Download proyecto de registro de neoplasias mieloides relacionadas

REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS
CON EL TRATAMIENTO
Código: t-SMD/LAM Galicia
Versión: 31 de Julio de 2.010
1. RESUMEN
1.1 Identificación del promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia
1.2 Título del estudio: Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
1.3 Código del protocolo: t-SMD/LAM Galicia
1.4 Investigador principal y coordinador:
Dra. Esperanza Lavilla Rubira
Servicio de Hematología
Hospital Xeral
C/ Severo Ochoa s/n
27004 Lugo
1.5 Tipo de Centros donde se prevé realizar el estudio: El estudio se llevará a cabo en los
hospitales de la Comunidad Autónoma de Galicia.
1.6 CEIC que lo evalúa: El estudio será sometido a la evaluación del CEIC regional de Galicia
(SERGAS).
1.7 Objetivo principal: Conocer la prevalencia y evolución de las neoplasias mieloides
relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LAM).
1.8 Diseño: Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
1.9 Enfermedad en estudio: Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
1.10 Población en estudio: Pacientes que desarrollan neoplasia mieloide tras tratamiento
citotóxico.
1.11 Datos del tratamiento objeto de estudio: Al tratarse de un estudio epidemiológico
descriptivo se recogerán los datos sobre el tratamiento y evolución de los pacientes según práctica
clínica habitual.
1.12 Calendario: Se prevé el siguiente calendario
- Presentación del estudio al CEIC
Agosto 2010
- Periodo de inclusión
Septiembre 2010 – Septiembre 2013
- Periodo de seguimiento
Hasta Septiembre 2015
- Cierre de la base de datos
Octubre 2015
- Informe final
Diciembre 2015
La duración estimada del estudio será de aproximadamente 64 meses, incluyendo periodo de
reclutamiento, seguimiento y análisis de los datos. No obstante, estos tiempos podrán verse
modificados por los plazos del proceso admistrativo de puesta en marcha del estudio.
1.13 Financiación: La AGHH (Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia) garantiza la no
interferencia en los procesos de selección de los casos, análisis de la información y/o presentación
de resultados, o cualquier otro proceso que pueda incidir en los resultados del estudio. La
financiación será en todo caso independiente de los resultados del estudio.
Dado que no se aplica a los pacientes ninguna intervención diagnóstica, terapeútica o de
seguimiento fuera de la práctica clínica habitual, el estudio no implica ningún gasto extraordinario
para el investigador o el centro que no sea la dedicación del investigador a cumplimentar la
información requerida en el cuaderno de recogida de datos (CRD).
2. INFORMACION GENERAL
2.1 Identificación del estudio
2.1.1 Título del estudio: Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
2.1.2 Código del protocolo: t-SMD/LAM Galicia
2.1.3 Tipo de estudio: Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
2.2 Datos sobre el promotor: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia
2.3 Datos sobre los investigadores y colaboradores: El estudio se llevará a cabo en el ámbito
hospitalario, en aproximadamente 10 centros de la Comunidad Autónoma de Galicia.
2.4 Duración prevista:
Se prevé el siguiente calendario
- Presentación del estudio al CEIC
Agosto 2010
- Periodo de inclusión
Septiembre 2010 – Septiembre 2013
- Periodo de seguimiento
Hasta Septiembre 2015
- Cierre de la base de datos
Octubre 2015
- Informe final
Diciembre 2015
3. JUSTIFICACIÓN
Las neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento (t-SMD/LAM) constituyen una
entidad propia reconocida por la clasificación OMS 2008 (“Therapy-related myeloid neoplasms”).
Abarcan tanto síndromes mielodisplásicos (SMD) como leucemia mieloblástica aguda (LAM) y
entidades mixtas mielodisplasia / mieloproliferativo (SMD/MPN), fundamentalmente leucemia
mielomonocítica crónica, que ocurren como complicación tardía de la quimio y/o radioterapia.
Deben distinguirse de la LAM secundaria que ocurre como evolución de un SMD o SMPc
previos, cuyo curso clínico es diferente.
Su incidencia va en aumento por el envejecimiento de la población y la mayor
supervivencia tras los tratamientos antineoplásicos, suponiendo entre un 10-20% del total de
SMD/LAM. Aunque el riesgo es muy variable según la enfermedad y el tratamiento recibido, se
estima en un 1% anual entre los 2 y 5 años de finalizar el tratamiento, y hay que destacar que
aparece también en enfermedades no neoplásicas, fundamentalmente reumatológicas o posttrasplante de órganos sólidos.
En cuanto a la etiolopatogenia, hay que destacar que su aparición está condicionada por dos
factores:
1- Daño celular por citotóxicos, que ocasiona generalmente mutaciones en cadena hasta el
desarrollo del clon neoplásico.
2- Predisposición individual por polimorfismos genéticos, tanto en lo que se refiere al
metabolismo de las drogas (citocromos, conjugación), como en lo referente a los
mecanismos de reparación de DNA.
Clásicamente se distinguen dos subtipos de t-SMD/LAM según los agentes causales:
1- Tras alquilantes y/o radioterapia, el más frecuente. Tiene un periodo de latencia largo (5 –
10 años) y suele debutar como SMD con citopenias y displasia multilínea, encontrándose en la
citogenética pérdida de material genético, sobre todo afectando a los cromosomas 5 y/o 7. Su riesgo
aumenta con la edad.
2- Tras inhibidores de la topoisomeras II (epipodofilotoxinas, antraciclinas), con un periodo
de latencia más corto (2 -3 años) y sin relación con la edad. Debuta en fase leucémica con
frecuentes traslocaciones balanceadas, sobre todo afectando a 11q23 (MLL) y 21q22
(RUNX1/AML1).
