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Portada Urologÿÿa
jueves, 14 de febrero de 2008 10:17:35
Contenido
EDITORIAL
¿Qué viene después de Cartagena?
Juan Fernando Uribe A. ................................................................................................... 5
COLUMNA DE OPINIÓN
Presidente saliente: Evaluación del Congreso “Bodas de oro”
en Cartagena
Pablo Gómez Cusnir ......................................................................................................... 7
Volumen XVI
COLUMNA GREMIAL
Tres actores que no se entienden
Jesús De los Ríos Osorio ................................................................................................. 11
Diciembre 2007
Publicación
de la Sociedad
Colombiana
de Urología
ARTÍCULOS
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular
o síndrome doloroso?
Jeannette Potts y Richard E. Payne ............................................................................... 15
Hipospadias: Enfoque molecular y endocrinológico
Víctor Hugo Figueroa y cols. ................................................................................ 2 7
Cáncer de Próstata. ¿Qué es el antígeno prostático específico?
Juan Fernando Uribe Arcila ............................................................................................ 3 7
Uteroscopia flexible
Carlos Alberto Uribe Trujillo .......................................................................................... 4 7
Recomendaciones de la Sociedad Latino Americana para el Estudio
del Hombre Maduro (LASSAM) para la Prevención, Diagnóstico,
Tratamiento y Monitoreo de la Andropausia o Hipogonadismo
de Inicio Tardío.
Carlos Martínez Perez y cols. ......................................................................................... 5 5
Nuevas tendencias en el manejo de la vejiga hiperactiva en pacientes
pediátricos
Silvia Riveros García, Jaime Perez Niño ........................................................................ 7 1
Inmunoterapia para el cáncer de próstata. ¿Cuál es la última frontera?
Alfrendo Mendoza Luna ................................................................................................. 7 5
Prostatectomía radical intrafascial abierta:
Descripción de la técnica empleada en el Hospital Militar Central
Luis Alejandro Dallos Osorio y cols. ..................................................................... 8 9
Prostatectomia radical intrafascial laparoscópica:
Análisis de los primeros 104 casos
José Luis Gaona y cols. ........................................................................................ 9 3
Biopsia de ganglio linfático centinela en cáncer de pene
con enfermedad clínicamente negativa
M. Duque y cols. .............................................................................................. 101
REPORTE DE CASOS
Tumor carcinoide primario de testículo
Mauricio Plata y Jaime Ossa ....................................................................................... 107
NORMAS .................................................................................................................. 111
Sociedad Colombiana de Urología y Revista “Urología Colombiana”
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Gente Nueva Editorial
Bogotá, D.C.
2007
Sociedad Colombiana de Urología
Junta Directiva Nacional
2007-2009
Presidente:
Vicepresidente:
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Tesorero:
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Director Capítulo I:
Director Capítulo II:
Director Capítulo III:
Director Capítulo IV:
Director Capítulo V:
Director Capítulo VI:
Director Capítulo VII:
Director Capítulo VIII:
Director Capítulo IX:
Director Capítulo X:
Dr.
Dr.
Dr.
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Dr.
Dr.
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Dr.
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Jorge Carbonell González
Jaime Francisco Pérez Niño
Mauricio Plata Salazar
Eduardo Llinás Lemus
Manuel Marrugo Grice
Andrés Esparza Santos
Juan Guillermo Cataño Cataño- Bogotá
Guillermo Sarmiento Sarmiento - Bucaramanga
Eugenio Díaz Granados - Santa Marta
Luis Fernando Ramírez Velásquez - Medellín
Enrique Usubillaga Moscoso - Cali
Jorge Pardo Trujillo - Manizales
Federico Bencardino Carpio - Cúcuta
Mario Bonnet Arciniégas - Ibagué
Guillermo García Tuñón - Sincelejo
Iván Arenas Suárez - Valledupar
Comités
Comité de Ética:
Comité de Reforma de Estatutos:
Comité de Credenciales:
Dr. Pablo Gómez Cusnir (Coordinador)
Dr. Abel Marulanda Mejía
Dr. Adolfo Serrano Acevedo
Dra. Soledad De Los Ríos Osorio
Dr. Marco Aurelio Nossa Mendoza
Dr. Jesús De Los Ríos Osorio
Dr. Gustavo Malo Rodríguez
Dr. Alfonso Latiff Conde
Dr. Armando López López
Dr. Alonso Acuña Cañas
Dr. Luis Alberto Blanco Rubio
Dr. Felipe Gómez Jaramillo
Dr. Carlos A. Latorre Domínguez
Dr. Antonio Velilla Perdomo
Dra. Soledad De Los Ríos Osorio
Dr. Manuel Díaz Caro
Dr. Fernando Guzmán Chaves
Directores de Secciones
Sección de Docencia: Dr. Hernán Alonso Aponte Varón
Sección de Oncología Urológica: Dr. Armando Juliao Senior
Sección de Urología Pediátrica: Dr. Camilo Orjuela Rodríguez
Sección de Uroneurología y Urodinamia: Dra. Myriam Lili Ceballos Posada
Sección de Litiasis, Endourología y
Laparoscopia: Dr. Federico Escobar Jaramillo
Sección de Imágenes Diagnósticas y
Nuevas Tecnologías: Dr. Luis Eduardo Cavelier Castro
Sección de Sexualidad y Reproducción: Dr. José Miguel Silva Herrera
Sección de Guías e Investigación Clínica: Dr. Dieter Axel Traub Castillo
Sección de Informática, Telemedicina
y Comunicaciones: Dr. Mauricio Moreno Jiménez
Sección de Cultura e Historia: Dr. Manuel Díaz Caro
Comisiones
Comisión de Salud Pública:
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Dr.
Andrés Gómez Tavera (Coordinador)
César Andrade Serrano
Fernando Valero Cely
Yezid Samacá Rodríguez
Ignacio Alvira Iriarte
Miguel Acuña Vesga
Mauricio Cifuentes Barreto
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Gabriel Salazar Jácome
Fernando Guzmán Chaves
Comisión de Plan de Desarrollo Gremial: Dr. Luis Fernando Zapata Madrid
Dr. Luis Javier Aluma Sánchez
Dr. Jaime Andrés Cajigas Plata
Revista “Urología Colombiana”
Fundada en 1986 por Dr. José Armando López
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Editor Asociado:
Comité Editorial:
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Asesor Experto del Comité Editorial:
Dr. Juan Fernando Uribe Arcila
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Dra. Lili Ceballos Posada
Dr. Federico Escobar Jaramillo
Dr. Luis Eduardo Cavelier Castro
Dr. José Miguel Silva Herrera
Dr. Dieter Axel Traub
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Dr. Ernesto L. Ravelo C.
Directores Anteriores
Dr. José Armando López López
1986 – 1989
Dr. Jesús De Los Ríos Osorio
Dr. Jaime Díaz Berrocal (QEPD)
1990 – 1996
1997 – 1999
Dr. José Miguel Silva Herrera
Dr. Pablo Gómez Cusnir
2000 – 2001
2002 – 2005
Editorial
¿Qué viene después de Cartagena?
Juan Fernando Uribe Arcila
Director Revista Urología Colombiana
Luego de los éxitos cosechados en el congreso de
Cartagena que aun resuenan
en el ambiente nacional y que
lo harán por un tiempo más,
ha comenzado el período de
una nueva junta directiva que
se estrena en todos aquellos
temas que competen a la sociedad de urólogos
y de la que, es apenas lógico, deseamos conocer la hoja de ruta que le han trazado en su
calidad de administradores plenipotenciarios.
En diferentes oportunidades públicas y
privadas los miembros de esta nueva junta,
en especial a través del presidente Dr. Jorge
Carbonell y del secretario ejecutivo Dr.
Mauricio Plata han manifestado la intención
prioritaria de su período de alcanzar la indexación internacional de la revista «Urología
Colombiana» como plan bandera de esta administración, así como conseguir la certificación de calidad fue el objetivo mayor de la
junta anterior.
Como director actual de la revista es necesario expresar un punto de vista público
sobre una intención de tal magnitud y trascendencia.
Lo primero que debería decirse puede sonar a una verdad de Perogrullo: Una revista
indexada es el producto del estado de madurez de la sociedad, no de los deseos de la junta directiva.
Quiero decir que cumplidos todos los requisitos legales y administrativos para ser
indexado, ofrecidos todos los recursos, lograr
ese elevado estado y sobretodo mantenerlo
es un producto exclusivo del estado académico de la sociedad. Una revista en una sociedad médica tan solo refleja la cantidad y
la calidad de la producción académica que
se genere al interior de la misma.
Es decir que si comparamos a modo de
ejemplo la iniciativa de indexar una revista
con la de promover un país al mundo desarrollado, progresar es un producto de su buen
clima interno, de su industria, de su comercio y no una simple declaración o intención
de sus gobernantes, en este caso, la revista se
indexará y permanecerá en ese estado si los
socios desde Riohacha hasta los Llanos Orientales se deciden a escribir artículos de calidad, a producir investigación, a revisar temas en profundidad, a mejorar la bibliografía anexa, a exprimirse académicamente y
usan realmente la revista para plasmar esta
creatividad urológica.
Me entusiasma la posibilidad de tener una
revista indexada. Es un momento, incluso
geográfico e histórico apropiado para tener
una revista que atraiga los autores de esta
zona de América puesto que países vecinos
como Perú, Ecuador, Bolivia y Panamá no
tienen revistas urológicas y están ávidos de
los espacios apropiados para publicar.
Pero la mayor responsabilidad no es de
los demás países, no puede serlo, es exclusivamente para nosotros los socios de la sociedad. Sin duda la junta ha seleccionado con
tino su objetivo primario puesto que los
subproductos de una iniciativa académica tan
importante son variados y a largo plazo. Entre
otros veo las siguientes posibilidades expeditas:
1- Investigar más en urología y publicar los
resultados.
2- Hacer revisiones de temas puntuales con
alta calidad.
3- Conocer el comportamiento de patologías
urológicas en el país y publicar los resultados.
4- Darle espacio a grupos de trabajo públicos y privado o IPS urológicas que publiquen sus estadísticas.
5- Las residencias tendrán igualmente su
mejor espacio para publicar su trabajo y
establecer diferenciadores.
6- El PCAU tendrá una herramienta adicional de otorgar puntos.
7- Ser atractivos internacionalmente para
publicar en la revista como lo son hoy por
ejemplo los Españoles.
¿Cuál es la diferencia con la situación
anterior? Respuesta: Que este despliegue de
creatividad, este notable trabajo urológico
tendrá visibilidad. ¿De qué tamaño?. Pues de
alcance mundial.
Esa es la responsabilidad que nos espera
estimados socios urólogos. Buen futuro le espera a la sociedad cuando sus metas se ensanchan y bien venido sea siempre el trabajo
de una junta directiva que deja huella.
El presidente saliente
(Evaluación del Congreso “Bodas de Oro” Cartagena)
COLUMNA DE OPINIÓN
presidente
saliente
urol.colomb. Vol. XVI,ElNo.
3: pp 7-9,
2007
Pablo Gómez Cusnir
(Expresidente de la Sociedad Colombiana de Urología)
El objetivo de fortalecimiento gremial de
la sociedad en búsqueda de la internacionalización, fue uno de los principales propósitos de nuestra Junta; este es cada vez más
palpable y tendrá que continuar siendo uno
de los estandartes de la organización; un fiel
ejemplo es el mensaje del eminente profesor
inglés de reconstrucción genital, el doctor
Aivar Bracka, que aunque ausente en Cartagena, envió esta significativa comunicación
al ex presidente doctor Gustavo Malo:
“Me reuní con los doctores Pippi Salle y
Warren Snodgrass en el Congreso de Hipospadias en Kosovo la semana pasada y ellos claramente disfrutaron su reciente participación en el
encuentro urológico de Cartagena. Se mostraron
sorprendidos de lo eficientes y bien organizados
que están en Colombia…”
A este se unieron un gran número de comunicaciones de los cerca de 30 profesores
internacionales que nos acompañaron, de los
100 asistentes de diferentes países latinoame-
ricanos, y de alrededor del 80% de miembros
activos de la sociedad que tuvieron la histórica oportunidad de estar, ante la más selecta
nómina de conferencistas extranjeros que han
venido a un congreso de la SCU y de un sin
número de comunicaciones de la industria
farmacéutica y casas comerciales.
“... Tuvimos un congreso extraordinario y la
hospitalidad fué inmejorable. Gracias a todos los
que ayudaron a que todo fuera un éxito, Dr. Mark
Soloway.
“... como siempre fue un honor para mí y espero ser de nuevo invitado en el futuro. Toda mi
familia disfrutó la experiencia y la asombrosa
calidez y hospitalidad que todos nos dieron...”
Dr. Martin Koyle
La evaluación de los 540 asistentes destacó la magnífica calidad académica del evento y la elegancia de sus actos sociales. 198
médicos asistieron al Primer Curso de Urología Pediátrica, donde cinco conferencistas de
primerísimo nivel, durante dos días, nos deleitaron con la claridad de sus exposiciones y
lo calurosas de sus controversias científicas;
pocas veces en un congreso internacional se
da tanto espacio académico a la sub especialidad como el asignado durante nuestro evento; los primeros sorprendidos fueron los profesores invitados.
El entusiasmo de los asistentes y la acertada programación de la Sección de Urología
Pediátrica, han abierto la puerta hacia la creación formal de la sub especialidad en el país.
La estrategia de promocionar en países
vecinos el evento, trajo un centenar de asis-
7
UROLOGIA COLOMBIANA
Finalizamos con éxito el Congreso de Cartagena en el que celebramos los 50 años de
Fundación de la Sociedad. Las múltiples manifestaciones de agradecimiento y felicitación
que hemos recibido, han sido el mejor reconocimiento a un arduo trabajo de planeación
y desarrollo que se inició con muchos meses
de anticipación al evento; más significativos
aún, cuando han sido expresiones espontáneas de profesores internacionales que nos
acompañaron y que en diferentes escenarios
académicos del mundo, muestran una imagen organizada y de alto nivel de la urología
colombiana.
Gómez P.
tentes, que nos podrán seguir visitando ante
la certeza de que en Colombia hacemos congresos de elevado nivel académico y con espacio para un agradable encuentro social. Fué
especialmente enriquecedor el haber compartido las experiencias del que hacer urológico
con colegas de otras latitudes, aprendiendo
de sus fortalezas y debatiendo sobre la influencia de las políticas regionales en la práctica profesional; muchos ya han recorrido
nuestros pasos y hallado soluciones al menos
temporales a lo que hoy para nosotros representa verdaderas amenazas.
Tanto la Industria Farmacéutica como las
Casas Comerciales, fueron gratamente compensadas por la masiva visita de los asistentes a la muestra comercial, justo reconocimiento a quienes a pesar de enfrentar momentos difíciles frente al crecimiento de los
productos genéricos, han estado apoyando
de manera permanente las actividades de la
sociedad. Sin ellos sería imposible la organización de eventos de esta calidad.
UROLOGIA COLOMBIANA
8
La ceremonia inaugural si bien resultó más
extensa de lo programado, fue especialmente
emotiva al reconocer y agradecer a nuestros
fundadores y ex presidentes, su esfuerzo y
dedicación al servicio de la sociedad. Más significativa aún en el momento del lanzamiento del himno de la agremiación que despertó
un especial sentido de pertenencia institucional. La presentación del Libro de Historia de
la Urología Colombiana, merecía un lugar de
privilegio dado el significativo valor que esta
compilación de hechos tiene para la sociedad
y a fe que lo tuvo durante la ceremonia.
La entrega de la “Orden Jorge E. Cavelier” al doctor Alonso Acuña destacó los valiosos aportes que el homenajeado a lo largo
de su vida ha hecho a la especialidad y al
conocimiento médico; finalmente, el agradecimiento a los profesores invitados se vio en
parte compensado con la entrega de los diplomas que los honran como miembros de la
Sociedad Colombiana de Urología.
El sello de calidad del Congreso lo representó la entrega a la SCU de la certificación
ISO de parte de la firma Bureau Veritas; este
esfuerzo de la administración trascendió al más
alto nivel ejecutivo del país y fuimos felicitados en elogiosa comunicación que nos remitió
en forma personal el Presidente de la República doctor Alvaro Uribe Vélez y que se encuentra publicada en la página web de la sociedad, para orgullo de la comunidad urológica.
El Claustro de Las Ánimas del Centro de
Convenciones fue el mejor escenario para celebrar los 50 años de la fundación; con una
fiesta de elegante composición que recordaremos siempre, compartimos con todos los
asistentes el calor humano de los urólogos colombianos.
El programa académico resultó extenuante para algunos, pero no podía ser de otra
manera ante tan selecta nómina de visitantes; deslumbró a los conferencistas la numerosa participación del auditorio aún avanzada la noche, lo que mostró un permanente
interés en progresar en su conocimiento médico; ello despertó aún más el entusiasmo de
los ponentes quienes entregaron lo mejor de
sus composiciones científicas al selecto número de asistentes.
Las Asambleas Generales fueron dinámicas gracias al registro biométrico que funcionó de manera satisfactoria, así como el registro del PCAU para certificación de los asistentes.
Como era de esperarse, la organización
de un evento de esta magnitud y en un escenario nuevo para la sociedad, permitió establecer algunas oportunidades de mejoramiento, que aunque no percibidas por muchos,
despertaron inconformidades de la organización y serán tenidas muy en cuenta para futuros eventos.
Para destacar el lanzamiento de la marca
“SCU” que en la Urotienda, puso a disposición de los visitantes un amplio catálogo de
productos que despiertan identidad con la
sociedad.
La Ceremonia de Clausura en la que posesionamos la nueva Junta y dimos la bienveni-
El presidente saliente
Nos queda la enorme satisfacción de haberle dado a la comunidad urológica un congreso inolvidable, no solo por haber tenido la
oportunidad de excepción de celebrar los 50
años de fundación, sino por haber abierto las
puertas al futuro de una nueva sociedad.
Aprendimos a pensar en grande; a convocar
con acierto la comunidad científica internacional y presentarles un auditorio multinacional pleno de interesados por la ciencia; a
proyectar la sociedad más allá de sus fronteras; a valorar el capital humano que tenemos
y verlo compensado con la enorme participación de la industria; a trabajar armónicamente y observar los frutos productivos de
este esfuerzo y también aprendimos, que
nuestra dedicación a la Sociedad Colombiana de Urología se vio generosamente compensada al atender masivamente nuestro llamado, al perdonar algunos desaciertos, pero
sobretodo al recibir las múltiples manifestaciones de reconocimiento a nuestra labor, que
serán siempre el mejor estímulo para quienes
nos sucedan en esta hermosa sociedad. A todos muchas gracias.
9
UROLOGIA COLOMBIANA
da a los nuevos miembros, la animada caminata por las calles de La Heroica y la fiesta de
cierre en la Plaza de la Independencia, enmarcaron el final de un evento incomparable en
la historia de los congresos de la sociedad.
Tres actores que no se entienden
COLUMNA GREMIAL
urol.colomb. Vol.
Tres XVI,
actores
No.que
3: no
pp se
11-13,
entienden
2007
Jesús De los Ríos Osorio
Ex-Presidente Sociedad Colombiana de Urología
Basados en la premisa que tenemos que
vivir en lo que tenemos y que se requiere del
paso de varias generaciones para acabar lo
existente, si podemos mejorar lo actual para
que sea menos traumático para unos y otros.
Los médicos:
Los Generales, en el espíritu de la Ley 100
del 93 son los actores esenciales, son la puerta de entrada de los pacientes al sistema, son
los pilares para la buena atención y por ende
la imagen de las EPS. No podemos prolongarnos en la vana discusión que escucho desde mis primeros días de asistencia a la Facultad de Medicina, “cual es el Médico que necesita el País” o “cual es el País que necesitan
los Médicos que preparamos”.
Necesitamos Médicos humanos, científicos, honestos y capaces de laborar en el uno
u otro País de los esquemas.
¿Los estamos preparando?
Las escuelas de Medicina eran verdaderas escuelas y tenían verdaderos Maestros,
quienes de manera prioritaria y asegurándose unos ingresos para llevar una vida digna,
ejercían la docencia como su principal actividad, eran de tiempo completo, como míni-
mo de medio tiempo, pero vinculados laboralmente con la respectiva Universidad, lo
que aseguraba el derecho de la Universidad
a exigir, cosa la mas de las veces innecesaria
a unos Maestros con pleno sentido de pertenencia, que conocían su entorno, contado
entre éste a sus discípulos , que vibraban con
ellos, que al tiempo que celebraban sus triunfos como propios, sentían pena por sus fracasos y los asumían como parte de su responsabilidad lo que los acicateaba a dar siempre
lo más y lo mejor, pues siempre estaba en juego su prestigio quizás antes que los de la escuela.
Era esporádico y/o exótico el Docente de
Cátedra y mas que todo era un honor ser invitado a exponer sus conocimientos y servir
como paradigma a la nueva camada de colegas que se avecinaba, eran verdaderos “Docentes ad Honorem”.
El alumno era de tiempo completo y dedicación exclusiva y existían campos de práctica y tiempos suficientes para una formación
en profundidad, calidad y humanismo.
Así, era entonces muy difícil no aprender.
En general egresaban buenos Médicos Generales, que estaban en capacidad sino de solucionar la mayoría de las necesidades médicas de la población, incluidos algunos procedimientos instrumentales y quirúrgicos, si
estaban formados y dispuestos para acompañar y ayudar médica y humanamente a la
familia desde el nacimiento hasta la muerte
y compartir con los especialistas requeridos
las angustias y las dificultades derivadas del
LIBRE ejercicio de su profesión.
11
UROLOGIA COLOMBIANA
No pretendo hacer un análisis a fondo de
los factores que hacen que la comedia de la
salud no concluya con el final feliz que todos
esperamos. Solo abordaré unos de los tantos
factores que creo son en parte responsables
para que la atención en salud a través de lo
estipulado por la Ley 100 de 1993 no sea lo
esperado por unos y otros de los actores.
De los Ríos J.
El panorama ha cambiado, no siempre para peor
Hoy lo exótico es encontrar profesores
(Maestros) de tiempo completo, vinculados
no solo laboralmente sino espiritualmente
con la docencia y especialmente en las clínicas del pregrado. ¿Cómo y qué puede exigirle
una universidad a un “docente” que no tiene
más vínculo con ella, que el “título” que le
“presta” mientras hace las veces de profesor?
Como las oportunidades de práctica se
dificultan con la Ley, los campos tradicionales se “especializaron” y solo sirven a la formación de especialistas. Las Facultades se
dispersaron, en algunos casos se esfumaron,
algunas ni existieron como tales y dispersaron a sus estudiantes en cuanta institución
de atención existe y para lograrlo nombraron, no contrataron, a los médicos que laboran en éstas instituciones como docentes ad
honorem, cuando máximo por alguna resistencia o si acaso reato de conciencia, como
Docentes de Cátedra, para que les reciban sus
matriculados y así poder justificar unas rotaciones y certificar “un entrenamiento” y así
convirtieron los estudiantes en alumnos de
horas, y así si es muy difícil aprender.
UROLOGIA COLOMBIANA
12
Pareciera que las deficiencias en la formación médica las capitalizaron las EPS cuando ferian sus oportunidades de trabajo y aunque tratan de seleccionar lo mas granado de
la cosecha, de entrada los degradan con las
imposiciones laborales, los castran científicamente. El Médico no puede ejercer libremente lo que aprendió, sino que al tratar de conservar su puesto de trabajo, se ve obligado a
acceder a las imposiciones de sus pagadores.
La capacitación post graduada no es para
ganancia en su ciencia, sino para aprender a
interpretar las normativas legales y las propias de cada EPS y/o IPS. Nacemos discapacitados y nos invalidan al nacer.
¡Y échele más candela al fuego!
De los cientos de graduados en Medicina,
un escaso número logra uno de los pocos cupos para post-grado, y sin ingresos económi-
cos, de tiempo completo, castrado su título
legal de Médico regresa automáticamente
para unas cosas al grado de estudiante, y requiere de cuatro a cinco años de trabajo y
estudio para acreditarlo como especialista. ¿Y
dónde se forman?, ¿Y quien los forma?
Yo diría que mendigando, y con anuencia de la Universidad, es el mismo alumno de
post-grado quien debe buscar un lugar donde le permitan estar, a lo sumo ayudar en las
labores muchas veces no propias de la especialidad que busca. Y encontrar un lugar dónde lo reciban aparentemente no es muy difícil, pues muchos “docentes” están felices de
tener ayudantes gratuitos, además de ostentar el título de académico de la respectiva facultad de medicina. (mire las minúsculas).
¿Dónde queda el sentido de pertenencia?,
¿dónde el compromiso?, ¿dónde la exigencia?, ¿dónde la capacitación docente?, ¿donde la programación?, ¿dónde la evaluación?.
Aún así, hay un sinnúmero de buenos
Médicos Generales y Médicos Especialistas,
pero, pero, pero... al parecer a las EPS no les
interesa y no les permiten el pleno desarrollo
de sus potencialidades. Confunden la auditoria administrativa con la científica y convierten y obligan a sus auditores a fungir
como supraespecialistas que cuestionan el que
hacer de quienes se suponen que saben y solo
crean el caos y el malestar que se refleja en
una mala atención de los pacientes, quienes
en última sufren las inconsecuencias de las
mezquinas reglamentaciones de las Leyes que
en principio son buenas, como decía Jean-Jaques Rousseau y parodiándolo, nacen buenas, la sociedad las corrompe.
Las EPS, por su bien económico y científico, por el buen manejo de sus pacientes (hoy
clientes), y para tranquilidad de su planta de
Médicos, debería establecer una auditoria
científica, con Pares de cada especialidad, que
pueda conceptuar desde éste punto de vista
y luego resolver los problemas administrativos. Esto traería tranquilidad a los pacientes,
en caso de no prestarse el servicio sabrían cual
es el verdadero motivo, casi siempre de or-
Tres actores que no se entienden
Esto dará pié a un ejercicio más académicos de la profesión, pues se requiere buen fundamento científico para presentar un paciente
y sustentar un tipo de tratamiento médico o
quirúrgico, habrá menos discrepancias en el
uso de determinados medicamentos, que no
estarán sujetos a los “gustos” de determinados médicos por “consejo” de determinados
laboratorios que premian con viajes, y ha-
brá una drástica disminución de tratamientos y cirugías cuya indicación puede rayar
en lo antiético o inmoral o innecesario y todo
redundará en beneficio de Paciente, de la
EPS y del prestigio del gremio Médico.
Este par Auditor será a su vez un colaborador en la capacitación post-grado de los
Médicos Generales de su EPS, para mejorar
la atención de sus pacientes, beneficio de
muchos aspectos de su EPS y mejor disposición de los especialistas y tranquilidad al saber que sus médicos generales son sus colegas y colaboradores.
13
UROLOGIA COLOMBIANA
den administrativo o legal y menos común
irá siendo de motivos médicos, pues disminuirán drásticamente los tratamientos y cirugías no indicadas.
Prostatitis: ¿infección, alteración
neuromuscular
síndrome
doloroso?
Rev. Urol.
Col. Vol. XVI,o No.
3: pp 15-26,
2007
Prostatitis: ¿infección, alteración
neuromuscular o síndrome doloroso?
La adecuada clasificación del paciente es clave
Potts Jeannette, MD.(1); Payne Richard E., MD.(2)
Glickman Urological Institute,(1)
Cleveland Clinic, Cleveland, OH
[email protected].
Clinical Instructor,(2)
Department of Family and Preventive Medicine,
University of California, San Diego, La Jolla,
CA Private Practice,
North Coast Family Medical Group, Encinitas, CA
Resumen
La prostatitis en un término muy amplio utilizado para describir la inflamación de la próstata con una variedad de síntoma urinarios bajos, molestias
en la actividad sexual y disfunción. Es una condición que afecta entre el 5 y
10% de la población masculina y es el diagnostico urológico más común en
menores de 50 años. La prostatitis se clasifica en cuatro categorías, incluyendo
sus formas aguda y crónica bacterianas, una crónica abacteriana y una asintomática. Las formas bacterianas son más fáciles de diagnosticar y tratar, pero
no es usual que los síntomas del paciente estén claramente relacionados con
una condición infecciosa, tanto así que la prostatitis crónica abacteriana (también conocida como síndrome de dolor pélvico crónico), es la forma más prevalerte y menos entendida, así como también es la que implica un mayor reto
diagnostico y terapéutico. Esta forma de prostatitis puede responder a terapias no centradas en la próstata como terapia física, liberación de puntos
gatillo miofasciales y terapias de relajación. Teniendo en cuenta que hay múltiples formas de prostatitis, es necesario tener presentes las múltiples modalidades terapéuticas, hacer un enfoque diagnostico apropiado y hacer un diagnostico diferencial adecuado , con miras a tener un manejo efectivo.
15
Prostatitis is a broad term used to describe inflammation of the prostate
that may be associated with a myriad of lower urinary tract symptoms and
symptoms of sexual discomfort and dysfunction. The condition affects 5% to
10% of the male population and is the most common urologic diagnosis in
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
UROLOGIA COLOMBIANA
Abstract
Potts, J., Payne R.E
men younger than 50 years. Prostatitis is classified into four categories, including acute and chronic bacterial forms, a chronic abacterial form, and an
asymptomatic form. The bacterial forms are more readily recognized and treated, but symptoms in most affected men are not found to have an infectious
cause. Indeed, chronic abacterial prostatitis (also known as chronic pelvic pain
syndrome) is both the most prevalent form and also the least understood and
the most challenging to evaluate and treat. This form of prostatitis may respond to non–prostatecentered treatment strategies such as physical therapy,
myofascial trigger point release, and relaxation techniques. Because the various forms of prostatitis call for vastly different treatment approaches, appropriate evaluation, testing, and differential diagnosis are crucial to effective
management.
Definición de la enfermedad
La Prostatitis se define como una inflamación dolorosa de la próstata que con frecuencia se asocia a síntomas del tracto urinario
bajo como por ejemplo vacilación, disuria y
poliaquiuria, así como con disfunción sexual
o disconfort incluyendo disfunción eréctil,
eyaculación dolorosa, y molestias pélvicas
poscoitales. Los síntomas relacionados con la
actividad sexual se ven hasta en el 50% de
los pacientes.1,2
16
El Internacional Prostatitis Collaborative
Network y el Instituto Nacional de Salud (NIH)
de los Estados Unidos han desarrollado un sistema de clasificación para la prostatitis.3 El sistema ( ver recuadro) describe cuatro categorías. Las formas bacterianas aguda y crónica
(NIH I y II) y las formas más prevalentes que
no se han podido correlacionar con la presencia de agentes infecciosos (NIH III y IV).
