Viraje hacia manía/hipomanía: En estudios clínicos controlados con citalopram, alguno de ellos incluyendo pacientes con desorden bipolar, el viraje hacia manía/hipomanía fue reportado en el 0.2% de un total de 1063 pacientes tratados con citalopram y en ninguno de los 446 pacientes tratados con placebo. Este fenómeno también fue registrado en un pequeño porcentaje de pacientes con trastornos afectivos mayores tratados con otros antidepresivos comercializados. Como todos los antidepresivos, citalopram debe ser utilizado cautelosamente en pacientes con historia de manía. Convulsiones : Si bien algunos efectos anticonvulsivantes de citalopram fueron observados en estudios en animales, el citalopram no fue evaluado sistemáticamente en pacientes con trastornos convulsivos. En los ensayos clínicos se reportaron convulsiones en el 0,3% de los pacientes tratados con citalopram ( a razón de un paciente por 98 años de exposición ) y 0,5% de los pacientes tratados con placebo ( un paciente por 50 años de exposición ). Como otros antidepresivos, citalopram debe ser usado con precaución en el tratamiento de pacientes con historia de convulsiones. Suicidio : La posibilidad de tendencias suicidas es inherente a la depresión y puede persistir después de ocurrir una remisión significativa. Los pacientes de alto riesgo deben ser cuidadosamente controlados. Interferencia con la capacidad cognoscitiva y motora: En estudios realizados sobre voluntarios sanos, una dosis de citalopram de 40 mg/día no produjo disminución de la función intelectual o psicomotriz. Sin embargo, como con otros fármacos psicoactivos, los pacientes tratados con citalopram deberán evitar conducir automóviles, operar maquinarias peligrosas y toda otra actividad que requiera mantener determinado nivel de atención, hasta tanto se demuestre que el italopram no afecta la capacidad para realizar dichas actividades. 44 Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con estos pacientes es limitada. Citalopram deberá ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedades o condiciones que afecten el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. De los estudios clínicos existentes se desprende que el citalopram no produce anormalidades significativas en el ECG. En pacientes con algún tipo de disfunción hepática el clearance decrece y aumenta la concentración plasmática de citalopram. En pacientes con daño hepático la dosis máxima debe ser la menor posible y se deberá aproximar con precaución a dicho valor. Como el citalopram es altamente metabolizado, la eliminación sin modificar por orina es una ruta menor en la eliminación del fármaco, sin embargo, el citalopram deberá ser utilizado con precaución en pacientes con daño renal severo. Interacciones Medicamentosas Fármacos con acción sobre el S.N.C.: citalopram debe administrarse con precaución a pacientes que se encuentren en tratamiento con otros fármacos que actúen sobre el SNC. Alcohol: Si bien en un estudio clínico no se halló evidencia de que el citalopram potenciara los efectos cognitivos y motores del alcohol, no se recomienda la ingesta de alcohol por parte de pacientes deprimidos en tratamiento con citalopram. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): La administración simultánea de otros antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina e IMAO ha dado lugar a reacciones adversas graves (síndrome serotoninérgico). Litio: Puede aumentar los efectos serotoninérgicos del citalopram. Administrar con precaución y efectuar controles clínicos periódicos. Carbamazepina: Teniendo en cuenta la propiedad de inductor enzimático de carbamazepina sobre el citocromo P450 3A4 (del cual el citalopram es sustrato) se debe tener en cuenta la posibilidad de aumento del “clearance” de citalopram con disminución de su concentración plasmática y vida media cuando estos dos fármacos se administran juntos. Una posibilidad similar debiera considerarse para fenobarbital, fenitoína, rifampicina y griseofulvina. Inhibidores CYP3A4 y CYP2C19: Los estudios “in vitro” indican que estas son las enzimas principalmente involucradas en el metabolismo del citalopram. Si bien no hay confirmación “in vivo”, debe ser tenida en cuenta la posibilidad de que el clearance de citalopram pueda disminuir si se administra en forma concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4 (ej.: ketoconazol, itraconazol, fluconazol o eritromicina) o con un potente inhibidor de CYP2C19 (ej: omeprazol). Metoprolol: La administración de 40 mg/día de citalopram durante 22 días consecutivos produjo un aumento de los niveles plasmáticos del bloqueante betaadrenérgico. Este incremento ha sido asociado con una disminución de la cardioselectividad. La coadministración de citalopram y metoprolol no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la presión arterial o frecuencia cardíaca. 45 Imipramina, desipramina y otros antidepresivos tricíclicos: Estudios “in vitro” sugieren que el citalopram es un inhibidor débil de CYP2D6. La coadministración de citalopram 40 mg/día durante 10 días e imipramina, dosis única de 100 mg. no afecta significativamente sus concentraciones plasmáticas, pero sí se puede observar un aumento (hasta 50%) de la concentración de la desipramina, metabolito activo de la imipramina. Si bien se desconoce la importancia clínica de este hallazgo, se recomienda precaución en la administración conjunta de citalopramy antidepresivos tricíclicos. Terapia electroconvulsiva: No existen estudios clínicos que permitan asegurar la inocuidad del tratamiento conjunto de citalopram)y terapia electroconvulsiva. Cimetidina: En sujetos que han recibido 21 días de tratamiento con citalopram en dosis de 40 mg/día junto con 400 mg/día de cimetidina durante 8 días se ha observado un aumento del área bajo la curva (ABC) de citalopram y su concentración plasmática máxima (Cmáx) de 43% y 39%, respectivamente. Digoxina: En sujetos que recibieron durante 21 días 40 mg/día de citalopram y digoxina ( dosis única de 1 mg ), no se observaron cambios farmacocinéticos en ninguno de los dos fármacos. Warfarina: La administración de citalopram 40 mg/día por 21 días no afecta la farmacocinética de warfarina, un sustrato del CYP3A4. El tiempo de protrombina se incrementa en un 5%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho. Embarazo y lactancia Aún no se ha establecido la seguridad de citalopram en el embarazo ni en la lactancia. Por lo cual este fármaco no debe utilizarse tanto en mujeres embarazadas como durante el período de lactancia, salvo que el médico considere su uso como estrictamente necesario. Citalopram pasa a la leche materna. Por ello si se está amamantando y el médico resuelve administrar el fármaco, se deberá suspender la lactancia o evaluar el riesgo de la exposición del lactante al fármaco. Carcinogénesis. Mutagénesis. Alteración de la fertilidad No se observó carcinogenicidad en ratones tratados con dosis equivalentes a 20 veces la máxima humana. Se vieron alteraciones intestinales en ratones con dosis equivalentes a 1.3 a 4 veces la dosis máxima humana. Citalopram no resultó mutagénico en estudios con tejidos animales y linfocitos humanos. En ratas tratadas con dosis equivalentes a 18 veces la máxima humana, se han detectado alteraciones embriofetales asociadas con toxicidad materna. En conejos no se detectaron anormalidades con dosis equivalentes a 5 veces la máxima humana. 