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José María Molero García Médico de familia. CS San Andrés. Madrid Grupo de infecciones y de nefrourología de SoMaMFYC/semFYC Mª del Mar Noguerol Álvarez Médico de familia. CS Cuzco. Fuenlabrada Grupo de nefrourología de SoMaMFYC ¿En relación con respecto al PSA? 1 Es un proteína de síntesis casi exclusiva de la próstata 2 Las cifras de PSA pueden oscilar en un mismo individuo un 15% 3 Se elaborada en situaciones patológicas y normales 4 No se correlaciona bien con el volumen prostático 5 La concentración de PSA se eleva en el 70-75% de los casos de cáncer de próstata No es frecuente encontrar un PSA > 4 ng/ml en…. 1 Prostatitis aguda 2 Cáncer de próstata 3 Hiperplasia prostática benigna 4 Retención de orina 5 El día después de un tacto rectal ¿En un paciente en tratamiento con un inhibidor de la 5 alfa reductasa (5-ARI)? 1 El PSA basal se reduce a la mitad a los 3 meses de indicar el tratamiento. 2 El PSA basal se reduce a la mitad a los 6 meses en de iniciar el tratamiento. 3 El PSA basal se reduce un 25% un años después de iniciar el tratamiento con con 5-ARI. 4 El PSA no se modifica en pacientes en tratamiento con 5ARI ¿Cuál de los siguientes valores de PSA le harían sospechar un cáncer de próstata en un varón de 60 años con tacto rectal normal y una próstata con un volumen de 55 cc, en tratamiento con alfabloqueantes desde hace 2 años? 1 1,7 ng/ml 2 2,1 ng/ml 3 5,2 ng/ml con una relación libre/total del 25 % 4 4,3 ng/ml, relación libre/total de 15% 5 3,2 ng/ml, con una determinación un año antes de 2,6 ng/ml ¿Cuál sería la decisión a tomar en un varón de 69 años, asintomático con un PSA de 5,6 ng/ml y un tacto rectal no sospechoso? 1 Remitir a urología para que le realicen una biopsia por la alta sospecha de cáncer 2 Solicitar un ecografia vesico-prostatica urgente 3 Repetir el PSA total con determinación de PSA libre 4 Repetir al PSA a los 6 meses y comparar su valor con la determinación actual 5 Repetir al PSA al año y comparar su valor con la determinación actual PSA como biomarcador: la era del PSA Prevalencia sorprendentemente alta de CaP entre hombres con PSA <4 ng/mL3 PSA se aisla en suero 1 PSA Sérico se identifica como marcador para el CaP 2 FDA aprueba el umbral de PSA sérico de > 4 ng/mL para biopsia 1979 1987 1994 1999 PSA Basal identificado como predictor de riesgo para progresión de HBP4 1. Wang et al. Invest Urol 1979; 17: 159–63; 3. Thompson et al. NEJM 2004:350; 2239–46; 2004 2011 Incremento PSA Nadir identificado sospecha de CaP Pacientes con Dutasteride5 2. Stamey et al. NEJM 1987; 317:909–16; 4. Roehrborn et al. Urology 1999; 54:662–669 ¿Qué es el PSA? PSA es una proteasa sérica análoga a la calicreína producida casi exclusivamente por las células epiteliales de la próstata La próstata normal excreta la mayor parte del PSA producido en el conducto glandular, sólo una pequeña proporción pasa a la circulación Es responsable de la licuefacción del semen eyaculado Es un marcador prostático-específico, no cáncer específico Los varones de edad avanzada presentan cifras de PSA ligeramente más altas que los varones más jóvenes: • • • • 40-49 años: 0 - 2,5 ng/ml 50-59 años: 0 - 3,5 ng/ml 60-69 años: 0 - 4,5 ng/ml 70-79 años: 0 – 6,5 ng/ml El nivel de PSA es un parámetro continuo, a mayor valor, mayor riesgo de CaP Schröder. Ann Oncol 2006; 17 (Supl 10): 201–206 Utilidades clínicas del PSA Paciente con STUI por HBP • • • • Indicador de volumen prostático Indicador de progresión de la HBP Manejo terapéutico de la HBP Seguimiento: PSA nadir Despistaje de cáncer • Cribado de cáncer de Próstata en pacientes asintomáticos • Seguimiento en pacientes con sospecha de cáncer de próstata Seguimiento del paciente con cáncer de próstata • Monitorización de la recurrencia EAU Guidelines: Management of Male Lower UrinaryTract Symptoms (LUTS). EAU Prostate Cancer. 2012 Payne H, Cornford P. Urol Oncol. 2011 Nov;29(6):593-601 Caso clínico 1 Luis tiene 62 años acude a la consulta acude a la consulta por presentar disuria desde hace 6 meses, se levanta a orinar 2 veces cada noche y duerme mal Refiere haber notado pérdida de fuerza del chorro de la micción durante el último año Estos síntomas le son muy molestos. Caso clínico 1 Antecedentes: • Hipercolesterolemia en tratamiento con estatinas. • HTA en tratamiento con ARAII • Bioquímica (10 meses antes): Glucemia 111 mg/ml, Creatinina 1,1 mg/ml • No fumador , bebedor de 2-4 cervezas al día • No historia de infecciones de transmisión sexual • Director sucursal bancaria ¿Qué hacemos ante estos síntomas? Pacientes con sospecha de patología prostática Síntomas Trato Urinario Inferior DIAGNÓSTICO inicial: Anamnesis (con IPSS) Exploración física con tacto rectal Analítica de orina: tira reactiva/sedimento Bioquímica sanguínea Creatinina Glucemia PSA Caso clínico 1 IPSS: 14, repercusión en calidad de vida: 4 Peso: 85 Kg, Talla: 168 cm Tacto rectal: aumentado de tamaño (grado III/IV), simétrica, consistencia elástica, sin nódulos, no dolorosa Urinoanálisis: normal Bioquímica: Glucemia 118 mg/ml, Creatinina 1,16 mg/ml PSA: 3.1 ng/ml Ecografía (CS): riñones y vías normales. VP= 49 g. Sin residuo postmiccional ¿Cuál es le diagnóstico más probable? Caso clínico 1 Con los datos disponibles: • Diagnóstico de HBP • Con criterios de progresión Se le prescribe de inicio la combinación con Dutasterida + Tamsulosina Se programa un seguimeinto clínico 1ermes, 3er mes, año Utilidades del PSA Paciente con STUI por HBP Indicador de volumen prostático Indicador de progresión de la HBP Manejo terapéutico de la HBP Seguimiento terapéutico: PSA nadir EAU Guidelines: Management of Male Lower UrinaryTract Symptoms (LUTS). 