Clasificación def prostatitis del Instituto
Nacional de Salud
Categoría I: prostatitis aguda bacteriana
UROLOGIA COLOMBIANA
Categoría II: prostatitis crónica bacteriana
Categoría III: prostatitis crónica abacteriana/ síndrome dolor pélvico crónico, que se
subdivide en: IIIA (inflamatoria) IIIB (no
inflamatoria)
Categoría IV: prostatitis asintomático (diagnóstico histológico o andrológico)
Este articulo hace un énfasis particular en
la NIH III, Prostatitis crónica abacteriana /
síndrome de dolor pélvico crónico (SDPC), por
cuanto esta es la forma más común y la más
difícil de diagnosticar y tratar. La categoría IV
describe una forma asintomática de la enfermedad, por lo cual es un diagnostico de exclusión, que será tratada de manera breve.
Prevalencia e implicaciones sociales
Se calcula que entre un 5 y 10% de los hombres presentan prostatitis.4,5 En un estudio
de profesionales de la salud, la incidencia auto
reportada de prostatitis fue cercana al 16%6
La prostatitis es el diagnóstico más frecuente
en la consulta externa en hombres menores
de 50 años.7 Sin embargo la prostatitis bacteriana representa solo el 5 a 10% de los casos.8
Reportes de Asia y Europa muestran estadísticas similares.9
La prostatitis crónica tiene un impacto económico alto. En los estados unidos los pacientes que cursan con esta enfermedad tienen
gastos directos e indirectos cercanos a 4000
dólares anuales., siendo esta cifra mucho mayor que la de otras enfermedades relacionadas con dolor diagnosticadas con frecuencia.10
Patogenesis
A pesar de ser este uno de los diagnósticos que con mayor frecuencia se hacen, es
poco lo que se sabe de su forma más frecuente, la prostatitis crónica abacteriana/SDPC.
Incluso algunos expertos han propuesto que
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular o síndrome doloroso?
Prostatitis Aguda Bacteriana
La infección de la próstata se da cuando
la orina contaminada refluye desde la uretra
hacia los ductos intraprostáticos. La mayoría de los agentes son de la familia de las Enterobacterias, principalmente la Escherichia
coli, Klebsiella y Proteus. Estas bacterias reflejan el espectro de microorganismos que con
frecuencia son causa de uretritis, infección
urinaria y otras infecciones genitales profundas. Otros microorganismos que se han documentado incluyen el Enterococo, la Pseudomona,y algunos Estafilococos. Rara vez se
han visto algunos gérmenes gonocócicos.
El evento gatillo de la infección puede ser
la instrumentación de la vía urinaria, principalmente cateterismos y cistoscopias. Las estrecheces uretrales , usualmente secundarias
usualmente a uretritis gonocócicas, pueden
incrementar la probabilidad de que se presente la infección. El riesgo de contraerla es
mas alto en pacientes inmunocomprometidos
(diabéticos, VIH/SIDA), y también en paciente que cursan con alteraciones neurológicas
que afectan el detrusor o la musculatura del
piso pélvico. Otros factores de riesgo como el
trauma relacionado con el uso de bicicletas,
abstinencia sexual o deshidratación no han
sido demostrados en estudios controlados.
Prostatitis bacteriana crónica
La diferencia entre esta y la aguda radica
en que se sigue aislando la bacteria en el liquido prostático a pesar de haber recibido un
tratamiento antimicrobiano apropiado. La
bacterias pueden ser cultivadas y localizadas
en la próstata, incluso teniendo un uroanálisis de la mitad de la micción normal y urocultivo negativo.
Esta condición no se sospecha usualmente antes de que el paciente presente infecciones urinarias recurrentes , aunque debe tenerse en cuenta que en algunos casos la in-
fección primaria no fue controlada de manera adecuada.
A diferencia de la presente, la prostatitis
crónica abacteriana se diagnostica cuando un
paciente persiste con disconfort pélvico o
genital, con o sin síntomas del tracto urinario inferior, por un periodo mayor de 3 meses, con cultivos de orina negativos.
La prostatitis crónica bacteriana es mas
frecuente en hombres mayores de 50 años y
debe ser sospechada en casos de infección
urinaria recurrente documentada con urocultivo. Los factores de riesgo son similares a los
de la prostatitis bacteriana aguda. La instrumentación de la vía urinaria mediante cateterismo o endoscopias es un vector para la
colonización bacteriana, pero también pueden generar estrecheces uretrales que causen
un reflujo de orina infectada desde la uretra
hacia los ductos intraprostáticos. El hallazgo
del el mismo germen en el urocultivo con un
antibiograma similar, son características de
la prostatitis bacteriana crónica.
Prostatitis crónica Abacteriana /
SDPC
La fisiopatología de esta enfermedad es
un enigma. Las teorías para que se produzca
incluyen la presencia de nanobacterias, presiones prostáticas elevadas, disfunción miccional, dissinergia del cuello vesical (entendida como la no relajación del esfínter externo durante la micción), cistitis intersticial
masculina, mialgia del piso pélvico, síndrome somático funcional y alteraciones emocionales. Revisaremos lo que se ha dicho hasta
el momento.
La presencia o ausencia de células inflamatorias en las secreciones prostáticas diferencia la prostatitis abacteriana crónica en las
categorías IIIA (inflamatoria) y IIIB (no inflamatoria). Sin embargo esta distinción se
considera histórica, ya que el recuento leucocitario no se ha visto correlacionado con los
síntomas , ni con la presencia o ausencia de
infección.11,12 Mas aun, la relevancia de un
conteo leucocitario anormal en las secrecio-
17
UROLOGIA COLOMBIANA
aun debe probarse que la causa no sea infecciosa o incluso que la causa de la enfermedad este únicamente en la próstata.3
Potts, J., Payne R.E
nes prostáticas es cuestionable ya que se han
encontrado conteos anormales en las secreciones de pacientes asintomáticos. En un estudio, 122 hombres asintomaticos fueron sometidos a la realización de un masaje prostático cuando consultaron por elevación del
antígeno prostático especifico (PSA) . De ellos
el 42% tuvieron un recuento leucocitario aumentado. 13
No se ha sido posible confirmar histológicamente una correlación entre inflamación
prostática y síntomas. Ha habido un aumento en la prevalencia de inflamación aguda y
crónica en especimenes patológicos de próstata. En este momento la tasa de identificación es cercana al 90%. En un estudio de hombres asintomaticos sin historia de prostatitis
crónica, la biopsia prostática transrectal realizada por elevación del PSA mostró la presencia de inflamación en el 50% de los casos.13 Sin embargo otro estudio que evaluó
hombres sintomáticos previamente diagnosticados con prostatitis crónica abacteriana ,
revelo inflamación solo en el 5% de los casos.13,14 La diferencia tan marcada de estos
resultados , nos obliga a buscar un foco diferente a la próstata, al evaluar a hombres con
síntomas tradicionalmente atribuidos a una
próstata infectada.
UROLOGIA COLOMBIANA
18
De igual forma, los estudios microbiológicos no apoyan una etiología infecciosa. No
se ha visto una correlación entre la severidad
de los síntomas y los resultados de los cultivos para localizar el área de la infección con
el test de 4 láminas de Meares-Stamey. ( Esta
prueba incluye la recolección de muestras
secuenciales de orina antes y después del
masaje prostático, y de fluido prostático durante el masaje16.) Un estudio con un número importante de pacientes encontró que era
tan probable tener cultivos de localización
positivos en los controles normales como en
los pacientes con prostatitis crónica, con una
incidencia del 8% para ambos grupos17. Un
estudio aleatorizado controlado con placebo
mostró que una terapia de seis semanas con
Levofloxacina para prostatitis crónica no demuestra ventajas contra en placebo18, y un
estudio posterior encontró que ni la ciprofloxacina , ni el bloqueo alfa con tamsulosina, ni la combinación de los dos anteriores
reducen los síntomas de prostatitis crónica
comparados con placebo.19
Níckel y colaboradores siguieron 100 pacientes con prostatitis crónica durante un
ano; durante este tiempo recibieron monoterapias con antibióticos, bloqueadores alfa
y antiandrógenos.20 Una tercera parte de los
pacientes tuvieron una mejoría sintomática modesta, pero solo el 19% de los pacientes tuvieron una mejoría significativa (los pacientes no se subdividieron en las categorías NIH IIIA o B).20 Se puede argumentar
que esta tasa de mejoría se podría presentar
incluso con placebo; de ahí se desprende
entonces la pregunta, Qué estamos tratando realmente?
Prostatitis Asintomática
El diagnostico de inflamación prostática
puede hacerse incluso en pacientes asintomaticos. Estos casos usualmente son diagnosticados en pacientes que consultan por infertilidad o se identifican incidentalmente por
hallazgos histológicos en especimenes de
biopsia o prostatectomía.
Las evaluaciones iniciales por infertilidad
masculina incluyen la exclusión de infecciones del tracto genitourinario, sin embargo en
muchos de ellos esta no se documenta. Aun
así, se encuentran conteos elevados de leucocitos en el semen (leucocitospermia) o cantidades anormalmente elevadas de especies que
reaccionan al oxigeno y estrés oxidativo. Aunque la leucocitospermia es una causa de estrés
oxidativo, este se puede encontrar también en
ausencia de conteos elevados de leucocitos.21
En el segundo escenario, la inflamación
aguda y crónica se detecta en especimenes
de biopsia, de resección transuretral de próstata, de adenomectomías o de prostatectomía radical. El hallazgo de inflamación no
es raro y se ve hasta en el 50% de las biopsias y el 90% de los especimenes de prostatectomía. 22.
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular o síndrome doloroso?
Ha venido creciendo el interés en la teoría de que la inflamación puede ser un precursor de cáncer. Algunos investigadores han
notado que algunas de la neoplasias intraepiteliales prostáticas (PIN) de alto grado, y
adenocarcinomas tempranos se han desarrollado sobre focos de atrofia inflamatoria proliferativa. Se cree que la inflamación y otros
factores ambientales pueden llevar a una destrucción de células epiteliales prostáticas y
una proliferación aumentada puede ocurrir
como respuesta a esta muerte celular. La disminución de la apoptosis relacionada con este
tipo de eventos puede estar relacionada con
un aumento de la expresión de Bcl-2, lo cual
ha estado implicado en el desarrollo de otras
malignidades.23 Si embargo, todavía no hay
datos que indiquen un aumento en el diagnostico de cáncer de próstata en pacientes
que hubieran sido diagnosticados previamente con prostatitis.
Adicionalmente , una revisión de datos
epidemiológicos ha encontrado que la prostatitis y las enfermedades de transmisión
sexual se han correlacionado con un riesgo
mayor de desarrollar cáncer, al tiempo que
el uso de antiinflamatorios y antioxidantes se
correlaciona con una disminución en los casos de la enfermedad.24
Síntomas
Prostatitis Bacteriana Aguda: fiebre y síntomas urinarios severos
Los pacientes que se presentan con prostatitis bacteriana aguda usualmente consultan con fiebre y sufriendo de síntomas urinarios severos, principalmente disuria , urgencia, vacilación y poliaquiuria. En algunos
momentos la inflamación prostática en tan
severa que puede haber retención urinaria. La
hematuria macroscópica es frecuente.
Prostatitis Bacteriana crónica: períodos
asintomáticos entre episodios de infección
urinaria
Los hombres con prostatitis bacteriana
crónica suelen tener episodios de infección
urinaria, con periodos intercríticos asintomaticos. Sin embargo el microorganismo puede
ser aislado en la próstata. Los episodios de
infección pueden acompañarse se síntomas
urinarios leves, pero en ocasiones estos pueden ser severos y encontrarse en compañía
de una sepsis de origen urinario.Por este
motivo los pacientes con prostatitis bacteriana crónica pueden cursar con episodios de
prostatitis aguda e infecciones urinarias recurrentes.
Prostatitis Abacteriana crónica/
SDPC
Piense más allá de la próstata
19
Los pacientes que sufren de prostatitis crónica abacteriana pueden cursar con síntomas
obstructivos. Kaplan y sus colaboradores
demostraron que algunos pacientes con disfunción miccional comprobada urodinámicamente, pueden tener diagnósticos equivocados de prostatitis.25 Otros investigadores han
demostrado la presencia de alteraciones urodinámicas como la dissinergia detrusor esfínter, definida como la falta de relajación del
esfínter externo en el momento en que el detrusor se contrae durante la micción.26,27 Aunque la evaluación urodinámica ha revelado
casos de disfunción miccional previamente
diagnosticados como prostatitis, el clínico
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Como se trata de un hallazgo incidental
y no se correlaciona con síntomas, esta forma de prostatitis no se considera clínicamente relevante. Sin embargo los cambios inflamatorios en la arquitectura prostática pueden ser causa de elevación del PSA, que generen la realización de biopsias innecesarias. 11 En un estudio , el diagnostico prospectivo de inflamación previo a la realización de la biopsia mediante el análisis de la
secreción prostática (mas de 10 leucocitos
por campo de gran aumento), seguido de un
ciclo de antibiótico, llevo a la normalización
del PSA en el 45% de los pacientes. 13 Aun
no es claro si esta respuesta se dio por el
tratamiento de una condición infecciosa
subyacente o por una propiedad antiinflamatoria no especifica del agente antimicrobiano.
Potts, J., Payne R.E
también debe considerar estos hallazgos como
un componente del recientemente redefinido SDPC.
Evaluación
Prostatitis bacteriana aguda:
El examen es revelador; la infección es
identificada.
El examen y la historia clínica son muy
reveladores en la prostatitis bacteriana aguda. Al tacto rectal se identifica una próstata
blanda y aumentada de tamaño. Si el examen no se hace suavemente suele ser muy
doloroso e incluso aumenta el riesgo de bacteremia. Si la glándula esta muy aumentada
de tamaño y al examen abominal se logra
palpar la vejiga se debe considerar una retención urinaria secundaria a la hiperplasia
prostática benigna. La infección es identificada, al encontrarse piuria y microorganismos en el uroanálisis. La infección del tracto
urinario superior se puede distinguir de la
prostatitis, ya que en el segundo caso no se
suele encontrar dolor en la región lumbar y
es frecuente ver síntomas urinarios. Siempre
se debe realizar un hemocultivo para descartar la presencia de bacteremia.
UROLOGIA COLOMBIANA
20
No se recomienda la toma de PSA , a no
ser que tengan hallazgos anormales como un
nódulo en el tacto rectal. La prostatitis aguda puede elevar el PSA, el cual no suele volver a la normalidad sino hasta un mes después de terminar la antibioticoterapia.
Una de las complicaciones más graves de
la prostatitis es a formación de abscesos. Teniendo en cuenta que la cateterización de la
uretra aumenta el riesgo de formación de
abscesos, se recomienda la derivación por
cistotomía suprapúbica en casos de retención
urinaria. Los abscesos pueden ser palpables
mediante la realización del tacto rectal, pero
típicamente se diagnostican con tomografía
axial computarizada en aquellos pacientes
con síntomas persistentes o fiebre.
La ecografía transrectal no hace parte del
diagnóstico de rutina de la prostatitis.29
Prostatitis bacteriana crónica:
Confirmar con cultivos de localización
El diagnóstico de la prostatitis bacteriana
crónica requiere de cultivos de localización
de secreciones prostáticas obtenidas mediante
masaje.(Fig 1), tales como la prueba de 4 vasos de Meares- Stamey.16 Una forma simplificada de hacer esta prueba es la prueba “Pre
y Post masaje” ( prueba de dos vasos) popularizada por Nickel.30 Esta incluye cultivo de
la mitad de la micción previo al masaje prostático y la prueba posterior al masaje (típicamente se obtienen 10ml); la prueba se considera positiva si hay crecimiento de un microorganismo en la prueba pos-masaje, aun si la
prueba de la mitad de la micción es estéril.
La prueba de los dos vasos tiene una sensibilidad y especificidad de 91%.30 dado el riesgo
de una posible contaminación los resultados
deben ser interpretados con precaución y se
debe considerar repetir los cultivos si es clínicamente posible.
La evaluación para causas subyacentes es
apropiada y las indicaciones para la misma
son similares a la bacteriana aguda.
Prostatitis abacteriana crónica/SDPC:
Siga pensando más allá de la próstata
La evaluación del paciente con sospecha
de SDPC debe descartar los factores de riesgo
para prostatitis bacteriana, trauma antiguo o
reciente, enfermedad de transmisión sexual e
inflamación inducida por instrumentación.
Historia. Interroga al paciente sobre su
ocupación con el fin de identificar algunas
labores que puedan afectar la región lumbar
y extremidades inferiores como por ejemplo
largas jornadas de escritorio, conducción de
vehículos o actividad física pesada. Interroga sobre rutinas de ejercicio que le puedan
revelar alguna técnica inapropiada dura te
el levantamiento de peso y técnicas inadecuadas de calentamiento o estiramiento.
Otros hallazgos de la historia o examen
físico también pueden reafirmar las múltiples
facetas del SDPC como por ejemplo el dis-
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular o síndrome doloroso?
comfort abdominal o pélvico migratorio, la
vacilación, alteraciones en el hábito intestinal y no relajación del esfínter anal. Los coloproctologos han observado síntomas similares (dolor en el periné, sensación de llenura,
presión o la sensación de “sentarse en una
bola de golf”) entre hombres y mujeres que
han sido diagnosticados con coccigonidea o
síndrome del elevador del ano.31
Una historia psicosocial debe incluir una
revisión por sistemas para revelar posibles
síndromes somáticos funcionales, como por
ejemplo el estrés psicológico que es frecuente
en hombres con prostatitis32. En algunos casos debe considerase una evaluación psicológica completa.
La retención urinaria puede descartarse
mediante palpación o percusión del abdomen
con confirmación mediante ecografía.
El esfínter anal debe ser examinado para
descartar la presencia de fisuras, estenosis o
espasticidad. (Ver Figura 1)
Considere dolor miofascial. Varios síndromes dolorosos, particularmente aquellos
de la pelvis han sido descritos como síndrome de dolor miofascial. Los músculos que tiene un punto gatillo miofascial presentan una
respuesta excesiva, una relajación demorada, espasmos referidos e inhibición. Algunos
pacientes pueden tener asociados una disfunción autonómica (similar a la espasticidad
intestinal inexplicada o al síndrome urgencia/frecuencia urinaria). Las contracciones
dolorosas y el dolor referido también son características de alteraciones con punto gatillo miofascial.33
Figura 1. Técnica para masaje prostático para obtener secreción prostática en la evaluación para prostatitis crónica bacteriana. Se hace una presión digital leve en la próstata a lo
largo del lóbulo durante 1minuto. Dos o tres minutos después del masaje algunas gotas de secreción prostática deben
ser secretadas por la uretra. Esta secreciones al igual que los
primeros 10 cc de orina luego del masaje representan el ambiente microbiológico prostático.
Algunos examinadores muy sensibles pueden detectar bandas tensas pequeños nódulos e incluso respuestas tipo «tirón» en los
grupos musculares afectados. Aunque esta
pareciera ser una tarea difícil, los médicos
pueden empezar a aprender sobre ellas consultando el manual de Travell y Simona.33 la
experticia en éstas técnica requieren un interés especial y practica por parte del medico
tratante.
21
Diagnóstico diferencial
Como se menciono arriba el diagnostico
diferencial de la prostatitis bacteriana aguda
incluye la retención urinaria secundaria a
hiperplasia prostática benigna y la infección
del tracto urinario superior. La infección de
vías urinarias también aparece común diagnostico diferencial de la prostatitis crónica
bacteriana, lo cual explica la importancia de
los cultivos de localización.
El diagnostico diferencial de la prostatitis
crónica abacteriana/SDPC es más exhausti-
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Examen físico. En el examen físico debe
prestarse especial atención la región lumbar,
abdomen y genitales. Si hay dolor en el cuadrante inferior izquierdo debe considerarse
la enfermedad diverticular. Debe hacerse una
evaluación de piso pélvico externo e interno;
para la evaluación interna ubique al paciente en posición de litotomía para que pueda
evaluar la musculatura estriada del piso pélvico mediante un tacto rectal.
Potts, J., Payne R.E
va como se menciona en la tabla 1, pero empieza con un uroanálisis y cultivos de localización para descartar la presencia de infección. Ver Tabla 1
Tabla 1.
Diagnóstico diferencial de la prostatis
crónica bacteriana/síndrome dolor
pelvico croónico
Infección: enfermedad de transmisión sexual, prostatitis crónica bacteriana, infección por hongos.
Gastrointestinal: apendicitis, diverticulitis, estreñimiento, fisuras anales, hemorroides.
Defectos de la pared abdominal; hernias inguinales o
eventuales, puntos gatillos miofasciales.
Musculo esquelético: neoplasias (primarias o metastásicas), degeneración articular en caderas, sacroileitis.
Neurológicas: hernia discal torácica, baja o lumbar,
estenosis lumbar, enfermedad de Parkinson, cistopatía diabética, enfermedad desmielinizante.
Urológico: cálculos renales, varicocele, epididimitis,
tumor testicular, cistitis intersticial.
Tratamiento
Prostatitis Bacteriana Aguda: Empezar con
antibióticos intravenosos de amplio espectro.
UROLOGIA COLOMBIANA
22
Todo paciente con inestabilidad hemodinámica, sepsis o dolor de difícil manejo debe
ser hospitalizado. Otras indicaciones de hospitalización son pacientes inmunocomprometidos, diabetes, historia o evidencia de falla renal y pobre soporte social.
El tratamiento deber ser iniciado utilizando antibióticos de amplio espectro similares
a los utilizados a los protocolos para infección urinaria febril. La ampicilina (o eritromicina en pacientes alérgicos a las penicilinas) y la gentamicina son dados por vía intravenosa mientras un cultivo confirma la
presencia del organismo y su susceptibilidad,
lo cual permitirá una antibioticoterapia mas
especifica y un cambio mas temprano a medicación oral. Usualmente la fiebre cede y los
síntomas urinarios mejora 2 a 6 días después
del inicio de la terapia.
El paciente hospitalizado puede recibir
medicación oral una vez complete 24 a 48
horas afebril y sus cultivos sean negativos. Las
quinolonas por vía oral son el tratamiento de
elección en muchos casos. En hombres por lo
demás sanos las quinolonas pueden darse por
vía oral como terapia inicial y definitiva. Las
bases débiles como el trimetoprim no se concentra bien en ambientes alcalinos como el
líquido seminal especialmente durante los
episodios de infección, pero como las quinolonas no son ni ácidos puros ni bases sus
concentraciones en el tejido prostático se comparan favorablemente con aquellas del plasma34
La escogencia de terapia antibiótica para
prostatitis secundaria a infección por enterococo puede variar y debe ser definida según
el antibiograma.
La duración de la terapia varía en la literatura entre un mínimo de 2 semanas y un
máximo de 6 semanas. En nuestra práctica
nosotros consideramos 4 semanas como una
duración apropiada. Sin embargo, cuando la
susceptibilidad del microorganismo requiere
que se usen antibióticos diferentes a quinolonas y macrólidos utilizamos un régimen de 6
semanas.
Recomendamos además evitar cualquier
medicamento analgésico que pueda causar
estreñimiento o empeorar la retención.
En casos de absceso prostáticos usualmente se requiere el drenaje quirúrgico asociado
a ciclos largos de antibiótico. En caso de que
allá microabscesos hay evidencia de resolución sin necesidad de drenaje quirúrgico. El
seguimiento se debe hacer con tomografía.
Prostatitis crónica Bacteriana: Establezca el
tratamiento según cultivo y antibiograma
Para la prostatitis crónica bacteriana el
tratamiento deberá consistir en un régimen
de entre 2 y cuatro semanas de los antibióticos apropiados según el cultivo y el antibiograma, y cultivo de localización.
En el único estudio para prostatitis crónica bacteriana con seguimiento a largo plazo,
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular o síndrome doloroso?
La terapia de supresión deben considerarse en pacientes con 3 o mas recurrencias al
año. Esta terapia se debe hacer prescribiendo un cuarto o la mitad d e la dosis al acostarse con antibióticos como trimetoprim-sulfametoxazol, trimetoprim, tetraciclina,
amoxacilina, nitrofurantoína.
En ocasiones hemos hincado terapia de
supresión incluso con menos de tres episodios al año cunado las crisis son muy graves,
esta táctica amerita una consideración especial en aquellos pacientes cuyas comorbilidades pueden llevar a una demora en el diagnostico y tratamiento, o en aquellos que presentan una progresión rápida a urosepsis,
como en aquellos diabéticos o inmunocomprometidos. También recientemente hemos
implementado terapia de supresión en pacientes que requieren un uso continuo de
warfarina ya que ciclos de dos o cuatro semanas de antibiótico pueden potencialmente elevar el tiempo de protrombina y el INR
mas allá de niveles terapéuticos, requiriendo
un monitoreo estricto y titulaciones frecuentes de las dosis de warfarina.
Prostatitis crónica abacteriana/SDPC
Principios generales. El manejo de estos
pacientes debe ser guiado por los siguientes
principios:
Se debe evitar el uso de antibióticos en
pacientes afebriles y con uroanálisis
normal.
Un ciclo corto de anti-inflamatorios
puede considerarse mientras sale los
cultivos de localización. No hay evidencia que permita decir que haya un
anti-inflamatorio superior a otro.
Se puede considerar el uso de alfabloqueadores, aunque la efectividad de
esta terapia no es clara a la luz de los
hallazgos de seis estudios aleatorizados
controlados con placebo que incluyeron 386 pacientes con esta enfermedad.36 Mientras que cuatro de estos seis
estudios mostraron una mejoría estadísticamente significativa en los cuestionarios de síntomas con los alfa-bloqueadores, dos de ellos no demostraron mejoría en la calidad de vida. De
ellos uno no mostró diferencia entre el
bloqueo alfa y el placebo y el otro tuvo
deficiencias metodológicas. Los autores notaron que estos estudios utilizaron diferentes alfa-bloqueadores y no
tuvieron uniformidad en cómo definieron un cambio significativo.36 Los alfabloqueadores pueden tener efecto debido a los diferentes sitios de acción lo que
podría influir en mejoría en algunos síntomas relacionados con receptores a nivel de vejiga y medula espinal.
Deben tenerse en cuenta los factores
agravantes como estrés, factores neuromusculares y otros síndromes.
Es útil identificar un equipo de fisioterapeutas que se especialicen en síndromes de dolor miofascial.
Es útil identificar o establecer un equipo de fisioterapeutas y trabajadores
sociales que interroguen sobre eventos
estresantes en la vida y ofrezcan terapias de relajación.
Opciones de tratamiento “por fuera de
la próstata“. En general los pacientes con
prostatitis crónica abacteriana/SDPC que son
evaluados a conciencia y a quines se les ofrecen tratamiento no centrados en la próstata
Selene tener un manejo mas apropiado. Las
estrategias de manejo son las siguientes:
Terapia Física
Terapia para liberación de puntos gatillos miofasciales, que incluyen una
compresión y masajes metódicos a
23
UROLOGIA COLOMBIANA
se administro ciprofloxacina por cuatro semanas a los hombres con cultivos de localización
positiva para E.coli.35 tres meses después del
tratamiento 92% de los pacientes se consideraron curados lo cual se demostraba por cultivos de secreción prostática negativos y ausencia de síntomas. 24 meses después de la
terapia 80% de los pacientes persistieron asintomáticos y con cultivos negativos.
Potts, J., Payne R.E
puntos gatillo en los músculos elevador,
obturador, aductor y glúteo o en la pared abdominal.
Técnicas de relajación incluyendo una
terapia de relajación paradójica en
donde se instruye al paciente a pausar
su respiración según su frecuencia cardíaca y suele ser enseñada por un psicólogo o especialista en biofeedback.
Masajes de Thiele, que incluyen manipulación digital interna de los músculos del piso pélvico paralelos a la orientación del músculo.31
Estas terapias alternativas pueden ser consideradas solo después de una evaluación
apropiada y de haber considerado otras alteraciones que afecten la musculatura del piso
pélvico.
UROLOGIA COLOMBIANA
24
Desde hace mucho tiempo, la mialgia del
piso pélvico se ha considerado como una posible causa de prostatitis.37 pero solo hasta
ahora esto ha sido estudiado por Urólogos.
Utilizando un componente neuroconductual
y una perspectiva de punto gatillo miofascial, algunos investigadores de la Universidad de Standford estudiaron 138 hombres
que eran refractarios a la terapia tradicional.38
Todos los pacientes recibieron por los menos
1 mes de terapia de liberación del punto gatillo miofascial del piso pélvico combinada con
terapia de relajación paradójica y luego se
evaluaron con la encuesta de dolor del piso
pélvico y el índice de síntomas de prostatitis
crónica de la NIH.
Con estas medidas 72% de los pacientes
demostraron mejoría. El análisis de este estudio de casos indica que la combinación de
estas dos terapias se constituye en un enfoque terapéutico efectivo para esta patología.
Estos resultados además ayudan a disipar la
creencia de que hay una etiología bacteriana
o una condición puramente prostática.
Tasas de respuesta similares se vieron
cuando la terapia de relajación del punto
gatillo miofascial fue indicada en pacientes
principalmente mujeres diagnosticada con
cistitis intersticial.39 De 42 pacientes tratados
el 82% refirieron mejoría moderada o importante. La disminución de la urgencia y frecuencia urinarias, y el dolor pélvico se atribuyeron a una disminución de la hipertonía
del piso pélvico.39
La cistitis intersticial y la prostatitis comparten muchas características: el dolor pélvico y/o genital crónicos, los síntomas urinarios, la disfunción sexual y la reducción de la
calidad de vida. Igual que con la prostatitis y
la SDPC, el abordaje para el manejo de la cistitis intersticial ha cambiado en los últimos
años u en años recientes se ha considerado
como un síndrome de vejiga dolorosa.
En el momento el NIH esta apoyando la
investigación de la terapia física y la liberación del punto gatillo miofascial en pacientes
tanto con prostatitis crónica/ SDPC como
cistitis intersticial/ síndrome de vejiga dolorosa.
Se debería enfocar el tratamiento a un
síndrome somático oculto? Los pacientes con
prostatitis crónica bacteriana/SDPC requieren de una alta inversión económica con algunos costos no relacionados con la prostatitis. Pude ser que estos pacientes sean más
susceptibles a comorbilidades. Un estudio
retrospectivo de hombres con prostatitis crónica bacteriana encontró que el 45% de ellos
tenían alteraciones psicológicas y el 65% cumplían con los criterios para otros síndromes
somáticos funcionales como fibromialgia, síndrome intestino irritable y síndrome de fatiga crónica.40 esta es una observación dramática si se tiene en cuenta que la prevalencia
de síndromes somáticos funcionales en la
población general se estima mucho mas baja
(mayor del 4%)41
De igual forma un estudio comparativo
con 127 gemelos con síndrome de fatiga crónica y su gemelo no fatigado encontró que la
prevalencia de alteraciones como la fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal,
prostatitis crónica abacteriana, dolor pélvico
y cistitis intersticial fue mucho mas alta en el
gemelo crónicamente fatigado.42
Prostatitis: ¿infección, alteración neuromuscular o síndrome doloroso?