Sin embargo, esta distinción es de escasa utilidad clínica pues las mayoría de los pacientes
han recibido fármacos de los dos grupos y porque existen otros implicados (pe antimetabolitos).
Además, existen determinadas asociaciones que parecen incrementar el riesgo de desarrollo de tSMD/LAM: esquema combinado RFC en LNH; trasplante autólogo en LNH, pero no en mieloma,
G-CSF en profilaxis primaria de neutropenia en carcinoma de mama….
El diagnóstico y pronóstico de las neoplasias mieloides se sustentan sobre dos pilares: el
análisis morfológico e inmunofenotípico y el análisis citogenético y molecular. Las series más
amplias publicadas en t-SMD/LAM son retrospectivas y analizan estas características (Singh, 2007;
Schoch, 2004):
- Morfología: no está relacionada con la evolución ni el pronóstico. A pesar de que hasta el
50% de los pacientes con t-SMD tienen menos de un 5% de blastos en médula ósea, la
supervivencia es igual e inferior al año para todos los grupos de pacientes: t-SMD vs t-LAM; <5%
vs > 5% de blastos; distintos subgrupos morfológicos de SMD.
- Citogenética: es patológica en al menos el 90% de los pacientes, ya sea en forma de
pérdidas de material genético (cromosomas 5 y/o 7) o de traslocaciones balanceadas. Hay que
destacar que el cariotipo es complejo en el 48% de los casos, y de riesgo intermedio/desfavorable en
el 70-80 % de los pacientes. Además, la citogenética mantiene su valor pronóstico de forma similar
a como lo hace en los SMD y LAM de novo.
Así, y como es conocido, la evolución de los pacientes con t-SMD/LAM es muy mala, con
una mediana de supervivencia de 10 -11 meses independientemente del diagnóstico morfológico.
En este pronóstico ominoso influyen varios factores:
-
La actividad persistente de la neoplasia primaria
-
Mayor toxicidad del tratamiento condicionada por el daño orgánico producido por la
terapia previa, la peor reserva medular y daño del estroma por los
citotóxicos/radioterapia recibidos, y la inmunosupresión prolongada que favorece los
problemas infecciosos.
-
Quimiorresistencia primaria, tal como se demuestra por los estudios de resistencia a
drogas (p-glicoproteína) y datos de citogenética.
Los resultados que ofrecen los distintos tratamientos son difíciles de interpretar, ya que la
mayoría de los pacientes se excluyen de los ensayos clínicos, se agrupan con las LAM secundarias
y en muchos casos no reciben tratamiento específico salvo que se programe un trasplante.
La quimioterapia estándar con idarrubicina y citarabina en t-LAM obtiene una tasa de
remisión completa del 20-50%, con una tasa de recaídas alta, la única opción curativa es el
trasplante. Los datos de los registros (CIBMTR; EBMT) ofrecen una supervivencia a 5 años del 35
% tanto para autólogo como alogénico, a costa de una tasa de recaídas del 58 % en el primer caso, y
de una mortalidad tóxica del 40 % en el segundo. No existe ningún dato en la literatura sobre
trasplante no mieloablativo.
Con una aproximación agresiva, los pacientes < 65 años y con cariotipo favorable tienen un
pronóstico mejor, llegando a igualar al de LAM de novo en el caso de t(15;17) e inv16, y siendo
ligeramente inferior en el caso de t(8;21).
En el resto de los pacientes se justifica el uso de tratamientos experimentales, como los
agentes hipometilantes, inhibidores de histona deacetilasa y moduladores de p-glicoproteína. Cabe
destacar la comunicación del grupo francés en ASH 2009, de tratamiento de 138 pacientes con
LMA con 5-azacitidina. De ellos, el 22% eran t-LMA, obteniendo un 21% de remisiones completas
y sin diferencias respecto a LAM de novo, con una supervivencia de 10.2 meses y menor toxicidad
que el tratamiento más intensivo.
A la vista de estos datos se propone la elaboración de un registro prospectivo de tSMD/LAM con el objetivo de evaluar su prevalencia, realizar estudios epidemiológicos y
evolutivos, así como almacenar muestras biológicas con el objetivo de completar estudios sobre los
mecanismos implicados en su etiopatogenia.
4. BIBLIOGRAFÍA
WHO classification of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th Edition, 2008.
LA Godley, RA Larson. Therapy-related myeloid leukaemia. Semin Oncol, 2008; 35 (4): 418 - 429.
SM Smith, MM LeBeau, D Huo et al. Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with
therapy-related myelodysplasia and myeloid leukaemia: the University of Chicago series. Blood,
2003; 102: 43 – 52.
C Schoch, W Kern, S Schnitger, W Hiddemann, T Haferlach. Karyotype is an independent
prognostic parameter in therapy-related acute myeloid leukaemia: an analysis of 93 patients with tAML in comparison to 1091 patents with de novo AML. Leukemia, 2004; 18: 120 - 125.
G Leone, L Pagano, D Ben-Yehuda, MT Voso. Therapy-related leukaemia and myelodisplasia:
susceptibility and incidence. Haematologica, 2007; 92 (10): 1389 -1398.
ZN Singh, D Huo, J Anastasi et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome. Morphologic
subclassification may not be clinically relevant. AmJClin Pathol, 2007; 127: 197 – 205.
G Borthakur, EE Estey. Therapy-related acute myelogenous leukaemia and myelodysplastic
syndrome. Current Oncology Reports, 2007; 9: 373 – 377.
A Abdelhameed, GR Pond, N Mitsakakis et al. Outcome of patients who develop acute leukaemia
or myelodysplasia as a second malignancy after solid tumors treated surgically or with strategies
that include chemotherapy and/or radiation. Cancer, 2008; 112: 1513- 1521.