46 Datos de seguridad preclínicos El citalopram posee baja toxicidad aguda. En estudios de toxicidad crónica no hubo hallazgos de importancia para el uso terapéutico de citalopram. REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos observados más comúnmente con el uso de citalopram fueron: Efectos adversos asociados con suspensión del tratamiento. Ocasionales (1 al 10%): Organismo en general: Astenia. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, boca seca, vómitos. Trastornos a nivel de sistema nervioso central y periférico: Vértigo Trastornos psiquiátricos: Insomnio, somnolencia, agitación. Efectos adversos descriptos en pacientes tratados con citalopram: Frecuentes ( mayor del 10%): Trastornos a nivel de sistema nervioso autónomo: Boca seca, incremento en la sudoración. Trastornos a nivel gastrointestinal: Nauseas. Trastornos psiquiátricos : Somnolencia , insomnio. Ocasionales ( 1 y 10%) : Trastornos a nivel de sistema nervioso central y periférico : Temblor. Trastornos a nivel gastrointestinal : Diarrea, dispepsia, vómitos y dolor abdominal. Organismo en general: Fatiga, fiebre. Trastornos a nivel de sistema musculo-esquelético: Artralgia, mialgia. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, anorexia, agitación, dismenorrea, decrecimiento de la líbido, acción de bostezar. Trastornos a nivel de sistema respiratorio: Infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis, sinusitis. Urogenital : Trastornos en la eyaculación, impotencia. SOBREDOSIFICACIÓN Se han registrado casos de sobredosificación fatales por la ingesta de citalopram, en combinación con alcohol u otras drogas en 12 casos y solo 2 casos (3920 mg y 2800 mg), así como otros casos no fatales con dosis de más de 6000 mg. 47 Los síntomas que acompañan a la sobredosis de citalopram, solo o en combinación con otras drogas son: vértigo, sudoración, náuseas, vómitos, temblores, taquicardia. En casos más raros se reportaron amnesia, confusión, coma, convulsiones, hiperventilación, cianosis, rabdomiólisis y cambios en el ECG, que pueden incluir prolongación del intervalo QT, ritmo nodal, arritmia ventricular y un caso posible de “torsades de pointes”. Tratamiento de la sobredosificación Asegurar una correcta ventilación y oxigenación. Realizar evacuación gástrica por lavado y/o uso de carbón activad. Se recomienda una observación cuidadosa y monitoreo de los signos vitales y cardíacos, tratamiento sintomático y de soporte. Debido al extenso volumen de distribución del citalopram, la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y transfusión exsanguíneo no son beneficiosas. No existen antídotos específicos para el citalopram. En el manejo terapéutico de una sobredosis se debe considerar la posibilidad de la presencia de una multiplicidad de drogas. PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos. Dr. Reynaldo Becerra B. Director Médico Bagó Chile 48 MANUAL DE VENTAS TEMPERAX. INTRODUCCIÓN Siguiendo la estrategia corporativa de aumentar la paleta de productos, hacia patologías no estacionales, es que es muy grato lanzar TEMPERAX, el citalopram de Bagó. Sin duda este producto será un gran aporte a nuestras ventas y prescripciones, dado que como antidepresivo pertenece a la familia más usada de antidepresivos, los ISRS (Inhibidores selectivos de recaptura de Serotonina) donde citalopram es el ISRS con mayor crecimiento en los últimos años. Un aspecto muy importante a destacar de TEMPERAX es su amplio margen de seguridad y eficacia, por lo que puede ser indicado no sólo por el especialista sino también por el médico general. Si a todo lo antes expuesto agregamos el gran profesionalismo de cada uno de ustedes, sin duda el éxito de TEMPERAX está asegurado. 