Seguimiento apropiado
Una única recurrencia de infección de vías
urinarias en un hombre es sospechosa para
prostatitis bacteriana y como tal requiere exámenes adicionales. Las indicaciones APRA
estudio del tracito urinario superior dependen de la historia del paciente, de cirugía o
cálculos renales y en la persistencia de hematuria microscópica luego del tratamiento.
La evaluación del tracto urinario inferior
con cistoscopia se recomienda en aquellos
pacientes con infección recurrente o en aquellos con hematuria aunque sea microscópica,
si esta persiste luego del tratamiento. Este examen es útil para identificar alteraciones que
se puedan corregir para prevenir recurrencias
o para descartar la presencia de otras patologías como tumores de vejiga, estrecheces uretrales, litiasis vesical o divertículos.
El adecuado vaciamiento vesical también
se debe documentar con ecografía.
Recomendamos seguimiento cada 3 a 6
meses para evaluar la progresión del paciente. Es muy importante el compromiso del paciente con su tratamiento.
y su situación se debe considerar la remisión
a psicología. Ver Tabla 2
Tabla 2
Indicaciones para referencia de pacientes
con historia de prostatitis
Infección recurrente
Historia de Urosepsis
Infección asociada con hematuria macroscópica
Persistencia de hematuria microscópica a pesar de tratamiento
Leucocituria sin bacteriuria
Alteración en examen testicular
Retención urinaria
Alteración en tacto rectal
Fiebre persistente o sudoración nocturna
Agradecemos al Dr. Carlos Gustavo Trujillo por la traducción al español de este artículo
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Cuando referir
Las indicaciones para referencia esta citadas en la tabal 2. En general como la prostatitis crónica es una enfermedad recurrente y
difícil de manejar la referencia de casos crónicos a un Urólogo debe ser considerada. Es
importante buscar un Urólogo que este interesado y que se especialice en el tema al igual
que buscar fisioterapeutas que manejen la rehabilitación del piso pélvico y los síndromes
de dolor miofascial. Por el estrés asociado con
los síntomas de prostatitis crónica y la tendencia de estos pacientes a exagerar sus síntomas
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UROLOGIA COLOMBIANA
En otro estudio los pacientes con cistitis
intersticial eran 100 veces más susceptibles
que la población general a tener enfermedad
inflamatoria intestinal, 30 veces más susceptible de tener lupus y también con mayor probabilidad de tener fibriomilagia, síndrome
intestino irritable y alergias.43
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Hipospadias:
urol.colomb.
enfoque
Vol.molecular
XVI, No. 3:
y endocrinológico
pp 27-36, 2007
Hipospadias:
Enfoque molecular y endocrinológico
Figueroa A. Víctor Hugo (1) , Fernández B. Nicolás (2) , Pérez Niño Jaime (3)
Residente de Urología cuarto año(1)
Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana.
[email protected]
Médico y cirujano servicio social obligatorio modalidad investigación(2)
Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana.
ferná[email protected]
Urólogo(3)
Unidad de Urología Hospital Universitario San Ignacio
Pontificia Universidad Javeriana.
[email protected]
Resumen
Las hipospadias son el arresta en el desarrollo ventral del pene. Puede ser
una malformación que se presenta de forma aislada o asociada a otras alteraciones como lo es la presencia de una curvatura ventral anormal del pene,
criptorquidia, hernias inguinales, entre otras. En todos los casos es importante
considerar las hipospadias como un grado leve de feminización. Actualmente
no existe prevención para el desarrollo de las hipospadias y el único manejo es
la corrección quirúrgica de la lesión. Grandes avances se han logrado en el
estudio de los procesos moleculares asociados en el desarrollo de las hipospadias. Los receptores androgénicos (RA), alteraciones endocrinas se han postulado como fenómenos influyentes en el desarrollo de ésta patología. El objetivo
del presente artículo es determinar los eventos moleculares asociados en el
desarrollo de las hipospadias.
27
Hypospadias are considered as a multifactorial abnormality in the development of the urethral folds. It can present as an isolated abnormality or in association with other malformations like chordee, Cryptorchidism, inguinal hernias and many others. It is very important to keep in mind, that every patient
with hypospadias must be considered with some degree of feminization. Currently we can only offer surgery as the treatment for hypospadias, but no
preventive treatment has been discovered yet. Great advances have been made
in the knowledge of molecular abnormalities involved in the development of
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
UROLOGIA COLOMBIANA
Abstract
Figueroa V.H., Fernández N. y cols.
hypospadias. So far the androgen receptor (AR), and many other endocrine
abnormalities have been linked to hypospadias. The objective of the following
article is to review some of the molecular abnormalities related to hypospadias.
Palabras clave: Hipospadias, Receptor de andrógenos, Disruptores endocrinos, Estrógenos
Introducción
El origen de la palabra hipospadias proviene del griego que significa hypo (abajo) y spadon (agujero). El primero en utilizar éste término fue Galeno en el año 130 A.C.1 Las hipospadias son el arresto en el desarrollo ventral del
pene, lo cual da como resultado los defectos clásicos que son: 1. Apertura ventral del meato
uretral, el cual puede localizarse en cualquier
posición ventral desde el glande hasta el perine. 2. Curvatura ventral anormal del pene. 3.
Distribución anormal del prepucio, con un capuchón dorsal y pérdida de la fusión ventral.2
La clasificación indica la severidad y está
dada por la disposición en cuanto a la proximidad de la ubicación del meato. (Figura 1).
Es importante tener siempre presente que las
hipospadias deben ser consideradas como un
grado leve de feminización genital.
UROLOGIA COLOMBIANA
28
Un pequeño porcentaje de la etiología de
la hipospadias puede atribuirse a síndromes
genéticos así como a alteraciones en la síntesis de andrógenos y su receptor. Las técnicas
de fertilidad asistida, hijos de madres vegetarianas y exposición a toxinas ambientales
conocidas como disruptores endocrinos se
consideran causas asociadas al aumento en
la incidencia; sin embargo la etiología exacta
continúa sin ser aclarada.3
El objetivo de éste artículo es analizar la
asociación de desordenes hormonales, el efecto de los receptores androgénicos y los disruptores endocrinos en la contribución del
desarrollo de las hipospadias aisladas.
Epidemiología
Aproximadamente 600 pacientes son
diagnosticados con hipospadias anualmente
en los Estados Unidos de Norteamérica. La
incidencia varía entre 0,4 y 2,6 por 1000 nacidos vivos de sexo masculino; esta variación
esta dada por las diferencias en la distribución geográfica a nivel mundial.4 En el Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) se demostró una incidencia
de 2,0 por cada 1000 nacimientos. 5 En Colombia, la incidencia es de 1,7 por 1000 nacidos vivos de sexo masculino.6 En cuanto a su
distribución por razas, es más frecuente en
caucásicos, seguido de afroamericanos y por
último en hispanos.7 En las últimas décadas
se ha visto un incremento en la incidencia,
sin embargo la mayoría de autores atribuyen
este aumento a la mejoría en la detección y
diagnóstico, al igual que una mayor sobrevida de los recién nacidos prematuros.1, 2, 5 Sin
embargo si se ha encontrado un aumento de
3 a 5 veces en el número de hipospadias severas durante los últimos 10 años.3
Es claro que la etiología de las hipospadias se debe a un cierre inadecuado de los
pliegues uretrales, sin embargo la causa específica está aun por esclarecer. Se considera
que es un fenómeno multifactorial en el cual
colaboran factores genéticos, endocrinológicos y ambientales. En 64% de los casos de
hipospadias severas, no es posible establecer
el diagnóstico específico causal de la malformación y por lo tanto son hipospadias cuya
etiología se desconoce.8
Embriología
El primer paso sin duda es la determinación sexual dada en el momento de la fecundación, una vez esto ocurre viene el segundo
que es la diferenciación sexual y para éste es
necesaria la presencia de estimulación androgénica. 9
Hipospadias: enfoque molecular y endocrinológico
Durante el desarrollo embrionario, el lugar en donde primero se expresan los RA es
en el mesénquima ventral del tejido prostático y en las vesículas seminales, siendo estas
dos estructuras derivadas del seno urogenital. Luego aparecerán en las células epiteliales derivadas del mismo seno urogenital.
Así, para el desarrollo de los conductos
de Wolf y las estructuras que de éstos se derivaran, la presencia de testosterona y DHT es
fundamental. La DHT es 3 a 10 veces más
potente que la testosterona en cuanto a la
activación del RA. En el caso del desarrollo
del pene y en especial de la uretra, el estímulo androgénico es muy importante, por lo tanto una producción disminuida de andrógenos, un mal funcionamiento de los receptores de andrógenos o alteraciones en los mecanismos post-receptor y transcripcionales, se
consideran factores importantes en el desarrollo de las hipospadias.
Para la semana 9 el testículo del embrión
inicia su producción y secreción de andrógenos gracias a la hCG con un pico entre las
semanas 11 a 18. Este influjo hormonal hará
que el conducto de Wolf derive en los epidídimos, conductos deferentes y las vesículas
seminales.10 Es así como el desarrollo normal
de los genitales internos masculinos depende
de la presencia de testosterona y de la adecuada activación del RA. Este proceso de diferenciación ocurre alrededor de las semanas
9 a 15 de gestación y para el final de éste periodo, la virilización de los genitales internos
y externos debe haberse completado.
En cuanto al desarrollo de los genitales externos, es más importante la dihidrotestosterona, formada a partir de la testosterona mediante la 5-α-reductasa por el pico de hormona luteinizante producida en la hipófisis.11 Este
proceso ocurre principalmente entre las semanas 8 a 16 de gestación.12 Inicialmente, hacia la
5ª semana de gestación, en ambos sexos se forman los pliegues cloacales, por delante de la
membrana cloacal y se fusionan en la mitad
formando así el tubérculo genital.
Al momento de la división cloacal, en la
parte anterior, se forman dos nuevos pliegues
llamados pliegues labio-escrotales. Hasta la
semana 12ª las estructuras son iguales para
ambos sexos.
La fase de mayor actividad en los genitales externos es la elongación del pene que
ocurre a partir de la semana 10. (Figura 1) El
falo crece progresivamente y la uretra peneana se forma inicialmente como una placa ventral, que posteriormente se pliega fusiona sus
bordes formando la uretra. La fosa navicular
se forma por la invaginación del extremo distal del falo y se une con la uretra previamente formada.2 Por influencia de los andrógenos, especialmente la DHT, se inicia la aparición de cambios en los genitales masculinos,
los pliegues labio-escrotales se unen en la línea media formando el escroto. Desde la semana 14 se ha localizado la uretra en su posición anterior y posteriormente con la formación del escroto se inicia la formación de
la uretra bulbar con la migración de células
ectodérmicas en dirección distal.13
29
UROLOGIA COLOMBIANA
A
Figueroa V.H., Fernández N. y cols.
B
Figura 1. Proceso de desarrollo del tubérculo genital y cierre de los pliegues uretrales. En la figura 1A se aprecia las
estructuras del tubérculo genital aún indiferenciadas. En la figura 1B, se observa ya un falo en un feto de sexo masculino a
las 10 semanas de gestación.
Descripción clínica
Las hipospadias se clasifican según la ubicación del meato. (Figura 2) Anteriores (50%)
son todos los casos en los que la ubicación
del meato se encuentra a nivel del glande (glanulares) y en el surco balanoprepucial (coronales). Las medias (30%) son todas aquellas que presenten el meato a lo largo del cuer-
UROLOGIA COLOMBIANA
30
Figura 2. Grados de Hipospadias. Las hipospadias anteriores (glandulares y coronales) son el 50% de los casos de hipospadias. Las medias son las corporales o peneanas que corresponden al 30% de los casos y las proximales son las penoescrotales,
escrotales y perineales.
Hipospadias: enfoque molecular y endocrinológico
Al ser una de sus causas una alteración
endocrina, se espera que haya repercusiones
en otros órganos anexos. Alrededor de 8 a
10% de los pacientes con hipospadias presentan criptorquidia y 9 a 15% hernia inguinal.6
En los casos de hipospadias más proximales,
la presencia de un utrículo prostático más
grande de lo normal se ve en 12% de los casos.7, 8 Esto se explica por una mala masculinización del seno urogenital en su desarrollo.8 Otras anormalidades asociadas son: obstrucciones en la unión ureteropélvica, riñones ectópicos o en herradura y agenesia renal que ocurren en 5% de los casos con hipospadias posteriores o en 1% de los casos
con hipospadias mas anteriores.6 Partiendo de
la base que el fenómeno de la curvatura ventral del pene es algo normal en el proceso del
desarrollo del pene, su presencia en estados
más tardíos como el periodo postnatal, indican una alteración. Esta curvatura también llamada chordee, puede estar asociada a las hipospadias como también se puede ver aislada.
En general la presencia de anormalidades
asociadas es directamente proporcional a la
severidad de las hipospadias.
Fisiopatología-Receptor de andrógenos
Por lo antes mencionado, una alteración
en cualquiera de los eventos de activación y
ejecución del RA será un punto clave en el
desarrollo de cualquier tipo de anormalidades en los genitales en especial en el desarrollo de las hipospadias.11
No es solo necesario que las alteraciones
a nivel molecular afecten directamente los
RA, es posible que haya también alteraciones indirectas involucradas. Es el caso de
mutaciones en genes que codifican para en-
zimas que participan en la formación de testosterona o de dehidrotestosterona. En un
estudio de hipospadias proximales, 50% de
los casos demostraron algún tipo de disfunción enzimática en el proceso de biosíntesis
de la testosterona.12
El RA es un receptor intracitoplasmático
activado por la testosterona y/o la dihidrotestosterona. Actúa como un factor activador de la transcripción por su unión directa
sobre el ADN. Existen tres dominios activadores en el receptor denominados AF-1 y AF2 ubicados en el extremo N-terminal y en el
C-terminal respectivamente. 14 y un tercer
dominio de unión al DNA. La secuencia que
codifica para el motivo de unión al DNA se
encuentra en el extremo 3´ del exon uno y se
extiende hasta el exon 3. Este dominio de
unión al DNA es de una cadena de 72 aminoácidos rica en cisteina que forma un motivo de dedos de Zinc que se unirán a secuencias palindrómicas conocidas como elementos de respuesta androgénica.15
Por otro lado, existen también mecanismos de activación genética que son estimulados indirectamente sin un efecto directo sobre el ADN mediante coactivadores.16
Aunque la estructura general del RA es
igual en todos los tejidos del cuerpo en donde se expresa, se ha demostrado que la conformación estructural tridimensional si varía
de tejido a tejido, situación que se ha relacionado con la actividad del mismo. Por lo tanto no es solo una estructura libre de mutaciones con sus dominios funcionales lo único que
asegura una adecuada función de RA sino
también su estructura tridimensional. La forma tridimensional esta dada por diferentes
moléculas intranucleares que participan en
los cambios postranscripcionales del RA.17
El gen que codifica para éste receptor se
encuentra ubicado en Xq11.2-q12 y la integridad de éste receptor es fundamental en la
embriogénesis.18 La secuencia codificante se
compone de 8 exones con un tamaño de 9.6
kilobases. En total todo el gen incluyendo
exones e intrones es de 54 kilobases.18
31
UROLOGIA COLOMBIANA
po del pene en su cara ventral y las proximales (20%) las que se ubiquen a nivel penoescrotal, escrotal o perineal. Es importante saber que a medida que el meato se encuentra
más proximal, la severidad del cuadro será
mayor y la posibilidad de ambigüedad sexual
aumentará al igual que la presencia de anormalidades asociadas.
Figueroa V.H., Fernández N. y cols.
La expresión del gen para el RA es modulada en parte por la presencia de cAMP y de
retinoicos.19
Una vez se produce el receptor y sufre los
cambios postranscripcionales, se une a otras
proteínas formando un complejo proteico
intracitoplasmático.
32
La testosterona o DHT viajan unidas a
proteínas y una vez llega al tejido blanco, difunde a través del plasmalema celular y luego pasan pasivamente a través de los poros
nucleares para así unirse al RA intracitoplasmático. La testosterona o la DHT se unirán
al RA por su dominio en el extremo carboxilo. Una vez ocurre esta unión, el RA se activa y ocurre un cambio conformacional para
evitar sus degradación por enzimas.20 El complejo ya formado entra al nucleoplasma y se
une al ADN al elemento de respuesta para
los andrógenos activando así la transcripción
de diferentes genes. Mutaciones por lo tanto
en el dominio del extremo carboxilo producirán una inadecuada activación del receptor
y por ende de su funcionamiento.21 Sin embargo la mayoría de mutaciones descritas a
éste nivel se han demostrado en tejidos de
carcinoma prostático. En la mayoría de las
mutaciones como lo es la que ocurre a nivel
del aminoácido 587 inactivan al RA para su
unión con el ligando pero su actividad de
activación de transgenes sigue activa constitutivamente.18
UROLOGIA COLOMBIANA
Defectos en la producción de
andrógenos
Varios estudios han mostrado que los pacientes con hipospadias presentan una respuesta disminuida al estimulo con gonadotropina corionica humana al igual que una
alteración en la síntesis de los andrógenos
secundaria a posibles defectos enzimáticos.22
Como se menciono anteriormente el desarrollo normal del pene depende de un adecuado estimulo androgenico, dado por adecuada síntesis de andrógenos (testosterona y
DHT) y su unión al receptor androgenico;
cualquier alteración en la vía de la síntesis
androgenica dará como resultado hipospadias.23
La vía que transforma el colesterol en androstenodiona es la misma en los testículos que
en las glándulas suprarrenales, y usa las mismas enzimas codificadas por los mismos genes.23
Aaronson encontró una alta incidencia de
defectos enzimáticos en las vías de biosíntesis de la testosterona. En el 50% de los pacientes analizados con hipospadias, se observó una alteración de la 3α-hidroxiesteroide
deshidrogenasa al igual que en la 17, 20-lyasa.22,24 Sin embargo estos hallazgos no fueron confirmados por estudios moleculares.22
Posteriormente Feyaerts mostró su serie de
32 pacientes con hipospadias encontrando 2
pacientes con disminución de hormona antimulleriana, lo cual corresponde a insuficiencia de células de Sertoli. Cuatro de los pacientes presentaron una pobre respuesta al
estimulo con gonadotropina corionica sugiriendo insuficiencia de células de Leydig. Uno
de los pacientes presentó una alta respuesta
a la testosterona, lo cual puede corresponder
a una insensibilidad parcial a los andrógenos. Y uno de los pacientes presentó un patrón hormonal sugestivo de deficiencia parcial a 17α-hidroxilasa/17, 20 lyasa.
En estos pacientes se descarto una patología endocrinológica mediante estudios moleculares.22
En un trabajo realizado por Nicholas et
al., se examinaron los principales precursores endocrinos y sus productos, en pacientes
con hipospadias y en controles. Se demostró
una elevación estadísticamente significativa
de 17-hidroxiprogesterona en pacientes menores de un año comparados con el grupo
control. Sin embargo estos niveles son normales para la edad y los niveles de los esteroides precursores y los productos de la 17hidroxiprogesterona son normales, lo que
sugiere que estos hallazgos no son clínicamente relevantes.23
Son pocos los casos de alteraciones genéticas, como causa única, en el desarrollo de
Hipospadias: enfoque molecular y endocrinológico
las hipospadias. Hasta la actualidad se han
descrito alrededor de 309 mutaciones diferentes en el RA que van a manifestarse en diferentes grados de severidad, desde feminización testicular completa, hasta casos mas leves como el síndrome de Reifenstein.25 Existe
una clasificación de severidad que da 7 grados.26 (Tabla 1)
Uno de cada 9 pacientes con hipospadias
aisladas presenta una mutación en el RA.27
Mutaciones tipo missense en el exon 2 del gen
que codifica para el RA se encontraron en 1 de
cada 40 pacientes con hipospadias anteriores.28
No solo se han descrito alteraciones estructurales en la composición de los aminoácidos en el RA y el desarrollo de hipospadias,
sino estudios sobre biopsias de tejido en pacientes con hipospadias aisladas, han demostrado una disminución en la densidad de RA
en los tejidos de los genitales.29
Aschim et al., realizaron un estudio sobre
los diferentes polimorfismos en el RA y demostraron que por encima de 24 repeticiones de tripletas GGN se asociaban con el desarrollo de hipospadias (p 0.003) anteriores
al igual que con criptorquidia. Esto sugiere
que a más repeticiones, la funcionalidad del
RA se verá comprometida.30
Un estudio similar ya realizado sobre la
expresión fenotípica en la proteína del RA
demostró que una mayor repetición de glicina en el RA estaba relacionada con el desarrollo de hipospadias.31
Alteraciones endocrinológicas
Rol de los estrógenos y el desarrollo del
tubérculo genital
La diferenciación normal de la uretra depende de un adecuado funcionamiento de la
testosterona y sus metabolitos, al igual que
del RA. Sin embargo, como se mencionó anteriormente alteraciones en la vía de los andrógenos no explican la mayoría de las hipospadias. No esta claro el rol de los estrógenos en el desarrollo de los genitales externos
masculinos.
En un trabajo realizado por Yucel et al.,
se administraron andrógenos y estrógenos a
ratones para observar el impacto de estos en
el desarrollo de los genitales masculinos. Descubrieron el efecto directo de los andrógenos
en el cierre de la placa uretral. Además entre
mas dosis de testosterona administrada, mas
precoz fue el cierre de la uretra, produciendo una diferencia en el desarrollo ventral del
pene versus la dorsal.
Por otro lado la administración de estrógenos produjo un arresto en la fusión de los
pliegues uretrales generando hipospadias más
proximales con tejidos ventrales hipoplásicos,
33
Grado
Fenotipo
Descripción
I
Masculino
Paciente infértil.
II
Masculino
Hipospadias aisladas anteriores y/o micropene
III
Masculino
Hipospadias proximales, criptorquidia, escroto bífido
IV
Ambiguo
Genitales ambigüos
V
Femenino
Clitoromegalia, fusión posterior de labios.
VI
Femenino
Distribución androide de caracteres sexuales secundarios
VII
Femenino
Ausencia de caracteres sexuales femeninos completamente
desarrollados luego de la pubertad.
UROLOGIA COLOMBIANA
Tabla 1. Clasificación de severidad para la insensibilidad a los andrógenos
Figueroa V.H., Fernández N. y cols.
abriendo una ventana a la explicación de los
trastornos en los genitales masculinos gracias
a la administración o exposición de estrógenos in útero, estrógenos ambientales y disruptores endocrinos como causa de la creciente
incidencia de esta alteración.32
Otro estudio realizado por Matthew et al.,
mostró un aumento en la incidencia de hipospadias en los pacientes expuestos in útero
a antagonistas androgénicos como contaminantes ambientales usados en insecticidas.33
Alteraciones en la producción de
Dehidrotestosterona
La conversión de testosterona a dehidrotestosterona es catalizada por la acción de la
enzima 5á-reductasa. Existen dos isoenzimas
conocidas como tipo 1 y 2, que corresponden
a dos diferentes genes, el SDR5A1 y SDR5A2
respectivamente.
Investigaciones han mostrado que el
SDR5A2 expresa la isoenzima 2 en los genitales masculinos siendo la más estudiada
como causa asociada de hipospadias.23,32
Alteraciones en el gen SDR5A2 producen
cambios en la virilización que van desde genitales completamente feminizados, micropene, hipospadias hasta pacientes con genitales masculinos completamente normales.34
UROLOGIA COLOMBIANA
34
hormonas endógenas. Además se ha encontrado que pueden favorecer la activación de
las enzimas esteroidogenicas.35
Una de las explicaciones para el aumento
de la incidencia a nivel mundial en las últimas décadas de casos de hipospadias son los
contaminantes ambientales. Muchas de estas
sustancias se encuentran en el agua y son bioacumulables a través de la cadena alimenticia; por esta razón los animales que se encuentran en el tope de la cadena alimenticia
como los humanos, presentan altas concentraciones de los contaminantes ambientales
en el tejido adiposo.36
Los contaminantes estrogenicos fueron
reconocidos comos los causantes de alteraciones genitales en los grandes lagartos Americanos del estado de la Florida desde 1997.37
Desde las dos últimas décadas se ha reconocido la habilidad de estas sustancias para
producir el síndrome de disgenesia testicular
el cual se puede expresar de cuatro formas:
criptorquidia, hipospadias, arresto de la espermatogenesis y cáncer testicular.38
Los fitoestrogenos más frecuentes y su
actividad enzimática son:35
Isoflavones: se encuentran en las leguminosas y la soya. Tienen la habilidad
de inhibir la 3β hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β HSD), evitando la conversión de la dehidroepiandrosterona
(DHEA) a androstenodiona. También
se ha reportado el efecto inhibitorio
sobre la 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β HSD) tipo 1, enzima que
facilita la conversión de androstenodiona a testosterona y viceversa. Por otro
lado son inhibidores débiles de la aromatasa.
Flavones y Flavonones: los Flavones se
encuentran en la mayoría de los frutos
rojos y amarillos, mientras que los Flavonones en las frutas cítricas. A diferencia de los Isoflavones son necesarias
altas dosis para lograr inhibir la 3β
HSD, en cambio tiene un papel mas
Alteraciones en la tasa de testosterona/
dehidrotestosterona (T/DHT) podrían sugerir alteraciones en la enzima 5α-reductasa.
Tria et al. sugirieron que los aumentos en la
tasa de T/DHT pueden ser secundarios a
mutaciones del SDR5A1, dando como resultado casos hipospadias aisladas. Al realizar
el análisis genético de este gen no se encontraron mutaciones que pudieran explicar la
presencia de hipospadias.34
Disruptores endocrinos
Se denominan disruptores endocrinos a
las sustancias exógenas con efecto estrogenico o antiandrogenico, que interactúan con los
receptores androgenicos y estrogenicos, actuando como agonistas o antagonistas de las
Hipospadias: enfoque molecular y endocrinológico
Enterodiol y Enterolactone: producida
por bacterias intestinales a partir de cereales, frutas y vegetales. Tienen débil
efecto inhibitorio sobre la Aromatasa.
Coumestrol: encontrado en la alfalfa,
semillas de girasol y espinaca. Tiene su
principal efecto inhibiendo la 17β HSD
tipo 1 y 5.
Micotoxinas: producido por el pan y
las plantas mohosas. Es el fitoestrogeno con la acción inhibitoria más potente sobre la 17β HSD tio 5, con efecto
importante sobre la 3β HSD y la Aromatasa.
Conclusiones
Las bases celulares, bioquímicas y genéticas de las hipospadias permanecen desconocidas. Las hipospadias, independientemente de si son aisladas o asociadas a otras alteraciones y si son proximales o distales deben
ser siempre enfocadas como una entidad poligénica y multifactorial. En los casos de hipospadias con testículos descendidos, en quienes no hay síndromes genéticos asociados no
se ha encontrado una alta incidencia en alteraciones moleculares y hormonales.
En los estudios revisados, estas alteraciones son muy raras, y no esta claro el papel
clínico al realizar su diagnostico. Es así que
todo paciente a quien se le detecten hipospadias aisladas, no será necesario realizar estudios complementarios en busca de alteraciones moleculares, mientras que en el caso de
pacientes con hipospadias más complejas se
hará necesario descartar alteraciones en el
RA, su funcionamiento, defectos endocrinológicos más complejos entre otros.
Actualmente el manejo de elección de las
hipospadias es quirúrgico, esperamos que al
conocer de forma mas precisa todos los mecanismos moleculares y hormonales del desarrollo genital podremos desarrollar las bases estratégicas preventivas para disminuir la
incidencia de estas alteraciones genitales y
eventualmente desarrollar alternativas terapéuticas.39
¿Podremos esperar que en un futuro se
utilicen sustancias que protejan o favorezcan
un adecuado cierre de la placa uretral, así
como el acido fólico proteje contra alteraciones en el cierre del tubo neural?
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3: pp de
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próstata
2007
Cáncer de Próstata
¿Qué es el antígeno prostático específico?
(La biología del PSA)
Uribe Arcila Juan Fernando
Profesor Titular de Urología
Hospital Pablo Tobón Uribe - Medellín
Resumen
El Antígeno prostático específico PSA es un tipo de kalicreína producida
por la próstata en su acción de glándula accesoria de la reproducción, con
funciones de proteasa preferentemente sobre las semenogelinas, las proteínas
pro-coagulantes del semen producidas en la vesícula seminal, pero con un
potencial destructor adicional sobre cualquier proteína. Es por eso que la naturaleza toma todas las precauciones para que el PSA tenga un período de
actividad efímero que explica los porcentajes en plasma del antígeno total y
libre en el paciente normal y con patologías. El PSA puede dividirse de una
manera simple en activo e inactivo o bien en libre y complejo. Hacia el futuro
puede esperarse que el uso del PSA como marcador puede refinarse en sensibilidad y especificidad con el uso de fracciones que se relacionen matemáticamente y además con el uso de otros tipos de antígeno como el “Prostate specific
membrane antigen” (PSMA) y el “Prostate stem cell antigen” (PSCA).
37
Introducción
El “Antígeno prostático específico” (ó PSA
por su abreviatura del inglés), se convirtió en
el marcador de cáncer más solicitado por los
médicos en el mundo. Aun en su forma de
PSA total que es imperfecta es sin duda una
herramienta útil en el seguimiento de los pacientes con cáncer y un tanto menos en el
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
tamizaje de grandes poblaciones. Sin embargo a pesar de su utilidad general, su interpretación está sometida a una aguda controversia, no muy justificada puesto que a menudo los conflictos se generan por desconocer la naturaleza del antígeno como subproducto de la glándula prostática y de su dinámica como marcador de la salud del órgano.1
La próstata como glándula produce substancias que no son reproductivas en sí mismas como si lo son los espermatozoides del
UROLOGIA COLOMBIANA
Palabras claves
claves: Prostate, prostatic specific antigen, cancer
Uribe J.F.
testículo. Sin embargo estas substancias accesorias si son fundamentales para la reproducción, tanto que la próstata es una glándula universal en todos los mamíferos.
Substancias producidas por la próstata
38
PSA (Kalicreina 3)
Kalicreina 2 (Kalicreina glandular)
Kalicreina 11
Transglutaminasa prostática específica
Deshidrogenasa Lactica
Leucinaminopetidasa
PAP Fosfatasa acida prostática
PSP-94 Proteína prostática específica o
Beta-micro-seminoproteína
Una breve revisión de la historia nos muestra que desde 1930 se describieron un grupo
de enzimas proteolíticas llamadas Kalicreinas
(De «Kallicreas» Páncreas en Griego). En el año
de 1970 (Ablin) aisló una seminoproteína del
tejido prostático y al año siguiente Hara aisló
la misma sustancia que llamó gama-seminoproteína en el semen. Dos investigadores en
polos opuestos se concentraron en buscar alguna proteína que sirvieran para la identificación del semen de violadores, fue así como
en 1973 (Li) describió la Proteína E con este
objetivo y en 1978 (Sensabough) la proteína
P30 también con el mismo interés forense.