N Kröger, R Brand, A van Bieen et al. Autologous stem cell transplantation for therapy-related
acute leukaemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Trasplantation, 2006; 37: 183 - 189.
N Kröger, R Brand, A van Biezen e al. Risk factors for therapy-related myelodysplastic syndrome
and acute myeloid leukaemia treated with allogeneic stem cell transplantation. Haematologica,
2009; 94 (4): 542 – 549.
MR Litzow, S Tarima, WS Perez et al. Allogeneic transplantation for therapy-related
myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia. Blood, epub Dec 23, 2009
5. OBJETIVOS
5.1 Objetivo principal
Elaborar un registro prospectivo de neoplasias mieloides secundarias al tratamiento en el ámbito de
la Comunidad Autónoma de Galicia.
5.2 Objetivos secundarios
- Determinar la prevalencia de la enfermedad en nuestro medio.
- Inferir la incidencia y riesgo a partir de los datos epidemiológicos y de registros de tumores.
- Analizar el pronóstico con el tratamiento habitual, así como factores de riesgo.
- Disponer de muestras biológicas para futuros análisis de factores de riesgo (mutaciones
específicas, predisposición individual).
6. FUENTE DE INFORMACIÓN Y ÁMBITO
La fuente de información será en todos los casos la historia clínica de los pacientes que hayan
otorgado su consentimiento para la utilización de sus datos y el almacenamiento de muestras.
El ámbito de desarrollo del estudio son los Servicios de Hematología de hospitales de la Comunidad
Autónoma de Galicia, recogiéndose las condiciones de actuación médica según práctica clínica
habitual. En ningún caso se realizarán evaluaciones o pruebas extraordinarias, que no formen parte
de la práctica clínica habitual en el seguimiento de estos pacientes.
7. DISEÑO DEL ESTUDIO
7.1 Tipo de estudio
Estudio multicéntrico, epidemiológico, prospectivo y descriptivo.
7.2 Definición de la población
7.2.1 Criterios de inclusión
- Pacientes diagnosticados de Síndrome mielodisplásico o Leucemia aguda mieloblástica tras haber
sido expuesto a quimio y/o radioterapia o agentes leucemógenos por:
-
Neoplasias hematológicas
-
Neoplasias no hematológicas
-
Enfermedades no neoplásicas
-Firma de consentimiento informado para la recogida de datos y el almacenamiento de muestras
biológicas (médula ósea, sangre periférica).
7.2.2 Criterios de exclusión:
- Pacientes diagnosticados de LAM ó SMD de novo
- Pacientes diagnosticados de LAM secundaria a SMD ó SMPc
- Pacientes con deterioro cognitivo que impida la comprensión de lo redactado en el consentimiento
informado.
7.3 Criterios de retirada
El paciente se considerará incluido en el estudio cuando, cumpliendo con los criterios de selección,
otorgue su consentimiento informado y se registren los datos correspondientes en el CRD.
El participante podrá revocar en cualquier momento su consentimiento para formar parte del
estudio, así como la utilización de sus datos en el análisis, sin justificar su decisión, y sin que por
ello se derive responsabilidad ni perjuicio alguno. Así mismo, podrá revocar su consentimiento para
el almacenamiento de muestras biológicas y su posterior análisis fuera de las pruebas consideradas
imprescindibles para el correcto diagnóstico y tratamiento de su enfermedad.
No obstante, los datos o motivos por los cuales cualquier paciente interrumpa prematuramente el
estudio deben ser recogidos en el CRD.
7.4 Periodo de observación
La duración del seguimiento del estudio se estima en 24 meses, con visita basal al diagnóstico,
visitas semestrales de evaluación de respuesta tras el tratamiento, y visita final para evaluar la
duración de respuesta y supervivencia.
7.5 Descripción del tratamiento y exposición
Al tratarse de un registro, se recogerán datos de factores de riesgo, tratamiento recibido según
práctica clínica habitual, toxicidad, respuesta y seguimiento, pero el tratamiento no es en ningún
momento el factor principal investigado.
7.6 Determinación del tamaño de la muestra
Puesto que el objetivo principal del estudio es la elaboración de un registro, deberán incluirse todos
los casos que cumplan los criterios de inclusión durante el periodo establecido (36 meses); a partir
de ahí se cumplirán los objetivos secundarios.
Aunque los datos que aporta la bibliografía sobre incidencia esperable son muy variables y en la
mayoría de los casos sesgados, en nuestra experiencia creemos que es factible la inclusión de 80 100 casos en este periodo.
8. VARIABLES E INSTRUMENTOS DE MEDIDA
Todas las variables descritas a continuación se recogerán de la historia clínica del paciente:
1- Características demográficas
2- Antecedentes familiares
3- Datos de la enfermedad primaria (retrospectivo)
- Tipo de enfermedad
- Tratamiento recibido, con especial atención a dosis y forma de administración
- Hemograma pre y post- tratamiento.
- Toxicidad del tratamiento:
Hematológica
No hematológica
- Respuesta al tratamiento
2- Diagnóstico de neoplasia mieloide
- Tiempo de latencia
- Estado general (ECOG)
- Comorbilidades
- Hemograma
- Función renal y hepática
- Diagnóstico morfológico (OMS) e inmunofenotipo
- Citogenética / FISH / Biología molecular
- Indices de riesgo (SMD)
3- Evolución
- Tratamiento recibido
- Respuesta al tratamiento
- Toxicidad
- Supervivencia
9. ANALISIS ESTADISTICO
Una vez finalizado el estudio se procederá al cierre de la base de datos.
La propuesta de métodos de análisis estadístico que se muestra a continuación, constituye
una síntesis de los métodos a emplear sobre los datos recogidos, para dar respuesta a los objetivos
del estudio.
