Download El antagonista de los receptores de la angiotensina II valsartán

El antagonista de los receptores de la angiotensina II valsartán, añadido al
tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca, no mejora la mortalidad
total, pero reduce las hospitalizaciones, mejora los síntomas clínicos y la
calidad de vida.
Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators (Val-HeFT). A
randomised trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N
Engl J Med 2001; 345: 1667-75.
Objetivo: Valorar el efecto a largo plazo de un antagonista de los receptores de la
angiotensina II (ARA-II) valsartan, sobre la mortalidad, morbilidad y calidad de vida de los
pacientes, cuando se añade al tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca (IC) crónica.
Diseño: Ensayo clínico aleatorio y doble ciego, controlado con placebo, 27 meses de
seguimiento.
Emplazamiento: 300 centros en un total de 16 países de todos los continentes excepto Asia.
Población de estudio: Un total de 5.010 pacientes con IC crónica estable, de edad > 18 años,
que presentaban una clase funcional NYHA II-IV (el 98% en CF II y III) con fracción de
eyección del ventrículo izquierdo < 40 %. La edad media fue de 62,6 años (+/- 11,1) y el 80
% eran varones. El 57 % tenían IC de etiología isquémica, el 31 % idiopática (miocardiopatía
dilatada) y el 6,1 % etiología hipertensiva.
Intervención: Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos para recibir
valsartan (dosis titulada desde 40 mg/12 horas hasta un máximo de 160 mg/12h), además del
tratamiento de base de la IC. La mayoría de los pacientes recibían IECAS (93%), diuréticos
(86%), digoxina (67%) y una proporción menor betabloqueantes (35 %).
Medición del resultado: Los objetivos primarios fueron mortalidad total y un objetivo
combinado de mortalidad y morbilidad, definido como la incidencia de parada cardíaca con
resucitación, hospitalización por IC, o necesidad de tratamiento inotrópico intravenoso o
terapia vasodilatadora durante al menos 4 horas. La calidad de vida (medida en un subgrupo
de pacientes) fue valorada mediante el protocolo del Minessota living with heart failure
(Cuestionario EuroQol).
Resultados: La mortalidad total fue similar en ambos grupos (495 fallecimientos en el grupo
valsartan y 484 en el placebo, p = 0,8). Sin embargo, la incidencia del objetivo combinado
primario fue un 13,2 % menor en el grupo valsartán (IC 95%: 0,79-0,96, p= 0.009), debido
sobre todo a una reducción de las hospitalizaciones por empeoramiento de la insuficiencia
cardíaca: 455 (18,2 %) en el grupo placebo frente a 346 (13,8%) en el grupo valsartán (p<
0,001). El tratamiento con valsartan mejoró también la sintomatología clínica, la clase
funcional NYHA, la fracción de eyección y la calidad de vida en relación al placebo (p <
0,01).
En un análisis post-hoc del objetivo primario combinado mortalidad-morbilidad en subgrupos
definidos al comienzo del estudio, respecto al tratamiento con IECAS, betabloqueantes o
ambos, se observó que valsartán tuvo un efecto desfavorable en el subgrupo de pacientes que
recibían betabloqueantes.
Conclusiones: Valsartán, añadido al tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca, no
mejora la mortalidad total, pero sí el objetivo combinado primario de mortalidad y
morbilidad, sobre todo a expensas de una reducción de las
hospitalizaciones por IC.
Adicionalmente, mejora los síntomas clínicos, la fracción de eyección y la calidad de vida.
Los pacientes que reciben también betabloqueantes muestran una tendencia desfavorable al
añadir el ARA-II, lo que debe ser evaluado en próximos estudios.
COMENTARIO:
A pesar de los inequívocos efectos beneficiosos sobre la supervivencia a largo plazo de los
pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) de los inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (IECA), bloqueantes betaadrenérgicos (BB) y la espironolactona, la IC sigue
siendo la principal causa de hospitalización en pacientes de 65 años ó más, presentan una alta
tasa de mortalidad y produce un gran impacto sobre la calidad de vida. Además del objetivo
de reducción de la mortalidad total, cada vez se considera más la disminución de los
reingresos hospitalarios en el paciente con IC crónica, lo que traduce una mayor estabilidad
del síndrome y un ahorro en los elevados costes sanitarios que la IC conlleva.
En el presente estudio se evalúa la hipótesis de que un mayor grado de bloqueo
neurohormonal, mediante la adición de un antagonista de la angiotensina (valsartan) al
tratamiento convencional de la IC aportaría un mayor beneficio clínico.