2012 AEU, semFYC, SEMERGEN,SEMG: Criterios de derivación para HBP en AP. 2011 NICE CG97: Lower urinary tract symptoms in men. 2010 El VP y el PSA se correlacionan significativamente con la edad Crecimiento progresivo de 0,66 cc/año: • • 0,44cc/año (40-59 años) 1,2 cc/año (60-79 años) Mayor Tamaño basal → Mayor crecimiento Log PSA sérico (ng/mL) Log VP (cc) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 3,2 3,1 3,0 <30 30–39 40–49 50–59 60–69 70+ Edad (años) <30 30–39 40–49 50–59 60–69 70+ Edad (años) Roehrborn y cols. Urology 1999;53:581–9 PSA libre PSA libre/total 7 1,7 6 24 5 18 4 12 0,8 3 6 0,5 2 0 1,4 1,1 <10 10–15 15–20 20–25 25–30 30–50 30 Cociente libre/total PSA total 2,0 PSA (ng/mL) PSA libre (ng/mL) El PSA se correlaciona significativamente con el VP >50 Volumen de la zona de transición (mL) La significativa relación entre el PSA y el VP indica que el análisis del PSA se podría utilizar como alternativa más cómoda a la medición del VP mediante ETR Roehrborn BJU Int 2004;93(Suppl 1):21–6 PSA es el factor predictivo más eficaz de Crecimiento de la Próstata En el grupo del placebo del estudio PLESS, el crecimiento de la próstata durante 4 años fue mayor en varones con mayor concentración inicial de PSA Cambio respecto al valor inicial (cc) 14 12 10 PSA 1,4–3,2 ng/mL (n=65) 8,7 0 8,3 7,0 5,5 6 2 10,6 PSA 3,3–9,4 ng/mL (n=47) 8 4 13,3 PSA 0,2–1,3 ng/mL (n=52) 3,9 2,5 2,5 1,1 12 meses Roehrborn y cols. J Urol 2000;163:13–20 24 meses 2,8 1,6 36 meses 48 meses PSA Elevado fue un factor predictivo significativo Crecimiento de la Próstata Cambio % medio del volumen de la zona de transición a los 2 años Cambio % medio del VP total a los 2 años 12 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 -2 1,5–2,9 3,0–4,4 4,5–5,9 ≥6,0 PSA inicial (ng/mL) n 409 217 139 136 600 348 223 225 Roehrborn y cols. J Urol 2003;169:A1362 -2 El VP es un factor predictivo eficaz de Progresión de la HPB Estudio del condado de Olmsted – Relación de los síntomas, la molestia, la interferencia con las actividades y la CV con el VP1 Media de mínimos cuadrados Peor 0,40 Estudio PLESS – incidencia a los 4 años de RAO o cirugía relacionada con la HPB según el VP inicial en el grupo del placebo % de pacientes 25 <30 cc (n=291) 30–40 cc (n=107) >40 cc (n=59) 0,30 20 14–41 cc 42–57 cc 58–150 cc 22,0% 15 11,7% 0,20 10 0,10 5 0,00 0 Síntomas 1Girman 8,9% Molestia Interferencia con las actividades y cols. Eur Urol 1999;35:277–84 Urology 1999;53:473–80 IPSS CV 2Roehrborn y cols. PSA fue un factor predictivo significativo de Incidencia acumulada de RAO y Cirugía de la HBP En el grupo del placebo del estudio PLESS, la incidencia acumulada de RAO y de cirugía durante 4 años fue mayor en varones con mayor PSA inicial Incidencia acumulada (%) 30 Cualquiera de ellos 25 Cirugía 20 RAO 15 10 5 0 Roehrborn y cols. Urology 1999;53:473–80 PSA PSA fue un factor predictivo significativo de RAO, Cirugía y Progresión de la HBP n episodios/100 participante-años En el grupo del placebo del estudio MTOPS (n=737), una mayor concentración inicial de PSA se asoció a una mayor incidencia de progresión de la HBP, RAO y tratamiento invasivo por la HBP durante un seguimiento medio de 4,5 años 8 7,2 7 PSA <1,2 ng/mL PSA 1,2 a 2,5 ng/mL PSA >2,5 ng/mL 6 5 4 3 3,1 3,5 2 2,1 1,5 1 0,2 0,35 0,6 1,3 0 Progresión de la HBP RAO Cirugía relacionada con la HBP Progresión global de la HBP: aparición de empeoramiento de los síntomas de ≥4 puntos o RUA, incontinencia, insuficiencia renal o infección urinaria recurrente Roehrborn y cols. BJU Int 2006;97(Suppl 2):7–11 PSA y la Práctica Clínica en HBP Hay una estrecha correlación entre el PSA y el VP, y se ha mostrado que predice el VP con una elevada sensibilidad y especificidad Datos de los estudios PLESS y MTOPS y de los estudios de Fase III de Avodart® muestran que el PSA es un factor predictivo eficaz de crecimiento de la próstata, gravedad de los síntomas, e incidencia de RAO y cirugía Estudios clínicos a largo plazo han identificado los siguientes umbrales de PSA para el aumento del riesgo de deterioro sintomático: • PLESS: PSA ≥1,4 ng/mL1 • MTOPS: PSA ≥1,6 ng/mL2 • Análisis combinado de tres estudios no estadounidenses: PSA ≥1,4 ng/mL3 Una revisión de estos estudios concluyó que se debe utilizar un umbral del PSA de ≥1,5 ng/mL para identificar a los pacientes con riesgo elevado de progresión de la HBP4 1Roehrborn y cols. Urology 1999;54:662–9 2Crawford y cols. J Urol 2006;175:1422–6 3Marberger 4Bartsch y cols. Eur Urol 2000;38:563–8 y cols. BJU Int 2004;93 Suppl 1:27–9 Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20) Revisión 1º mes: Valorar tolerancia/efectos adversos NO ¿Mala Tolerancia ó efectos 2 arios? SI REMITIR AL URÓLOGO Revisión 3º mes: Valorar efectividad SI Revisión al año ¿Mejoría? Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo NO Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo Caso clínico Se le cita a seguimiento a los 3 y 6 meses A los 6 meses: • IPSS: • Calidad de vida • PSA: 14 4 3,1 10 puntos 3 puntos 1,5 ng/ml ¿ Es lo esperable ? En tratados con 5-ARI, la reducción de las cifras de PSA debe ser aproximadamente de al menos el 50% a los 6 meses Andriole et al. Urology 1998; 52: 195–202. Andriole et al. J Urol 2006; 175 :1657–62 Naslund MJ, et al. Clin Ther 2007 Jan;29(1):17-25. Monitorizando el PSA en pacientes con dutasterida en la práctica clínica Tres pasos para evaluar el PSA durante el tratamiento con dutasterida 1 2 El paciente comienza a tomar dutasterida Tras 6 meses de tratamiento PSA inicial 3 Seguimiento (monitorización regular) 1er valor PSA tras tratamiento PSA nadir 0 meses 6 meses en adelante Adaptado de Marberger M et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x). Manejo clínico del PSA en tratados con 5-ARI Impacto de 5ARI (Dutasterida) en la cinética del PSA Resultado del seguimiento periódico Basal 6 meses 1er año 2º año 3º año IPSS 14 10 8 7 8 Calidad de vida 4 3 3 2 3 3,1 1,53 1,52 1,58 1,78 PSA ¿Qué hacemos? Confirmar elevación del PSA (2 meses): • No confirmación: • Confirmación: Continuar seguimiento Derivar al urólogo E. REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata PSA medio total (ng/ml) 12 10 Placebo 8 Cancer (n=858) No cancer (n=2566) 6 4 2 Cancer (n=659) No cancer (n=2646) Dutasterida 0 0 6 12 18 Marberger M et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x); 24 30 36 Meses 42 48 Estudio REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata PSA medio total (ng/ml) 12 GS 4+3 (n=38) 10 GS 8–10 (n=19) Placebo GS 3+4 (n=176) 8 GS 5–6 (n=617) No cancer (n=2566) 6 GS 8–10 (n=29) GS 4+3 (n=45) GS 3+4 (n=146) GS 5–6 (n=437) No cancer (n=2646) 4 2 Dutasterida 0 0 6 12 18 Marberger M et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x). 24 30 Meses 36 42 48 Estudio REDUCE: Cambio medio de PSA con el tiempo en hombres con o sin cáncer de próstata PSA medio total (ng/ml) 12 GS 4+3 (n=38) 10 GS 8–10 (n=19) Placebo 8 GS 3+4 (n=176) GS 5–6 (n=617) No cancer (n=2566) 6 GS 8–10 (n=29) GS 4+3 (n=45) GS 3+4 (n=146) GS 5–6 (n=437) No cancer (n=2646) 4 2 Dutasterida 0 0 6 12 18 Marberger M et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x). 24 30 Meses 36 42 48 Lecciones aprendidas del manejo del PSA con dutasterida Estudio REDUCE En aquellos pacientes tratados con Dutasterida se debe establecer un nuevo PSA basal tras 6 meses de tratamiento: “PSA nadir” Posteriormente se recomienda monitorizar los valores de PSA Cualquier aumento confirmado del nivel más bajo de PSA durante el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente, incluso si los valores se encuentran dentro del rango de la normalidad, podría indicar: • Posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con Dutasterida ó • La presencia de cáncer de próstata Marberger M et al. BJU Int. 2011 (doi:10.1111/j.1464-410X.2011.10373.x). Caso clínico 2 Javier varón de 59 años, está asintomático y acude a la consulta remitido por su médico de empresa tras realizarle una analítica rutinaria y detectar un PSA de 5,6 ng/ml, realizado un mes antes Caso clínico 2 Anamnesis • No fumador • No Infecciones de Transmisión Sexual • No toma ninguna medicación • Sin STUI (IPSS: 6) ¿Preguntaría algo más? Si tiene referencia a PSAs previos Antecedentes familiares de cáncer prostático prostático Antecedentes de prostatitis u otro tipo de ITU Exploración invasiva urológica reciente Factores de riesgo del cáncer de próstata Edad avanzada: riesgo aumenta a partir 50 años Raza: más frecuente en raza negra afroamericana Factores familiares (20%) y/o hereditarios (5-10%) Factores ambientales: NO Las cifras de PSA en relación con el cáncer es un parámetro continuo al no existir una concentración e de PSA que indique con certeza la existencia de un CaP • 21-47% de las HBP tienen PSA > 4 ng/ml • 15% de Cáncer con cifras < 4 ng/dl (55% de ellos de alto grado) • Solo el 25-35% de las biopsias son (+) con cifras de PSA entre 4,1-9,9 La concentración de PSA pues modificarse por otros factores Variación interlaboratorio Babaian, RJ. J Urol 2001; 165:757 Gilbert, SM,. Urology 2005; 65:549 Thompson IM, et al. NEJM 2004; 350(22):2239–2246. Smith DS, et al. Cancer 1997; 80(9):1853–1856 Caso clínico 2 No valores previos de PSA No antecedentes familiares de Cáncer de próstata No clínica de prostatitis aguda, no LUTS ¿Que haría a continuación? Tacto Rectal • Levemente aumentado de tamaño 25 cc (I /IV), simétrica, surcos conservados, de consistencia elástica, sin nódulos. La combinación de PSA con tacto rectal aumenta el VPP: • Aumenta la especificidad del PSA • 18% de los casos cáncer de próstata se diagnostican solo por TR • Alto valor predictivo de cáncer de alto grado Gosselaar C, et al. Eur Urol 2008 ;54(3):581-8. Diagnóstico precoz del CaP PSA y tacto rectal es la combinación óptima para la detección precoz de Ca Próstata Pruebas PSA > 4 TR* (+) PSA y TR (+) PSA/TR PSA < 4 PSA 4-10 PSA >10 Sensibilidad (%) Especificidad (%) 35-67 63-97 27-69 49-94 34-38 88-99.5 TR normal (%) 2,5 5.5 31 VPP (%) 43-56 17-24 49-56 TR sospechoso (%) 10 40 69 (*)Tacto rectal (+): aumento de consistencia, borramiento de bordes y/o presencia de nódulos Carvalhal GF. J Urol. 1999;161(3):835-9 Heidenreich A. Guía de la EAU para el Cáncer de Próstata. Actas Urologicas Españolas 2009: 33(2), 113-126 Caso clínico 2 Tacto rectal no sospechoso ¿Que haría a continuación? Repetir PSA 5,8 ngr/dl ¿Que haría a continuación? Determinar