Se hará una descriptiva general de las variables incluidas en el estudio. Se presentarán las
distribuciones de frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas, así como las
medidas de tendencia central y dispersión (media desviación típica, mediana, mínimo y máximo) de
las variables cuantitativas. Se presentarán los intervalos de confianza al 95% para las principales
variables cuantitativas de resultados asociadas al objetivo principal y las principales variables
secundarias.
No se imputarán los datos en ausencia y se dejarán como perdidos. De resultar de interés algún
subgrupo en particular de pacientes, podrán realizarse los sub-análisis para estos grupos en
correspondencia con los análisis planteados para la población general.
Para la realización del análisis se utilizará el software SPSS Versión 13.0, los test de hipótesis que
se realicen serán en todos los casos bilaterales y con un nivel de significación de 0,05. Para las
variables que no resulten ajustarse a la distribución normal (o paramétrica) se utilizarán los test de
hipótesis de Mann Whitney (para datos no pareados) o de Wilcoxon (para datos pareados). En el
análisis de las tablas de contingencia así como para la comparación de proporciones y/o
distribuciones de frecuencias se utilizará el test de chi- cuadrado (o el exacto de Fischer cuando
proceda).
10. ASPECTOS ETICOS
10.1 Consideraciones generales
El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los requerimientos expresados en las normas
internacionales relativas a la realización de estudios epidemiológicos, recogidas en las International
Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies (Council for the International
Organizations of Medical Sciences –CIOMS-, Ginebra, 1991), así como la Declaración de Helsinki
(revisión de Seúl, Octubre de 2008). Ésta define los principios que deben ser respetados
escrupulosamente por todas las personas implicadas en esta investigación.
El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos
participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de
protección de datos de carácter personal.
10.2 Evaluación beneficio-riesgo
El presente estudio no genera ningún riesgo al paciente, ya que su diseño es epidemiológico,
retrospectivo y no obliga a la prescripción de ningún fármaco determinado, ni a realizar ningún
procedimiento diagnóstico o terapéutico; se limita a una recogida de datos. El beneficio que recibe
el paciente se debe a las condiciones propias de su tratamiento, que es independiente del estudio, y
que forma parte de la práctica habitual del médico que esta formando parte del presente estudio.
Así mismo, las muestras biológicas que se van a guardar se obtienen simultáneamente con las que
se extraen al paciente durante los estudios diagnósticos ordinarios necesarios.
10.3 Hoja de información y formulario de consentimiento
Cuando se desee invitar a participar en el estudio a un paciente se le entregará, al paciente y/o
representantes legales, un documento escrito denominado “hoja de información al paciente” que
contendrá la información relevante y necesaria para que puedan decidir la participación en el
estudio, tal como se presenta en el Anexo 5 de este protocolo. El investigador deberá informar al
paciente sobre la naturaleza voluntaria de su participación y que no supone ningún cambio ni en su
tratamiento ni en su atención médica respecto a los que recibiría de no participar; contestará a sus
dudas y preguntas y de acuerdo con la normativa vigente obtendrá el consentimiento del sujeto o en
su defecto, de un testigo imparcial, en cuyo caso firmará el consentimiento informado oral ante
testigos. El sujeto expresará su consentimiento por escrito o en su defecto de forma oral ante
testigos independientes del equipo investigador.
Deberá aclararse completa e inequívocamente que el paciente y/o representantes legales son libres
de rechazar la participación en el estudio y que pueden revocar su consentimiento en cualquier
momento y por cualquier razón, sin que se derive para el paciente perjuicio alguno, ni se le niegue
tratamiento o seguimiento clínico por parte del investigador. Los investigadores deberán conservar
el consentimiento informado firmado en un archivo y deberán documentarlo en el cuaderno de
recogida de datos y en los registros médicos de los pacientes.
10.4 Confidencialidad de los datos
Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos del estudio, sólo tendrán acceso a los
mismos, el promotor y/o sus representantes, el investigador y su equipo de colaboradores, el Comité
Ético de Investigación Clínica y las autoridades sanitarias pertinentes.
El contenido del cuaderno de recogida de datos, así como la base de datos donde se registre la
información serán anónimos, y estarán protegidos de usos no permitidos por personas ajenas a la
investigación y, por tanto, serán considerados estrictamente confidenciales.
Las muestras biológicas se almacenarán en la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica de
forma codificada durante el periodo del estudio; esto es, mediante un código que identifica al
paciente; esta información está a cargo del investigador principal y sólo pueden acceder a ella los
miembros del equipo investigador y las autoridades sanitarias en el ejercicio de sus funciones. La
persona responsable de la custodia será la Dra. Teresa González Martínez. Posteriormente se
conservarán durante 5 años de forma anonimizada, esto es sin que en ningún caso pueda
identificarse al paciente del que se obtuvieron. Cualquier estudio que se realice sobre estas muestras
fuera del considerado habitual para el diagnóstico y tipificación de la enfermedad deberá ser
aprobado por un Comité de Etica e Investigación oficialmente acreditado para su realización.
10.5 Interferencia con los hábitos de prescripción del médico.
El proyecto aquí planteado no interfiere en ningún caso con los hábitos de prescripción del médico,
ya que se limita a una recogida de datos de pacientes en los que el médico seguirá su criterio clínico
en el tratamiento y seguimiento del paciente, siguiendo los cauces habituales de la práctica clínica
habitual.
Antes de aceptar y firmar el compromiso del investigador, los profesionales participantes deberán
asegurarse de que su participación en el estudio no interfiere con sus hábitos de prescripción ni sus
cometidos asistenciales.