49 SITUACIÓN DE MERCADO La depresión pertenece a los llamados trastornos del estado de ánimo. Estos trastornos son un grupo de enfermedades que se caracteriza por la perdida de ese sentido de control y una sensación subjetiva de malestar. La depresión puede variar desde los bajones cotidianos y transitorios del estado de ánimo, que son parte de nuestra vida, hasta el síndrome clínico, de gravedad y duración importante con signos y síntomas asociados, muy distintos a la normalidad. Sin duda la gran carga de exigencias a las que cada individuo, está sometido diariamente, ha contribuído a que aumenten las alteraciones psíquicas y por supuesto las alteraciones del ánimo (Depresión Mayor y menor, como también Distimias). El trastorno depresivo mayor tiene una incidencia aproximada de 10 % de la población general, existiendo una mayor tendencia entre las mujeres con respecto a los hombres. La edad de comienzo de la depresión mayor se ubica alrededor de los 40 años. Sin embargo estudios recientes han detectado un aumento de la depresión mayor en personas menores de 20 años. Según algunos autores atribuyen esto al aumento del uso de alcohol y otras drogas en estos grupos etarios. Además existe una predisposición genética a presentar trastornos afectivos. Hoy se acepta que cada individuo posee un patrón genético, evolutivo, ambiental, social, personal y fisiológico que lo predispone o lo protege frente a la depresión en cualquier momento de su vida. Actualmente existen variadas terapias para el tratamiento de la depresión y dentro de las más usadas se encuentran los ISRS como: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, etc. 50 IMPORTANCIA DE LOS ISRS Los ISRS representaron un gran paso en el tratamiento de la depresión, ya que introdujeron importantes ventajas con respecto los tratamientos existentes, como por ejemplo: su rápido inicio del efecto antidepresivo, provocar muy pocos efectos indeseables y por lo tanto permitir una mejor tolerancia para los pacientes. Este grupo de antidepresivos tiene la propiedad de bloquear la recaptación de serotonina en las terminales nerviosas serotoninérgicas, por lo tanto aumenta la disponibilidad sináptica de serotonina, la cual se encuentra disminuída en los cuadros depresivos. Los ISRS corresponden a los antidepresivos de primera generación de drogas de diseño, por lo que poseen una farmacodinamia selectiva, en el sentido que actúan en forma directa sobre la neurotransmisión de la serotonina, inhibiendo su recaptura en el terminal presináptico. Poseen además una alta selectividad ya que la unión a receptores colinérgicos, histaminérgicos y alfa adrenérgicos es mínima y varía según el ISRS. El que presenta mayor selectividad relativa por la serotonina es el citalopram. Esto sin duda es una ventaja ya que está relacionado con el objetivo buscado, y no se interfiere con la unión a otros receptores. INTERACCIÓN CON DROGAS CONCOMITANTES El metabolismo de TEMPERAX está relacionado al menos con dos isoenzimas hepáticas. La subfamilia CYP2C que está mediando la desmetilación primaria a desmetilcitalopram y la desmetilación siguiente a didesmetilcitalopram que parece estar mediada parcialmente por la isoenzima CYP2D6, que también es responsable de la eliminación de otras drogas como por ejemplo antiarrítmicos, betabloqueadores, neurolépticos, amitriptilina, nortriptilina, paroxetina, etc. Esta vía metabólica sólo constituye una pequeña fracción de la eliminación total de desmetilcitalopram. En conclusión TEMPERAX tiene bajo potencial para interactuar con drogas metabolizadas por CYP2D6. Esto no se aplica a todos los ISRS, ya que algunos presentan una inhibición bastante potente de la enzima CYP2D6. En estudios in vitro, se ha llegado a la conclusión de que paroxetina, fluoxetina y sertralina son los inhibidores más potentes de esta isoenzima, mientras que Temperax la inhibe menos. 