Fue sólo hasta 1979 que Wang describió el
PSA en tejido prostático para que en 1980
(Kuriyama) fabricara la primera prueba sérica antecesora de la actual. En 1987 (Schedlich) descubrió también la kalicreína 2 (hk2).
y salivar, tiene un 62 % de identificación con
el PSA en sus cadenas de aminoácidos. 9,10,11
La kalicreina 2 hK2
hK2, se encuentra presente además de la próstata en el líquido
amniótico y los quistes mamarios. Tiene un
80 % de identificación con el PSA en su cadena de aminoácidos y también es andrógeno regulado. Es de 1000 - 200000 veces más
proteolítica que el PSA. La mayor parte se
comporta como substancia libre porque solo
un 20% se une a la proteína transportadora
ACT. Es mejor expresada en el cáncer de próstata y por tanto es uno de los marcadores a
,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20
7,9,1010,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20
,11,12,13,14,15,16,17,18,19,2020
usar en el futuro. 7,9,10
Antígeno Prostático específico (Kalicreína 3 - hK3)
Es una glicoproteína de 33000 daltons y
240 aminoácidos que se comporta como una
enzima proteolítica producida además de las
células epiteliales (glandulares) de la próstata, en las glándulas perianales, parauretrales, sudoríparas, tiroides, placenta, mama,
endometrio, además se encuentra en la leche.
Su función primaria es la licuefacción del semen, antagonizando la acción de la semeno-
UROLOGIA COLOMBIANA
2,3,4,5,6
Ambas hk2 y hK3 son producidas en la
próstata y pertenecen a la gran familia de las
Kalicreinas Humanas como proteínas séricas
encodadas por un multigen familiar localizadas en el brazo largo del cromosoma 19 de
las que hasta ahora se han descubierto 15
diferentes. La kalicreina 1 hK1 que fue la
primera es una enzima de predominio pancreático, aunque también se encuentra renal
Figura 1: La Kalicreína 3 o PSA con su
secuencia de aminoácidos
Cáncer de próstata
gelinas, también llamadas antígeno especifico
vesiculoseminal que producen la coagulación
del semen para proteger los espermatozoides.
1,2,3,4,5,6,7,9,, 21
2121
(Ver figura 1). 1,2,3,4,5,6,7,9
Debe entenderse que la función proteolítica es preferente sobre las semenogelinas
pero no exclusiva, como la de otras proteasas por lo que el organismo toma todas las
precauciones para controlar adecuadamente esta enzima destructora de proteínas. (Ver
figura 2) 7,9,22
Figura 3: Concentración del PSA en los
diferentes compartimentos del organismo
Puede inferirse de manera lógica que el
PSA alcanza su mayor concentración en el
compartimento seminal o luz de la glándula
(0,5-5 mg/cc) donde la proteasa ejerce su
acción primaria, seguida en concentración
por el interior de la glándula donde alcanza
unos valores de 1 mg/cc y finalmente por el
compartimento vascular donde apenas alcanza concentraciones de 0-4 ng/cc, cumpliendo sin embargo una función como potencial
marcador tumoral al aumentar sus valores,
indicando que una mayor concentración pasa
a través de la membrana basal rota hacia el
compartimento vascular por acción de alguna noxa (Ver figura 3).9
Formas de PSA
Puede decirse de una manera simplificada que el PSA se divide en dos formas básicas: Activo e inactivo. La mayor parte del PSA
es inactivo, bien porque es Preactivo (Pro
PSA o Cimógeno de PSA), porque fue usado
y sigue como PSA libre o porque está unido a
proteínas ACT (Alfa 2 macroglobulina) o
AMG (Alfa 1 antiquimiotripsina) y es un PSA
complejo. (Ver Figura 4) 7,23
Existe una forma no activa que se denomina pre-pro-PSA que tiene una cadena de
22 amino-ácidos adicionales a los 237 básicos del PSA activo y que es imposible de medir, mientras que el paso siguiente el pro-PSA
cimógeno tiene una cadena adicional de solo
7 aminoácidos y se considera una fracción
del PSA libre. El PSA activo es efímero, hace
su acción y el organismo lo inactiva de inme-
39
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 2: PSA (Kalicreína 3) para licuefacción y Semenogelina para coagulación del
semen
Uribe J.F.
dular) y esta es una de sus principales funcioer figura 5). 12, 13, 16,32
nes. (V
(Ver
Figura 44: Esquema simplificado de las formas de PSA activas e inactivas
UROLOGIA COLOMBIANA
40
diato por el riesgo que implica cualquier enzima proteolítica, por tanto no es posible medirlo. El resto del PSA libre esta constituido
por el BPSA que es inactivo con dos péptidos
clivados de lisina-lisina y lisina-serina en las
posiciones 145 y 182 que lo hacen inactivo; no
se le conoce función biológica a no ser que
tenga alguna de manejo interno en la glándula; comprende al menos el 25 % del PSA elevado de los pacientes que tienen biopsias negativas y por tanto es una fracción muy interesante hacia el futuro para descartar intentos de BX que serán negativos. Es de interés
saber que cuando coexisten cáncer y HPB su
radio podría ayudar. Finalmente el resto del
PSA libre está constituido por el PSA usado
totalmente que es inactivo y que tiene una
posición adicional clivada de arginina en la
posición 85-86 para mayor seguridad en la iner figuras 5 y 6) 9,24,25,26,27,28,29,
activación. (V
(Ver
30,31
.
El paso de Pro- PSA inactivo a PSA inactivo implica la acción de hK2 (Kalicreína glan-
Figura 5: Proceso de activación del PSA
desde el Pre-pro-PSA y su posterior inactivación hasta PSA usado inactivo.
Otra forma adicional de dividir el PSA es
en complejo y libre.. El PSA complejo (50-95%
del PSA) siempre es inactivo puesto que la
unión a las proteínas crea una proteasa inactivada. La mayor parte (70-90%) está unida
la alfa 1 antiquimiotripsina (PSA- ACT) que
es una unión covalente irreversible, un porcentaje variable está unido a la alfa 2 macroglobulina (PSA-AMG) que es reversible, lo que
quiere decir que el PSA puede desligarse y
volver a ser activo. Otro porcentaje variable
de PSA está unido a otras proteínas menos
específicas de transporte que son despreciables en volumen. (Ver figura 6). 12, 16, 33
El PSA libre (5-50 %) se divide entonces
en tres componentes: El pro-PSA (32%) que
como cimógeno está listo a convertirse en el
Cáncer de próstata
PSA activo que es efímero. El B-PSA (28%) que
ya está clivado en la secuencia de aminoácidos y es inactivo y el PSA usado (40%) doblemente clivado para inactivarlo. (Figura 6)16,
34
34,, 35, 36
Figura 7. El metabolismo del PSA en hígado y riñón
dominio de la testosterona que vienen vía vascular, son convertidos a DHT. Este andrógeno amplificado estimula las células estromales que son las encargadas de producir factores de crecimiento que estimulan las células
glandulares para que como función principal produzcan PSA.
Las proteínas ACT y AMG son los mayores inhibidores de proteasas extracelulares que
existen. Se conocen también como antiproteasas. Cada una tiene su vía especifico: El
complejo inactivo PSA AMG se metaboliza en
el hígado rápidamente con un t½ de menos
de 10 min y el complejo PSA-ACT tiene un
metabolismo lento en el riñón con un t½ de
12-18 h y un metabolismo de< 1ng/ml/día.
Una parte de PSA usado puede ser metabolizado directamente por el riñón sin estar unido a las antiproteasas. (Ver figura 7).37, 38, 39, 40
En la próstata normal que es una glándula de tipo paracrino los andrógenos con pre-
En la próstata cancerosa ocurren varios
fenómenos: La glándula se convierte en autocrina, se pierde la membrana basal y la capa
de células estromales. Las diferentes formas
41
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 6: División del PSA total en PSA
Complejo y PSA libre y sus formas.
Como ya se analizó antes, el PSA se encuentra en el compartimento glandular como
Pro-PSA zimógeno, pero también deben encontrarse allí en cada momento pequeñas
fracciones de PSA activo efímero que no se
mide en ningún método y de PSA inactivo
libre que está listo para devolverse hasta el
compartimento vascular para unirse a las
proteínas y ser metabolizado luego por hígado o riñón. Un porcentaje del Pro- PSA que
se aumenta en cáncer puede salir directo a
unirse a las macroglobulinas sin pasar por el
resto del proceso y esto puede tener influencia en la forma como el porcentaje de PSA
libre se comporta en la enfermedad tumoral.
(Ver Figura 8).12, 41
Uribe J.F.
42
de PSA comienzan a pasar en grandes cantidades al plasma donde las proteínas ligan el
exceso haciendo aumentar los valores del PSA
total. También pasan algunas cantidades de
Pro-PSA libre y PSA inactivo libre. Debe entenderse que en adenocarcinoma el PSA libre aumenta en términos relativos aunque su
porcentaje disminuya con respecto al PSA
total. Eso se muestra mejor con un ejemplo:
Implica matemáticamente un mayor valor ser
el 10 % (Valor anormal de PSA libre) en 50
ng de PSA total = 5 ng de libre que ser el 25
% (Valor normal de PSA libre) de 2 ng de PSA
total = 1 ng de libre. Sin embargo es claro que
ante la inundación de PSA proveniente de las
barreras rotas en el cáncer, el sistema de proteasas y otras proteínas está ávido de ligar el
exceso y el valor de PSA complejo aumenta
mucho en el compartimento vascular alimentando el valor de PSA total (Ver figura 9).12
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 8: Metabolismo del PSA en la glándula prostática normal.
Si ejemplificamos en un cuadro la situación en las patologías más comunes obtendremos algo como lo que se muestra en la figura 10. Es importante resaltar la situación
en hiperplasia benigna (BPH) donde aumenta la fracción libre B-PSA y la no poco fre-
Figura 9: Los cambios de metabolismo en
la glándula con adenocarcinoma
Figura 10.
10 Situación de las fracciones de
PSA en distintas patologías
Cáncer de próstata
cuente situación de mezcla de cáncer e hiperplasia donde las fracciones libres del PSA parecen equilibrarse (Ver figura 10).42
juego se mueve el PSA como prueba. Cuando aumenta sensibilidad baja especificidad y
viceversa (Ver figura 12). 44, 45,46,47,48, 49
PSA y Hueso
Existen varias formas de interpretar la
potencia del PSA como marcador de cáncer.
Se supone que por cada 1 de 5 biopsias evitadas, se deja de diagnosticar 5% de tumores
Otro fenómeno que vale la pena explicar
es el relacionado con el aumento desmesurado del PSA en la metástasis ósea. Las células
tumorales en el hueso son capaces de producir grandes cantidades de PSA que tiene un
poderoso efecto mito- génico sobre los osteoblastos y su correlación con las metástasis
óseas de próstata. El PSA tiene acciones adicionales endocrinas a nivel del hueso estimulando en especial el TGF-B (Ver figura 11).43
Figura 12: Sensibilidad y especificidad del
PSA.
43
Figura 11. El PSA y las metástasis óseas
De una manera simplificada puede decirse usando la metáfora de una trampa de osos
que cuando se habla de “sensibilidad” es
como una trampa que se hace muy grande
en que caen animales de todo tipo, incluyendo osos. La “especificidad” en cambio es volver la trampa más efectiva, solo caen los osos
que usted quiere, sin otros animales pero se
le pueden escapar algunos. En este delicado
Figura 13: Situación de 100 hombres
UROLOGIA COLOMBIANA
Sensibilidad y especificidad de PSA
Uribe J.F.
que estaban presentes. En un PSA entre 4-10
ng el 75% de las BX serán negativas (90% de
sensibilidad). El PSA libre agrega un 15-25 %
de especificidad. (Ver figura 13)
Otros tipos de PSA:
Existen marcadores adicionales que sin
hacer parte de las kalicreínas del cromosoma
19 pueden en el futuro
Según datos de Partin para el año 2000 con
15 millones de pruebas de PSA realizadas en
USA el 85 % son normales y el 15 % anormales. Se generan un millón de BX de las cuales
una tercera parte son positivas (250.000) 50,51
Prostate specific membrane antigen
(PSMA): Es una glicoproteína sintetizada por un cromosoma diferente (el
11) con funciones de trasducción de
señales en las células epiteliales de la
glándula y de proliferación de las mismas con sobre expresión en la mayoría
del CAP por lo que podría ser útil en
su diagnóstico. 55,56
Prostate stem cell antigen (PSCA): Es
un antígeno de superficie o proteína
integral de membrana expresado en la
glándula prostática en células basales
y células madre y sobre expresado en
CAP. 57,58
Se buscan entre las disponibles diferentes
85 % normales
(14.000.000)
15.000.000
PSA / año
750.000 (+)
15 % anormales
(1.000.000)
BX
250.000 (+)
Partin, et al
combinaciones para mejorar la sensibilidad y
especificidad del antígeno de próstata. En la
siguiente lista aparecen las posibles combinaciones que se usan o serán usadas en los próximos años.
UROLOGIA COLOMBIANA
44
PSA libre / PSA total (25%): Sensibilidad 20%, Especificidad 95%
hK2 / PSA libre: Sensibilidad 37%, Especificidad de 95 %
hK2 x (PSA total / PSA libre): Sensibilidad 95%, Especificidad 53%
Pro-PSA [-2]: Sensibilidad 90%, Especificidad 36%
PSA-API / PSA: HPB 12 % y CAP 8 %
PSA-AMG / PSA total + PSA-AMG
PSA-AMG:
HPB 1.6% y CAP 0.9%
no ACT-PSA / PSA total
total: Sensibilidad
de 95%. Especificidad de 25%
PSA-ACT / PSA libre
PSA-ACT / PSA total
Pro PSA / BPSA: En especial para CAP
con PSA libre > 25 % 52,53,54
Conclusiones
1. El PSA es una proteasa
2. El organismo lo mantiene en estado de
inactividad
3. Su mayor concentración ocurre en la
luz de la glándula
4. El PSA activo es efímero y no se puede
medir
5. La sensibilidad y la especificidad son
el marco en que se mueve toda prueba
6. En el futuro vendrán otros tipos de
PSA como los originados en la membrana (PSMA) y en las células madre
(PSCA)
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Ureteroscopia
flexible
urol.colomb. Vol. XVI, No.
3: pp 47-53,
2007
Ureteroscopia flexible
Uribe Trujillo Carlos Alberto
Urólogo
Hospital Pablo Tobón Uribe - Medellín
Resumen
La ureteroscopia es definida como la endoscopia del tracto urinario superior, la cual es dirigida desde la uretra hasta el tracto urinario superior.
La ureteroscopia flexible se ha convertido en una alternativa más importante que la ureteroscopia rígida para alcanzar el uréter proximal y el sistema
colector. La utilización de un ureteroscopio flexible fue reportado por Marshal
en 1964 en la cual usó un equipo flexible para visualizar un calculo ureteral
proximal impactado.
Actualmente los ureterocopios flexibles han evolucionado en su mecanismo flexor y en el diámetro, lo que permite el paso atraumático al uréter sin
necesidad de dilatación. Son utilizados para el tratamiento y diagnóstico de
múltiples patologías del tracto urinario superior, incluyendo cálculos, estenosis ureterales, tumores de células transicionales, y sangrado superior. La adición del Holmium láser como fuente de energía ha facilitado el correcto tratamiento de estas patologías.
Palabras claves: Ureteroscopio flexible, láser Holmium, litiasis renal
El desarrollo de los nuevos ureteroscopios
flexibles, han permitido el acceso al uréter
proximal y al riñón. Cuando se combina la
utilización de los equipos flexibles con el holmium láser, permite el tratamiento de diversas patologías del tracto urinario superior, en
especial, el de la litiasis de la vía urinaria.
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
El desarrollo de equipos más delgados y
flexibles, permiten llegar a cualquier lugar del
riñón incluyendo el polo inferior.
La primera ureteroscopia reportada fue
realizada por Hugh Hampton Young en el año
de 1912 donde introdujo un cistoscopio infantil en un paciente con una dilatación ureteral secundario a unas valvas uretrales posteriores1. Pero solo fué hasta los años 80, cuando el desarrollo de la fibra óptica condujo al la
miniaturización y la flexibilización de los ureteroscopios, lo que permitió el uso masivo para
el tratamiento de la litiasis urinaria.
UROLOGIA COLOMBIANA
Introducción
47
Uribe C.A.
Indicaciones
Diagnóstico
Evaluación de una citología urinaria positiva con cistoscopia negativa.
Control post tratamiento de tumor de células
transicionales del tracto urinario superior.
Evaluación de defectos de llenado en la urografía excretora.
Hematuria macroscópica unilateral
Tratamiento
Litiasis.
Estenosis ureteral.
Endopielotomía retrógrada para estenosis
pieloureteral.
Cáncer urotelial alto
Extracción de cuerpos extraños
Ureteroscopia flexible para el manejo de la litiasis
Cálculos ureterales proximales
UROLOGIA COLOMBIANA
48
Las guías de manejo de la Asociación
Americana de Urología del año 97, recomiendan para el manejo de cálculos ureterales
proximales menores de 1 cm., la litotricia extracorpórea como primera línea de tratamiento y deja la ureteroscopia para los casos en
los que falla la litotricia. Para cálculos mayores de 1 cm., la ureteroscopia, la nefrolitotomía percutánea y la litotricia extracorpórea,
ofrecen una alternativa equivalente de manejo2. En los pacientes a los que se les ofrece
la ureteroscopia, los resultados son excelentes, con una tasa libre de cálculos mayor del
92% 3 .
Existen algunas indicaciones en las cuales se puede pensar en la ureteroscopia flexible como manejo inicial de la litiasis de uréter proximal:
Falla de la litotricia extracorpórea.
Sospecha de cálculo de oxalato de calcio
monohidratado o cystina
Obesidad mórbida.
Trastornos de coagulación
Múltiples cálculos ureterales
Cálculos radio lúcidos
Cálculos mayores de 1 cm.
Preferencia del paciente4
Cálculos intrarrenales
Se debe recordar que el principal objetivo
cuando se manejan cálculos renales, es tratar de dejar la unidad renal libre de estos.
Aproximadamente el 85 al 90% de los
pacientes con cálculos renales, pueden ser
manejados con litotricia extracorpórea5,6,7, sin
embargo, algunos factores pueden determinar el éxito o fracaso de este tipo de tratamiento como son el tamaño del cálculo, la
composición, la localización en sitios inferiores del riñón, la obesidad y la incapacidad
para la localización con los equipos de litotricia.
Históricamente, los cálculos menores de
5 mm que permanecen inmóviles y que no
causan obstrucción urinaria se han considerado como una enfermedad que no produce
síntomas. Sin embargo, el dolor de estos cálculos, es reportado como un dolor sordo y
profundo, el cual difiere con el característico
cólico nefrítico8. Varios grupos han demostrado mejoría del dolor con el tratamiento de
este tipo de cálculos ya sea con litotricia extracorpórea o con ureteroscopia flexible.9,10,
11,12,13,14
.
Los recientes avances en los equipos endoscópicos, han permitido ampliar el armamentario en el manejo de la litiasis intrarrenal y viene generando controversia de cual
es el método es el mas efectivo y mas seguro
para el paciente.
La necesidad de tratar los cálculos intrarrenales menores de 5 mm, no obstructivos y
asintomático, continúan siendo controversial.
Sin embargo, a los pacientes a los que se les
ofrece un manejo conservador, se les debe
hacer un control estricto, ya que un número
importante de estos pacientes presentarán
síntomas en el transcurso de su vida y poste-
Ureteroscopia flexible
Casos especiales
Embarazo
Mas del 80 % de los cálculos en la mujer
embarazada pasarán espontáneamente; lo
que hace el manejo expectante la primera línea de manejo en estos casos.18,19,20,21
En caso de requerirse algún tipo de tratamiento, surgen algunas dificultades, ya que
la litotricia extracorpórea está contraindicada al igual que algunos métodos de litotricia
intracorpórea como el litotriptor ultrasónico
y el electro hidráulico22,23. La ureteroscopia
con láser se convierte en el método mas seguro para utilizar en el embarazo en los casos en el cual falle el manejo conservador.24,25
Obesidad mórbida
El paciente obeso con cálculos ofrece ciertas dificultades para el manejo de su patología. Esto se debe en gran parte a la dificultad
de disponer de una máquina de litotricia que
resista el peso y lo que es mas común, la dificultad técnica de la ubicación del calculo con
técnicas fluoroscópicas.26
Por esto la ureteroscopia flexible ofrece
una excelente alternativa de tratamiento y
desde el punto de vista técnico es prácticamente lo mismo realizarla en el paciente obeso que en el paciente con un índice de masa
corporal normal.
Trastornos de coagulación
La litotricia extracorpórea y la nefrolitotomía percutánea están contraindicadas en
el paciente anticoagulado.
Con la ureteroscopia flexible, se puede
acceder de manera de manera mas atraumática al uréter proximal y al riñón; y en caso
de requerir algún tipo de litotricia intracor-
pórea, el láser holmium ofrece un amplio
margen de seguridad para ser utilizado en
estos pacientes.
Algunos puntos a considerar, es realizar
una dilatación del meato ureteral con un catéter coaxial 8/10, utilizar el láser como método de fragmentación y dejar un catéter ureteral en todos los pacientes. 27,28
Cálculo en divertículo calicial
La nefrolitotomía percutánea con dilatación del infundíbulo, es la técnica de elección
para este tipo de casos, pero actualmente, la
ureteroscopia flexible ofrece una alternativa
de manejo en estos casos, donde se puede
hacer una inspección completa del sistema
colector para tratar de identificar el infundíbulo estrecho y a partir de este momento hacer una dilatación con balón o una incisión
con el láser holmium para luego extraer el
cálculo y dejar un catéter ureteral dentro del
divertículo para evitar la reestenosis del infundíbulo. 29,30
Se debe recordar que hasta en un 30 % de
los pacientes no es posible encontrar el infundíbulo, y esto ocurre más frecuentemente en
los cálices inferiores.31 Por esto esta técnica
se debe reservar principalmente para la cirugía de divertículo calicial del polo superior.
Ureteroscopia flexible para la estenosis pieloureteral
49
Además de la pieloplastia abierta y la pieloplastia laparoscópica, la endopielotomía
anterógrada y retrógrada tienen un espacio
en el tratamiento de la estenosis pieloureteral.
En la técnica de endopielotomía retrógrada existen diversas alternativas de manejo de
la estenosis como son la dilatación solo con
balón, la utilización de balón con electricidad,
incisión con láser o la combinación del láser
con la dilatación con balón.
En conclusión, la endopielotomía retrógrada tiene unas tasas de éxito que oscilan
entre el 65 al 87 %, dependiendo del criterio
de selección y la técnica utilizada. El seguimiento de los pacientes debe ser mínimo du-
UROLOGIA COLOMBIANA
riormente podría requerir algún tipo de manejo.15,16,17. La decisión de tratamiento también dependerá de algunas condiciones especiales como los pacientes con riñón único, el paciente pediátrico, profesiones de alto
riesgo y mujeres que estén considerando un
embarazo.
Uribe C.A.
rante tres años ya que existe la probabilidad
de reestenosis futura32.
Ureteroscopia flexible en tumores
transicionales de tracto superior
Este tipo de tumor solo se encuentra en el
5% de los tumores uroteliales;33,34 el manejo
tradicional ha sido la nefro ureterectomía con
cuña vesical, pero en algunos pacientes seleccionados, se ha optado por realizar un
tratamiento menos agresivo utilizando técnicas minimamente invasivas.35,36,37,38
La ureteroscopia flexible esta indicada en
pacientes en quienes durante una urografía,
tomografia o pielografia se encuentre una
imagen de defecto en la vía urinaria alta o en
los pacientes en quienes se encuentre una citología positiva para carcinoma urotelial y
que la cistoscopia descarte lesiones intravesicales.39 La biopsia de las lesiones sospechosas se pueden realizar con una canastilla o
una pinza de biopsia de biopsia dependiendo del tipo de lesión encontrada.
50
Lesiones pequeñas de aspecto superficial
pueden ser tratadas directamente con el Holmium láser o con electro cauterio.40 El Holmium láser, preferiblemente no se debe activar en contacto directo con la lesión si no a
unos milímetros para obtener el beneficio de
la coagulación. La lesión debe ser resecada en
su totalidad incluyendo la base de la misma.
Durante la técnica, se debe tener una guía
de seguridad, que permita el paso de un catéter doble J luego de terminar el procedimiento.
El seguimiento posterior de este tipo de
lesiones se hará con ureteroscopias seriadas
y citología urinaria.
Equipos
Ureteroscopios flexibles
Diferentes tipos de ureteroscopios flexibles
se encuentran actualmente en el mercado. En
la tabla 1 se detallan sus principales características. 41,42,43,44
Mesa quirúrgica radio lúcida
Equipo de fluoroscopia
Equipo de video
Cistoscopio
Bomba de presión para irrigación
Láser Holmium
Accesorios
Guías
Guía de alambre
La tradicional el la recubierta con Polytetrafluoroethylene (PTFE)
Es la más comúnmente utilizada, tiene
una punta flexible para evitar el trauma de
la mucosa, la cual puede oscilar entre 3 a 6
cm de longitud. La longitud total de la guía
dependerá del procedimiento a realizar.
Tabla 1
UROLOGIA COLOMBIANA
ACMI DUR
8 Elite
Diámetro
punta (Fr)
Diámetro
cuerpo (Fr)
Canal de
trabajo (Fr)
longitud (cm)
Campo (°)
Deflección activa
de la punta
Deflección total
ACMI
DUR 8
Storz
Storz
11274AA Flex-X
(11278A)
Wolf
Wolf
Olympus
7325.172 7.5 F 7330.072 9.0 F URF-P3
6.75
6.75
7.5
7.5
7.5
9.0
6.9
8.7-10.1
8.7-10.1
8.6
8.4
8.0-9.0
9.0
8.4
3.6
64
80
3.6
65
80
3.6
70
3.6
67.5
90
3.6
70
95
4.0
60
60
3.6
70
90
180/170-130
Primaria y
secundaria
180/170 170/120
Primaria Primaria
160/130
Primaria
180/180
Primaria
270/270
160/130
Primaria y Primaria
secuendaria
Ureteroscopia flexible
Tiene la propiedad de retener el agua y
con esto disminuir el coeficiente de fricción;
esto la hace resbaladiza lo que facilita el paso
en algún tipo de obstrucción ureteral, pero a
su vez se puede salir fácilmente, por lo cual
se sugiere cambiar por una guía no hidrofílica una vez halla llegado al sitio deseado.
Nunca debe ser la guía de trabajo.
Guía súper rígida
Su característica es la rigidez en su cuerpo lo que la convierte en la guía ideal para
instrumentación
Guías combinadas
Normalmente tienen la punta flexible hidrofílica y el cuerpo súper rígido
Doble punta flexible
Permite el paso del ureteroscopio flexible
con el fin de evitar daño de las fibras
Dilatadores
El dilatador mas comúnmente utilizado
es el dilatador coaxial 8/10; este permite además de la dilatación del meato ureteral, el paso
del ureteroscopio flexible, el intercambio de
las guías de alambre y la colocación del catéter doble J al final del procedimiento.
Catéteres
Catéter abierto 5 fr
Permite la realización de los estudios contrastados previo al procedimiento y a su vez
el intercambio de las guías de alambre.
Canastillas
Tanto para la extracción de los fragmentos de cálculos como para le extracción de
cuerpo extraño. Las más utilizadas son las
de nitinol por su flexibilidad y resistencia.
Técnica
Acceso
La posición tradicional del paciente es la
litotomía, pero si se dispone de un cistoscopio flexible, el paciente se puede colocar des-
de el inicio del procedimiento en decúbito
dorsal con las piernas abiertas. Se debe disponer de una mesa radio lúcida y en equipo
de fluoroscopia con el fin de controlar permanentemente la posición de los equipos de
trabajo.
Paso de las guías de alambre
Dependiendo de la localización del cálculo y la tortuosidad del uréter, se iniciara el
acceso con una guía de alambre tradicional
o una guía hidrofilica. Una vez alcanzado el
sistema colector, se debe asegurar una segunda guía; para esto se utiliza el introductor 8/
10 que a su vez permite la dilatación del meato ureteral y así facilitar el paso fácil del ureteroscopio flexible.
Camisa ureteral
Las camisas ureterales fueron desarrolladas en los años 70s con el fin de facilitar el
paso del los ureteroscopios y tratar de evitar
el daño ureteral. 45 Luego de un tiempo en
desuso, se han mejorado en su diseño, haciéndolas mas atraumáticas y fáciles de pasar debido a su recubrimiento hidrofílico y
su punta roma.
Viene en diferentes longitudes y diámetros para adaptarlos a cada tipo de paciente.
La principal indicación para la utilización de
la camisa ureteral es cuando se anticipa el paso
del ureteroscopio en varias oportunidades.
51
Los estudios demuestran que su utilización disminuye el tiempo quirúrgico, disminuye la presión de irrigación a nivel del sistema colector, facilita la colocación del catéter
doble J al final del procedimiento y disminuye el daño al ureteroscopio flexible.46,47,48,49
La utilización de la camisa ureteral dependerá de las preferencias del cirujano y las
condiciones clínicas del paciente.
Complicaciones
Intraoperatorias
Falla en el acceso al sitio deseado
Migración del cálculo
Trauma de la mucosa ureteral o del sistema
UROLOGIA COLOMBIANA
Guia hidrofílica
Uribe C.A.
colector
Perforación
Post operatorio inmediato
Hematuria
Cólico nefrítico
Infección
Post operatorio tardío
Estenosis ureteral o infundibular.50,51,52,53
Recomendaciones durante la ureteroscopia flexible
1. Si no pasa fácil en el primer intento es
por que probablemente no pasará.
2. Nunca forzar el uréter.
3. Dos guías son mejor que una.
4. Arriba de los vasos iliacos siempre pensar en ureteroscopio flexible.
5. La irrigación favorece la visión.
6. utilice una camisa ureteral si cree que
va a pasar el ureteroscopio en varias
oportunidades.
7. En caso de duda pase un catéter ureteral y suspenda el procedimiento.54
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53
UROLOGIA COLOMBIANA
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Andropausia
urol.colomb.
o Hipogonadismo
Vol. XVI, No. 3:de
pp inicio
55-69,tardío
2007
Recomendaciones de la Sociedad Latino
Americana para el Estudio del Hombre
Maduro (LASSAM) para la Prevención,
Diagnóstico, Tratamiento y Monitoreo de
la Andropausia o Hipogonadismo de
Inicio Tardío*.