La angiotensina II es una sustancia con una potente acción vasoconstrictora, sobre todo a
través de la estimulación de los receptores AT1. Estimula la proliferación celular, la fibrosis,
la apoptosis miocárdica y el remodelado. También produce una activación de otros sistemas
neurohormonales, como el sistema adrenérgico, así como la aldosterona y la endotelina. Los
antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) inhiben la angiotensina II de
forma más completa que los IECA, sin elevar los niveles de bradicinina, que es la responsable
de algunos de los efectos adversos de los IECA como la tos o el angioedema. Los pacientes
que siguen tratamiento con IECA, al cabo de cierto tiempo presentan niveles plasmáticos
activados de angiotensina II y aldosterona (lo que se conoce como fenómeno de escape), lo
que puede ser inhibido mediante la combinación con ARA-II.
Hasta ahora, el papel de los ARA-II en el tratamiento de la IC se sitúa como una alternativa a
los IECAS cuando estos no son bien tolerados, sobre todo en relación con la tos. Sin embargo,
no había sido aún evaluada la hipótesis de que el tratamiento combinado IECA más ARA-II
pudiera ofrecer una beneficio adicional sobre la morbimortalidad, basado en un mayor
bloqueo neurohormonal.
El estudio ELITE II (1), que comparó losartan frente a captopril (además del tratamiento
convencional) en pacientes mayores de 65 años con IC por disfunción sistólica, para valorar
su efecto sobre la mortalidad, no mostró diferencias significativas entre ambos fármacos. Sin
embargo, dicho estudio no permite concluir que losartán y captopril tengan efectos similares
sobre la mortalidad, ya que los intervalos de confianza fueron demasiado amplios. El losartán
fue mejor tolerado sobre todo en relación a una menor incidencia de tos. En consecuencia, un
ARA II es, a la vista de estos datos, la mejor elección posible para los pacientes que no
toleran IECAS. No se ha comprobado que los ARA II produzcan una menor afectación de la
función renal o menos hipotensión que los IECAS, por lo que la ventaja en cuanto a la
tolerancia debe centrarse sobre todo en la tos.
En pacientes con insuficiencia renal establecida (creatinina > 2,5 mg/dl) y/o hiperpotasemia
(K+ > 5,5 meq/L), situaciones que contraindican el uso de cualquiera de los dos fármacos
(ARA-II ó IECA), es necesario recurrir a la asociación nitratos-hidralacina, basados en el
primer estudio de la administración de veteranos (2)
El estudio Val-HeFT revisado en este artículo, pone de manifiesto cómo la combinación de
ambos (IECA + valsartán, además del tratamiento con diuréticos y digoxina) es capaz de
proporcionar un beneficio clínico añadido en términos de morbilidad (reingresos, síntomas
clínicos, clase funcional, función ventricular izquierda, etc.) y de calidad de vida. Sin
embargo los datos sobre la mortalidad total no mostraron diferencias significativas. El otro
objetivo primario del estudio, un objetivo combinado de morbilidad y mortalidad, ofreció una
mejoría discreta pero significativa (13 %) sobre todo a expensas de una reducción de la
necesidad de hospitalización por empeoramiento o progresión de la IC.
Un hecho relevante observado en este estudio es que los pacientes que recibían tratamiento
con betabloqueantes, no sólo no observaron mejoría en el objetivo primario combinado
mortalidad-morbilidad, sino que la tendencia fue desfavorable en el análisis de subgrupos.
Debe recordarse que la gran mayoría de pacientes recibían IECAS (> 90 %).
Esto sugiere que el alto grado de bloqueo neurohormonal con esta múltiple combinación
(betabloqueante, IECA y ARA-II) pudiera ser excesivo para los pacientes con IC crónica y
ofrecer resultados adversos.
De forma práctica, puede ser razonable extraer de este estudio una consecuencia adicional,
sobre todo teniendo presente la escasa implantación que hasta este momento tienen los
betabloqueantes en el tratamiento de la IC crónica en la práctica clínica. Los antagonistas de
los receptores de la angiotensina II, además de su indicación como sustitutos de los IECA en
los pacientes que no los toleren, pueden estar indicados en asociación a éstos en todos
aquellos pacientes que por diferentes motivos no reciban betabloqueantes.
BIBLIOGRAFIA
1) Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al., on behalf of the ELITE II Investigators. Effect of losartan
compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trialthe Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7.
2)
Cohn JN, Archibald DG, Phil M et al. Effec of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure.
Results of veterans administration cooperation study. N Engl J Med 1996; 314: 1547-52.