51 MERCADO ACTUAL (ventas en un año) MERCADO TOTAL ANTIDEPRESIVOS PPIO.ACTIVO LAB. UNIDADES 10.813.176 3.277.975 VALORES US$ 42.091.229 17.046.027 CIPRAMIL 20 MG x 28 Citalopram Silesia 71.425 1.381.809 ALTRULINE 50 MG x 30 Sertralina Roerig 53.464 973.139 PROZAC 20 MG x 28 Fluoxetina Ely Lily 44.367 819.330 ELEVAL 50 MG x 30 Sertralina Recalcine 38.521 522.002 AROXAT 20 MG x 30 Paroxetina Glaxo S.K. 38.476 781.431 EMERGEN 50 MG x 30 Sertralina Chile 28.270 329.693 BECTAM 20 MG x 30 Paroxetina Labomed 21.777 350.047 SERETRAN 20 MG x 30 Paroxetina Drugtech 15.437 316.825 DEPRAX 50 MG x 30 Sertralina Saval 12.928 120.055 CIMAL 20 MG x 30 Citalopram Drugtech 11.937 176.706 IMPLICANE 50 MG x 28 Sertralina Tecnofarma 10.849 130.801 ACTIPRAM 20 MG x 30 Citalopram Chile 9.238 120.203 ZEBRAK 20 MG x 30 Citalopram Royal P. 5.497 66.401 52 PRECIO PRINCIPALES COMPETIDORES DROGA MARCA LAB. presentación CITALOPRAM CIPRAMIL SILESIA CIMAL SERTRALINA FLUOXETINA PAROXETINA P. Púb. costo cp 20 MGx28 comp 18.920 676 DRUGTECH 20 MGx30 comp 15.050 502 ACTIPRAM CHILE 20 MGx30 comp 12.950 432 ZEBRAK ROYAL PHARMA 20 MGx30 comp 11.900 397 SETRONIL CHEMOPHARMA 20 MGx30 comp 12.400 413 ALTRULINE PFIZER 50 MGx30 comp 18.810 627 ELEVAL RECALCINE 50 MGx30 comp 13.890 463 DEPRAX SAVAL 50 MGx30 comp 11.060 369 EMERGEN CHILE 50 MGx30 comp 11.450 382 IMPLICANE TECNOFARMA 50 MGx28 comp 12.220 436 PROZAC ELI LILY 20 MGx28 comp 19.585 699 SOSTAC CHILE 20 MGx30 comp 5.750 192 ACTAN SAVAL 20 MGx30 comp 9.900 330 SERETRAN DRUGTECH 20 MGx30 comp 21.460 715 AROXAT GLAXOSMITHK. 20 MGx30 comp 23.550 785 BECTAM LABOMED 20 MGx30 comp 16.265 542 53 ANALISIS PRINCIPALES COMPETIDORES CIPRAMIL (Silesia) Fecha de lanzamiento: Noviembre de 1995 Venta año 2001: Unidades: 71.425 Valores(US$): 1.381.809 Nº de prescripciones: 1.185 Ventajas TEMPERAX v/s. Cipramil Presentación x 30 comprimidos de Temperax v/s presentación x 28 comprimidos de Cipramil. Costo Temperax $ 12.800 v/s costo Cipramil $ 18.920, lo que llevado a costo diario da $ 427 para Temperax y $ 676 para Cipramil. UN 37% DE AHORRO PARA EL PACIENTE 54 CIMAL (Rec ) Fecha de lanzamiento: Julio de 1999 Venta año 2001: Unidades: 11.937 Valores(US$): 176.706 Nº de prescripciones: 391 Ventajas TEMPERAX v/s. Cimal Costo Temperax x 30 comprimidos $12.800 v/s costo Cimal x 30 comprimidos $ 15.050 lo que da un costo diario para Temperax de $427 v/s costo diario de Cimal de $502. UN 15% DE AHORRO PARA EL PACIENTE 55 Ventajas de TEMPERAX v/s Sertralina 1.-Temperax presenta una mayor selectividad como inhibidor de la recaptura de Serotonina 2.- Menor incidencia de efectos adversos (mínimos efectos sobre los transportadores de Dopamina y Norepinefrina) 3.- Mínima incidencia sobre la esfera sexual (retardo de la eyaculación en el hombre y anorgasmia en la mujer). 4.- Menor costo de tratamiento : Costo diario de Altruline $ 627 ( $ 18.810 x 30 comp.) Costo diario de Eleval $ 463 (13.890 x 30 comp.) Costo diario de Temperax $ 427 ( 12.800 x 30 comp.). Ventajas de TEMPERAX v/s Fluoxetina. 1.- Perfíl terapéutico superior a Fluoxetina, con mayor efectividad clínica 2.- Mayor selectividad en la inhibición de la recaptura de Serotonina 3.- Menor incidencia de efectos secundarios como sequedad bucal, visión borrosa 4.- Menos alteraciones en la esfera sexual. 5.- No produce alteraciones a nivel del apetito 6.- Menor costo de tratamiento que Fluoxetina de marca Líder (Prozac) Costo diario Prozac $699 (presentación x 28 comp. $ 19.585) Costo diario Temperax $ 427 ( presentación x 30 comp. $ 12.800) UN 39 % DE AHORRO PARA EL PACIENTE Ventajas de TEMPERAX v/s Paroxetina. 1.- Mayor selectividad en la inhibición de la recaptura de Serotonina 2.- Menor incidencia de eventos adversos a nivel Cardiovasculares, Gastrointestinales, Hematológicos y Psiquiátricos. 