Pérez-Martínez Carlos(1); Vargas-Díaz Irma Beatriz(1);
Uribe-Arcila Juan Fernando(2); Szemat Ricardo(3);
Puigvert-Martínez Ana María(4); Fragas-Valdez Ramiro(5);
Stewart Jorge(6); Padron Rubén S.(7)
Centro de Urología Avanzada, Cd. Delicias, Chihuahua, México.(1)
[email protected]
Hospital Pablo Tobón Uribe. Sociedad Colombiana de Urología.(2)
Medellín, Colombia. [email protected]
Servicio de Urología.(3)
Instituto Clínico La Floresta. Caracas, Venezuela.
[email protected]
Instituto de Andrología y Medicina Sexual (IANDROMS).(4)
Barcelona. España.
[email protected]
Jefe de Servicio Urología Hospital Universitario “Manuel Fajardo”,(5)
Master en Sexualidad y Jefe del Grupo Nacional de Sexología
Serv. Urología. Hospital Comandante Manuel Fajardo. La Habana.
Cuba. [email protected]
Board
LASSAM.
Buenos Aires Argentina.(6)
[email protected]
55
Dr. Ciencias, Endocrinólogo del Instituto Nacional de Endocrinología.(7)
Se espera que en el año 2050 la población de Latinoamericanos mayores de
65 años, sea de 184 millones, aumentando el número de incapacitados e inválidos por las enfermedades relacionadas con la edad, provocando un desastre
social y económico si no se toman medidas preventivas urgentes y adecuadas.
*
Procede de las Conclusiones del 1er. Congreso
2007.
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
LASSAM
Cancún, México 2005 y 2º Congreso LASSAM Caracas, Venezuela
UROLOGIA COLOMBIANA
Resumen
Pérez C., Vargas I.B. y cols.
Se discuten las manifestaciones clínicas y bioquímicas del Hipogonadismo de Inicio Tardío (LOH), los efectos de la testosterona y otras hormonas
(hormona de crecimiento, tiroxina, leptinas, etc.), su relación con la hiperplasia prostática y el cáncer de próstata (CaP), Osteoporosis, Síndrome Metabólico y la Obesidad.
El uso de la testosterona mejora la calidad de vida de los hombres con
LOH, alejando los efectos de las enfermedades degenerativas y las incapacidades relacionadas. El manejo del LOH es eminentemente multidisciplinario, tomando como referencia la seguridad prostática y la consulta urológica
cuando se requiera, con un seguimiento por el medico de primer contacto, y
la participación activa de las especialidades afines. Se emiten recomendaciones de diagnostico, tratamiento, monitoreo y prevención del LOH en el hombre Latino Americano, que deben ser adaptadas a cada caso.
Palabras Clave: Andropausia, Menopausia Masculina, Hipogonadismo de
Inicio Tardío, Testosterona, Hombre Latino, Envejecimiento.
Abstract
The projections in the next 50 years are 184 million of Latin Americans
over 65 years, increasing the number of disabilities and sick persons. This
unfortunately situation will be an economic and social disaster if urgent
preventive strategies are not applied from today.
56
The effects of testosterone (and hormones as GH, Tiroxine, Leptine, etc)
on the late onset hypogonadism (LOH), its relation with benign prostatic
hyperplasia and prostate cancer, metabolic syndrome, osteoporosis and obesity are discussed. The use of testosterone would increase the quality of life
of men with LOH, because its direct preventive action in degenerative diseases and disabilities related with age. The approach of LOH should be multidisciplinary, supported on the prostate safety and the urological consultation, when it is required, with a close follow up by the Family Doctor, also
with the active participation of the specialists related. Guidelines and recommendations in diagnosis, treatment, monitoring and prevention for LOH
in Latin Male are done. All of this should be adapted in each patient.
Key W
or
ds: Andropause, Male Menopause, Late Onset Hypogonadism,
Wor
ords:
Testosterone, Latin Male, Aging.
UROLOGIA COLOMBIANA
Introducción
La edad de la población mundial está aumentando progresivamente1. La mejora en los
servicios sanitarios y de salud publica (vr.gr.:
Agua potable, vacunas, avance médico), y los
antibióticos, han incrementado la esperanza
de vida2, 3.
Según cifras de la Primera Conferencia
Regional Inter-Gubernamental sobre envejecimiento de la Comisión Económica para
América Latina y el Caribe (CEPAL) se espera que en 50 años, uno de cada 4 latinoamericanos sea mayor de 60 años, lo que representa 184 millones de personas requiriendo
servicios especiales de salud, entre ellos el reemplazo hormonal4,5.
La longevidad sin una adecuada medicina preventiva causa una enorme cantidad de
adultos mayores incapacitados por las enfermedades crónicas y degenerativas, muchas
Andropausia o Hipogonadismo de inicio tardío
La falta de medidas preventivas7 y tratamiento oportuno, impide un envejecimiento
digno y activo8,9,10.
Frente a este problema, la LASSAM ha
reunido a expertos en el tema durante los
congresos Internacionales 1er. y 2º. del Hombre Maduro en Cancún, México, junio de 2005
y Caracas, Venezuela, septiembre 2007, respectivamente. La información revisada y discutida durante los congresos referidos ha producido como resultado las presentes RECOMENDACIONES LASSAM EN ANDROPAUSIA basadas en el documento previamente publicado bajo el titulo de “Proyecto
de las Recomendaciones…..”11.
Por décadas solo fue estudiada la declinación hormonal femenina, la falta de interés en la investigación en el hombre probablemente se debe a que la declinación androgénica12 no ocurre de una forma clara y definida en el tiempo y su progreso no es uniforme13,14,15,16, en realidad tiene variaciones estacionales aún en el mismo individuo17.
Diversos estudios han investigado la influencia de la dehidroepiandrosterona
(DHEA)18, testosterona y hormona de crecimiento (GH)19, 20, 21 administrada a individuos
mayores sanos, mostrando cambios en la
composición corporal, metabolismo graso, y
mas recientemente su impacto en la calidad
de vida 22 y desempeño sexual en el hombre 23,24,25 .
De esta forma el sentido de las alteraciones hormonales relacionadas con el envejecimiento26,27,28 en el hombre, han atraído la atención de la comunidad médica17, la industria
y publico en general9,14,29. Traish AM ha encontrado una relación directa entre el hipogonadismo y la disfunción eréctil, al demostrar que las deficiencia androgenica causa
proliferación de adipositos en el cuerpo cavernoso, provocando daño tisular en la musculatura lisa, lo que interfiere con el mecanismo veno-oclusivo de la erección; esto ini-
cia el circulo de isquemia daño tisular fibrosis. Este proceso seguramente se replica en
toda la economía del cuerpo humano30. Perez-Martínez y cols. ha reportado hasta 21.4%
de hipogonadismo en hombres Mexicanos
con queja de disfunción eréctil31, comparado
con el 24.6% de Españoles reportado por el
grupo de Martínez-Jabaloyas32, así hoy día
la disfunción eréctil es considerada no como
una enfermedad como se ha intentado convencer al gremio médico, la disfunción eréctil es el “meta-síntoma del siglo” pues es un
marcador de hipogonadismo30, de síndrome
metabólico, de ateroesclerosis pélvica33 (que
produce síntoma urinarios bajos en el hombre aún en ausencia de uropatía obstructiva)
y de múltiples alteraciones hormonales y
metabólicas, por lo que puede ser usado para
el monitoreo de las mismas.
Concepto
La declinación hormonal asociada con la
edad34,35 está principalmente relacionada a las
hormonas sexuales13,28,36 pero no se limita a
ellas37 pues incluye importantes cambios en
la Hormona de Crecimiento (GH)38, la dehidroepiandrosterona (DHEA)39, melatonina40,
leptinas 41,42,43,44 y tiroxina45, provocando un
Síndrome llamado “Andropausia”46 cuyos sinónimos son11, 47:
1. ADAM ( de las siglas en ingles Androgen Decline of Aging Male; declinación
androgenica en el hombre maduro).
57
2. Andropenia
3. Climaterio Masculino
4. PADAM (de las siglas en ingles Partial
Androgen Decline of Aging Male; disminución parcial androgenica en el hombre maduro) ;
5. PEDAM (de las siglas en ingles Partial
Endrocrine Deficiency on the Aging Male;
declinación endrocrina parcial en el
hombre maduro)
6. LOH ( de las siglas en inglés Late Onset Hypogonadism; hipogonadismo de
inicio tardío)
UROLOGIA COLOMBIANA
relacionadas con la deficiencia de androgenos(6) y otras hormonas.
Pérez C., Vargas I.B. y cols.
7. Síndrome de Deficiencia Parcial de
Andrógenos
8. Síndrome del Hombre Maduro
9. Somatopausia
Definición
Síndrome clínico y bioquímico frecuentemente asociado con el envejecimiento, y caracterizado por la deficiencia en los niveles
de andrógenos séricos, con o sin cambios en
la sensibilidad de los receptores androgénicos. Puede afectar múltiples sistemas corporales y resultar en serio deterioro de la calidad de vida. Este síndrome se caracteriza por
6 manifestaciones clínicas9,10,11:
1. Libido disminuida y alteraciones de la
erección, especialmente las nocturnas.
2. Cambios en el humor y funciones cognoscitivas, con la concomitante disminución de la actividad intelectual, habilidad para la orientación espacial,
depresión y ansiedad.
3. Disminución en la masa magra corporal con la consecuente disminución en
la de la fuerza y masa muscular.
4. Disminución del vello corporal y alteraciones de la piel.
58
5. Disminución de la densidad mineral
ósea con la consecuente osteopenia y
osteoporosis.
UROLOGIA COLOMBIANA
6. Aumento en la grasa visceral.
Tradicionalmente se han usado los andrógenos para el manejo del hipogonadismo
masculino, síndrome de Klinefelter, anemia
secundaria a insuficiencia renal crónica, anemia aplastica, como anabólico en ciertos tumores, quemaduras y SIDA, en cáncer de
mama como anti-estrogeno y en angioedema
hereditario48,49, sin embargo el uso generalizado50 de la testosterona en LOH ha sido retardado por falta de información y mitos en
relación a sus efectos tóxicos y riesgos potenciales36,51,52 aún cuando hoy día no existe evidencia de que los niveles normales de testos-
terona promuevan el desarrollo de cáncer de
próstata (CaP)53. El cambio en la dehidrotestosterona (DHT) intraprostática durante el
bloqueo androgénico del Ca P es menos notable en hombres con Gleason de 7-10, que
en hombres con Gleason menor a 654. mas
aún la Dehidrotestosterona intraprostática es
menor en hombres con Gleason de 7-10, que
en hombres con Gleason menor a 655. Morgentaler ha reportado que la probabilidad de
Ca P en hipogonadales con AgPE de 4 o menor, es de 21% comparados con 12% de los
eugonadales con la misma cifra de AgPE56,
es decir, a menor testosterona Ca P más severo.
De hecho nivel de Testosterona Sérica es
un predictor independiente y significativo de
falla del AgPE después de Prostatectomía
Radical en pacientes con Ca P localizado, por
lo que debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento del Ca P cuando se haga este diagnóstico 57.
Existen reportes de reemplazo hormonal
exitoso en pacientes previamente operados de
prostatectomía radical por cáncer de próstata, demostrando la seguridad del uso de la
testosterona aún en hombres con antecedente de cáncer de próstata58. Todo lo anterior
elimina la idea arcaica de relación directa Ca
P-Testosterona. La perspectiva histórica demuestra que no hay ahora y nunca ha existido una base científica que avale la creencia
de que la T estímula el crecimiento del CaP,
en realidad es un mito médico que ha existido desde 1941. Este concepto debe estimular
la base clínica y científica del uso de la Testosterona cuando se requiera59.
Diagnóstico
Hipogonadismo
Se han emitido las recomendaciones internacionales para el diagnóstico, tratamiento y
seguimiento del LOH14. El diagnóstico clínico
se hace con la exploración física y aplicando
el Cuestionario AMS (Aging Male Symptoms)
que mide los aspectos somáticos, sexuales y
sicológicos del Hombre Mayor52, 60. Esta herra-
Andropausia o Hipogonadismo de inicio tardío
La función eréctil se evalúa con el cuestionario IIFE-5 o inventario de salud sexual,
que evalúa cinco preguntas dándoles valor
de 0 a 5 a cada una según su respuesta, si la
puntuación es 21 o menor, el paciente muestra signos de disfunción eréctil62.
El diagnóstico clínico debe confirmarse de
manera bioquímica. Debido a las variaciones
circadianas la muestra para Testosterona
debe ser tomada entre las 8:00 am y las 11:00
a.m.63, sín embargo la correlación del cuadro
clínico con los niveles séricos hormonales, aún
es difícil19. Se sabe que a medida que avanza
la edad la Testosterona Biodisponible disminuye por el incremento de la Globulina Ligada a Hormona Sexual (SHBG)34,27, así, usando este criterio el 70% de los hombres de más
de 60 años serán diagnosticados con Hipogonadismo64. Aún más, no se sabe cual es el
nivel normal de testosterona en el Hombre
Mayor, aunque se acepta como anormal 2
desviaciones estándar por debajo de los valores normales de Testosterona para los Hombres Jóvenes (11 nmol/l de Testosterona Total ó 0.225 nmol/l de Testosterona Libre65. En
la página web de la ISSAM (www.issam.ch)
se puede obtener el calculador automático
para la Testosterona Biodisponible, el valor
aceptado es 3.8 nmol/l14. Tanto la testosterona total como la testosterona libre calculada,
son adecuadas para identificar el estatus androgénico de hombres con LOH y disfunción
eréctil 66.
Somatopausia
Estudios recientes muestran que tanto la
GH como las somatomedinas pueden ser de
importancia en la regulación del desempeño
sexual del hombre24. El diagnóstico de somatopausia o deficiencia de GH se hace determinando la secreción mediante la prueba de
la Growth Hormone Research Society con el
individuo en hipoglicemia por Insulina; el
paciente debe tener síntomas de hipoglicemia
drante el test con cifras de glucosa de 40 mg/
dl o menos durante la determinación, si las
cifras son menores de 3 mg/dl se puede asumir deficiencia de GH. Para el diagnostico no
es suficiente la determinación de Factor de
Crecimiento Semejante a Insulina (IGF-I),
pues la disminución de IGF-I de hecho tiene
una alta especificidad, pero insuficiente sensibilidad67.
El llamado Síndrome X o Metabólico, se
caracteriza por aumento en la grasa abdominal, particularmente la grasa visceral como
componente opuesto a la grasa subcutánea,
hiperleptinemia68, elevación del colesterol total y lipoproteínas de baja densidad (colesterol “malo”), hiperinsulinemia, incremento de
la resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hipertensión y mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular24,69, se relaciona
básicamente con deficiencia de GH y algunas de sus manifestaciones pueden confundirse con el proceso normal de envejecimiento38. El aumento en la grasa visceral se evalua por el índice cintura/cadera igual o mayor a 0.9019 y está relacionado con la obesidad, la cual se determina mediante el índice
de Masa Corporal(IMC)42,44, que resulta de
dividir el peso (en Kg) entre el cuadrado de
la altura (en metros). De tal manera que se
considera como ideal un índice de 20 kg/m2
a 23 kg/m2 70. El IMC de 25 kg/m2 o menos
se considera como “normal”, el diagnóstico
de sobre peso se hace con un IMC de 25.1
kg/m2 a 29.9 kg/m2, y se considera obesidad
un IMC de 30 kg/m2 o más19,42.
59
Se ha relacionado un IMC bajo o normal
con mayor frecuencia de cáncer de próstata,
especulando que esto se debe a un efecto de
los mecanismos hormonales71.
El incremento del tejido adiposo que se
presenta en el sobrepeso se relaciona con elevado nivel estrogénico y bajos niveles de androgenos71.
Osteoporosis y osteopenia
La osteoporosis se define como la perdida
de masa ósea y deterioro de la microarqui-
UROLOGIA COLOMBIANA
mienta diagnóstica, también se ha usado para
evaluar la respuesta al tratamiento, ha mostrado ser capaz de predecir la eficiencia del
tratamiento, con un valor predictivo positivo
del 89% 61.
Pérez C., Vargas I.B. y cols.
UROLOGIA COLOMBIANA
60
tectura del tejido esquelético, lo que resulta
en fragilidad y propensión a las fracturas.
Esto puede resultar de una falla en lograr el
pico óptimo de masa ósea durante la vida
adulta temprana, y/o perdida ósea acelerada durante el envejecimiento debido a incremento en la reabsorción, y/o deterioro en la
formación ósea, durante la remodelación. Los
andrógenos tienen efecto anabólico directo
sobre el esqueleto y puede influenciar la masa
ósea de manera indirecta al modificar la musculatura estriada, sin embargo se sabe que son
los estrógenos, resultantes de la aromatización de los andrógenos por la enzima aromatasa, son esenciales para el mantenimiento de la masa ósea en hombres y mujeres6. La
osteoporosis en hombres es cuando menos el
50% frecuente que en mujeres por lo que debe
ser considerada de enorme importancia en el
adulto mayor pues provoca una prevalencia
de fracturas vertebrales en hombres por osteoporosis de mas del 5%. Se ha calculado
que el 19% de hombres mayores de 50 años
tendrá una o más fracturas por fragilidad
ósea durante el curso de sus vidas. El tabaquismo y alcoholismo son factores de alto riesgo de osteoporosis. Los criterios para el diagnostico de osteoporosis han sido establecidos
por la OMS usando la relación de la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres. lo que
invita a realizar el estudio en población abierta de hombres para la detección del padecimiento, usando mediciones en cadera, falanges y calcáneo, mediante el uso de técnicas
por ultrasonido que pueden se útiles y con
ventajas sobre las técnicas de rayos x(8). Se ha
observado que con la edad hay cambios substanciales en la densidad mineral ósea de la
pélvis y fémur proximal, sitios ricos en hueso
trabecular que coinciden con la mayor frecuencia de fracturas relacionadas con la edad
y el envejecimiento en hombres72. El abordaje diagnóstico de hombres osteoporóticos
debe incluir hormonas tiroideas, paratohormona, enfermedad adrenal, renal, neoplasias.
La deficiencia de vitamina D puede jugar un
papel importante en osteoporosis masculina
como lo hace en la mujer. El riesgo de fractura puede ser evaluado midiendo la densidad
mineral osea en cadera, falanges, obien usando medición por ultrasonido en calcáneo(6).
Los criterios de la OMS para la interpretación de la densidad mineral osea en mujeres
usando técnica de Absortiometria de Rayos
X, usa el valor del Score de T <- 2.5 DS; este
valor puede ser aplicado en hombres, para
clasificar en tres estadios:
Estadio I: Riesgo aumentado de osteoporosis o fracturas (Densidad mineral ósea
“baja normal”) Mayor de -1 DS.
Estadio II: Osteopenia ó Osteoporosis preclínica. (de -1 a -2.5 DS de T)
Estadio III: Osteoporosis establecida. (desde -2.5 DS de T o menor)8
Tratamiento
La primera prueba experimental de que
los testículos producen una sustancia virilizante fue aportada por Berthold en 1849,
cuando transplantó en pollos castrados, el
tejido testicular obtenido de gallos, observando que los animales trasplantados adquirieron una conducta similar a los gallos normales, con una preferencia por las gallinas.
Brown-Séquard en 1889 probó extracto
testicular en si mismo, pero fue hasta 1930
cuando Loewe y Voss prepararon el primer
extracto testicular con actividad biológicamente demostrable, y finalmente Butenandt
en 1931 aisló andrógenos esteroideos de la
orina, mientras David y cols. en 1935 obtuvo
testosterona cristalina de testículo de toro73.
Desde que Ruzicka obtuvó la síntesis química en 193474, la testosterona fue introducida
en la practica clínica, evolucionando75 desde
las preparaciones intramusculares, implantes subcutáneos y las orales76,77, hasta las actuales preparaciones transdermicas por parches o geles78. En el pasado era difícil la administración a largo plazo de testosterona,
debido a su rápida degradación, principalmente hepática, por lo que se hicieron modificaciones a la molécula para eliminar la toxicidad hepática y evitar su degradación, obteniendo nuevas formas de administración
mas prácticos, como los parches y géles cu-
Andropausia o Hipogonadismo de inicio tardío
Existe acuerdo en la seguridad del uso de
la testosterona a corto plazo, pero la toxicidad y efectos indeseables a largo plazo aún
se discuten51, 52,80. El clínico debe estar familiarizado con la toxicología básica de los androgenos, pero la extrapolación de los efectos tóxicos en animales de experimentación
al hombre son imprácticos, y en ocasiones
irrelevantes y poco útiles para el uso clínico,
por lo que existe necesidad de mayores estudios epidemiológicos especialmente de intervención con terapia de reemplazo en pacientes con hipogonadismo 52, considerando el
polimorfismo de receptores androgénicos
(AR), y las relaciones del metabolismo de la
testosterona con cambios corporales coincidentes y no relacionados con ella81. Se ha descrito que existe una variabilidad genética del
20% hasta 90% en relación a la disposición
de las drogas en el ser humano, incluyendo
la farmacodinamia y los efectos tóxicos 82.
Múltiples estudios sugieren que el polimorfismo del AR produce diferentes respuestas
a la administración de testosterona tanto en
los diferentes tejidos de un mismo individuo
como entre los individuos de una o diferentes etnias, así la caracterización de los ARs,
podría orientar sobre los posibles efectos tóxicos del la terapia de reemplazo hormonal en
cada caso 81,83,84. Se sabe que la testosterona
media un amplio rango de funciones del desarrollo 85 y homeostaticas, principalmente
por la activación directa de la transcripción
del DNA86 vía la alta afinidad de interacción
con el AR, identificado como una proteína
citosólica con peso de 120 kDa codificada en
el cromosoma X, y del cual solo ha sido identificado una codificación complementaria del
DNA (cDNA), lo cual deja sin responder la
cuestión de como la testosterona puede tener
efecto sobre tantos organos blanco85; por ello
se han invocado la vía genomica y la via no
genómica:
I. VIA GENOMICA.- Se sugiere que el
polimorfismo genético del AR produce diferentes respuestas a la administración de tes-
tosterona tanto en los diferentes tejidos de un
mismo individuo como entre los individuos
de una o diferentes etnias. De los tres marcadores de los ARs (1.- ARStul en el codon 211;
2.- poly-G (GGC)n; 3.- poly-Q (CAG)n en el
exón 1) el que más se ha investigado es tripleta polimorfica de Citosina Adenina y Guanina (CAG) de secuencia repetida, que codifica para la poliglutamina, ubicada en la 5ª
terminación del primer exón del gene del AR,
comenzando en el codon 58. El largo de esta
repetición de CAG87 en el gene del AR está
relacionado (en forma negativa) con la función del AR. Este trinucleotido altamente
polimorfico CAG varia entre 11 a 31 repeticiones en el DNA del hombre normal88. La
repetición del CAG ha sido relacionado con
variabilidad de cuenta espermatica al modular la actividad del receptor androgénico89,
también con la modulación de la grasa corporal, la concentración de leptina, insulina
plasmática, lipoproteínas de baja densidad y
se ha encontrado relación con la depresión y
el Alzheimer en el hombre.
Se discute, que repeticiones mas cortas
puedan tener relación con mayor riesgo de
CaP, sin embargo se encontró en un estudio
en 305 hombres jóvenes sanos que aunque
existe una asociación entre el largo de repetición de la tripleta CAG y el antígeno prostático específico (PSA) en el fluido seminal, esta
relación fue independiente de los niveles de
testosterona séricos90, confirmando lo observado por Madersbacher y cols. quién tampoco encontró correlación entre las repeticiones
de CAG y los niveles de testosterona83; más
aún Madersbacher y cols. y Azzouzi y cols.
no encontraron asociación entre la presencia
de CaP y el largo de repetición de CAG, aunque observaron que los hombres que tienen
cuando menos un alelo G del PSA tienen un
riesgo estadístico significativamente menor de
desarrollar CaP (alelo protector)83. Reportes
previos muestran que repeticiones cortas de
CAG menores a 22 fueron prevalentes hasta
en 75% de hombres negros, mientras que en
asiáticos, grupo con baja prevalencia de CaP
tienen baja prevalencia de repeticiones cor-
61
UROLOGIA COLOMBIANA
táneos 10,14,47,75-78, o las presentaciones intramusculares trimestrales79.
Pérez C., Vargas I.B. y cols.
tas hasta del 49%; por otra parte los hispanos tienen un riesgo medio con una prevalencia de repeticiones de CAG cortas de 22 o
menos de 62%91.
Recientemente Schatzl reportó que el polimorfismo del AgPE G/G fue asociado con
bajos niveles de testosterona y sumas de Gleason mayores a 7 con una probabilidad de 2.1,
así mismo las repeticiones de CAG menores
a 22 fueron relacionadas también con bajos
niveles de testosterona92.
UROLOGIA COLOMBIANA
62
Se han encontrado dos diferentes tipos de
respuesta androgenica que pueden responder de manera diferencial a la testosterona ó
a la 5á-dehidro-testosterona (DHT), lo que
hace suponer una posible trans-activación del
AR entre ambos. Si embargo se cree que las
diferentes acciones androgénicas se deben a
sus metabolitos, teniendo entonces la testosterona un papel de sustrato o precursor (prehormona); por ejemplo la testosterona es convertida de manera irreversible en DHT por la
enzima 5α-reductasa, y en 17α-estradiol por
la aromatasa. La DHT es hasta 10 veces mas
potente que la testosterona y con una vida
media más larga, indicando que es un andrógeno mucho más fuerte, sin embargo la afinidad de la DHT por el AR del músculo es
mucho menor que la afinidad por el AR de la
próstata74, 81, también la testosterona puede
derivar de la pregnenolona por vía de la dehidroepiandrosterona (DHEA), la cual con su
sulfato (DHEA-S) pueden producirse tanto
en las glándulas suprarrenales como en los
testículos y han sido relacionadas en interacción con neurotransmisores en el cerebro,
provocando cambios metabólicos, inmunológicos y de la conducta39 e incremento general en la sensación de bienestar, con un 20%
de incremento en el factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I)19. Altas dosis de
DHEA inducen una disminución del colesterol plasmático y disminución de 30% en la
grasa corporal, sin perdida de peso, lo que
indica un incremento en la masa muscular,
también se ha reportado que la administración de DHEA antes de la inmunización con
vacuna de influenza en voluntarios añosos,
resulto en un incremento de cuatro veces en
los títulos de anticuerpos26,27.
II. VIA NO GENOMICA.- Los efectos no
genómicos de la testosterona se han relacionado con flujo iónico de calcio en células dependientes de AR, pero también en células
sin ARs; por ejemplo se ha observado que la
testosterona modifica la respuesta de los linfocitos T a las enfermedades infecciosas, aún
cuando estos no tienen ARs, lo que significa
que existen receptores de membrana diferentes a los ARs para la expresión de este efecto
androgénico no genómico; también se ha observado la rápida activación de receptores de
la membrana olfatoria a concentraciones de
nano-moles de androstenona; también de ha
observado el requerimiento de elevados niveles de testosterona intratesticular para sostener la espermiogenesis, aún a concentraciones superiores al nivel de saturación de los
ARs86. Burks ha demostrado la utilización de
dos vías diferentes para el crecimiento celular en la próstata, donde la DHT usa los ARs,
mientras su forma reducida de 5á, androstano, 3α,17β-diol (un andrógeno débil originado por la acción de la 3α-hidroxiesteroide
deshidrogenasa) estimula el receptor del Factor de Crecimiento expresado en un gen diferente, provocando ambos el crecimiento
celular prostático93.
El objetivo primordial de la Terapia Hormonal de Reemplazo (THR)52 es reestablecer
la libido, la función sexual y la sensación de
bienestar, pero es igualmente importante estabilizar la osteoporosis y optimizar la densidad ósea, restaurar la fuerza muscular y la
agudeza mental94, así como normalizar los
niveles de hormona de crecimiento95.
La THR con andrógenos debe mantener
no solamente los niveles fisiológicos de testosterona, sino también simular los cambios
circadianos diarios, además de reestablecer
los niveles de los metabolitos de la testosterona como el estradiol para optimizar el mantenimiento de la masa ósea y muscular, la libido, la virilización y la función sexual. En
ausencia de contraindicación, la edad no es
Andropausia o Hipogonadismo de inicio tardío
Tabla 1. Presentación Comercial, Fórmula
y Uso de la Testosterona
I) Preparaciones orales:
a. Undecanoato de testosterona, (Andriol
Capsulas de 40 mg.) se usa a dosis de
120 mg a 200 mg diario.
b. Mesterolona (Proviron, Vistinon, Vistimon) se usa a dosis de 25 mg a 75
mg diario.
c. Fluoxymesterona (Halotestin), Methyltestosterona (Metandren) son preparaciones 17alfa-alkilo testosterona y
son asociadas con seria toxicidad hepática.
II) Inyectables: Provocan niveles suprafisiologicos al inicio de la administración y bajos niveles de testosterona en las cercanias
de la próxima dosis, no semejan las variaciones diarias de los niveles hormonales,
sin embargo logran excelente apego al tratamiento, especialmente las presentaciones de administración trimestral.
a. Cypionato de testosterona (Depo testosterona cypionato) se usa de 200 mg
a 400 mg cada 3 a 4 semanas por vía
intramuscular.
b. Enantato de testosterona (Delatestryl,
Testoviron, Testosterone depot) se usa
se usa de 200 mg a 400 mg cada 2 a 4
semanas por vía intramuscular.
c. Esteres mezclados de testosterona
(Sostenon 250) se usan 250 mg cada 3
semanas por vía intramuscular.
d. Undecanoato de testosterona (Nebido
Bayer, 1000 mg) se usa la segunda
dosis a las 6 semanas, después cada
12 semanas 79.
III) Subcutáneos: Provocan niveles suprafisiologicos al inicio de la administración y
bajos niveles de testosterona en las cercanias de la próxima dosis, no semejan las
variaciones diarias de los niveles hormonales.
a. Implantes de testosterona, se aplica un
implante de 1200 mg cada 6 meses.
IV) Transdermicos: Provocan niveles semejantes a las variaciones diarias de los niveles
hormonales pero con niveles suprafisiologicos, pueden ocasionar irritación en el
sitio de aplicación. Este efecto adverso
puede controlarse con el uso de esteroides tópicos.
a. Parches. Androderm se usa 2.5mg a7.5
mg diarios. Testoderm se usa de 10mg
a 15 mg diarios.
b. Gel. Androgel, se usa de 5 mg a 10 mg
diarios.
Es interesante que la testosterona sérica
disminuya del 0.25% al 0.4% anualmente
mientras que la incidencia del CaP se eleva
simultáneamente35.
Heracek no encontró cambios significativos en el PSA o en el volumen prostático durante el reemplazo hormonal crónico con
Testosterona 97.