relación PSALibre/PSATotal 16% ngr/dl ¿Que haría a continuación? Remitir al paciente al urólogo ¿Cómo interpretar los valores de PSA? Sobretratamiento de una enfermedad poco importante clínicamente PSA <4 ng/dl: 15-20% tienen cáncer 2,3% de todos es de grado alto 4 ng/dl Sensibilidad: 70- 80% Subtratamiento de enfermedad potencialmente importante clínicamente 4,1-9,9 ng/dl: Especificidad: 60- 70% VPP global: 30% • 4 -10 ng/ml: < 25% • >10 ng/ml.: 42 y 64% 65% a 75% no tiene cáncer de próstata no hay una concentración específica normal o anormal de PSA Thompson et al. NEJM 2004: 350; 2239–46. Smith DS. Cancer 1997; 80(9):1853–1856 Riesgo de cáncer de próstata según niveles de PSA PSA (ng/ml) 0-0,5 0,6-1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 Riesgo de cáncer(%) Riesgo Gleason ≥ 7(%) 6,6 10,1 17 23,9 26,9 0,8 1 2 4,6 6,7 El nivel de PSA es un parámetro continuo: A mayor valor mayor probabilidad de existencia de cáncer Heidenreich A, et al.Guía de la EAU sobre el cáncer de próstata. Parte I: cribado, diagnóstico y tratamiento del cáncer clínicamente localizado. Actas Urol Esp. 2011;35:501-14. Actuación según cifras de PSA PSA> 10 ng/ml (independientemente del resultado del tacto): • Siempre es patológico • Es obligado ofertar una biopsia PSA > 4 y < 10 ng/ml ( “zona gris”) con tacto no patológico: • Utilizar técnicas para mejorar la especificidad del PSA Aumento de la especificidad del PSA ACEPTADO Cociente PSA Libre/PSA total Cinética PSA: Velocidad del PSA (V-PSA) y tiempo de duplicación del PSA Densidad de PSA (ng/mL/cm3) o de la zona de transición INVESTIGACIÓN Intervalos de referencia específicos de la edad Nuevos biomarcadores (formas moleculares de PSA) • PSA complejo (cPSA, complexPSA) • proPSA (precursor isoforms of PSA) • PSA benigno (benign PSA) • PSA intacto (intact PSA) • PCA-3 • Antígeno precoz del cáncer (EPCA-2) • TMPRSS2-ERG A. Heidenreich (chairman), P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, T.H. van der Kwast, T. Wiegel, F. Zattoni. Guidliness on prostate cancer. EAU 2012 Relación PSA libre/total PSA Total Probabilidad de Cáncer % PSAL Probabilidad de Cáncer 0-0,5 ng/mL 0,6-1 ng/mL 1,1-7 ng/mL 2,1-3 ng/mL 3,1-4 ng/mL 4-10 ng/mL 6,6% 10,1% 17% 23,9% 26,9% 25-35% >10 ng/mL >50% …. …. …. …. …. 0-10% 10-15% 15-20% 20-25% >25% …. …. …. …. …. …. 56% 28% 20% 16% 8% …. PSA libre ayuda a ganar cierta especificidad, pero debe ser usado con precaución ya que numerosos factores pueden influenciar en la Relación PSAL/Total: inestabilidad del PSAL, características de la técnica empleada, temperatura ambiental, tamaño de la próstata Martínez-Piñeiro L,. Eur Urol 2000;37:289-296 Catalona W. JAMA. 1998;279(19):1542-7 Dong. J Urol 2008l;180(1):150-4 Valor predictivo de la Velocidad de aumento de PSA a largo plazo para el CaP Promedio de niveles de PSA en función de años antes del diagnóstico (CAP) o la última visita (sin CaP) N = 980 PSA (ng/mL) 15 Muertes CaP (n=20) PSA Vel> 0,35 ng /ml/ año: Aumento 5 veces el riesgo de CaP 15 o más años después 10 Vivos con CaP y muertos por otra causa (n=211) 5 No PCa (n=856) PSA Vel> 0,75 ng / ml / año: <5% de los hombres sin CaP 70% de los hombres con CaP 0 20 Tiempo (años) 15 10 5 Tiempo de Dx desde la última visita Areas represent 95% confidence intervals for PSA levels Carter et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1521-1527. Velocidad del PSA Un aumento mayor del 20% o de 0,75 ng / ml / año de debe ser considerado un signo de alerta Importancia del tiempo de duplicación del PSA total Incremento de ≥ 0.4 ng/mL/ año en PSA < 3 ng/ml , en al menos 3 determinaciones en 18 meses: riesgo de cáncer Velocidad PSA Puede ser de utilidad en pacientes con PSA < 4 ng/ml Utilidad en el seguimiento de individuos, que sometidos a una primera evaluación prostática no son diagnosticados de cáncer prostático La sensibilidad se incrementa en pacientes tratados con 5-ARI Estudios prospectivos no han demostrado que estas medidas puedan proporcionar información adicional en comparación con el PSA total Uso limitado en el diagnostico, debido a las variaciones entre las determinaciones del PSA, variabilidad de los valores del PSA. Vickers AJ. Tangen LH, Thompson IM- J. Nat Cancer Inst. 2011; 103:462-9 Shariat SF, Scardino PT.Can J Urol. 2008 ;15(6):4363-74 Thompson IM. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1128–33 Ramirez ML,et al. Eur Urol 2008 Aug;54(2):291-300. PSA-Edad Valores medios Grupo de edad Media PSA (ng/ml) <40 40-49 0,6 0,6 50-59 60-64 >70 0,8 1 1,7 Incremento medio anual 3,6% Gelpi-Méndez JA, et al. Actas Urol Esp, 2010; 34:669-676 (2006; n=63926) Northwestern University (1989-2001, n=36.000) Rangos de referencia específicos de PSA-edad Referencia Oesterling (1995) De Antoni (1996) Morgan (1996 Lein (1998) 40-49 2 2,3 2,1 1,75 50-59 3 3,8 3,6 2,27 60-69 4 5,6 4,3 3,48 70-79 5,5 6,9 5,8 4,26 La finalidad es mejorar la sensibilidad en el diagnóstico de CaP en varones < 60 años y la especificidad en > 60 años Existe una gran variabilidad en los puntos de corte de PSA para cada grupo de edad El aumento la especificidad que proporciona el PSA-edad en varones >60 años conlleva una pérdida en el diagnóstico de un 20-30% de CaP y del 60% en > 70 años Catalona WJ. 2000;56(2):255-260. PCA3 Marcador de ARNm no codificador específico de cáncer de próstata C3 Detectable en el sedimento de orina