3.- Menos alteraciones en la esfera sexual. 4.- Menor costo de tratamiento Costo diario Aroxat $785 (23.550 x 30) Costo diario Seretran $ 715 (21.460 x 30) Costo diario Bectam $ 542 (16.265 x 30) Costo diario de Temperax $ 427 ( 12.800 x 30 comp.). 56 TEMPERAX Principio activo : CITALOPRAM Proveedor : BAGÓ ARGENTINA PRESENTACIÓN DE VENTA Comprimidos 20 mg x 30 PRESENTACIÓN DE MUESTRA MÉDICA Comprimidos 20 mg x 2 57 ESTRATEGIA PROMOCIONAL Posicionamiento: Antidepresivo Frase promocional: NECESIDADES Los médicos tienen necesidad de contar con Antidepresivos: De primera línea que permitan tratar a un amplio espectro de pacientes. Que gocen de amplio respaldo y seguridad. Con efectos colaterales leves y poco frecuentes. Con gran seguridad y tolerabilidad cardiovascular. Que no interfieran con la función sexual. Que reduzcan los riesgos de recidiva. Además controle los síntomas de ansiedad. Con menor potencial de interacciones medicamentosas. Con presentaciones para un mes de tratamiento Con un menor costo de tratamiento a los que existen. SONDEOS Algunos sondeos que nos permitirán investigar las necesidades que motivan la prescripción son: ¿Cómo aprecia el aporte de Bagó con TEMPERAX, un fármaco de primera línea que le permite tratar a un amplio espectro de pacientes? ¿Qué le parece que TEMPERAX goce de amplio respaldo y seguridad? ¿De qué forma TEMPERAX ayuda a su paciente al tener efectos colaterales leves y poco frecuentes? 58 ¿Qué piensa de la gran seguridad y tolerabilidad cardiovascular con que cuenta TEMPERAX? ¿Qué contribución hace TEMPERAX por el hecho de no interferir con la función sexual? ¿Cómo ve el hecho de que TEMPERAX reduzca el riesgo de recidiva? ¿Cómo le facilita el que TEMPERAX además controle los síntomas de ansiedad? ¿De qué manera facilita su prescripción el que TEMPERAX cuente con un menor potencial de interacciones medicamentosas? TEMPERAX cuenta con el tratamiento mensual ¿Qué le parece el aporte? Especialmente en estos tiempos, ¿qué le parece el hecho de que TEMPERAX cuente con un menor costo de tratamiento? ARGUMENTOS PROMOCIONALES. Que nos permitirán apoyar cuando el médico manifieste la necesidad: TEMPERAX es Citalopram, el fármaco de primera línea para el tratamiento de la depresión Permite tratar un amplio espectro de pacientes independiente de su depresión lo que facilita la prescripción. TEMPERAX tiene un principio activo que está aprobado en 69 países, avalado por mas de 12 años de experiencia y 30 millones de tratamientos Garantía de amplio respaldo y seguridad para prescribir. TEMPERAX es el ISRS más selectivo Es mejor tolerado que otros antidepresivos, ya que los efectos colaterales son leves y poco frecuentes. Mejora el cumplimiento de la terapia TEMPERAX tiene un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad cardiovascular Seguro para el corazón. Se puede prescribir con confianza. TEMPERAX a diferencia de otros ISRS no interfiere con la función sexual Protege la intimidad de la pareja. TEMPERAX reduce los riesgos de recidiva Garantiza eficacia del tratamiento. TEMPERAX además de Antidepresivo, controla los síntomas de ansiedad. 59 Con un solo fármaco controla ambos componentes que normalmente cursan unidos en esta patología, lo que facilita la prescripción. TEMPERAX su metabolismo hepático está relacionado con al menos 2 Isoenzimas Menor potencial de interacciones medicamentosas, haciéndolo más seguro para el paciente. TEMPERAX presentación x 30 comprimidos Aporta tratamiento mensual, con una sola compra (versus Cipramil que tiene presentación x 28 comprimidos) TEMPERAX costo de $ 12.800 Permite un ahorro mensual para el paciente de 37 % v/s Cipramil y un 15 % v/s Cimal, lo que asegura su continuidad. TEMPERAX tiene un menor costo de tratamiento Permite