Se han invocado tanto el polimorfismo del
DNA en los múltiples genes involucrados en
la síntesis hormonal, señalización y metabolismo84, así como el paso del tiempo y fenómenos inflamatorios98, como factores que alteran tanto la respuesta inmune 99 como la
expresión de las proteinas antiapoptoicas, los
que inducen el proceso de carcinogenesis y
de la hormono independencia100. Yossepowitch O y Cols. han demostrado que el daño
oxidativo está relacionado con Ca P avanzado pero no en hombres con Ca P localizado 101 .
La asociación entre la testosterona total,
su fracción libre y el cáncer de próstata no
está completamente entendida; así, el nivel
de testosterona total no ha sido asociado con
mayor riesgo de desarrollar CaP, pero si el
elevado nivel de testosterona libre102, por otra
parte se ha observado mayor frecuencia de
biopsias positivas en individuos con hipogo-
63
UROLOGIA COLOMBIANA
una limitante para el tratamiento96. En la tabla 145 se muestran las diferentes presentaciones disponibles y su uso11.
Pérez C., Vargas I.B. y cols.
nadismo con sumas de Gleason de 8 o mayores(103), así como elevada densidad microvascular la cual se relaciona directamente con
crecimiento tumoral104.
El cambio en la dehidrotestosterona (DHT)
intraprostática durante el bloqueo androgénico del Ca P es menos notable en hombres con
Gleason de 7-10, que en hombres con Gleason
menor a 654, mas aún La Dehidrotestosterona
intraprostática es menor en hombres con Gleason de 7-10, que en hombres con Gleason menor a 6, esto no concuerda con el mito originado el siglo pasado de la existencia de una
relación directa Ca P-Testosterona55,56.
Precauciones durante la THR11.
La administración de testosterona provoca solo escasos cambios en el volumen
prostático y en la uroflujometría53; se aconseja seguir las recomendaciones de la ISSAM
para el diagnóstico, tratamiento y monitoreo del hipogonadismo de inicio tardío14 especialmente en los siguientes aspectos relativos a la testosterona y la seguridad prostática, y se debe tener presente que no hay
ahora y nunca ha existido una base científica que avale la creencia de que la T estimula
el crecimiento del Ca P59.
I.
UROLOGIA COLOMBIANA
64
En todos los pacientes con riesgo de
hipogonadismo de inicio tardío (LOH)
se debe confirmar de manera clínica
y bioquímica el diagnostico, la medición de la testosterona debe hacerse
en ayuno y con toma de la muestra
entre las 8:00 y 11:00 am14. En caso
de duda puede establecerse Tratamiento de Prueba por 3 meses y reevaluar según los resultados.
II. Los niveles bajos de testosterona pueden alterar la interpretación del
PSA105. Los n iveles muy bajos de Testosterona han sido relacionados con
mayor riesgo de Ca P56, por ello, cuando se considera la THR de deben aplicar mayores medidas diagnosticas
para descartar CaP106 antes de iniciar
la terapia con testosterona.
III. Cualquier elevación del PSA durante
el tratamiento con testosterona debe
interpretarse como originado por otras
causas e iniciar de inmediato los procedimientos diagnósticos pertinentes
incluyendo biopsia prostática107.
IV. La Hiperplasia Prostática Sintomática es una contraindicación para la terapia con testosterona, sin embargo,
una vez resuelta, puede iniciarse el
tratamiento si está indicado35, 108, 109.
V.- El CaP es una contraindicación formal para el reemplazo con testosterona, sin embargo en pacientes “curados” clínica y bioquímicamente de
una CaP localizado, de bajo grado,
que después presenten LOH, el tratamiento con testosterona puede ser
considerado53, 58.
VI. Se ha reportado que los pacientes con
hipogonadismo son diagnosticados
de CaP de manera tardía, encontrando en ellos tumores agresivos, con
sumas de Gleason igual o superiores
a 8; y hasta el 44% de los hombres de
este grupo pueden tener biopsias positivas103, 106. Los hombres con hipogonadismo y AgPE de 4 ng/ml o menor
tienen una probabilidad de 21% de
CaP 56 .
VII.El tratamiento con testosterona es de
por vida, por lo que se requiere del
compromiso del paciente de revisarse tan periódicamente como lo sugiera su médico.
VIII.Se recomienda seguimiento mensual
durante el primer trimestre, y después
semestral o anual a juicio del médico 19, 110.
IX. No existe evidencia de mayor riesgo
de hiperplasia prostática o de cáncer
de próstata durante el tratamiento
con testosterona53, 59, 111 .
X. El nivel de Testosterona Sérica es un
predictor independiente y significativo de falla del AgPE después de Pros-
Andropausia o Hipogonadismo de inicio tardío
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La declaración de Madrid, incluye como
una misión del médico, el cumplir con la recomendación de la Organización Mundial de
la Salud (WHO/OMS) relativa a lograr un
envejecimiento activo, definido como “El proceso de optimización de oportunidades para
la salud, participación y seguridad, que logren un mejoramiento de la calidad de vida
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Queda claro que la longevidad sin una
adecuada medicina preventiva causará una
enorme cantidad de adultos mayores incapacitados. De allí el papel de consejero que
tienen los profesionales de la salud para impactar en los hábitos y estilos de vida de los
niños y hombres jóvenes para prevenir enfermedades112,113, así como en el hombre mayor para el diagnostico oportuno y limitación
del daño 69, 114.
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Se ha observado que inmigrantes orientales hacia los Estados Unidos aumentan su
incidencia y mortalidad de cáncer de próstata al adoptar los hábitos alimentarios101 y
estilos de vida de ese país 115, que provoca
obesidad por alta ingesta calorica proveniente de grasas animales y el sedentarismo 41, 42 .
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climaterio masculino. ¿Umbral al futuro? Rev. Mex. Urol
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Prevencion
Entonces el medico 116 debe estimular a
sus pacientes, a adoptar hábitos y estilos de
vida que eviten la obesidad, controlen el
peso, mantengan el cuerpo en movimiento
incluyendo ejercicio intenso de manera regular 114, 117 - 119 , eviten las enfermedades
transmisibles y los procesos inflamatorios
de la próstata 98, para mantener su potencial humano de generar riqueza para sus
familias y países y conservar en toda época
su dignidad, que enmarcará su presencia
en la sociedad al compartir su bien más
preciado, la experiencia.
11. Pérez-Martínez C, Ureta-Sánchez S, Vargas-Díaz IB,
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2007
Nuevas tendencias en el manejo de la
vejiga hiperactiva en pacientes
pediátricos
Riveros García Silvia(1); Perez Niño Jaime(2)
Residente III de Urología,(1)
Pontificia Universidad Javeriana.
Clínica Infantil Colsubsidio.
[email protected]
Profesor Asistente de Urología,(2)
Pontificia Universidad Javeriana.
Urólogo Clínica Infantil Colsubsidio
[email protected]
Resumen
La investigación es una herramienta indispensable para la evolución de los
conceptos en cualquier ciencia; la medicina es dinámica, está destinada al cambio y al progreso. Desde hace varios años el tratamiento de los pacientes con
desórdenes como la hiperactividad vesical, ha tenido su blanco en el manejo
sintomático, dejando aislado el conocimiento de la fisiopatología de esta condición. Grupos como el Departamento de Urología del Colegio Médico de Nueva
York, han querido dar un giro al enfoque de esta patología, investigando para
entender mejor sus bases1 y poder ofrecer opciones de tratamiento mucho más
certeras. La adopción de un enfoque corticocéntrico en el entendimiento de
esta enfermedad, parece ser la respuesta a muchos de los interrogantes que
surgen al revisar las series de respuesta al manejo médico actual de la hiperactividad vesical.
71
Palabras claves: vejiga hiperactiva, estreñimiento, pediatría
Research represents an invaluable tool for the evolution of scientific concepts; Medicine is a dynamic science, destined to change and progression. To
present, the treatment for patients suffering from disorders such as bladder
overactivity has had its target in symptomatic management, leaving aside our
knowledge on this condition’s pathophisiology. The Department Of Urology
from the New York Medical College made an effort in turning around the
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
UROLOGIA COLOMBIANA
Summary
Riveros S., Perez J.
approach given to this pathology, researching for a better understanding of its
basis1 to be able to offer much more certain treatment options.
The adoption of the corticocentric approach to this disease seams to be the
answer to many of the questions left after the review of current medical management effectiveness when dealing with bladder overactivity.
Key wor
ds: bladder overactivity, constipation, pediatrics
words:
Por mucho tiempo, el tratamiento de los
niños con vejiga hiperactiva, se centró en lo
sintomático, siendo los anticolinérgicos la
principal herramienta farmacológica 2, esto
dejaba desprotegidos a los “no respondedores”; aproximadamente un 20% de quienes
padecen esta condición. El uso de la oxibutinina, basado en el principio de su acción periférica sobre los receptores muscarínicos del
músculo liso, da soporte a la teoría conocida
como “vesicocéntrica” en la fisiopatología de
la disfunción evacuatoria.
Asociación con estreñimiento
La vejiga es un órgano con funciones reflejas que se pueden ver alteradas por factores locales como el estreñimiento.
UROLOGIA COLOMBIANA
72
La distensión crónica del recto, causa compresión sobre la pared vesical y por este mecanismo disminuye su capacidad funcional,
lo cual se refleja en síntomas como aumento
de la frecuencia urinaria, urgencia e incontinencia durante el día. En los pacientes estreñidos, la contracción del piso pélvico es un
hábito muy común para inhibir el deseo de
defecación propinado por la estimulación de
los receptores de dicho órgano. La hipertonía del piso pélvico persiste incluso durante
la micción, induciendo cambios en el detrusor, que en compensación a la resistencia del
tracto de salida, se hipertrofia y presenta contracciones no inhibidas.
Así mismo sabemos que la corrección del
estreñimiento contribuye a la disminución de
la tasa de infección urinaria hasta en un 52%
de los niños tratados y controla la incontinencia diurna y enuresis en una gran proporción de pacientes (80 y 63% respectivamente)3.
Vesicocéntrico vs neurocéntrico
No satisfechas las expectativas de quienes
se dedican al manejo de estos pacientes con
el tratamiento sintomático, surgen varios interrogantes:
1. En que se basa la relación encontrada
entre los niños no respondedores y las alteraciones comportamentales?4
2. Que tan periférica es la acción de los
alfabloqueadores sobre la dissinergia vesicoesfinteriana?
3. La asociación entre la disfunción vesical y el estreñimiento, se basa solamente en
un efecto local?5
Los estudios de Franco y Cols6,7, proponen la teoría “neurocéntrica” como una alternativa para entender y comenzar a tratar
estos pacientes con un enfoque mas profundo, que nos permite intervenir en la causa del
problema y evitar así que nuestros niños con
disfunción evacuatoria se conviertan en adultos incontinentes, con síndrome de urgenciafrecuencia o prostatismo a temprana edad8.
De los pacientes con Síndrome de urgencia- frecuencia, refractarios a los anticolinérgicos, se ha mencionado que hasta un 50%
tiene asociada una alteración del comportamiento9: Déficit de atención e hiperactividad,
depresión, trastorno obsesivo compulsivo,
Síndrome de Tourete, Síndrome de Asperger,
trastorno afectivo bipolar o al menos el antecedente de enfermedad psiquiátrica en la familia. La actividad detectada por SPECT en
el área de la cisura cingulada anterior10 se
encuentra disminuida en los anteriores casos
y se ha visto que mejora cuando el paciente
es sometido a electroestimulación sacra11,18.
Manejo de la vejiga hiperactiva en pacientes pediátricos
Fármacos que soportan la teoría
neurocéntrica
camentos constituyen una herramienta menos invasiva, cuya acción periférica, permite
que se modifiquen los sistemas centrales que
intervienen en la fisiopatología y establecimiento de la vejiga hiperactiva 17, 18;
Conclusiones
Tanto a nivel central en la cisura cingulada anterior y posterior, como a nivel periférico, en la mucosa intestinal, se han encontrado receptores de dopamina y serotonina. El
Tegaserod, un agonista serotoninérgico, es
utilizado ampliamente en pacientes con síndrome de intestino irritable, en quienes se ha
encontrado una depleción en los niveles de
este neurotransmisor13. Este medicamento ha
demostrado mejorar la función intestinal,
previniendo las ondas peristálticas fuertes
propias del estreñimiento que se cree son facilitadoras de las contracciones involuntarias
del detrusor. Sin embargo, aun en pacientes
sin estreñimiento, El Tegaserod ofrece resultados favorables en el manejo de la disfunción vesical. Lo anterior se atribuye a un mecanismo central cruzado en el núcleo de
Onuf, responsable del control evacuatorio 7.
La hiperactividad vesical es una condición
de común diagnostico en niños con síntomas
de evacuación disfuncional. La implementación de nuevas terapias, posiblemente cambie la historia natural de la enfermedad. La
tendencia es entonces a disminuir el uso de
anticolinérgicos para el manejo sintomático
de la vejiga hiperactiva e incrementar el tratamiento con alfabloqueadores para intervenir en la base del problema e impedir importantes secuelas en los niños con disfunción evacuatoria 19.
La aplicación de Toxina Botulínica en el
esfínter estriado de pacientes con disinergia
vesico esfinteriana tiene acción mixta; periférica y central14. A nivel central, disminuye
la liberación de acetilcolina y noradrenalina.
Además, causa denervación química del
músculo al bloquear la liberación presináptica de acetilcolina. Cuando se elimina el factor disinergia, se revierte la hipertrofia del
detrusor y la hiperactividad secundaria, interrumpiendo (por transformación central
del sistema de neurotransmisores) el circulo
vicioso15. En la mayoría de los casos basta con
una aplicación para lograr este efecto16.
Lo anterior cimienta la utilidad de los alfabloqueadores en este tipo de pacientes. Su
acción se basa en permitir la relajación del
músculo del esfínter interno y externo, rico
en receptores alfa adrenérgicos, eliminando
la resistencia durante la fase miccional y aligerando el trabajo al detrusor. Estos medi-
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73
UROLOGIA COLOMBIANA
La cisura cingulada anterior es la encargada
de las respuestas autonómicas a estímulos
nocivos, por ejemplo, a la percepción de vejiga llena12.
Riveros S., Perez J.
11. Humphreys MR, Vandersteen DR, Slezak JM, Hollatz P,
Smith CA, Smith JA et al: Preliminary results of sacral
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UROLOGIA COLOMBIANA
74
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Inmunoterapia
cáncer
próstata
Rev.
Urol. Col. Vol.para
XVI,elNo.
3: pp de
75-87,
2007
Inmunoterapia para el cáncer de Próstata
¿Cuál es la última frontera?
Mendoza Luna Alfredo (1)
Residente de Urología IV año.(1)
Universidad CES. Medellín
Resumen
La terapia antiandrogénica para el manejo del cáncer de próstata avanzado
desencadena tarde o temprano el estado de hormono resistencia. A este nivel la
terapia que mejores resultados a demostrado es la quimioterapia, a base de regimenes con docetaxel. Pero con algunos “contras” como es su toxicidad, y la
imposibilidad de administrar en pacientes con ciertos grados de deterioro general y edad avanzada como son estos pacientes.
Una de las propuestas terapéuticas es la inmunoterapia. La próstata es un
órgano ideal para estas terapias, debido a que no es esencial, por lo que se puede
atacar sin que repercuta en las funciones vitales del organismo, tiene algunas
proteínas específicas del tejido prostático, que pueden ser utilizadas como blanco, y por que desarrolla diferentes grados de respuesta inflamatoria, como vemos en la prostatitis crónica.
Los inmunoterapicos se dividen en dos grupos, los que actúan directamente, generando ellos la respuesta inmunológica, como las citoquinas y los anticuerpos monoclonales: Y los que actúan sobre el sistema inmunológico para que
este genere una respuesta inmunológica contra las células tumorales, como es
el caso de las vacunas.
75
Introducción
Para el manejo del cáncer de próstata avanzado y/o metastático la opción inicial por excelencia es la deprivación androgénica. La cual
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
desde que Higgins y Hodges1 demostraron
hace mas de 60 años, que la reducción en los
niveles de testosterona, se asociaba de manera positiva en cuanto a la sintomatología y
sobrevida en el cáncer de próstata metastático, ha acompañado a todo tratamiento para
cáncer próstata el cual no sea susceptible de
cura.
UROLOGIA COLOMBIANA
Los agentes inmnoterapicos que se exponen en esta revisión están en diferentes grados de investigación, pero algunos están ya en la fase III, por lo que se
espera para los próximos años resultados de la efectividad de estas terapias.
Mendoza A.
A pesar que, con la terapia de deprivación
androgénica inicialmente se logran buenas
tasas de respuesta, al paso del tiempo deja de
ser eficaz, y el cáncer evoluciona al estado
llamado de hormono resistencia.
El tiempo que dura un cáncer de próstata
en convertirse en hormono resistente, y seguir su curso hasta el desenlace fatal, varía
según las características propias de cada paciente. Pero se establece un tiempo promedio
para la recurrencia bioquímica entre 7 y 16
meses, la progresión clínica entre 18 y 24 meses, y supervivencia a la enfermedad entre 24
y 36 meses (2 – 4).
Además están los de los efectos adversos
que produce la terapia de deprivación androgénica a largo plazo, como son la perdida del
deseo y la potencia sexual, oleadas de calor,
perdida de la capacidad de concentración y
memoria, ginecomastia, anemia, reducción
de la masa muscular y aumento de la grasa
corporal, para llegar a los mas temidos como
son la osteoporosis y el síndrome metabólico 5 .
76
Como siguiente línea terapéutica esta la
quimioterapia sistémica, siendo los regimenes
a base de docetaxel donde se ha visto los mejores resultados, aunque modestos, en cuanto a grados de toxicidad, reducción de los niveles de PSA, alivio del dolor, y sobretodo
aumento en los tiempos de sobrevida, en comparación a otros agentes quimioterapicos, pasando de 15 y 16 meses a 18 y 18.9 meses respectivamente6,7. Pero por su poca tolerabilidad,
eficacia limitada, y su alto costo, hacen que sean
de poco uso y para casos extremos.
dad aumentada del sistema inmune se presentan regresiones espontáneas en algunos
tumores 9 .
El papel del sistema inmune en la oncogénesis se menciona por primera vez en el
siglo XVIII, debido a que algunos pacientes
con cáncer experimentaban regresiones de
la enfermedad, luego de haber presentado infecciones bacterianas10. A fines del siglo XIX,
Coley (Figura 1), fue el primero en utilizar
un inmunoterapico para combatir el cáncer.
Al notar que algunos pacientes con sarcomas
tenían regresiones espontáneas luego de haber sufrido una erisipela. Por lo que deliberadamente infectó con erisipela, a algunos de
sus pacientes inoperables, y observo regresión del tumor. El refino esta técnica, utilizando una combinación de extractos de
Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens muertos, la que se denomino la toxina
de Coley. Con la que se conseguía tasas de
respuesta en algunos sarcomas que excedían
el 50%11.
Burnet y Thomas en 1957, describieron lo
que se conoce como el principio de la “inmunovigilancia”, que postula que el sistema in-
UROLOGIA COLOMBIANA
Debido a lo anterior se han propuesto algunas terapias que puedan ofrecer una mejor
respuesta con menos efectos secundarios, entre estas esta la inmunoterapia, motivo de la
siguiente revisión.
El sistema inmune y el cáncer
En los individuos inmunocomprometidos la probabilidad de generar un cáncer
es 100 veces mayor que en la población general8. Así como también en casos de activi-
Figura 1. William B. Coley, padre de la inmunoterapia
para cáncer
Inmunoterapia para el cáncer de próstata
mune monitorea todas las células del cuerpo,
detectando antígenos anormales, como los
expresados en las células tumorales y así destruyéndolas de manera incipiente12. Este principio se basa en 2 hechos:
1. La presencia de linfocitos infiltrando las
células tumorales, que prueba la actividad del sistema inmune contra las células neoplásicas. Y en numerosos estudios asocian la presencia y concentración de estas células de defensa en
cuanto a pronostico13.
2. Génesis del cáncer durante la inmunosupresion. Esta basada sobre la observación de pacientes inmunocomprometidos como son los transplantados,
VIH/SIDA, y otros. Los cuales presentan una mayor incidencia de cáncer que
los no inmunocomprometidos14,15.
Actualmente el término inmunovigilancia
ha sido reemplazado por el de “Inmunoedición”, el cual explica de mejor manera, lo que
ocurre entre el sistema inmune del huésped y
el tumor. Esta interacción se da en tres fases,
llamadas las tres “Es” de la inmunoedición16.
(Figura 2)
Eliminación. Representa el concepto original de la inmunovigilancia. En el cual el sistema inmunológico del huésped es capaz de
erradicar satisfactoriamente el tumor, sin que
haya progresión a las siguientes fases. Inicia
cuando el tumor crece más de 2-3 mm, necesitando aporte sanguíneo y produciendo una
disrupción del tejido sano circundante. Esto
produce liberación de citoquinas proinflamatorias, las que reclutan células del sistema inmune innato, como las células NK, las células
NK1.1+ T, las células T ãä, macrófagos y células dendríticas. Estas producen IFN-ã e IL-12,
sustancias que produce muerte tumoral al
afectar la proliferación, angiogénesis, y la apotosis. Estas células tumorales muertas son ingeridas por las células dendríticas y migran a
los ganglios linfáticos, en donde presentan a
las células T, los antígenos asociados al tumor. De los ganglios linfáticos los linfocitos T
CD4+ y CD8+ migran al tumor, identificando y eliminando a las células tumorales, además de producir IFN-ã y otras citoquinas que
ayudan a la muerte tumoral.
Equilibrio. Debido a la rápida rata de reproducción y mutación que tienen las células tumorales, se produce una selección de
clonas resistentes al sistema inmune del huésped. Este estado se puede mantener durante
muchos años, en donde las células tumorales
son eliminadas, mientras las clonas resistentes permanecen.
Figura 2. Las tres Es de la Inmunoedición.
UROLOGIA COLOMBIANA
77
Mendoza A.
Escape. Es el punto en que el sistema inmune no es capaz ya de reconocer y/o controlar a las células cancerosas, permitiendo la
progresión de la enfermedad. En esta fase las
células tumorales producen sustancias como
VEGF, IL-1β, arginasa, indoleamina 2,3 dioxigensa, IL-10, entre otros; que estimulan el crecimiento tumoral, la angiogénesis, y suprimen
la actividad de las células T y las células dendríticas.
7. Se ha encontrado una relación inversa
entre el número de linfocitos T y macrófagos en los tejidos de la próstata,
con las ratas de recurrencia y progresión de la enfermedad20,21.
¿Por qué la próstata es un buen
blanco inmunológico?
9.
La próstata es un órgano que reúne una
serie de características que la hacen susceptible de manejo inmunológico, y las razones son
las siguientes:
1. La próstata es un órgano prescindible,
por lo tanto, es factible de utilizar como
blanco antígenos órgano-específicos
para la próstata y destruirla, en ves de
buscar el más difícil antígeno específico para el cáncer, como si sucede con
neoplasias en órganos vitales.
2. Presenta proteínas que se expresan específicamente por las células prostáticas tanto neoplásicas como normales,
que pueden ser tomadas como blancos
inmunológicos.
78
3. Así como los promotores genéticos de
estas proteínas especificas, que solo se
transcriben en las células prostáticas17.
UROLOGIA COLOMBIANA
4. Es generalmente reconocido que la
próstata esta relativamente predispuesta
a varios grados de inflamación, que
pueden ser de naturaleza crónica y destructiva18.
5. No esta bien esta bien establecido si estos procesos inflamatorios, tengan un
origen auto inmune, o alternativamente como secuela de la patología infecciosa19.
6. Pero si esta claro, que el organismo es
capaz de generar una respuesta inmune significativa contra los tejidos de la
próstata.
8. La terapia antiandrogénica ha mostrado aumentar el numero y activación de
células T antígeno-específicas, tanto en
los tejidos comprometidos por el cáncer de próstata, como en los que no 22,23.
Tiene metástasis de pequeño tamaño
y predilección por órganos con alta circulación de anticuerpos, como hueso
y ganglios, lo que hace más fácil el acceso y la penetración a las células tumorales.
10. Por ultimo la lenta progresión del cáncer de próstata da tiempo para la inducción y potenciación de la inmunidad mediada por estas células T.
Las Terapias
Hasta el momento las terapias en propuestas para el cáncer de próstata esta en fases de
investigación, mencionaremos las que tienen
un mayor avanze y potencial en este campo.
Existen dos tipos de terapias (Figura 3): La
inmunoterapia pasiva, donde el agente inmunoterapico genera la reacción del sistema inmune. Ejemplo de estos son las citoquinas, los
anticuerpos y las células del sistema inmune.
Y la inmunoterapia activa, donde el agente
inmunoterapico actúa directamente sobre el
sistema inmune y hace que este genere los
anticuerpos y linfocitos para atacar el tumor.
Ejemplo de estas son las vacunas.24
Inmunoterapia pasiva
Factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos o GM-CSF.
Se ha investigado en esta molécula por tener la propiedad de estimular la sobrevida,
proliferación, diferenciación y actividad de
granulocitos y macrófagos, así como de las
células dendríticas, promueve la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos por los neutrofi-
Inmunoterapia para el cáncer de próstata
ministro tres ciclos de tratamiento y luego se
dejo en terapia de sostenimiento, a 250 μg/
m²/día de GM-CSF los primeros 14 días, de
un ciclo de 28 días y luego 250 μg/m²/día
durante 3 días semanal, respectivamente. El
10% de los pacientes presento una disminución del PSA de al menos el 50%, la media del
tiempo de doblaje del PSA paso de 8.4, a 15
meses. Hasta la fecha, permanecen 7 pacientes en el protocolo, los cuales tienen un tiempos de seguimiento entre los 20, y 32 meses.
los, y estimula la citotoxicidad de los eosinofilos. 25-27
El primer estudio sobre GM-CSF en cáncer de próstata fue publicado en 1999 por
Small y colaboradores28, fase II, 23 pacientes
con cáncer de próstata hormono refractario.
Se les administro 250 μg/m²/día de GM-CSF
en los primeros 14 días, de un ciclo de 28 días,
y se observo un efecto oscilatorio del PSA que
coincidía con la administración de la medicación. En 13 pacientes se le realizo seguimiento administrando 250 μg/m²/día, 3 días a la
semana, hasta observar progresión de la enfermedad. En 12 pacientes se presento una
disminución del PSA, con una media del 36%.
Pero solo 1 paciente experimento una disminución por encima del 50%, a las 6 semanas,
con mejoría a la gamagrafía ósea, y mantuvo
una disminución del PSA en 99% por más de
14 meses.
Y más recientemente, Rini y colaboradores29-30, evaluaron la eficacia de GM-CSF en
29 pacientes con recaída bioquímica. Se ad-
El GM-CSF se ha combinado con otras terapias antitumorales. Dreicer y colaboradores
han reportado en un estudio piloto fase II, en
combinación con thalidomide, con disminución del PSA en mas del 50% a las cuatro semanas, en el 22% de los pacientes31.
Pero definitivamente la utilización del GMCSF como agente modulador de la actividad
del PSA, requiere la realización de estudios
aleatorios, placebo controlado. Y aun falta por
aclarar cual es su verdadero mecanismo antitumoral, así como determinar cual es la terapia mas adecuada y la población de pacientes
con cáncer de próstata mas apropiada para
este tipo de terapia.
Flt3-ligando
Es un factor de crecimiento hematopoyético que estimula el crecimiento y diferenciación de las células dendríticas, así como su
movilización32,33. La administración sistémica
a mostrado en modelos animales respuestas
antitumorales34. En el manejo del cáncer de
próstata esta un estudio doble-ciego, placebo
controlado, fase II, publicado por Higano y
colaboradores en 2004, para evaluar la seguridad, actividad biológica y utilidad del Flt3-ligando, como agente estimulador de células
dendríticas en pacientes con cáncer de próstata hormono refractario y gamagrafía negativa. Al grupo estudio se le administro 25 μg/
kg de flt3-ligando los primeros 14 días de un
ciclo de 28 días. A todos los pacientes se les
realizo tres ciclos. El grupo estudio mostró un
aumento de 29 veces el conteo de células dendríticas y en un 154% el conteo células natural killer en sangre periférica, en comparación
79
UROLOGIA COLOMBIANA
Figura 3. Tipos de inmunoterapia. En la activa: 1.
Se produce una toma de los antígenos tumorales
por las células presentadoras de antígenos (APC);
2. Estas presentan el epítope (péptido) a las células
T CD4+; 3. Liberan citoquinas; 4. Activan las células B; 5. Y la producción de anticuerpos y lisis de la
célula tumoral. En la pasiva: 5. Se administran exógenamente estos anticuerpos; 6. Generando una lisis tumoral mediada por células; 7. Lisis tumoral
mediada por el complemento; 8. O por ataque directo de los linfocitos T citotóxicos.
Mendoza A.
al grupo placebo. Aunque la media de los niveles de PSA no vario durante los ciclos, la
velocidad de progresión si fue significativamente mas lenta en el grupo estudio35. A pesar de que se necesitan mas estudios, se demostró que esta sustancia aumenta de la cantidad de células dendríticas y que puede jugar un papel antitumoral en el cáncer de próstata, sea como monoterapia o en combinación.
Anticuerpos contra el antígeno asociado a linfocito-T anticitotóxico 4 o CTLA4
Su potencial radica en que se expresa en
los linfocitos T y participa en la inactivación
de estos, al bloquear la unión con las células
presentadoras de antígenos36. Por lo que al
bloquear la función del CTLA-4, se aumenta
y prolonga la respuesta inmune de las células
T (Figura 4). En estudios fase I, el anticuerpo
humano especifico para CTLA-4, sea solo o
en combinaciones, ha demostrado respuestas
objetivas en pacientes con cáncer de próstata
hormona refractario36-39. Otros estudios están actualmente en proceso, los cuales al parecer son promisorios.
UROLOGIA COLOMBIANA
80
Figura 4. Proceso de presentación de antígenos.
La célula dendrítica puede procesar antígenos presentes en las células tumorales, péptidos o puede
expresar antígenos de vectores virales. Estos antígenos los presenta a la célula T activándola. El
CTLA-4 regula el proceso, inhibiendo la activación
de la célula T. Anticuerpos contra CTLA-4, pueden
boquear este proceso, prolongando la fase activa de
la célula T.
Anticuerpos contra el antígeno específico de membrana prostática o PSMA
Esta molécula representa un blanco ideal
para las terapias inmunológicas, porque se
encuentra en la membrana celular de las células epiteliales y se expresa altamente en la
próstata, en comparación a otras células en el
organismo40. El primer anticuerpo monoclonal especifico para PSMA fue el 7E11, que al
ser marcado con Indio-111, se comercializa con
el nombre de Prostascint, que se introdujo
como prueba diagnostica para cáncer de próstata, al señalar en la gamacámara los sitios en
el tejido blando comprometidos por el cáncer
de próstata, no así en las metástasis óseas. Este
anticuerpo se une al epítope intracitoplasmático del PSMA. No tiene utilidad con inmunoterapico. 41,42.