luego de un masaje prostático Mayor sensibilidad y especificidad Posible utilidad poblacional, pero impacto individual cuestionable La indicación actual del PCA3 seria determinar si un paciente necesita una nueva biopsia después de una biopsia negativa, pero su coste-efectividad todavía debe ser demostrado. El score PCA3 podría ser utilizado junto al PSA y otros factores de riesgo para decidir sobre todo una re-biopsia. Hasta ahora, ninguno de los biomarcadores se utiliza habitualmente para asesorar a pacientes concretos sobre la necesidad de practicar una biopsia de próstata para descartar un CaP A. Heidenreich (chairman), P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, T.H. van der Kwast, T. Wiegel, F. Zattoni. Guidliness on prostate cancer. EAU 2012 Caso clínico 2 El urólogo realiza biopsia transrectal ecodirigida : • Próstata de tamaño (25cc), con área hipoecoica que se extiende desde la línea media hacia ambos lóbulos Se realiza biopsia por sextantes incluyendo las zonas hipoecoicas: • Adenocarcinoma prostático Gleason 6 (3+3) afectando a dos cilindros de cada lóbulo prostático Caso clínico 3 Manuel de 74 años con una cardiopatía isquémica con afectación de dos vasos (doble By-pass DA y , 10 años antes). Diabético Tipos 2 (19 años de evolución) con retinopatía no proliferativa, en tratatmiento con insulina basal + metformina Comenta síntomas de HBP pero que no esta molesto por ellos y no quiere más tratamientos. Llega a la consulta solicitando un PSA ya que su amigo de partida le han diagnosticado de Cáncer de próstata al solicitarle un PSA ¿Que haría a continuación? Caso clínico 3 Explicar riesgos/beneficios del cribado Valorar la situación Basal y sus expectativas de vida Recomendar la no realización de la prueba No se recomienda la realización de un screenning de cáncer de próstata en varones mayores de 70 años o con esperanza de vida inferior a 10 Caso clínico 4 Juan de 55 años asintomático, acude a la consulta solicitando un PSA tiene antecedentes familiares de Ca de Próstata. ¿Que haría? Cáncer de próstata hereditario Una historial familiar de CaP no significa necesariamente que un hombre desarrolle cáncer Existe una susceptibilidad hereditaria, dominante con alta penetración que ocasiona el 5-10% de todos los CaP y hasta el 30-40% de aparición temprana. El CaP “hereditario” se diagnostica 6-7 años antes que el esporádico. RR menor en hijos que en hermanos de afectados Cáncer de próstata. Factores familiares y hereditarios 25% de los Casos de cáncer de próstata Familiar (20%): Hereditario genuino (5-9%): • Un familiar de 1º grado afectado Aumenta 2-3 veces el riesgo • ≥ 2 familiares de 1º G 5-11 veces más de reisgto • ≥ 3 familiares afectados (cualquier grado) ó en 3 generaciones en el mismo lado de la familia a cualquier edad ó • ≥ 2 familiares cercanos en el mismo lado de la familia diagnosticado de Ca. Próstata a una edad precoz (<55 años) Zeegers MP, et al. Cancer. 2003;97(8):1894-903 Johns LE, Houlston RS. BJU Int. 2003;91(9):789-94 Brandt A, Bermejo JL, Sundquist J, Hemminki K. Oncologist. 2009;14(12):1209-17 Carter BS, et al. J Urol. 1993 Sep;150(3):797-802. Caso clínico 4 ¿Que haría a continuación? Explicar riesgos/beneficios del cribado Recomendar la realización de la prueba por la mayor incidencia familiar El paciente una vez informado de los riesgos/beneficios del screening y de la mayor incidencia familiar, decide hacerse la determinación • PSA: 2,8 ng/ml • Exploración física: próstata levemente aumentada de tamaño, de superficie lisa, simétrica y consistencia elástica sin nódulos ¿Y si el paciente hubieses decidido no realizarse la prueba? Despistaje precoz poblacional La mayoría de las sociedades científicas e instituciones sanitarias no recomiendan un cribado universal en pacientes asintomáticos Se recomienda un cribado oportunista tras valorar el riesgo individual y sólo realizar si existe un riesgo elevado: • Varones mayores de 45 años con un antecedente familiar de 1º grado de CaP. • Varones mayores de 40 años con ≥2 antecedentes familiares de 1º grado de CaP. • Varones de raza negra mayores de 45 años Decisión compartida medico-pacientes tras recibir información detallada sobre ventajas e inconvenientes de realizarlo Dos preguntas clave permanecen abiertos: • ¿A qué edad debe empezar a la detección temprana? • ¿Cuál es el intervalo de detección de PSA y tacto rectal? ¿Cuál sería el intervalo para las pruebas de PSA y el tacto rectal? Van Leeuwen PJ , et al. Eur Urol. 2012;61(1):1716. Zhu X, et al.. Eur Urol. 2011;60(2):3306. Un intervalo de detección de 2 años reduce significativamente la incidencia de CaP avanzado, sin embargo, el intervalo de 2 años aumenta el riesgo general de ser diagnosticados de CaP de bajo riesg en comparación con un intervalo de 4 años en los hombres de 55-64 años años. Se recomienda algoritmos de detección individualizados Un intervalo de 4 años para el screening es demasiado largo: no hay diferencias en mortalidad global ni en mortalidad cáncer-específica entre los tumores diagnosticados en el espacio entre intervalos (intervals cancers) y los correspondientes del grupo control (HR: 1.12) Cuando repetiría la determinación de PSA American Cancer Society. 