que un mayor número de pacientes, tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva. TEMPERAX cuenta en su envase con un exclusivo código Braille. Aporte social de Laboratorio Bagó para los no videntes del país. TEMPERAX tiene un menor costo de tratamiento Permite que un mayor número de pacientes, tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva. MANEJO DE ACTITUDES INDIFERENCIA “Ya estoy usando Cipramil hace tiempo y me ha ido bien” Ya veo que Ud. utiliza la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto que le proporciona un 37% de ahorro para el paciente? “Sí Claro”. Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. TEMPERAX aporta un costo de $12.800 v/s costo de Cipramil que es de $18.920, lo que llevado a costo diario da $427 para TEMPERAX y $676 para Cipramil, proporcionando un 37% de ahorro para el paciente, por lo tanto Permite que un mayor número de pacientes, tengan 60 acceso a una mejor terapia antidepresiva. Además proporciona el tratamiento mensual, facilitando la continuidad de la terapia. “Ya estoy usando Cimal hace tiempo y me ha ido bien” Ya veo que Ud. utiliza la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto que le proporciona un 15% de ahorro para el paciente? “Sí Claro”. Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. TEMPERAX aporta un costo de $12.800 v/s costo de Cimal que es de $15.050, lo que llevado a costo diario da $427 para TEMPERAX y para Cimal de $502, proporcionando un 15% de ahorro para el paciente, por lo tanto Permite que un mayor número de pacientes, tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva. “Ya estoy usando la sertralina hace tiempo y me ha ido bien” Opción 1: Conozco la droga por lo que quiero comentarle que algunos de sus colegas han manifestado que su uso ha provocado algunos efectos adversos tales como retardo de la eyaculación en el hombre y anorgasmia en la mujer. ¿Le ha ocurrido esto a alguno de sus pacientes? “Sí a algunos” ¿Sería entonces importante contar con un producto que no afectara la función sexual de estos pacientes? “Claro”. Pensar en la calidad de vida es muy importante. TEMPERAX es el ISRS que presenta una mayor selectividad como inhibidor de la recaptura de Serotonina y con mínimos efectos sobre los transportadores de Dopamina y Norepinefrina por lo que es mejor tolerado que otros antidepresivos, ya que los efectos colaterales son leves y poco frecuentes. TEMPERAX a diferencia de otros ISRS no interfiere con la función sexual por lo que protege la intimidad de la pareja y mejora el cumplimiento de la terapia. Opción 2: Conozco la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto que le proporciona un significativo % de ahorro para el paciente? “Sí Claro”. 61 Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. TEMPERAX aporta un costo diario de $427, para Altruline $627 y para Eleval $463 proporcionando un significativo % de ahorro para el paciente, por lo tanto permite que un mayor número de pacientes, tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva. “Ya estoy usando la Fluoxetina y me ido bien” Opción 1: Conozco la droga por lo que quiero comentarle que algunos de sus colegas han manifestado que su uso ha provocado algunos efectos adversos tales como sequedad bucal, visión borrosa, alteraciones a nivel del apetito y en la esfera sexual. ¿Le ha ocurrido esto a alguno de sus pacientes? “Sí a algunos” ¿Sería entonces importante contar con un producto que no afectara la calidad de vida de estos pacientes? “Claro”. Pensar en la calidad de vida es muy importante. TEMPERAX es el ISRS que presenta una mayor selectividad como inhibidor de la recaptura de Serotonina y con mínimos efectos sobre los transportadores de Dopamina y Norepinefrina por lo que es mejor tolerado