11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
11.1 Plan de trabajo
A cada paciente que se le proponga entrar en el estudio se le entregará un documento escrito
denominado “Hoja de información al paciente”. No se incluirá a ningún paciente en el estudio hasta
que éste haya sido debidamente informado por el investigador y haya otorgado su consentimiento
informado por escrito u oral ante testigos.
El estudio se desarrolla mediante la cumplimentación de un cuaderno de recogida de datos que
recoge toda la información disponible consignada en la historia clínica. El estudio consta de visita
basal, visitas de seguimiento y visita final. En la visita basal se recogerán los datos del paciente, de
la enfermedad primaria y de la secundaria. En las visitas de seguimiento cada seis meses se
registrará la decisión terapéutica del médico y la respuesta y tolerancia al tratamiento. En la visita
final se registrará la situación del paciente al finalizar el seguimiento.
En todo caso la información recogida no incluirá datos que permitan conocer la identidad del
paciente. Los pacientes incluidos en cada centro llevarán una numeración correlativa, comenzando
con el número 1.
La recogida de datos se realizará mediante un sistema recogida de datos en papel, tal y como se
describe en el apartado 11.2.
Además, en el momento del diagnóstico y tras la obtención del consentimiento informado, se
remitirán muestras biológicas a la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, donde se
conservarán para futuros estudios. La muestra irá identificada con el mismo código del paciente.
11.2 Descripción de los periodos del estudio
.
Visita basal: Al diagnóstico
Se registrarán los siguientes datos, obtenidos en base a su práctica clínica habitual:
- Características demográficas (edad, sexo, raza).
- Datos antropométricos (peso, talla).
- Antecedentes personales
- Antecedentes familiares de neoplasia
- Datos del diagnóstico de la enfermedad primaria, así como de su tratamiento y la toxicidad
del mismo.
- Síntomas vinculados a la enfermedad
- ECOG
- Datos del diagnóstico de la neoplasia mieloide.
Visitas de seguimiento semestrales
Se registrará la decisión de tratamiento efectuada, en base a la práctica clínica habitual, y la
situación del paciente de forma semestral, registrándose:
-
Tipo de tratamiento
-
Respuesta
-
Toxicidad
Visita final:
Se registrará la situación del paciente al finalizar el estudio.
11.2 Proceso y almacenamiento de datos
El registro de datos del estudio será realizado mediante un cuaderno de recogida de datos en papel.
Todos los datos se almacenarán, garantizando la confidencialidad, seguridad y autenticidad de los
mismos.
Las correcciones en los cuadernos de recogida de datos se efectuarán, cuando sea necesario, por los
propios investigadores. Una vez se hayan hecho las comprobaciones pertinentes de los datos
recogidos se procederá al análisis de datos. Los datos finalmente registrados en la base de datos
central serán propiedad del promotor.
11.3 Procedimiento de identificación y almacenamiento de muestras.
Al diagnóstico se remitirán a la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica las siguientes
muestras:
- Médula ósea en heparina
- Sangre periférica en EDTA (10 ml.)
- Cuatro hisopos de mucosa oral
Todas las muestras irán identificadas con el código del paciente; allí se les asignará otra
codificación por números correlativo desde el 1 (t-SMD/LAM 1, t-SMD/LAM 2, …) para su
almacenamiento, destruyéndose la información que permite asignar el código del paciente a la
muestra al finalizar el estudio, y las muestras se destruirán 5 años más tarde.
11.4 Procedimientos de comunicación de reacciones adversas
Se recuerda a los investigadores su obligación de notificar las reacciones adversas de las que tengan
conocimiento al Centro de Farmacovigilancia de su Comunidad Autónoma, a través del sistema de
tarjeta amarilla según la legislación vigente del Real Decreto 1344/2007.
11.5 Informes de seguimiento y final
No se prevé la realización de análisis intermedios.
El cierre definitivo del estudio se realizará una vez que el último paciente del estudio cumpla el
periodo de seguimiento. Una vez completados los cuadernos de recogida de datos, se revisará la
base de datos. Tras el cierre de la base de datos se realizará un informe final en el cual se
presentarán los resultados del análisis de los datos.
Este informe deberá corresponder con las fechas previstas en el calendario.
11.6 Condiciones de publicación
Toda la información relacionada con el estudio es considerada confidencial y propiedad del
promotor hasta su publicación. El investigador acepta mantener esta información de forma
confidencial, y no utilizarla para ningún otro propósito sin la autorización escrita del promotor.
Una vez que el estudio haya finalizado y se haya realizado el informe estadístico, éste será la base
para la elaboración de los manuscritos que se deseen publicar en revistas médicas.
Respecto a las condiciones de comunicación y publicación de resultados, se observarán las
siguientes normas:
- La publicación del estudio se realizará en revistas científicas y con mención de los Comités
Éticos de Investigación Clínica correspondientes.
- El orden de autores en las publicaciones será el siguiente: primero el investigador principal
del estudio y después el resto de investigadores en orden de aparición según el número de pacientes
reclutados.
- Se mantendrá en todo momento el anonimato de los casos incluidos en el estudio.
- Los resultados o conclusiones de este estudio clínico se comunicarán prioritariamente en
publicaciones científicas antes de ser divulgados al público no sanitario.
11.7 Responsabilidades del promotor
Las responsabilidades del promotor del estudio son:
- Firmar con el investigador coordinador el protocolo y cualquier modificación del mismo.
- Suministrar a los investigadores el protocolo a estudiar.
- Remitir el protocolo a un CEIC.
- Presentar el protocolo del estudio y el informe final en los plazos establecidos y
comunicar, en su caso, la interrupción y las razones de la misma.
- Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.
- Facilitar las auditorias y las inspecciones de las autoridades sanitarias.