El anticuerpo monoclonal para PSMA mas
estudiado es el J591, el cual tiene afinidad por
el epítope externo, y una vez unido a este y
forman un complejo estable, es rápidamente
interiorizado a la célula. Se le ha buscado utilidad terapéutica uniéndolo a radiofármacos
y agentes citotóxicos. Morris y colaboradores43, utilizaron el J591 marcado con Indio-111
en 14 pacientes con cáncer de próstata hormono refractario metastásico. Se produjo captación del 100% de las metástasis, pero solo
un paciente disminuyo el PSA en un 50%.
Milowsky y colaboradores44, utilizaron J591
marcado con itrio-90 en 29 pacientes con cáncer de próstata hormono refractario, a dosis
de máxima de 17.5 mCi/m² semanales. 2 pacientes presentaron disminución del 70 y el
80 % del PSA, la que se mantuvo por lapso de
8 meses, y 6 presentaron estabilización del PSA
durante este periodo de tiempo. Bander y colaboradores 45, utilizaron J591 marcado con
Lutecio-177 en 35 pacientes con cáncer de
próstata hormono refractario metastásico, se
les aplico un minino de 3 dosis de 70 mCi/m²
semanales, con una captación del 100% de las
metástasis. 4 pacientes mostraron disminución
del PSA en 50% por tres meses y en 16 pacientes se mantuvo estable por el mismo periodo. En cuanto a la combinación con agentes citotóxicos, esta el estudio realizado por
Inmunoterapia para el cáncer de próstata
Anticuerpos para el factor de crecimiento vascular endotelial o VEGF
El Bevacizumab (Avastin, Genentech) es
el nombre con el que se comercializa en este
anticuerpo, el cual se encuentra aprobado por
la FDA para el cáncer colorectal. Tiene propiedades antiangiogénicas y también inhibe
la función de las células presentadoras de antígenos48. La utilidad en el cáncer de próstata
hormona refractario es por que el VEGF se
encuentra sobre expresado, así como hay un
elevado nivel sérico de este factor en presencia de metástasis49,50. Los estudios publicados
son en combinación con agentes quimioterapicos. El estudio CALGB 9000651, realizado con
79 pacientes con cáncer de próstata hormono
refractario. Se administro una terapia combinada de bevacizumab, más docetaxel, más estramustina. Con resultados en un 53% de los
pacientes de forma parcial. Y otro estudio el
CALGB 90401, que aun esta en desarrollo, fase
III, aleatorio, controlado, busca evaluar la efectividad del bevacizumab asociado al docetaxel
y la prednisolona, contra un grupo de docetaxel y prednisolona únicamente52.
Anticuerpos para el receptor HER-2/
neu
El Trastuzumab (Herceptin, Roche), es el
nombre con el que se comercializa este anticuerpo, el cual se encuentra aprobado por la
FDA para el cáncer de mama, y tiene la función de ligarse al receptor extracelular HER-
2/leu. Como actúa el HER-2/leu en el cáncer
de próstata aun no se ha descubierto, pero se
encuentra sobre expresado en el cáncer de
próstata hormono refractario In Vitro, por lo
que se le considera un blanco para estas terapias53-55. Hay dos estudios publicados del uso
de trastuzumab en cáncer de próstata56,57. Con
resultados muy desalentadores y alta toxicidad.
Anticuerpos para el receptor del factor
de crecimiento epidérmico o EGFR
El cetuximab (Erbitux, Bristol Meyers), es
el nombre con el que se comercializa es anticuerpo, el cual se liga al epítope externo del
receptor del EGF, que se encuentra en la membrana celular, e inhibe la proliferación celular,
la angiogénesis y las metástasis, además de
promover la apoptosis58. Esta aprobado por
la FDA y se utiliza para cáncer colorectal. La
utilidad de este receptor en el cáncer de próstata viene del estudio realizado por Ye y colaboradores en 1999, en donde encontró un sinergismo con el receptor androgénico, con
disminución del crecimiento celular. Y por el
estudió realizado por Di Lorenzo en 2002,
donde encontró que la sobre expresión de
EGFR se asociaba con la progresión a la fase
de hormono refractariedad. Pero en estudios
clínicos ha mostrado resultados muy pobres59,
60
.
Inmunoterapia activa
81
OncoVax-P
Esta fue la primera propuesta de utilizar
el PSA como blanco inmunológico. Se realizo una serie de estudios fase I/II conducidos por Jenner Biotherapies. Se diseño una
proteína recombinante de PSA, en un medio lipídico y se le adiciono una serie de agentes inmunomoduladores (BCG, GM-CSF, IL2, y ciclofosfamida). A pesar que se identificaron células T específicas para PSA en algunos pacientes, la respuesta clínica fue pobre, por lo que se abandonaron estas investigaciones 61.
UROLOGIA COLOMBIANA
Milowsky y colaboradores46, fase I con 33 pacientes con cáncer de próstata hormono refractario, combinando el J591 con el DM1, un
agente antimicrotubular. Se aplico tres dosis
de 343 mg/m² y seguimiento por 57 semanas.
Solo un paciente presento una disminución
del PSA mayor al 50%. El mas reciente estudio utiliza una inmunotoxina recombinante
de cadena única, especifica para el PSMA, denominada A5-PE40, la cual es una versión de
la toxina A de la Pseudomona. Esta toxina tiene la propiedad que solamente es activa al interior de la célula, por lo cual solamente es
toxica para la célula blanco, y se tiene como
una buena opción de tratamiento47.
Mendoza A.
Vacunas de células dendríticas
Vacunas de células tumorales
Las células dendríticas son consideradas
las más potentes presentadoras de antígenos
(Figura 4). Se localizan en múltiples sitios epiteliales como la piel, intestino y tracto genitourinario62. Por lo que su estudio se ha asociado intensamente a la búsqueda de terapias
para distintos tipos de canceres. Las células
dendríticas son capaces de estimular a los linfocitos CD4 ayudadores, CD8 citotóxicos, así
como a los linfocitos B63,64. Las vacunas de
células dendríticas que tienen los mejores resultados son las diseñadas para actuar sobre
el PSMA y sobre la fosfatasa acida prostática
o PAP.
La eficacia de este tipo de vacunas se demostró inicialmente en estudios en animales69.
Se tomaron células tumorales de próstata de
ratas, las que manipulaban para expresar GMCSF, se irradiaban y posteriormente se inyectaban, generando así una respuesta inmune70.
Lo que estimulo a posteriores estudios clínicos con esta terapia. Las vacunas pueden ser
desarrolladas con células antólogas o alogenicas.
Murphy y colaboradores65 realizo un estudio con vacunas de células dendríticas para
PSMA, fase II, 28 pacientes con cáncer de
próstata metastásico, que mostró respuesta
parcial en 3 pacientes con disminución del
PSA y dos con mejoría a la gamagrafía ósea. Y
Tjoa y colaboradores66, en otro estudio fase II,
encontró respuesta clínica en el 31% de los
pacientes. Actualmente se esta desarrollando
un estudio Fase III, placebo controlado, aleatorio y doble ciego con una vacuna llamada
DCvax-prostate vaccine (Northwest Biotherapeutics), la cual es para PSMA, en pacientes con cáncer de próstata hormono refractario no metastásico.
UROLOGIA COLOMBIANA
82
La otra vacuna es el sipuleucel-T (Provenge, Dendreon), que consiste en células dendríticas antólogas para PAP humana, que además se le adiciona GM-CSF. Small y colaboradores67, realizo un estudio fase III, que mostró un aumento significativo en el tiempo de
sobrevida general. 25.9 meses contra 21.4 meses del placebo. Que según su autor, la diferencia de los 4.5 meses, constituye el primer
reporte positivo en cuanto a sobrevida que se
le atribuye a un inmunoterapico en cáncer de
próstata. Actualmente se adelanta un estudio
fase III patrocinado por Dendreon68, comparándola con la quimioterapia, que actualmente tiene los mejores resultados para este tipo
de cáncer de próstata hormono refractario7.
Las vacunas de células antólogas fueron
inicialmente investigadas por Simons y colaboradores71. Se extraen de los pacientes células de la muestra tumoral extirpada en cirugía, se irradian y se le manipula por ingeniería genética para secretar GM-CSF. A pesar de
que son mas especificas, pues se extraen directamente de cada paciente, las investigaciones fueron abandonadas por lo laborioso del
proceso y que de los 11 pacientes que tenia el
estudio inicial, en solo 3 se pudo aislar del tumor el suficiente numero de células dendríticas, para inocularlos.
Por lo cual las líneas de investigación se
concentran ahora en las vacunas de células
tumorales alogenicas, fabricadas en masa a
partir de líneas celulares de cáncer de próstata. Una línea de investigación involucra a
GVAX (CellGeneSys), es una vacuna de células alogenicas tumorales de próstata de las líneas PC-3 y LNCaP, que expresan GM-CSF72.
La efectividad de esta vacuna se investigo en
un estudio fase II, con 114 pacientes con cáncer de próstata hormono refractario metastático. Se les aplico la vacuna en dosis de 100500 millones de células la primera dosis y 300
millones de células dos veces a la semana por
24 semanas. Con una sobrevida media de 24.1
meses73. Actualmente hay dos estudios fase
III en desarrollo, uno comparando GVAX contra Docetaxel más prednisolona, y el otro comparando GVAX más docetaxel contra docetaxel más prednisolona74. La otra línea de investigación es la de OnyVax-P (Onyvax Lta),
la cual esta diseñada con las líneas de células
tumorales de próstata alogenicas, LNCaP,
Inmunoterapia para el cáncer de próstata
Vacunas de vectores virales
El principio para utilizar este tipo de vacunas es el mecanismo de infección y replicación que utilizan los virus (Figura 4). El agente utilizado es un virus DNA ortopox, que al
infectar la célula, hace que esta exprese proteínas viralmente derivadas que estimulan vigorosamente la respuesta mediada por células contra proteínas antigénicas76,77. Bennik y
colaboradores78 en 1984, demostraron que una
vacuna viral recombinante podía desarrollar
una respuesta antígeno especifica por una
célula T citolítica. Y Hodge y colaboradores79
publicaron el primer estudio realizado en primates, de una vacuna viral recombinante para
PSA (rγ -PSA). El primer reporte de rγ -PSA
probada en humanos fue en 1999, por Sanda
y colaboradores80. Un estudio fase I, 6 pacientes con progresión del PSA a pesar del consumo de antiandrógenos. La dosis se administro 1 semana después de suspender la terapia
antiandrogénica.Un solo paciente desarrollo
anticuerpos anti-PSA, pero 5 presentaron IgM
anti-PSA y 2 IgG anti-PSA en limites básales.
1 paciente no elevo el PSA durante 8 meses
de seguimiento. Todos los pacientes toleraron
bien la vacuna. A la vacuna se le llamo PROSTVAC-V (Therion Biologics Corp.). Estudios
mas recientes han utilizado dosis múltiples,
Eder y colaboradores81 utilizaron 3 dosis, en
un intervalo de 30 días. Se tomaron 33 pacien-
tes divididos en tres grupos solo con rγ -PSA,
dentro con diferentes concentraciones y un
grupo con rγ -PSA a la máxima concentración
más GM-CSF. En 7 pacientes se encontró evidencia de respuesta especifica para PSA en
las células T. 11 pacientes tuvieron un PSA
estable por mas de 11 meses, todos eran del
grupo de mas alta dosis, de los cuales 4 recibieron GM-CSF. Ninguno de los pacientes
desarrollo toxicidad significativa. Estos datos
fueron corroborados por Gulley y colaboradores82, en un estudio muy similar. El problema con esta vacuna fue su pobre respuesta
inmunológica, y se cree que es por la presencia o generación de una respuesta inmune en
contra del vector viral. Para mejorar la respuesta inmune se desarrollo una vacuna a
partir de un virus fowlpox, la que se llamo
rF-PSA o PROSTAVAC-F (Therion Biologics
Corp.), el cual tiene un menor potencial inmunogenico porque el vector no tiene capacidad de infección, solo se replica, y estas replicas son las que infectan, por lo que se reduce el riesgo de sensibilización al vector fowlpox en si83. Kaufman y colaboradores84, en un
estudio fase II, utilizaron esta vacuna en combinaciones de dosis de rγ -PSA y la vacuna rFPSA, participaron 70 pacientes, divididos al
azar en tres grupos. Grupo a, cuatro dosis de
rF-PSA. Grupo b, tres dosis de rF-PSA, seguida de una dosis de rγ -PSA. Y el grupo c,
una dosis de rγ -PSA, seguida de tres dosis de
rF-PSA. Todos en un intervalo de 6 semanas.
La toxicidad fue tolerable para todos los pacientes. Aunque no se generaron anticuerpos
contra PSA en ningún grupo, a los grupos b y
c que se les administro rγ -PSA, todos los pacientes desarrollaron anticuerpos contra el
virus de la vacuna. Y el grupo a donde solamente se administro rF-PSA alcanzo un tiempo medio libre de progresión de PSA de 13.6
meses el cual fue superior a los alcanzados por
los grupos que utilizaron la rγ -PSA, de 9.6
meses para el grupo b, y en el grupo c todos
los pacientes elevaron el PSA. También se ha
investigado con vectores virales que tienen
además de la capacidad de codificar el PSA,
la capacidad de codificar tres moléculas coestimuladoras de células T, B7-1, ICAM-1, y
83
UROLOGIA COLOMBIANA
P4E6, OnyCap23, para las metástasis a ganglios linfáticos, para las células prostáticas tumorales y para las células prostáticas normales respectivamente. Michael y colaboradores75, realizaron un estudio fase II, con 26 pacientes de cáncer de próstata hormono refractario, no metastásico. Se le administro dosis
de 8 millones de células, por tres dosis, durante dos semanas, y una dosis mensual de
mantenimiento por 12 meses. Mostró una respuesta significativa en 11 pacientes en la disminución del PSA. Actualmente esta en diseño un estudio placebo controlado, fase III, para
pacientes con cáncer de próstata hormono refractario no metastáticos. Y determinar el
tiempo que demora en desarrollar metástasis, es el objetivo a principal74.
Mendoza A.
1LFA-3, conocida como TRICOM. DiPaola y
colaboradores, en estudio fase I, evaluaron la
seguridad de la rγ -PSA y de la rF-PSA, para
codificar PSA Y TRICOM, con 10 pacientes a
los cuales se les dio una dosis inicial con rγ PSA y otra dosis de rF-PSA a las 4 semanas.
No se reporto grados 3 y 4 de toxicidad. En 4
pacientes permaneció estable el PSA durante
el seguimiento. Actualmente se desarrollan
por parte del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), dos estudios fase III, placebo
controlados, aleatorios, que utilizan rγ -PSA/
TRICOM y rF-PSA/TRICOM con GM-CSF
sistémico, en pacientes con recaída bioquímica y en pacientes con enfermedad hormono
refractaria83.
Otras inmunoterapias
Existen otras inmunoterapias propuestas
para el manejo del cáncer de próstata, pero
aun están en fases muy tempranas de investigación.
UROLOGIA COLOMBIANA
84
Una de ellas son los péptidos y proteínas recombinantes. Y consiste en tomar algún tipo de péptido o proteína que se exprese en la superficie de la célula tumoral y utilizarla como antígeno a presentar a los linfocitos T (Figura 4). Harris y colaboradores86, reporto en un estudio fase I, los resultados de
una vacuna consistente en PSA recombinante y lípido A, encapsulado en un liposoma.
Con respuesta inmunológica parcial.
Esta también las vacunas asociadas a
carbohidratos tumorales. En las células
cancerosas se expresan en la membrana celular carbohidratos de cadena corta aberrantes,
uno de ellos es el llamado globo H, que esta
relacionado con el cáncer de próstata tanto
incipiente, como avanzado, y metastásico87.
Slovin y colaboradores88, en un estudio fase I,
selecciono 18 pacientes con recaída bioquímica y les realizo inmunización con globo H.
Todos los pacientes toleraron bien la vacuna
y todos desarrollaron una elevada respuesta
de IgM al globo H. El 50% de los pacientes
genero anticuerpos capaces de reaccionar contra las células tumorales y producir lisis celular. Pero se vio elevación del PSA en todos los
pacientes durante la duracion del estudio. Similares resultados encontró este autor en estudios posteriores, utilizando vacunas para otro
carbohidratos que se expresan en las células
epiteliales en el cáncer de próstata89,90. Actualmente se esta adelantando estudios fase II,
utilizando como blanco múltiples antígenos
para carbohidratos91.
Por ultimo están las vacunas de DNA
desnudo. Las cuales consisten en clonar antígenos tumorales específicos en plasmidos, y
ser inyectados directamente en el huésped,
para producir la proteína antigénica. Kim y
colaboradores92,93, utilizaron vacunas de DNA
desnudo para PSA en animales, demostrando respuesta inmune. Así como Gregor y colaboradores, y Mincheff y colaboradores, que
han hecho estudios similares pero con plasmidos que codifiquen PSMA, en donde también se ha encontrado respuesta inmune. Hasta la fecha no hay estudios clinicos.
Conclusión
De las modalidades propuestas como inmunoterapicos en el cáncer de próstata, hay
unas con mayores posibilidades que otras,
pero en la medida que se depuren estas técnicas, se verán unos mejores resultados. Aun
falta conocer a profundidad el mecanismo
inmunológico del cáncer, así como el diseño
y terapéutica de las drogas. Se esperan para
los próximos años resultados de varios estudios fase III, que pueden demostrar la utilidad de estos agentes ya como opciones aplicables a las terapias actuales para el cáncer de
próstata hormono refractario. No hay que olvidar lo que nos enseña la historia, donde
muchas de las cosas que hoy son reales y posibles, antes se les consideraba asuntos de ciencia ficción.
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Rev. Prostatectomía
Urol. Col. Vol. XVI,
radical
No.intrafascial
3: pp 89-92,
abierta
2007
Prostatectomía radical intrafascial abierta:
Descripción de la técnica empleada en el Hospital
Militar Central
Dallos Osorio, Luis Alejandro(1); Cajigas Plata, Jaime Andrés(2); Quiroga Matamoros, William(3)
Residente III, Urología(1)
Universidad Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario,
Hospital Universitario de la Samaritana - Hospital Militar Central.
[email protected]
Jefe del Servicio de Urología, Hospital Militar Central.(2)
[email protected]
Urólogo, Hospital Militar Central(3)
Bogotá, D.C.
Resumen
La prostatectomía radical es una excelente opción de tratamiento para
pacientes con cáncer de próstata localizado. Avances en el conocimiento de la
anatomía y la técnica quirúrgica han logrado mejorar la calidad de vida de
dichos pacientes. La prostatectomía radical laparoscópica ha pretendido una
mejor identificación de estructuras anatómicas, con obvias repercusiones sobre los resultados del tratamiento. Se describe la técnica de prostatectomía
radical intrafascial abierta como una opción de tratamiento, aplicando conceptos de laparoscopia en cirugía abierta.
Palabras clave: Prostatectomía abierta.
Abstract
89
Keywor
ds: Open prostatectomy, Radical prostatectomy, Intrafascial.
Keywords:
Enviado para publicación: 17 de mayo de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
UROLOGIA COLOMBIANA
Radical prostatectomy is an excellent option for treatment of localized prostate cancer. Advances in knowledge of anatomy and surgical technique have
improved quality of life in such patients. Laparoscopic radical prostatectomy
has pretended a better identification of anatomical structures with obvious
repercussions on treatment outcome. The technique for open intrafascial radical prostatectomy is described as an option of treatment, applying laparoscopic concepts in open surgery.
Dallos L.A., Cajigas J.A. y cols.
Introducción
El cáncer de próstata es altamente prevalente en adultos mayores, y constituye una
patología susceptible de tratamiento efectivo
desde hace décadas. El manejo quirúrgico de
la enfermedad localizada se constituye como
una excelente opción en nuestro medio, dado
el limitado acceso a terapias con intención
curativa diferentes a la prostatectomía radical. Sin embargo, pese al éxito que la cirugía
ofrece en términos de control oncológico, la
morbilidad asociada al procedimiento continúa siendo considerable en algunos casos.
Los pacientes pueden pagar un precio alto
por obtener el beneficio de la erradicación del
tumor. En las mejores manos, las tasas de
continencia a un año son cercanas a 50-70%,
la función eréctil se conserva un 70%, los bordes positivos se acercan al 11%.1 El conocimiento sin precedentes que se tiene hoy acerca de la fisiología y la anatomía de la próstata, estructuras de soporte, mecanismo de continencia y los mecanismos de erección en el
varón han permitido el desarrollo y aplicación racional de nuevas modificaciones a la
técnica quirúrgica que pretenden minimizar
los efectos secundarios del tratamiento.2
UROLOGIA COLOMBIANA
90
El uso de la prostatectomía radical abierta viene respaldado por la enorme experiencia acumulada a lo largo de años de trabajo
y el conocimiento profundo de la técnica, logrando resultados satisfactorios en la mayoría de los casos. Ventajas adicionales son el
tiempo quirúrgico disminuido en relación a
la técnica laparoscópica (especialmente cuando la curva de aprendizaje no se ha cumplido) y la capacidad para ser realizada en diversos centros, sin la complejidad logística de
otras tecnologías. Existe una amplia diversidad de detalles quirúrgicos, a gusto del cirujano, que modifican los resultados de la cirugía en diferente medida.
El interés de los urólogos en la aplicación
de la laparoscopia ha permitido su aplicación
en centros de referencia en Colombia. Se ha
propuesto que permite una mejor identificación de las estructuras anatómicas implica-
das en los procesos de continencia y función
eréctil masculinos, haciendo más detallada y
demandante la técnica quirúrgica, pero obligando a la aplicación de nuevos detalles técnicos. Aún así, la cirugía laparoscópica no
ha demostrado consistentemente que sea
mejor en términos de control de la enfermedad o aparición de complicaciones en lo referente a la prostatectomía radical. No está
disponible en muchos centros y la experiencia que se tiene hasta el momento, aunque
creciente, es breve.
Estudios detallados han definido claramente y con precisión diversas estructuras
importantes en la fisiología urogenital básica. El rastreo e identificación de las estructuras vasculares, nerviosas, musculares y fasciales de la pelvis han obligado a investigar
la manera de lograr abordajes más inocuos
para la exposición de la próstata y sus tejidos
vecinos, de tal manera que la prostatectomía
radical pueda lograr tasas altas de efectividad en el tratamiento del cáncer, disminuyendo sus efectos secundarios en términos de
morbilidad, permitiendo que la calidad de
vida de los pacientes sometidos a cirugía se
afecte en la menor proporción posible3. De
cualquier manera, aún no existe consenso en
muchos aspectos de la nomenclatura, morfología o función de las estructuras pelvianas.3, 4.
En años recientes, se describió la prostatectomía radical intrafascial endoscópica
como una técnica con capacidad para preservar los paquetes neurovasculares4 Pretende además la preservación de la fascia endopélvica y la fascia periprostática en base a los
estudios anatómicos que describieron el curso de los paquetes neurovasculares, su estrecha relación con los planos posterolaterales
de la próstata5, y su localización interfascial,
con el fin de salvaguardar la función eréctil y
la continencia urinaria sin afectar el éxito
oncológico de la cirugía. La manipulación de
los paquetes neurovasculares es mínima dado
que el plano de disección que se utiliza está
aislado de los paquetes por la fascia periprostática. De igual manera, se propone también
Prostatectomía radical intrafascial abierta
Con el advenimiento de la cirugía preservadora de nervios, desde los años ochenta,
se han descrito numerosos abordajes a la fascia endopélvica con la intención de evitar el
daño a los paquetes neurovasculares, pero no
se encontraron referencias en Medline acerca de la prostatectomía radical intrafascial
abierta (transabdominal) en los últimos 30
años. Se intenta con esta técnica aplicar un
concepto exitoso proveniente de la cirugía
laparoscópica en un procedimiento abierto.
Descripción de la técnica
Se acomoda al paciente sobre la mesa de
cirugía en decúbito supino, bajo anestesia
regional ó general, se rasura el área inferior
del abdomen y se procede a un lavado quirúrgico del área por intervenir según las normas de asepsia y antisepsia de la institución.
Se realiza cateterismo uretral retrógrado con
sonda Foley 18fr insuflando el balón de la
sonda con 20cc de agua, se colocan campos
quirúrgicos que incluyen desde el área umbilical hasta la base del pene, en la unión penoescrotal, incluyendo en el campo quirúrgico la sonda uretral. Se realiza incisión de laparotomía mediana infraumbilical y se disecan los planos hasta llegar al espacio prevesical, el cual se desarrolla rechazando el reflejo peritoneal hacia cefálico. Se realiza hemostasia de los pequeños vasos sangrantes hasta
el momento. Se coloca un separador abdominal y se procede con el procedimiento quirúrgico.
Se coloca un punto de catgut cromado 0
sobre la unión prostatovesical en el retorno
de la circulación vesical a la cara anterior de
la próstata. Se diseca el espacio retropúbico
de grasa periprostática hasta identificar adecuadamente la fascia endopélvica y los vasos
dorsales del pene. Se procede a electrocoagulación del complejo venoso dorsal del pene
con pinzas de Ligasure (sistema de sellado
vascular de corriente de alta intensidad y bajo
voltaje con presión) hasta que la hemostasia
se haga satisfactoria. De igual manera, los ligamentos puboprostáticos. Se accede de esta
manera al área esfinteriana sobre el ápex de
la próstata, el cual se diseca de forma roma
para preservar la integridad del esfínter. Se
disecan las estructuras de soporte uretral
hasta identificar la uretra membranosa, rodeándola mediante disección roma. Se incide transversalmente en su cara anterior y se
logra la visualización del catéter uretral, el
cual se tracciona hacia proximal, se pinza y
se corta distal al área de pinzamiento, para
conservar el balón inflado en la vejiga. Se
corta de forma nítida la cara posterior de la
uretra, intentando preservar la mayor longitud uretral posible. Se diseca la próstata en
sentido retrógrado, desde el ápex hasta la
base a lo largo de la cara posterior de la glándula, rechazando hacia posterior la fascia de
Denonvillier, y los músculos rectouretrales
hacia lateral. En sus porciones laterales, se
disecan los paquetes neurovasculares hacia
lateral, desde adentro de la fascia periprostática. Dicha disección se ayuda con la tracción del catéter hacia cefálico.
Se incide el espacio prostatovesical distal
al área donde se colocó el punto de retorno,
y se diseca de forma cortante la base de la
próstata preservando el cuello vesical siempre que sea posible. Al llegar a la porción
anterior del cuello vesical, este se incide en
su porción más distal hasta evidenciar el catéter, se retira el clamp del mismo y se desocupa el balón, extrayendo por la incisión del
cuello la punta de la sonda. Se completa la
disección del cuello en su porción posterior y
se diseca la base de la próstata, disecando los
conductos eyaculadores, seccionándolos y
disecando a su vez la vesícula seminal de cada
lado. Se continúa la disección hasta la fascia
de Denonvillier, hasta encontrar el plano formado durante la disección retrógrada.
Finalmente, se disecan los pedicúlos prostáticos, se pinzan, cortan y ligan con seda
doble 0, preservando los haces neurovascu-
91
UROLOGIA COLOMBIANA
que se preservan estructuras nerviosas periprostáticas. No se ha visto que la tasa de bordes positivos se afecte al implementar esta técnica3 pese a la disección de la glándula prostática aislada de sus envolturas naturales.
Dallos L.A., Cajigas J.A. y cols.
lares que se dirigen hacia el pene y el esfínter. Se extrae la pieza quirúrgica, se revisa la
misma en busca de segmentos faltantes, que
se resecan si son identificados. La anatomía
macroscópica de la glándula hacia el ápex
suele verse conservada. De igual manera, suelen preservarse segmentos uretrales extensos.
Se realiza hemostasia sobre los puntos sangrantes. Si está indicada, se realiza linfadenectomía pélvica en ese momento. De igual
manera, se remodela el cuello vesical si es
necesario. Se revisa la integridad del recto y
los meatos ureterales.
Se realiza una anastomosis uretrovesical
ferulizada por un catéter de Nelaton 18fr, el
cual es reemplazado por la sonda que se usará de forma definitiva una vez se han puesto
los cuatro puntos uretrales de Vicryl 3/0, y
antes de colocar los puntos sobre el cuello
vesical. Se evierten los bordes del cuello para
exponer la mucosa vesical antes de afrontarlos. Se introduce la sonda en la vejiga y se
insufla el balón, nuevamente con 20 cc de
agua. Se anudan los puntos para aproximar
los tejidos. Se deja un dren de Penrose perianastomótico de rutina, o un dren activo de
presión negativa (hemovac) si se realizó linfadenectomía, ambos por contrabertura. Se
fijan los drenes y se cierran los planos hasta
la piel.
UROLOGIA COLOMBIANA
92
Se hospitaliza al paciente para manejo
postoperatorio con cuidados estándar, se
administran antibióticos parenterales y analgésicos hasta que tolere la vía oral. Usualmente, el hemovac se retira cuando su producción disminuya a menos de 100cc al día, y la
sonda uretral a los 12 días. Se da de alta al
paciente y se controla a los 12 días en la consulta externa para retirar la sonda, evaluar
el resultado del estudio histológico de la pieza quirúrgica y definir la necesidad de terapia adyuvante.
Comentario
En los últimos años hemos visto notables
avances en todas las formas de terapia del
cáncer de próstata, tanto en radioterapia,
quimioterapia, así como en la cirugía laparoscópica. Esta última pretende como en otros
órganos realizar en forma menos invasiva el
mismo procedimiento, aunque hoy en día
sabemos que a pesar de esto los resultados de
continencia y potencia son esencialmente
iguales a los de la cirugía abierta. Ahora bien,
la cirugía abierta puede beneficiarse de la
misma forma, así el abordaje por línea central con control rápido del complejo dorsal y
evitando la fascia endopélvica lateral para
proteger los paquetes neurovasculares se puede lograr también con la cirugía abierta como
se ha descrito en lo párrafos anteriores. La
cirugía es una ciencia evolutiva.
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Prostatectomía
urol.colomb.radical
Vol. XVI,
intrafascial
No. 3: pplaparoscópica
93-99, 2007
Prostatectomía radical intrafascial
laparoscópica:
Análisis de los primeros 104 casos
Gaona José Luis; Ortiz Jairo; Rueda Raúl;
Sánchez Daniel; González Fabio; Mantilla Gabriel.*
Grupo Uromédica. Clínica Chicamocha,*
Bucaramanga, Colombia.
Resumen
Propósito: La prostatectomía radical laparoscópica se ha posicionado como
una alternativa válida para el manejo del carcinoma localizado de próstata. Reportamos nuestra experiencia inicial con 104 procedimientos.