2012 EAU. 2012 PSA <2.5 ng/ml: someterse a otra prueba cada dos años. PSA ≤ 1 en varones de 40 años, repetir a los 8 años Para los hombres con un nivel de PSA ≥ 2.5 ng/ml repetir anualmente las pruebas. No se haría necesario realizar PSA en varones > 75 años y con PSA inicial ≤ 3 ng/ml Oficina Regional de Coordinación Oncológica. Dirección General de Hospitales. Servicio Madrileño de Salud. Consejería de Sanidad, Comunidad de Madrid Paciente que consulta en AP en relación al riesgo de CÁNCER de PRÓSTATA Más de 3 miembros de la familia de 1ª y/o 2ª Generación con CaP, o 2 ó más miembros, menores de 55 años > 70 años y/o expectativa de vida < a 10 años? NO SI No realizar pruebas. Informar SI NO NO ¿< 50 años? SI ¿Antecedentes familiares de CaP(1)? SI ¿La edad del paciente es 10 años menor que la del familiar con CaP de menor edad? NO Informar al paciente riesgos/beneficios NO ¿Desea despistaje? No realizar pruebas. Informar consulta cuando desee NO Iniciar despistaje al llegar a edad de referencia SI ¿TR patológico y/o PSA >10 ng/ml? SI ¿PSA > nivel ajustado a edad y PSAL < 23% ó aumento velocidad de PSA > 0.75ng/ml/año ? Reevaluación anual NO SI Remitir estudio Dx de Cáncer Caso clínico 5 Ántonio acaba de cumplir 50 años. Viene a la consulta remitido por su esposa y porque ha oído las recomendaciones de un urólogo en un informativo de la TVE, referentes a la necesidad de revisarse la próstata con el PSA a los 50. No presenta síntomas urinarios ¿Que haría? Caso clínico 4 Le preguntamos si tiene algún familiar de primer grado con antecedentes de CaP. • No existen antecedentes familiares de cáncer de próstata ¿Que haría a continuación? Explicar riesgos/beneficios del cribado Recomendar la NO realización de la prueba Pero el paciente desea hacerse la prueba ¿Que haría a continuación? Objetivos del escreening CaP Disminuir la mortalidad específica por cáncer de próstata y la global Mejora la el pronóstico de vida de los varones diagnosticados de cáncer de próstata Mejorar la calidad de vida de los varones con CaP PSA screening, detecta los cánceres de 5 a 10 años antes de que puedan ser detectados clínicamente Draisma G, et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:374-83 Ilic D, et al. BJU Int. 2011;107:882---91. Bases para el desarrollo de programas programas de screening o cribado diagnóstico (OMS) Que la enfermedad sea un problema de salud pública Que exista un método de tratamiento efectivo para la enfermedad localizada Que los métodos diagnósticos y terapéuticos sean accesibles Que exista una forma latente o un estadio sintomático precoz de la enfermedad Que la técnica de screening resulte efectiva Que los test de escreening sean aceptables por la población (simples y capaces de proporcionar información segura y comprensible) Que se conozca la historia natural de la enfermedad Que exista una estrategia para determinar qué pacientes deben ser tratados y cuáles no Que el costo sea aceptable Que exista un tratamiento efectivo y su implantación en los estadios precoces tenga un impacto favorable en el pronóstico 16,2% de Riesgo de CaP (2º varones) 2,79% de fallecer por CaP (4º) Puede predecir con 5- 10 años la aparición del CaP, pero no es específica Sensibilidad : 70- 80% Especificidad : 60- 70%, VPP: 30% HªNª lenta: 1/3 CaP indolentes en < 80 años, 2/3 en > 80 años Sobretratamiento por gran variabilidad en las decisiones en CA localizado Morbi/mortalidad postratamiento Supervivencia según extensión de la enfermedad en el diagnóstico El fundamento de los programas :reducir la morbilidad y/o mortalidad de ciertas enfermedades abordándolas en un momento en el que aún no se han desarrollado Wilson JM, Jungner YG. Bol Oficina Sanit Panam. 1968 Oct;65(4):281-393. limitaciones y beneficios del analisis del PSA como marcador tumoral Limitaciones No es diagnóstico, puede requerir investigaciones adicionales: biopsia transrectal ecodirigida Se eleva con otras condiciones distintas de cáncer Falsos positivos en cerca del 60-70% de los casos. Pueden provocar ansiedad innecesaria Falsos negativos (35%) pueden producir una falsa confianza. El 15% de los hombres con PSA normal Pueden tener cáncer, 2% de ellos de alto grado La detección precoz no siempre obtiene un beneficio en la supervivencia del cáncer de próstata El 50% de los CaP diagnosticados puede que no sean clínicamente problemáticos a lo largo de la vida del hombre No hay un nivel definido de corte para la biopsia No hay un intervalo definido entre cribados El rango de edad para el cual el test está validado está todavía bajo revisión Beneficios Detección del cáncer antes de los síntomas Detección del cáncer en una etapa precoz cuando el tratamiento puede curar o alargar la vida Tranquiliza si es normal Bailey SV; Brewster SF. Arch. Esp. Urol. 2011; 64 (5): 406-418 limitaciones y beneficios de la biopsia próstatica Beneficios Diagnóstico presintomático Identifica tejido canceroso y el grado del tumor Un resultado negativo pue-de relajar la ansiedad de un resultado de PSA elevado Limitaciones Complicaciones Falsos negativos: hasta el 20% de los tumores pueden perderse con la técnica de biopsia sextante aunque esta cifra está mejorando con la recomenda-ción de tomar más biopsias En ocasiones seguimientos largos con biopsias repetidas si el PSA permanece elevado. Esto conlleva ansiedad, y aun no hay un protocolo claro para manejar estas situaciones Efectos nocivos de detectar un cáncer de próstata clínicamente insignificante: • Psicológicamente • En términos de