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Losartán no es superior a captopril para la prevención de la morbilidad y
mortalidad en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio
de alto riesgo.
Dickstein K, Kjekshus J and the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL
Study Group.
Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute
myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial
Lancet 2002; 360: 752–60.
.
Objetivo: Comparar el efecto sobre la morbilidad y mortalidad del antagonista de los
receptores de la angiotensina II (ARA-II) losartán frente a captopril, en pacientes con
infarto agudo de miocardio (IAM) reciente con síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca
(IC), disfunción ventricular izquierda o infarto anterior extenso.
Diseño: Ensayo clínico aleatorizado doble ciego.
Emplazamiento: 329 centros pertenecientes a siete países del Centro y Norte de Europa.
Población de estudio: 5477 pacientes (29 % mujeres) de edad igual o mayor a 50 años
(media 67,4 +/- 9,8) con un IAM reciente (10 días previos) considerado de alto riesgo (con
IC, disfunción ventricular con FE < 0,35, IAM anterior). El 36 % del total eran hipertensos,
17 % diabéticos, la mitad tenían cardiopatía isquémica previamente conocida y el 18 %
infarto antiguo. No se incluyeron pacientes que estuvieran recibiendo IECAS o ARA-II ni
aquellos con hipotensión (TAS < 100 mmHg) o arritmias graves con compromiso
hemodinámico.
Intervención: Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos, uno de
ellos (n= 2744) recibió losartán comenzando con dosis bajas (12,5 mg/día) hasta alcanzar
50 mg/día. El otro grupo (n =2733) recibió captopril (desde 12,5 mg/8 h hasta 50 mg/ 8h),
en ambos además del tratamiento convencional del IAM (trombolíticos, aspirina,
betabloqueantes…) y eventualmente para la IC (diuréticos, vasodilatadores).
Medición del resultado: El objetivo primario del estudio fue la mortalidad por cualquier
causa. La combinación de muerte súbita o resucitación fue un objetivo secundario y el
reinfarto un objetivo terciario. Se construyeron las curvas de supervivencia acumulada
según el método de Kaplan-Meier. El ensayo fue valorado mediante análisis por intención
de tratar. Se valoraron posibles diferencias entre ambos grupos respecto a la frecuencia de
episodios, los países y las distintas variables demográficas y clínicas, mediante modelo de
regresión de Cox.
Resultados principales: Se produjeron 499 muertes (18 %) en el grupo losartán y 445 (16
%) en el grupo captopril, durante un seguimiento medio de 2,7 años. La diferencia de la
mortalidad fue favorable a captopril (RR 1,13; IC 95% 0,99-1,28, p = 0,07). Para el resto
de objetivos los resultados fueron: muerte súbita o resucitación 239 (9%) vs. 203 (7%)
1,19 (0·98–1·43), p=0·07, reinfarto fatal o no fatal 384 (14%) vs. 379 (14%), 1·03 (0·89–
1·18), p=0·72 y hospitalización por cualquier causa 1806 (66%) vs. 1774 (65%), 1·03
(0·97–1·10), p=0·37, todo ello para losartán y captopril respectivamente. Losartán fue
significativamente mejor tolerado que captopril, siendo menor el número de pacientes que
interrumpió el tratamiento (458 [17%] vs 624 [23%], 0·70 [0·62–0·79], p<0·0001).
Conclusión: A pesar de que los resultados no alcanzan una diferencia significativa a favor
de captopril, los IECAS siguen siendo el tratamiento de elección en pacientes con IAM de
alto riesgo (IC, disfunción ventricular o IAM extenso). Losartán no debe ser recomendado
de forma general en estos pacientes. Sin embargo, fue mejor tolerado que captopril. Aunque
el papel de los ARA-II en pacientes intolerantes a IECAS en este contexto clínico no está
aún aclarado, puede ser considerada como una indicación aceptable en esos pacientes.