que otros antidepresivos, ya que los efectos colaterales son leves y poco frecuentes. TEMPERAX a diferencia de otros ISRS no interfiere con la función sexual por lo que protege la intimidad de la pareja y mejora el cumplimiento de la terapia. Opción 2: Conozco la droga por lo que quiero comentarle que los estudios comparativos en cuanto a efectividad han demostrado claramente algunas importantes ventajas para TEMPERAX ¿le gustaría ver estos trabajos? ¿Si le demuestro que sus pacientes y Ud. tendrán ventajas con TEMPERAX lo comenzará a usar? Opción 3 v/s Prozac: Conozco la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto que le proporciona un significativo 39% de ahorro para el paciente? “Sí Claro”. Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. TEMPERAX aporta un costo diario de $427, en cambio Prozac es de $699 proporcionando un 39% de ahorro para el paciente, además entrega el tratamiento mensual a diferencia de Prozac por lo tanto permite que un mayor número de pacientes tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva asegurando su continuidad. 62 “Estoy usando la paroxetina desde hace tiempo y me ido bien” Opción 1: Conozco la droga por lo que quiero comentarle que algunos de sus colegas han manifestado que su uso ha provocado algunos efectos adversos a nivel Cardiovascular, Gastrointestinal, Hematológico y Psiquiátrico. ¿Le ha ocurrido esto a alguno de sus pacientes? “Sí a algunos” ¿Sería entonces importante contar con un producto que no afectara la calidad de vida de estos pacientes? “Claro”. Pensar en la calidad de vida es muy importante. TEMPERAX es el ISRS que presenta una mayor selectividad como inhibidor de la recaptura de Serotonina y con mínimos efectos sobre los transportadores de Dopamina y Norepinefrina por lo que es mejor tolerado que otros antidepresivos, ya que los efectos colaterales son leves y poco frecuentes. TEMPERAX a diferencia de otros ISRS no interfiere con la función sexual por lo que protege la intimidad de la pareja y mejora el cumplimiento de la terapia. Opción 2: Conozco la droga, le comento que algunos de sus colegas me han mencionado que muchos de sus pacientes abandonan el tratamiento por su alto costo y esto conlleva a un fracaso de la terapia. ¿Le ha esto ocurrido también a Ud.? “A veces”. ¿Le gustaría contar con un producto que le proporciona un significativo % de ahorro para el paciente? “Sí Claro”. Pensar en este aspecto es muy importante hoy en día. TEMPERAX aporta un costo diario de $427, para Aroxat $785, para Seretran $715 y para Bectam $542 proporcionando un significativo % de ahorro para el paciente, por lo tanto permite que un mayor número de pacientes, tengan acceso a una mejor terapia antidepresiva. ESCEPTICIMO “No creo que citalopram supere a las otras drogas en uso.” TEMPERAX tiene ventajas. Existe una completa bibliografía de estudios clínicos proveniente de su importante respaldo, ya que está aprobado en 69 países, avalado por mas de 12 años de experiencia y 30 millones de tratamientos, antecedentes que demuestran que TEMPERAX supera a las otras drogas lo que beneficia a sus pacientes en efectividad y tolerancia. 63 OBJECIONES “Exceptuando al Prozac, es más caro que las fluxetina” Dr. en mi presentación Ud. estuvo de acuerdo en que TEMPERAX presenta algunas ventajas: TEMPERAX no provoca algunos efectos adversos tales como sequedad bucal, visión borrosa, alteraciones a nivel del apetito y en la esfera sexual. ¿está de acuerdo? “Sí”. TEMPERAX también demuestra en los estudios clínicos una mejor efectividad. ¿está de acuerdo? “Sí”. Estando seguro que muchos de sus pacientes podrán pagar un costo diario de $427 ¿para qué privar a esos pacientes de tener una mejor calidad de vida al tratarse con TEMPERAX? ¿le parece? Pev-Mef/ 64