tratamientos posteriores potencialmente innecesarios • El impacto de esto en la cobertura por los seguros Bailey SV; Brewster SF. Arch. Esp. Urol. 2011; 64 (5): 406-418 Porcentaje por sesión de biopsia, con independencia del número de cilindros de biopsia Complicaciones % de biopsias Hematospermia 37,4 Hemorragia procedente de la uretra o vejiga urinaria (> 1 dia) Fiebre 14,5 0,8 Sepsis de origen urológico 0,3 Hemorragia rectal 2,2 Retencion urinaria 0,2 Prostatitis 1,0 Epididimitis 0,7 Moran BJ, et al. J Urol 2006:176(4 Pt 1):1376-81. Riesgos del screening Sobrediagnóstico en el ERSCP : 23 -42% • El riesgo de morir de cáncer de próstata se mantiene en 1/34, el riesgo de ser diagnosticado ha pasado de 1/11 a 1/64. Sobretratamiento Prostatectomía radical • Tasa de mortalidad operatoria de la prostatectomía radical es 0,5% (aumenta con la edad) • Tasa general de complicaciones es de 5% a 7%: • Lesión rectal (1-3%) • Fístula urinaria en 3% • Linfocele < 1% • Incontinencia urinaria (3-15%), severa < 1% • Disfunción eréctil (12-30%) Contractura del cuello vesical (0.5-10%) Afectación de la calidad de vida con tratamientos no quirurgicos Santana Z, eta al. Rev Mex Urol.2010; 70 :278-82 Estudios de Screening en cáncer de próstata Estudio PLCO (Andriole, et al) 2009/11 Estudio ERSPC (Schroder, et al) 2012 Estudio prospectivo, randomizado 76.693 hombres (55-74 años) Estudio prospectivo, randomizado 182.000 hombres (50-74 años ) 162.387 (55-69 años) aleatorizazados 10 centros en Norteamérica (1993-2011) 7 Países Europeos Cumplimiento: PSA 85%, TR 86% (40-52% y Respuesta al PSA 82% (al menos una vez), 41-46% en controles) media de 2.1 por sujeto Respuesta a biopsia 40,2% y 30,1% (7, 10ª) Respuesta a la biopsia 86% PSA anual / 6 años y TR anual 4 años vs PSA cada 4 años (cada 2 años en Suecia) cuidado habitual PSA en 52% de los controles al 6º año 17% de contaminación en rama española End-point principal: mortalidad cáncerEnd-point principal: mortalidad cáncerespecífica específica Otros: incidencia de cáncer, estadio y supervivencia Umbral para biopsia PSA >4ng/ml Umbral para la biopsia PSA >3ng/ml (4 en Italia y Finlandia) Objetivo de seguimiento 13 años. Mediana de seguimiento 11 años. Publicados los resultados a los 10 años (92% En 2012 publicados los resultados a 11 años de los participantes y 13 años (57%) Estudio PLCO (Andriole y cols.) 2012 Estudio ERSPC (Schroder y cols) 2012 Tasas de incidencia acumulada de CaP en los brazos de intervención y control fueron 108,4 y 97,1 por 10.000 personasaño, respectivamente, resultando en un aumento relativo del 12% en el grupo de intervención (RR = 1,12, IC 95% = 1,07 a 1,17) . 4250 CaP diagnosticados en grupo de screening (10,7% fallecieron por otras causas) vs 3815 en grupo control (9,9% fallecieron por otras causas) La mayoría de los tumores en ambas poblaciones, cribado y control, son estadio II La mayoría de los tumores en ambas poblaciones son Gleason combinado 5-6 en la biopsia Menos CaP alto grado en grupo de screening PSA (+) 16.2% (11.1-22.3% ). Falsos (-): 75.9% (13,308) biopsias (RAO, ITU 1/200) Reducción absoluta de la mortalidad de 0,10 muertes/1.000 per-año global , 1,07 muertes muertes/1.000 per-año en el grupo sometido a aleatorización La mayoría de los tumores en las poblaciones de cribado y control eran estadio I Gleason 2-6 en la mayoría de los tumores en grupo de cribado y controles Gleason ≥ 7. 27.8% screening VS 45.2% en controles Muy baja mortalidad por CaP que no difería El cribado redujo la mortalidad cáncersignificativamente entre los 2 grupos específica el 21%. (p=0,04) 2 de los 7 países Suecia y Holanda 13 años: tasas de mortalidad acumulada de CaP en los brazos de intervención y control fueron Para prevenir 1 muerte por CaP sería necesario 3,7 y 3,4 muertes por cada 10 000 personas-año, someter a cribado a 1055 varones y se tendrían respectivamente, resultando en una diferencia no que tratar 37 casos, examinados cada 1 a 4 años estadísticamente significativa entre los dos durante una década grupos (RR = 1,09, IC 95% = 0,87 a 1,36). No diferencia de muertes por otras causas Subestudios ERSPC: Rama española del ERSPC La rama española no ha reproducido los resultados a largo plazo del estudio principal No se observan diferencias en la mortalidad (global o cáncer-específica) después de 15 años de seguimiento. La mortalidad por CaP fue muy limitada (inferior al 1%). Los resultados apoyan el escaso rendimiento del screening del CaP en nuestro entorno. 2416 en grupo screening vs 1862 en controles Seguimiento: 13,3 años Djulbegovic M, et al. Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c4543. Metanálisis que agrupa un total de 387.286 varones, que recoge ERSPC y PLCO Conclusiones: • El screening no supone un impacto significativo ni en la mortalidad cáncer específica ni en la global • El screening se asocia a un incremento de diagnósticos del 46%, principalmente en estadios más precoces, y no tiene impacto en estadios intermedios ni en los avanzados, conduciendo a un sobrediagnóstico entre el 29% y 56% • El incremento en el diagnóstico no se traslada a un descenso en la • mortalidad; • No se encuentran diferencias entre grupos de edad Novedades en screening Van Leeuwen PJ, et al.. Eur J Cancer. 