- Identificar las fuentes de financiación del estudio.
11.8 Responsabilidades del investigador principal
Las responsabilidades del investigador coordinador del estudio son:
- Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con el promotor.
- Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los resultados del
estudio.
- Co-responsabilizarse con el promotor de la elaboración de los informes de seguimiento y
finales.
- Contribuir a difundir los resultados del estudio, en colaboración con el promotor.
- No firmar ningún contrato que contenga cláusulas de secreto sobre eventuales resultados
del estudio, ni comprometerse a no difundir los hallazgos de la investigación, evitando en todo caso
poner a riesgo la integridad del estudio (por ejemplo, por la publicación de resultados parciales de
un investigador o un centro).
11.9 Responsabilidades del investigador
Las responsabilidades del investigador en cada centro participante serán:
- Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo. La firma del protocolo supone la
aceptación de todos los términos descritos en él.
- Informar a los sujetos de investigación y obtener su consentimiento.
- Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de su actualización
y calidad ante las auditorias oportunas.
- Respetar la confidencialidad de los datos de los sujetos participantes en el estudio.
- Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los resultados del
estudio ante la comunidad científica y profesional.
ANEXO 1. CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS
Se adjunta en documento aparte.
ANEXO 2. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL - COORDINADOR
D.
del Servicio:
del Centro:
Hace constar:
Que conoce el protocolo del estudio “Registro gallego de neoplasias mieloides relacionadas
con el tratamiento”, código t-SMD/LAM-Galicia, cuyo promotor es la Asociación Gallega de
Hematología y Hemoterapia, en su versión final de 31 de Julio de 2010.
Que dicho estudio respeta las normas éticas aplicables a este tipo de estudios de
investigación
Que participará como investigador principal en el mismo
Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar acabo el estudio,
sin que esto interfiera con la realización de otros estudios ni con las otras tareas profesionales
asignadas
Que se compromete a cumplir el protocolo presentado por el promotor y aprobado por el
Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia en todos sus puntos, así como las sucesivas
modificaciones autorizadas por este último
Que respetará las normas éticas y legales aplicables, en particular la Declaración de Helsinki
y el Convenio de Oviedo y seguirá las Normas de Buena Práctica en investigación en seres
humanos en su realización
Que notificará al CEIC que aprobó el estudio datos sobre el estado del mismo a su
finalización
Que los investigadores colaboradores necesarios son idóneos.
En
Fdo.
,a
de
de
ANEXO 2. COMPROMISO DEL INVESTIGADOR
Don: _________________________________________________________________________
del servicio de Hematología _______________________________________________________
del centro _____________________________________________________________________
Hace constar:
Que ha evaluado el protocolo del estudio “Registro gallego de neoplasias mieloides
relacionadas con el tratamiento”, código t-SMD/LAM-Galicia, cuyo promotor es la
Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia, en su versión final de 31 de Julio de
2010 y acepta participar como investigador en este estudio.
Que cuenta con los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo el estudio,
sin que ello interfiera en la realización de otro tipo de estudios ni en otras tareas que tiene
habitualmente encomendadas.
Que se compromete a que cada sujeto sea tratado y controlado siguiendo lo establecido en el
protocolo con dictamen favorable por los Comités Éticos de Investigación Clínica.
Que respetará las normas éticas y legales aplicables a este tipo de estudios y seguirá las
normas de buena práctica clínica en su realización.
En
Fdo.
,a
de
de
ANEXO 4. CONFORMIDAD DEL CEIC
Se incluirá una vez se obtenga
ANEXO 5. HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE
REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS
CON EL TRATAMIENTO
PROMOTOR: Asociación Gallega de Hematología y Hemoterapia (AGHH)
INVESTIGADOR: Esperanza Lavilla Rubira. Servicio de Hematología. Hospital Xeral. Lugo.
CODIGO: t-SMD/LAM Galicia
VERSION: 31 de Julio de 2010
Este documento tiene por objeto ofrecerle información sobre un estudio de investigación en el que
se le invita a participar. Este estudio se va a realizar en los Hospitales de la Comunidad Autónoma
de Galicia y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia.
Si decide participar en el mismo, debe recibir información personalizada del investigador, leer
antes este documento y hacer todas las preguntas que precise. Si así lo desea, puede llevar el
documento, consultarlo con otras personas, y tomar el tiempo necesario para decidir si participar o
no.
La participación en este estudio es completamente voluntaria. Vd. puede decidir no participar o, si
acepta hacerlo, cambiar de parecer retirando el consentimento en cualquier momento sin necesidad
de dar explicaciones. Esta decisión no afectará a la relación con su médico ni a la asistencia
sanitaria a la que Vd. tiene derecho.
¿Cuál es el propósito del estudio?
Con este estudio se quiere conocer la frecuencia de aparición de enfermedades de la médula ósea
(neoplasias mieloides) después de haber recibido otros tratamientos (quimio, radioterapia o
inmunosupresores), así como estudiar las características de la enfermedad y su pronóstico. Además,
se guardarán muestras para en el futuro poder analizar otros factores que influyan en la aparición o
evolución de la enfermedad.
¿Por qué me ofrecen participar a mí?
La selección de las personas invitadas a participar depende de unos criterios que están descritos en
el protocolo de investigación. A Vd. se le ha invitado a participar porque cumple esos criterios. Se
espera que participen 100 personas en este estudio.
¿En qué consiste mi participación?
Al consentir en participar en el estudio Vd. autoriza al investigador a que recoja los datos necesarios
de su historia clínica, y los incorpore a una base de datos para su análisis. Estos datos serán
protegidos, de forma que sólo los investigadores podrán identificarlos con Vd. No existe ninguna
intervención ni Vd. va a recibir ningún tratamiento diferente del habitual para su enfermedad.