COMENTARIO:
Los ARA-II son generalmente considerados los sustitutos naturales de los IECAS en la IC
cuando existe intolerancia (por ejemplo a causa de la tos). Este hecho se basa, además de en
el conocimiento de los mecanismos de acción de ambos fármacos, en los resultados del
estudio ELITE-II (1) que fue diseñado bajo la hipótesis de que losartán podía ser superior al
IECA captopril en pacientes mayores de 65 años con IC sistólica, para prevenir la
mortalidad por cualquier causa y la muerte súbita. Sin embargo, no se observaron
diferencias significativas a favor de ninguno de los dos tratamientos, aunque los intervalos
de confianza (demasiado amplios) tampoco permiten inferir que ambos fármacos sean
equivalentes o similares en este contexto. Posteriormente, entre los resultados del estudio
Val-HeFT se ha observando un beneficio importante con valsartán a dosis altas en los
pacientes que no recibían IECAS, aunque el número de este subgrupo fue muy pequeño (7
% del total) (2)
La capacidad de modular o inhibir el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) de
los ARA-II es teóricamente más eficaz y completa que la de los IECAS, ya que actúan a un
nivel más distal, impidiendo la unión de la angiotensina-II con su receptor AT-1, de modo
que se evitan así sus importantes efectos negativos (vasoconstricción, síntesis de
aldosterona y acciones estimulantes del crecimiento celular), y todo ello de forma no
dependiente de la enzima conversora de la angiotensina, lo que podría considerarse una
ventaja.
Los IECAS actúan, como es conocido, a un nivel distinto, inhibiendo la ECA y evitando
así el paso de angiotensina-I a angiotensina-II dependiente de esta vía enzimática y
paralelamente, aumentando los niveles de bradicinina (un péptido endógeno con potente
acción vasodilatadora) cuyo acúmulo es a la vez el responsable del efecto adverso más
común de estos fármacos, la tos. No se conoce aún en qué medida los efectos beneficiosos
de los IECAS en la IC y en el paciente post-infarto, previniendo y retrasando el remodelado
cardíaco (un fenómeno estructural donde predomina la fibrosis, la proliferación y el
crecimiento celular), son a través de la modulación del eje SRAA, a través del estímulo de
sistemas vasodilatadores (cininas) o de ambos (2).
El estudio OPTIMAAL ha comparado losartán frente a captopril a dosis idénticas a las
utilizadas en el ELITE-II (50 mg/día frente a 50 mg/8h) en un escenario clínico donde los
IECAS han mostrado inequívocos beneficios en ensayos clínicos amplios (estudios SAVE,
SOLVD, AIRE, TRACE, etc.) y en meta-análisis (3): la IC clínica o la disfunción
ventricular izquierda asintomática tras un IAM (otros criterios de inclusión del estudio
como IAM anterior extenso o reinfarto sugieren también alta probabilidad de disfunción
sistólica). Los resultados han sido desalentadores para el ARA-II, que se ha visto igualado
o superado por el IECA (en el objetivo principal -mortalidad total- muy cerca de la
significación estadística). Unicamente, la mejor tolerancia (sobre todo en relación a la tos)
y una menor tasa de abandonos favorecen al ARA-II.
Muchos autores han sugerido que, con bastante probabilidad, una selección inapropiada de
la dosis de losartán (50 mg/día) tiene bastante peso en los pobres resultados observados en
este ensayo (2). Otros ensayos recientes, aunque en un contexto clínico diferente (estudio
RENAAL en nefropatía diabética, estudio LIFE en HTA con hipertrofia ventricular) han
utilizado dosis más altas de losartán (100 mg/día) con mejores resultados clínicos.
Otros estudios en marcha, como el VALIANT (valsartán) o el CHARM (candesartán) en
diferentes escenarios clínicos (IC clínica, disfunción ventricular post-infarto, IC con
función sistólica conservada) y con distintos diseños (IECA frente a ARA-II, IECA más
ARA-II, ARA-II solo en pacientes intolerantes a IECA, etc.) posiblemente van a responder
en breve plazo a algunos de los interrogantes que se nos plantean actualmente.
BIBLIOGRAFIA:
1)
Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with
symptomatic heart failure: randomised trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE-II. Lancet 2000;
355: 1582–87.
2)
Komajda M. Are angiotensin II recptor blockers indicated in chronic heart failure? Heart 2002; 87: 1-2.
3)
Flather M, Yusuf S, Kober L. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure of left-ventricular
dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575-81.