2010;46(2):377-83 Roobol MJ, et al. Eur Urol. 2009 Oct;56(4):584-91. Shteynshlyuger A, Andriole GL.. J Urol. 2011 Mar;185(3):828-32 Hugosson J, et al.. Lancet Oncol 2010;11:725-32. Sandblom G, et al. BMJ. 2011 Mar 31;342:d1539. doi: 10.1136/bmj.d1539. Subestudio ERSPC (section Rotterdam). El screening produce una reducción relativa de las metástasis por CaP del 53% y del 37% de la mortalidad después de 8.5 años de observación. Un análisis posterior del ERSPC ajustado por adherencia al screening (no acudir) y por contaminación en el brazo control demostró que la reducción de la mortalidad por cáncer pudiera ser del 31% y no del 20% (HR: 0.69 El coste por el screening y por tratamiento para prevenir 1 muerte por cáncer de próstata fue de 5.227.306 dólares sobre la base de los resultados de Europa y extrapolado a los Estados Unidos. Rama sueca de ERSPC (mayor seguimiento, 14 años). 50-64 años Reducción de la mortalidad del 44% en grupo screening (20.000) Para prevenir 1 muerte: 293 cribados y tratar 12 casos No diferencias en mortalidad por todas las causas Norrköping, Sweden . Tras 20 años de seguimiento la tasa de mortalidad por CaP no fue significativamente diferente entre los hombres en el grupo de cribado y los del control de grupo Screening for Prostate Cancer: A Review of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force Chou R, Croswell JM, Dana T, et al. Ann Intern Med. 2011 6;155(11):762-71. Grado de la Recomendación del screening poblacional: D "certeza moderada o alta que el servicio no tiene ningún beneficio neto, o que los daños superan los beneficios". El screening se asocia a una detección de más casos de CaP pero con una pequeña o ninguna reducción de la mortalidad cáncer de próstataespecífico después de 10 años e importantes daños relacionados con resultados falsos positivos, posterior evaluación y terapia, incluyendo sobrediagnóstico y sobretratamiento" . Recomendación Año de publicación Decisión compartida entre medico y paciente Tipo de cribado Sociedad Europea de Urología Sociedad American de Urología Sociedad Americana del cáncer U.S. Preventive Services Task Force 2012 2009 2010 2011 Si Si Si Si (cuando el paciente solicita el screening) Oportunista Ofrecer en asintomáticos Ofrecer en asintomáticos No indicado (D) 40 (basal y actuar en función de estos niveles) 40 50 No aplicable 40 40-45 No aplicable 75 años con PSA ≤ 3 ng/ml Expectativa de vida < 10 años Expectativa de vida < 10 años No aplicable PSA, TR PSA, TR (opcional) No aplicable Edad de inicio del screening Riesgo medio Alto riesgo (negros afroamericanos y/o familiares 1º grado con CaP) Abandonar Screening Prueba de despistaje Frecuencia del screening Según PSA: cada 8 años si Anual (posiblemente con PSA ≤ 1ng/ml menos frecuencia a los hombres a los 40 años) Anual (cada dos años, cuando PSA <2.5 ng/ml) No aplicable Criterios para realizar biopsia TR sospechoso Edad, antecedentes PSA ≥ 4.0 ng/ml, TR PSA Total ( ≥ 3 ng/ml para familiares, raza o grupo sospechoso; varones jóvenes), PSA étnico, los hallazgos en el individualizar evaluación libre, ACP3, los anteriores TR, PSA total, PSA libre, ción, si resultados de la biopsia, l velocidad de PSA, la PSA is 2.5-4.0 ng/ml densidad de PSA, los anteriores resultados de la biopsia, las enfermedades coexistentes No aplicable Zhu X. Risk-based prostate cancer screening. Eur Urol. 2012 Apr;61(4):652-61. Hoffman RM. N Engl J Med 2011; 365:2013-2019 PAAPS (2011) • No existe evidencia científica suficiente para recomendar el cribado sistemático del CaP en las personas asintomáticas. • Los pacientes que soliciten el cribado deben ser informados correctamente acerca de los beneficios y riesgos del mismo y del tratamiento. • La población de riesgo medio no se le debería recomendar el cribado con PSA (evidencia moderada, recomendación débil en contra). Considerando riesgo medio a hombres mayores de 50 años, asintomáticos, de raza caucásica y sin antecedentes familiares El cribado con PSA no tiene un impacto significativoSobre la mortalidad por cáncer de próstata (calidad de evidencia moderada) Sobre la mortalidad global (calidad de evidencia moderada) Aunque ayuda a diagnosticar más cánceres de próstata en un estadio menos avanzado (calidad de evidencia alta) Tiene unos efectos adversos de sobrediagnóstico y sobretratamiento no cuantificados de manera precisa (calidad de evidencia baja) Marzo-Castillejo M. Form Med Contin Aten Prim.2012; 19 :203-5 Marzo-Castillejo M, et al.. Aten Primaria. 2012. doi:10.1016/j.aprim.2012.02.005 Screnning basado en riesgo individual Debería ofrecerse una detección precoz (cribado oportunista), tras la realización de una valoración individualizada del riesgo de desarrollar el cáncer en función de variables Variables importantes: la edad, la comorbilidad, el volumen de la próstata, los antecedentes familiares, origen étnico, y el resultado de una biopsia anterior Podría realizarse la detección precoz en los varones de más de 50 años con factores de riesgo: • Familiares: ≥ 3 miembros de la familia de 1ª y/o 2ª Generación con CaP, ó 2 ó más miembros, menores de 55 años • Raza negra afroamericana • Resultados anteriores dudosos en las pruebas de detección precoz Zhu X, et al. Eur Urol. 2012 Apr;61(4):652-61. ¿Qué hacer con los varones asintomáticos entre los 50 y los 69 años? Informar y compartir con el paciente las decisiones sobre el diagnóstico precoz del CaP http://www.camfic.cat/CAMFiC/Seccions/DocumentsCAMFiC/Arxius/Documents_Cast.aspx