Además, Vd. autoriza a que parte de las muestras de sangre periférica y médula ósea que se le
extraigan al realizar el diagnóstico queden guardadas para llevar a cabo nuevos estudios en el
futuro.
Su participación tendrá una duración total estimada de 24 meses. El promotor o el investigador
pueden decidir finalizar el estudio antes de lo previsto o interrumpir su participación por aparición
de nueva información relevante, por motivos de seguridad, o por incumplimiento de los
procedimientos del estudio.
¿Qué riesgos o inconvenientes tiene?
No existe ningún riesgo ni inconveniente para Vd., ya que en ningún momento se hará nada
diferente de lo habitual para el diagnóstico y tratamiento de su enfermedad.
¿Obtendré algún beneficio por participar?
No se espera que Vd. obtenga beneficio directo por participar en el estudio, pero el análisis de los
datos que se recogen puede ayudar a conocer mejor la enfermedad y en el futuro ayudar a su
tratamiento en otros pacientes.
¿Recibiré la información que se obtenga del estudio?
Si Vd. lo desea, se le facilitará un resumen de los resultados del estudio.
También podrá recibir los resultados de las pruebas que se le practiquen si así lo solicita. Estos
resultados pueden no tener aplicación clínica ni una interpretación clara, por lo que, si quiere
disponer de ellos, deberían ser comentados con su médico.
¿Se publicarán los resultados de este estudio?
Los resultados de este estudio serán publicados en publicaciones científicas para su difusión, pero
no se transmitirá ningún dato que pueda llevar a la identificación de los participantes.
¿Cómo se protegerá la confidencialidad de mis datos?
El tratamiento, comunicación y cesión de sus datos se hará conforme a lo dispuesto por la Ley
Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. En todo
momento, Vd. podrá acceder a sus datos, corregirlos o cancelarlos.
Sólo el equipo investigador, y las autoridades sanitarias, que tienen el deber de guardar la
confidencialidad, tendrán acceso a todos los datos recogidos por el estudio. Se podrá transmitir a
terceros información que no pueda ser identificada.
¿Qué ocurrirá con las muestras obtenidas?
Sus muestras y los datos asociados serán guardados de forma codificada, que quiere decir que
poseen un código que se puede relacionar, mediante una información, con la identidad del donante.
Esta información está a cargo del investigador principal y solo pueden acceder a ella los miembros
del equipo investigador, representantes del promotor del estudio y las autoridades sanitarias en el
ejercicio de sus funciones.
El responsable de la custodia de las muestras es la Dra. Teresa González, y serán almacenadas en la
Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica durante el tiempo necesario.
Si Vd. accede, estas muestras serán conservadas para futuros estudios de investigación tras finalizar
el estudio, con el mismo responsable y lugar durante 5 años y de manera anonimizada, es decir,
tras destruírse la información que permitía su identificación personal. Estos estudios deberán
también ser aprobados por un Comité de Ética de la Investigación oficialmente acreditado para
poder ser realizados.
¿Existen intereses económicos en este estudio?
El investigador no recibirá retribución específica por la dedicación al estudio y Vd. no será
retribuído por participar.
¿Quién me puede dar más información?
Puede contactar con .................... en el teléfono .............. para más información.
Muchas gracias por su colaboración.
ANEXO 6. FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS
CON EL TRATAMIENTO
Yo,......................................................................

He leido la hoja de información del estudio arriba mencionado, pudiendo hablar con el Dr.
........................................... y hacer todas las preguntas sobre el estudio necesarias para
comprender sus condiciones y considero que recibí suficiente información

Comprendo que mi participación es voluntaria, y que puedo retirarme del estudio cuando
quiera, sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en mis cuidados médicos.

Accedo a que se utilicen mis datos en las condiciones detalladas en la hoja de información
al participante.

Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.

Respecto a la conservación y utilización futura de los datos y/o muestras detallada en la hoja
de información al participante, accedo a que mis datos y/o muestras se conserven una vez
terminado el estudio, siempre y cuando sea imposíble, también para los investigadores,
identificarlos por ningún medio.
En cuanto a los resultados de las pruebas realizadas,
DESEO conocer los resultados de mis pruebas
NO DESEO conocer los resultados de mis pruebas
El/la participante
El/la investigador/a,
Fdo.:
Fecha:
Fdo.:
Fecha:
FORMULARIO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL ANTE TESTIGOS
REGISTRO DE NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS
CON EL TRATAMIENTO
Yo, ________________________________________________ declaro bajo mi responsabilidad
que:
____________________________________________. (nombre del participante en el estudio)

He recibido la hoja de información del estudio arriba mencionado, pudiendo hablar con el
Dr. ........................................... y hacer todas las preguntas sobre el estudio necesarias para
comprender sus condiciones y considero que recibió suficiente información

Comprende que su participación es voluntaria, y que puede retirarse del estudio cuando
quiera, sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en sus cuidados médicos.

Accede a que se utilicen sus datos en las condiciones detalladas en la hoja de información al
participante.

Presto libremente su conformidad para participar en el estudio.

Respecto a la conservación y utilización futura de los datos y/o muestras detallada en la hoja
de información al participante, accede a que sus datos y/o muestras se conserven una vez
terminado el estudio, siempre y cuando sea imposíble, también para los investigadores,
identificarlos por ningún medio.
En cuanto a los resultados de las pruebas realizadas,
DESEA conocer los resultados de sus pruebas
NO DESEA conocer los resultados de sus pruebas
Y ha expresado libremente su conformidad para participar en el estudio.
El/la testigo
Fdo.:
Fecha:
El/la investigador/a,
Fdo.:
Fecha:
ANEXO 7. ESCALA DE MEDICION DEL ESTADO GENERAL
La siguiente tabla presenta la escala de Karnofsky y ECOG sobre el estado de rendimiento:
Karnofsky
Descripción
ECOG
100
Normal, no presenta dolencias, no se observa enfermedad alguna
0
90
Puede desarrollar una actividad normal
0
80
Desarrolla una actividad normal con esfuerzo; se aprecian signos o
1
síntomas de enfermedad
70
No se puede valer solo para desarrollar una actividad normal o
1
realizar un trabajo activo
60
Necesita ayuda esporádica, pero puede satisfacer por sí mismo la
2
mayoría de sus necesidades
50
Necesita ayuda en una medida considerable y atención médica
2
frecuente
40
Discapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales
3
30
Gravemente discapacitado; se propone la hospitalización. El
3
fallecimiento no es inminente
20
Muy enfermo; hospitalización necesaria; el tratamiento
4
complementario activo es necesario
10
Moribundo; el proceso mortal avanza rápidamente
4
ANEXO 8. SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN
CLASIFICACION OMS DE SMD
AR: anemia refractaria. ARS: anemia refractaria simple. ARSA: AR con sideroblastos en anillo. AREB: AR con exceso de blastos. AREB-t: AREB en
transformación. LMMC leucemia mielomonocítica crónica. CRDM: citopenia refractaria con displasia multilineal .CRDM-SA: CRDM con sideroblastos en
anillo. SMDI: síndrome mielodisplásico inclasificable.. SMD/SMPC: síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico.
(1) La propuesta de clasificación de neoplasias mieloides de la WHO excluye AREB-t, que pasa a LMA, la LMMC, que pasa a SMD/SMPC y aquellas con
citogenética propia de LMA, como t(8;21), inv(16) y t(15;17) que, independientemente del porcentaje medular de blastos, pasan a LMA. (2) Se considera
displasia de una línea si >10% de las células de esa línea presentan displasia. (3) Casos con hiperplasia megacariocítica y tromobocitosis son clasificados
como SMDI o SMD/SMPC. (4) Sideroblastos anillados 15% (tinción de PERLS en MO: más de diez gránulos de hierro rodeando más de dos tercios del
contorno nuclear). (5) Pueden haber bastones de Auer . (6) Plaquetas normales o aumentadas, puede haber neutropenia leve. (7) Médula ósea
hipercelular. Displasia multilineal habitual.
ANEXO 9. INDICES PRONOSTICOS DE SMD
ANEXO 10. CRITERIOS DE RESPUESTA
CRITERIOS DE RESPUESTA DE LAM
Respuesta
Criterios para la respuesta
 MO con < 5% de blastos por morfología
Remisión completa morfológica (RC)*
 Neutrófilos > 1.000/mm3
 Plaquetas > 100.000/mm3
 Ausencia de bastones de Auer
1. MO con < 5% de blastos por morfología
Remisión completa morfológica con
recuperación incompleta de cifras periféricas
(RCi)*
2. No recuperación cifras periféricas

y/o

Respuesta Parcial (RP)**
Plaquetas < 100.000/mm3
Neutrófilos < 1.000/mm3
1. Descenso en el porcentaje de blastos en MO
de, al menos, un 50% respecto al porcentaje
inicial, pero siempre < 25% de infiltración en
la MO (puede tener entre un 5-25%)
2. Neutrófilos > 1.000/mm3
Enfermedad refractaria
Aplasia
Fracaso Terapéutico
(FT)
Causa indeterminada
Recaída morfológica
Recaída citogenética o
molecular
3. Plaquetas >100.000/mm3
El paciente sobrevive 7 días post quimioterapia;
La LMA persiste en MO o SP
El paciente sobrevive 7 días post-quimioterapia;
muerte durante la aplasia con MO aplásica sin
datos de leucemia
El paciente muere durante los primeros 6 días
postquimioterapia
El paciente muere  7 días postquimioterapia, sin
blastos en SP con MO no examinada
El paciente muere sin haber completado el
primer ciclo de quimioterapia
Presencia de blastos en SP o  5% en MO tras
haber alcanzado RC
Reaparición de las anomalías citogenéticas y/o
moleculares tras haber alcanzado RC
CRITERIOS DE RESPUESTA DE SMD
CRITERIOS DE MEJORIA HEMATOLOGICA
ANEXO 11. CRITERIOS DE EVALUACION DE TOXICIDAD
Se adjuntan en documento aparte.
ANEXO 12. CODIGOS DE HOSPITALES
No enviar número de historia ni datos que pueden identificar al paciente. Cada investigador debe
llevar un registro personal que permita identificar al paciente con el código del registro..
Instrucciones para el código de registro:
Provincia
NOMBRE
CHUAC (A Coruña)
A.Marcide- (Ferrol)
V. Xunqueira (CEE)
CHUS (Santiago)
HC. Barbanza
Modelo (A Coruña)
Santa Teresa
C. Oncológico
San Rafael
C. La Rosaleda
H. La Esperanza
CORUÑA
CODIGO
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
11
Provincia
NOMBRE
CHOP (Pontevedra)
CHUVI (Vigo)
CHUVI (Meixoeiro)
HC. Salnes
H. Santa Maria
POVISA
PONTEVEDRA
CODIGO
20
21
22
23
24
25
Provincia
NOMBRE
Xeral-Calde
H. da Costa
H. Monforte
LUGO
CODIGO
30
31
32
Provincia
OURENSE
NOMBRE
CODIGO
CHOU
40
H.C. Verín
41
H. Comarcal del Barco 42
Código de paciente: código de centro y seguido de tres dígitos para el paciente, empezando por 001. Ej
primer paciente del CHUAC: 01001