Resultados: El tiempo operatorio promedio fue 223 minutos (rango: 120-400)
y la pérdida de sangre promedio fue 443 cc (rango 150-1500). Hubo conversión a
cirugía abierta en cuatro pacientes (3.8%). Se encontraron márgenes positivos en
26 pacientes (25%). La distribución por estadío patológico fue pT2a 31 pacientes
(29.8%), pT2b 52 pacientes (50%) y pT3 21 pacientes (20%). 59 pacientes completan un seguimiento mayor de 12 meses, de los cuales permanecen 56 (94%) sin
usar protector. Entre los pacientes con preservación bilateral de los paquetes neurovasculares y seguimiento mayor de 12 meses, se encuentra que el 63% de ellos
logra erecciones adecuadas. Después de un seguimiento promedio de 13.8 meses
(rango 1-34), se encuentra recurrencia bioquímica en el 24% de los pacientes.
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
93
UROLOGIA COLOMBIANA
Métodos: Un total de 104 pacientes fueron intervenidos. La edad promedio
fue 65 años (rango 43-75). El PSA promedio fue 8.2 (rango 2.3-25). Todos los
pacientes tuvieron un tumor estadío cT1 o cT2. El abordaje fue transperitoneal o
extraperitoneal. Los pasos del procedimiento son: incisión de la fascia endopélvica, ligadura del plejo venoso anterior, disección del cuello vesical, movilización
de las vesículas seminales, disección de la cara posterior de la próstata, sección de
los pedículos laterales con o sin preservación de los paquetes neurovasculares,
disección del plejo venoso dorsal y el ápex, y anastomosis uretrovesical con sutura continua. Durante las últimas 22 cirugías se realizó una modificación consistente en una preservación anterior de la fascia pélvica lateral (preservación del
“Velo de Afrodita”).
Gaona J.L., Ortiz J. y cols.
Conclusiones: La prostatectomía radical laparoscópica puede ser realizada con eficacia en nuestro centro. Los resultados operatorios, perioperatorios,
funcionales y oncológicos son promisorios.
Abstract
Methods: A total of 104 patients underwent surgery. Mean patient age
was 65 years (range 43-75). Mean preoperative prostate specific antigen was
8.2 ng/ml (range 2.3-25). All patients had a tumor stage cT1c or ct2. The approach was transperitoneal or extraperitoneal. The steps of the procedure are
incision of the endopelvic fascia, ligation of dorsal vein complex, bladder neck
dissection, movilization of the seminal vesicles, dissection of the posterior aspect of the prostate, dissection of the neurovascular bundles, dissection of the
dorsal vein complex and the apex, and running urethrovesical anastomosis.
We perform an anterior preservation of the lateral pelvic fascia (“Veil of Aphrodite” nerve sparing procedure) during the last 22 prostatectomies.
Results: Mean operative time was 223 minutes (range 120-400). Mean blood
loss was 443 ml (range 150-1500). There were 4 (3.8%) conversions to open
surgery. Positive margins were found in 26 (25%) patients. Patological stage
was pT2a in 31 patients (29.8%), pT2b in 52 patients (50%), and pT3 in 21
patiens (20%). Of the 56 patients with a followup more than 1 year, 56 (94%)
are completely continent. Of the patients treated with bilateral nerve sparing
prostatectomy and a followup more than 1 year, 63% have sufficient erections. After a median followup of 13.8 months (range 1-34) in 24% patients a
prostate specific antigen relapse was observed.
Conclusions: Laparoscopic radical prostatectomy can be performed with
efficacy at our Clinic. Operative, perioperative, functional and oncological results are promising.
UROLOGIA COLOMBIANA
94
La prostatectomía radical laparoscópica
fue descrita inicialmente por Schuessler en
19921, pero la técnica se popularizó a partir
de la experiencia alcanzada por Guillonneau
a comienzos de la presente década2. Hoy varios grupos a nivel mundial cuentan con series extensas de casos, las cuales han demostrado que esta cirugía permite un menor sangrado transoperatorio, y que es equiparable
a la cirugía abierta en términos oncológicos y
en relación a la preservación de la continencia y la potencia3. A continuación presentamos los resultados obtenidos con nuestros
primeros 104 pacientes, resaltando la evolución de nuestra técnica durante el último año.
Métodos
Desde diciembre de 2004 hasta octubre de
2007, 104 pacientes con carcinoma localiza-
do de próstata fueron llevados a prostatectomía radical laparoscópica por parte de nuestro grupo. Las características de los mismos
se presentan en la tabla 1:
Tabla 1. Parámetros prequirúrgicos
Pacientes (No.)
Edad promedio (rango)
PSA promedio (rango)
Pacientes por estadío(%)
T1c
T2a
T2b
Gleason de la biopsia (%)
2a4
5, 6
7
8 a 10
104
65 (43-75)
8.2 (2.3-25)
14 (13.4)
71 (68.2)
19 (18.2)
5 (4.8)
62 (59.6)
24 (23.0)
13 (12.5)
Prostatectomía radical intrafascial laparoscópica
Se optó por una aproximación transperitoneal en aquellos pacientes con antecedente
de herniorrafia inguinal o con indicación de
linfadenectomía pélvica asociada a la prostatectomía (vgr., PSA mayor de 10 o tumores mal diferenciados). En los demás casos se
realizó un abordaje extraperitoneal.
El procedimento comienza con la colocación del paciente en decúbito supino con los
brazos en aducción, inclinando la mesa en
posición de Trendelemburg con un ángulo
aproximado de 30 grados. El primer trócar
se coloca a nivel umbilical, y posteriormente
se avanzan otros dos a cada lado en forma
de W. Luego de disecar el espacio prevesical
y cortar la fascia endopélvica, se liga el plejo
venoso dorsal con sutura de Vicryl 1 – 0. A
continuación se incide el cuello vesical y se
disecan las vesículas seminales y la superficie posterior de la próstata con apertura de
la fascia de Denonvillier. Posteriormente se
cortan los pedículos laterales. Durante los
primeros 84 pacientes disecamos las caras
laterales de la glándula preservando los paquetes neurovasculares posterolaterales de
manera similar a la descrita por Gill y cols3,
sin la ayuda de ningún tipo de energía térmica. En las últimas 22 intervenciones modificamos este paso dando lugar a una preservación más anterior de la fascia pélvica lateral, lo cual ha sido denominado “preservación del Velo de Afrodita”4. A continuación
cortamos cuidadosamente el plejo venoso
dorsal y la uretra, y extraemos la pieza quirúrgica. Acto seguido realizamos un cierre
posterior del cuello vesical con puntos contínuos de Vicryl 2-0, y finalmente anastomo-
samos la vejiga y la uretra con puntos contínuos de Vicryl 3-0 de la manera descrita por
Van Velthoven5.
El sangrado transoperatorio se calculó con
base en el líquido obtenido con la cánula de
succión, después de descontar el líquido instilado para irrigar.
El mismo día de la cirugía se reinició la
ingesta si las condiciones del paciente lo permitieron, y se ordenó salida en cuanto este
permaneciera afebril, hemodinámicamente
estable, deambulando, tolerando la vía oral,
sin síntomas gastrointestinales o respiratorios.
Se retiró el dren de Penrose cuando produjo
menos de 50 cc en 24 horas, y se retiró la
sonda uretral luego de 14 días.
Los pacientes fueron controlados con PSA
cada tres meses durante el primer año de seguimiento, y cada 6 meses durante el segundo año.
Resultados
Transoperatorio: El tiempo quirúrgico
promedio fue 223 minutos (rango 120-400),
y la pérdida de sangre promedio fue de 443
cc (rango 150-1500). Se transfundieron 8 pacientes (7.6%). Hubo conversión a cirugía
abierta en cuatro pacientes (3.8%). No se presentaron lesiones de recto, intestino, o grandes vasos pélvicos. No hubo muertes transoperatorias.
95
Postoperatorio inmediato y mediato: La
estancia hospitalaria promedio fue de 2.3 días
(rango 1-12) y se retiró la sonda en todos los
casos en el día 14, excepto en tres pacientes
(3.8%) que presentaron un drenaje persistente. El número promedio de días con dren de
Penrose fue 2.5 (rango 1-12). Las complicaciones observadas fueron sobreinfección de
herida quirúrgica en cuatro pacientes (3.8%),
tromboembolismo pulmonar en un paciente
(0.9%), sangrado que ameritó reintervención
en un paciente (0.9%), íleo prolongado en cinco pacientes (4.8%), estrechez uretral en tres
pacientes (2.8%) y estrechez de la anastomosis en 10 pacientes (9.6%).
UROLOGIA COLOMBIANA
La edad promedio fue 65 años, oscilando
entre 43 y 75. El PSA promedio fue 8.2 ng /
ml, variando entre 2.3 y 25. La mayoría de
los pacientes tuvieron un tumor moderadamente diferenciado. El estadío clínico se determinó con el tacto rectal y se empleó la clasificación TNM de 1997. La mayoría de pacientes se clasificó como estadío T2a. La categoría M fue evaluada con gamagrafía ósea
en aquellos pacientes con PSA mayor de 10
ng/ml o tumores mal diferenciados.
Gaona J.L., Ortiz J. y cols.
Histopatología de los especímenes: Se
encontraron márgenes positivos en 26 pacientes (25%). El peso promedio de la pieza quirúrgica fue 39 gramos (rango: 15 – 80). La
distribución de las piezas de acuerdo al puntaje de Gleason y el estadío patológico se
muestra en la tabla 2:
Tabla 2.
Hallazgos patológicos.
Gleason de la pieza (%)
2a4
2 (1.9)
5a6
56 (53.8)
7
31 (29.8)
8 a 10
15 (14.4)
Estadío patológico
Pt0
0 (0)
Pt2a
31 (29.8)
pT2b
52 (50.0)
Pt3
21 (20.1)
Continencia: Hay 59 pacientes que completan un seguimiento mayor de 12 meses.
De ellos permanecen 56 sin usar protector, lo
cual equivale a un 94% de pacientes continentes.
UROLOGIA COLOMBIANA
96
Potencia: Entre los 59 pacientes que completan más de 12 meses de seguimiento, 41
de ellos presentaban erecciones suficientes
para la penetración (con o sin medicamento
vasoactivo) antes de la cirugía. A 27 de estos
últimos se les realizó una preservación bilateral de bandeletas neurovasculares, en 10
casos se preservó tan sólo una bandeleta, y
en los cuatro pacientes restantes no hubo preservación alguna. A la fecha logran erecciones satisfactorias para la penetración 17 de
los pacientes con preservación bilateral (63%)
y 4 de los pacientes con preservación unilateral (40%). Ninguno de los pacientes sin preservación de bandeletas presenta erecciones
adecuadas.
Hemos empleado la técnica de preservación anterior de la fascia pélvica lateral (preservación del “Velo de Afrodita”) en 22 pa-
cientes intervenidos después de julio de 2007.
Todos ellos referían erecciones suficientes
para la penetración antes de la cirugía. 18
pacientes completan un seguimiento mayor
de un mes, y se ha encontrado que en 16 casos hay erecciones satisfactorias (88%), a pesar del corto tiempo transcurrido desde la
intervención.
Recurrencia bioquímica: Hay 100 pacientes con seguimiento mayor de un mes. Hemos encontrado recurrencia bioquímica (definida como la elevación del PSA por encima
de 0.4 ng.ml) en 24 de ellos (24%), con un
seguimiento promedio de 13.8 meses (rango
1 a 34).
Discusión
La prostatectomia radical laparoscópica
fue descrita hace más de 10 años, y durante
el nuevo milenio son muchos los grupos (particularmente en Europa) que han adoptado
esta técnica como el abordaje de preferencia
en pacientes con carcinoma localizado de
próstata. Sin embargo no se ha impuesto globalmente como el reemplazo definitivo de la
cirugía abierta debido a las siguientes circunstancias: 1. La cirugía radical abierta es un procedimiento refinado que en buenas manos
ofrece excelentes resultados oncológicos y
funcionales, difícilmente superables por vía
endoscópica6-9; 2. La cirugía radical laparoscópica de próstata es una técnica difícil de
dominar, con una curva de aprendizaje estimada de más de 40 pacientes por cirujano;
3. No se han publicado estudios prospectivos
aleatorizados que permitan demostrar una
superioridad de la técnica endoscópica sobre
su contraparte9; 4. Los estudios comparativos disponibles no son uniformes en su metodología, ofrecen un seguimiento limitado en
su mayoría, y en general no han podido demostrar que el abordaje endoscópico supere
a la cirugía abierta en términos oncológicos,
funcionales y de convalescencia10, y 5. Los
estudios comparativos muestran que la cirugía laparoscópica tarda más que la cirugía
abierta, incluso cuando se ha superado la
curva de aprendizaje9.
Prostatectomía radical intrafascial laparoscópica
Con respecto a la selección del abordaje
estamos de acuerdo con quienes señalan que
no hay diferencia en términos funcionales u
oncológicos entre la vía transperitoneal o extraperitoneal11,12. El abordaje a nuestro parecer debe individualizarse, de tal manera que
la vía transperitoneal se prefiere en aquellos
pacientes con fibrosis en el espacio preperitoneal (por ejemplo, pacientes con herniorrafia previa) o en aquellos pacientes en los cuales se programe adicionalmente linfadenectomía pélvica, debido al mayor espacio de
trabajo que se logra. En los demás casos optamos por el abordaje extraperitoneal, sobre
todo si el paciente tiene cirugía peritoneal
previa (por ejemplo, apendicectomía).
decir que nuestra serie se asemeja a lo descrito por otros grupos con similar número de
pacientes en lo referente al tiempo quirúrgico, el porcentaje de pacientes transfundidos,
el número de conversiones a cirugía abierta,
la morbilidad general y la estancia hospitalaria 14-17. Notamos diferencias puntuales en
cuanto al número de días con sonda uretral
y el porcentaje de pacientes con estrechez de
la anastomosis. La mayoría de los autores
retira la sonda antes del 10º día postoperatorio, en tanto nosotros lo hacemos después de
dos semanas. Esto obedece a que en otras latitudes suelen confirmar la impermeabilidad
de la anastomosis con cistografía temprana,
lo cual en nuestro medio resulta poco viable.
Con respecto a la estrechez de la anastomosis triplicamos el porcentaje reportado tradicionalmente 18. En la mayoría de los casos
hemos notado que esta complicación se relaciona con dificultades para identificar los
bordes exactos de la uretra membranosa durante la anastomosis, debido a la retracción
retropúbica de esta última que se observa en
algunos pacientes.
Mientras la disección retrógrada es más
popular en cirugía abierta, la mayoría de los
grupos laparoscópicos prefieren la técnica
anterógrada13. Nos sumamos a esta tendencia debido a que ofrece un control temprano
de los pedículos prostáticos que resulta en
menor sangrado, y permite un menor ángulo de disección, acorde con el campo visual
del cirujano.
La alta incidencia de márgenes positivos
en las series iniciales de prostatectomía radical laparoscópica ha sido particularmente
criticada9,19. Los factores que influencian la
positividad de los márgenes son el PSA prequirúrgico, el grado de Gleason, el estadío
clínico, y la experiencia del cirujano18. Nuestro 25% es equiparable a lo descrito por otros
autores con número similar de pacientes15-17.
Este elevado porcentaje puede atribuirse al
hecho de que estamos en una etapa relativamente temprana de nuestra serie, pero creemos que también se explica porque nuestros
pacientes se diagnostican en su mayoría
cuando tienen volúmenes tumorales significtivos, a diferencia de lo que ocurre en el primer mundo, en donde el estadío cT1c es el
más común18,19. En concordancia con lo anterior, el porcentaje de nuestros pacientes con
estadío pT3 (20%) es mayor que el descrito
habitualmente 18,19.
Con respecto a los resultados transoperatorios y postoperatorios inmediatos podemos
La magnificación de la cirugía laparoscópica permite una adecuada disección apical
97
UROLOGIA COLOMBIANA
A pesar de lo anteriomente mencionado,
estamos convencidos de que la cirugía laparoscópica de próstata ofrece beneficios que
deberán demostrarse con estudios clínicos
adecuadamente diseñados. Esta intervención
se realiza bajo una magnificación de 5 a 15X,
dependiendo de la posición de la cámara.
Adicionalmente, la movilidad del sistema
óptico permite la visualización de la anatomía pélvica desde una perspectiva imposible
de obtener con la cirugía abierta. Estas ventajas resultan en una disección precisa, con
menor sangrado, una preservación óptima de
estructuras neuromusculares y una anastomosis uretrovesical impecable. Por todas estas razones la cirugía endoscópica debe ofrecer mejores resultados en términos funcionales (si no oncológicos), los cuales creemos no
han sido demostrados debido a la carencia
de estudios prospectivos aleatorizados carentes de sesgos.
Gaona J.L., Ortiz J. y cols.
UROLOGIA COLOMBIANA
98
de la próstata, lo cual redunda en satisfactorias tasas de continencia en su mayoría superiores a 90 % de acuerdo a las series más
largas20–22. Nuestra casuística es acorde con
esta tendencia, mostrando que luego de un
año de seguimiento el 94% de nuestros pacientes no usa protector. Con respecto a la
función eréctil encontramos en nuestros primeros casos que tan solo el 63% de los pacientes con preservación bilateral de los paquetes (bandeletas) neurovasculares logró un
adecuado desempeño. Esto nos motivó a
modificar nuestra técnica a partir de estudios
clínicos y de laboratorio publicados recientemente, los cuales muestran que los nervios
cavernosos no siguen un curso único posterolateral con respecto a la próstata, sino que
se distribuyen también sobre las caras laterales y la cara anterior a manera de velo23-25.
Menon y cols describieron recientemente un
93% de pacientes con adecuada función eréctil en el postoperatorio luego de emplear una
técnica preservadora de este velo (“de Afrodita”)4. En consecuencia hemos implementado recientemente esta técnica en nuestra Clínica, con resultados iniciales satisfactorios: 16
de 18 pacientes intervenidos (88%) ha logrado preservar su función eréctil, con seguimiento menor de 6 meses.
Referencias
Finalmente, la recurrencia bioquímica
encontrada en nuestros pacientes (24%) es
superior a la descrita en series extranjeras1517, 22-24
. Una vez más, consideramos que esto
puede en parte deberse al hecho de que la
mayoría de nuestros pacientes debutan con
volúmenes tumorales significativos.
12. Brown J, Rodin D, Lee B. Trasperitoneal versus extraperitoneal approach to laparoscopic radical prostatectomy:
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En conclusión, nuestra experiencia demuestra que la prostatectomía radical laparoscópica es una técnica viable y reproducible en nuestro medio, con una morbilidad y
unos resultados a mediano plazo equiparables con los de otras series. Esperamos continar con nuestro proceso de perfeccionamiento de la técnica en beneficio de todos nuestros pacientes.
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99
UROLOGIA COLOMBIANA
18.
Biopsia urol.colomb.
de ganglio linfático
Vol. XVI,
centinela
No. 3: en
pp cáncer
101-106,
de 2007
pene
Biopsia de ganglio linfático centinela
en cáncer de pene con enfermedad
clínicamente negativa
Duque M. (1) ; Rojas JC. (2) ; T
obón LM. (2) ; Curr
ea D. (3) ; López LJ. (4)
Tobón
Currea
Urólogo Fundación Clínica Valle del Lili – Cali (Colombia)(1)
Medicina Nuclear Fundación Clínica Valle del Lili(2)
Cirujana Oncóloga Fundación Clínica Valle del Lili(3)
Residente Urología III CES – Medellín (Colombia)(4)
[email protected]
Resumen
Como una posible solución a la morbilidad asociada con la linfadenectomía
inguinal profiláctica en el carcinoma de pene, puede realizarse la biopsia del
ganglio centinela para identificar aquellos pacientes con enfermedad ganglionar metastásica, evitando por tanto una cirugía mayor en pacientes sin enfermedad metastásica. Describimos un nuevo caso que ilustra las ventajas de un
mapeo linfático en el carcinoma escamocelular de pene con una linfogamagrafía preoperatoria para detectar ganglios inguinales infiltrados.
Palabras claves: Carcinoma Escamocelular de pene, Metástasis en Ganglios Inguinales, Biopsia de ganglio centinela, Linfadenectomía inguinal, Linfogamagrafía.
101
Abstract
Key W
or
ds: Penile Squamous Cell Carcinoma, Inguinal Lymph Node MeWor
ords:
tastasis, Sentinel lymph node biopsy, Inguinal Lymphadenectomy, Lymphoscintigraphy.
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
UROLOGIA COLOMBIANA
As a possible solution to the morbidity associated with prophylactic inguinal lymphadenectomy in penile carcinoma, sentinel lymph node biopsy can be
performed in order to identify those patients with micrometastatic nodal disease, therefore avoiding major surgery in patients without metastatic disease. We
describe a new case that illustrates the advantages of lymphatic mapping in
squamous cell carcinoma with preoperative lymphoscintigraphy to detect infiltrated inguinal lymph nodes.
Duque M., Rojas J.C. y cols.
Introducción
El factor pronóstico de sobrevida más importante en los pacientes con Carcinoma escamocelular de pene (CEP) es la presencia de
metástasis en los ganglios inguinales ( MGI ).1
La sobrevida a 5 años de 65 % a 75% para
los pacientes con enfermedad órgano confinada se reduce a la mitad cuando hay diseminación metastásica ganglionar.2 Alrededor del
20% de los pacientes sin aparente compromiso linfático clínicamente, presentan MGI.3,4
Por otro lado, la realización temprana de la
linfadenectomía inguinal (LDI) en todos los
pacientes con ganglios negativos clínicamente, es innecesaria en más del 80% de ellos y se
asocia con una gran morbilidad peri y postoperatoria.5-8 Por tanto, existía la necesidad clínica de nuevos métodos no invasivos para
detectar MGI en el estadío más temprano posible, preferiblemente cuando aún son impalpables, y evitar así procedimientos quirúrgicos innecesarios.9 Es así como emergió la biopsia del ganglio centinela (BGC), como una técnica mínimamente invasiva capaz de detectar
la invasión linfática microscópica en pacientes sin aparente compromiso ganglionar.10-12
102
En el staff de oncología se decide la realización de una LG para ganglio centinela para
determinar la extensión de la enfermedad
antes de definir la conducta terapéutica siguiente.
Se realizó dicho procedimiento mediante
la inyección de coloide radiomarcado (99mTchepatate), a nivel intradérmico alrededor de
la base del muñón peneano, a una dósis total
de 500 microCi.
Posteriormente se realizó un mapeo preoperatorio sobre la pelvis con una gamacámara
Siemens de detector único, identificándose 2
ganglios centinelas inguinales derechos y 1
ganglio centinela inguinal izquierdo, correspondientes al drenaje linfático proveniente de
la base peneana.
Se obtuvieron múltiples imágenes estáticas sobre pelvis anterior, utilizando una fuente
puntual de tecnecio, dibujando la silueta corporal para la ubicación geográfica. (Foto 1).
A continuación presentamos el caso de un
paciente evaluado en ésta Institución con
diagnóstico de CEP, a quien se le realizó un
rastreo preoperatorio para ganglio centinela
con linfogamagrafía (LG) en el servicio de
medicina nuclear.
UROLOGIA COLOMBIANA
Reporte del caso
Paciente de 48 años quien consulta al servicio de Urología para valoración de su estado ganglionar luego de requerir una amputación parcial peneana en otra Institución por
la aparición de una lesión en glande confirmada histológicamente como Carcinoma Escamocelular.
Durante la valoración física inicial se encontró un muñón peneano sano sin recidiva
local tumoral y sin palpación de adenopatías
inguinales sospechosas de compromiso metastático a éste nivel.
Foto 1.
Después se realiza la verificación de los
hallazgos descritos mediante una sonda gamagráfica Navigator GPS. (Foto 2).
Con estos hallazgos se programa para una
linfadenectomía pélvica laparoscópica (Foto 3)
y para una excisión abierta de los ganglios
centinelas inguinales previa inyección intraoperatoria de azul de metileno.
Se realizó la búsqueda de los ganglios centinelas con una sonda gamagráfica Neopro-
Biopsia de ganglio linfático centinela en cáncer de pene
Luego de la identificación y resección de
los ganglios se realizó la verificación ex vivo
de los ganglios centinelas con la sonda gamagráfica descrita. ( Foto 5).
Foto 2.
Foto 5.
El espécimen de disección contenía 14 ganglios linfáticos en la cadena ilio-obturatriz derecha, 10 en la ilio-obturatriz izquierda, 2 ganglios centinelas derechos y 1 centinela izquierdo, todos negativos para neoplasia. La evaluación patológica además incluyó citoqueratinas
de amplio espectro AE1 – AE3 por técnica de
inmunohistoquímica, la cual fue negativa para
compromiso tumoral.
Foto 3.
El paciente evolucionó satisfactoriamente
durante el postoperatorio. En los 3 controles
realizados durante los siguientes 6 meses no
ha presentado recaídas locales, aparición de
adenomegalias inguinales ni linfedema genital o en extremidades.
103
Discusión
Foto 4.
be, detectándose las zonas de mayor actividad, coincidentes con el mapeo preoperatorio, también identificados mediante azul de
metileno (Foto 4).
Después de localizarlo usando la LG
preoperatoria y el rastreo intraoperatorio con
la sonda de rayos gama y la tinción azul, se
realiza la BGC para su análisis histológico. Solo
los pacientes con ganglio centinela positivo para
tumor van a LDI radical complementaria, que
UROLOGIA COLOMBIANA
El ganglio centinela es el primer nódulo
linfático en la vía directa de drenaje del tumor primario. La infiltración tumoral de éste
ganglio aumenta la posibilidad de diseminación metastásica al resto de los ganglios linfáticos regionales.13
Duque M., Rojas J.C. y cols.
realizada tempranamente provee beneficios
terapéuticos en éstos pacientes, pero puede
resultar en complicaciones significativas.14,15
El concepto de ganglio centinela fue originalmente intoducido por Cabañas en 1977,
quien utilizó la linfangiografía para denominar como biopsia del ganglio centinela a la que
incluye aquel localizado superomedial a la
unión de la safena y la vena femoral en la región de la vena epigástrica superficial.16
Su extracción fue recomendada sobre la
base de límites anatómicos estáticos. Luego de
reportes que demostraron la poca confiabilidad de éste acceso por sus elevadas tasas de
falsos negativos,17 Morton y colaboradores tomaron el concepto de ganglio centinela para
el rastreo linfático del melanoma. Ellos Identificaron el ganglio centinela a través de la visualización individual de canales linfáticos
originados en el tumor primario usando tinción azul. Actualmente continúa siendo el
método estándar en éstos pacientes.18 Esta técnica fue complementada pocos años después
con el uso de radiotrazador combinado con
LG preoperatoria y con el uso intraoperatorio
de la sonda gamagráfica. Horenblas y colaboradores10 introdujeron éste procedimiento en
CEP y lo llamaron como biopsia dinámica del
ganglio centinela en contraste al método estático descrito por Cabañas.19-22
UROLOGIA COLOMBIANA
104
El grupo de investigadores del Instituto
Holandés de Cáncer introdujo éste procedimiento desde 1994, y lo ha venido estudiando
extensamente. Le han realizado modificaciones que han producido mejoría en sus resultados. Kroon y colaboradores 15 reportaron
recientemente la experiencia de éste centro
utilizando la combinación de la LG preoperatoria y de la inyección intradérmica de azul
de metileno de forma intraoperatoria en su
estudio de 123 pacientes con CEP. Identificaron el ganglio centinela en 98% de ellos para
una tasa de sensibilidad del 82% y una tasa de
falsos negativos del 18%, similar a lo encontrado en otros estudios.23,24
En el caso de nuestro paciente se empleó
la misma técnica descrita por éste grupo holandés para la realización de la BGC.
Este grupo además instituyó posteriormente varios cambios, incluyendo el seccionamiento seriado y rutinario de los ganglios
comprometidos junto con citoqueratinas de
inmunohistoquímica, para incrementar la sensibilidad de la detección patológica, tal y como
se utilizó en el caso que ahora reportamos.
En adición, la exploración de rutina en
regiones inguinales con baja señal gamagráfica o sin señal alguna subsiguiente a los estudios pre o intraoperatorios, ha sido usada actualmente en pacientes específicos. Estos investigadores reportan que la palpación directa del campo inguinal o el azul de metileno
visualizado podría llevar a la localización de
ganglios positivos que no fueron detectados
con la vía gamagráfica debido a la obstrucción
linfática por el mismo cáncer. 25-32
Métodos no invasivos como la imagenología preoperatoria con Tomografía Computarizada o con Resonancia Nuclear Magnética
no han mostrado una sensibilidad suficiente
para tomar la decisión de realizar una LDI
radical o no.
Otros métodos diagnósticos como la citología por aspiración con aguja fina solamente es
útil si es positiva, ya que si es negativa no puede
descartarse malignidad y los falsos negativos alcanzan tasas del 15% de todos los casos.33-38
Por tanto los autores recomiendan el uso
del ultrasonido inguinal con aspiración con
aguja fina para detectar cambios sutiles no
palpables en ganglios positivos que podrían
resultar en la redistribución del flujo linfático. La sensibilidad de éste método para la detección de MGI ocultas clínicamente es del
40% aproximadamente, con una especificidad
completa. Con ésta sensibilidad dicho método no reemplaza la BGC pero es una herramienta útil para el tamizaje preoperatorio de
regiones inguinales clínicamente negativas de
pacientes con CEP programados para BGC.
Al detectarse MGI ocultas, el paciente puede
ser llevado de una vez a LDI radical, evitando
una BGC innecesaria.9,15
Recientemente Kroon reportó que la resección temprana de las MGI ocultas detectadas
Biopsia de ganglio linfático centinela en cáncer de pene
Las guías de la asociación europea de urología (EAU) recomiendan una estratificación
del riesgo para estrategias de estadíaje para el
estado ganglionar de acuerdo al grado, estadío y hallazgos clínicos durante el examen físico. De acuerdo a éstas guías los pacientes de
bajo riesgo podrían ser motivados para ingresar a un programa de vigilancia activa, los de
alto riesgo deberían ser llevados a LDI, y los
de riesgo intermedio a BGC. En cuánto a esto
hacen referencia a la alta confiabilidad de la
BGC, la cual podría reemplazar el uso de los
factores predictivos que indican la necesidad
de LDI.34,39-44
Conclusiones
La resección temprana de las MGI ocultas
mejora la sobrevida de los pacientes con CEP.
Un gran problema en el tratamiento del CEP
es la poca confiabilidad de los métodos clínicos para detectar MGI en un estadío temprano. La BCG facilita la detección de la invasión
microscópica en ganglios inguinales clínicamente negativos, con una sensibilidad cercana al 80% y con una morbilidad menor del
10%. Solo los pacientes con MGI deben ir a
LDI. La BGC se constituye en un intento por
disminuir la exposición al riesgo de las complicaciones asociadas a la LDI, y sin sacrificar
el resultado oncológico.45-50
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por BGC mejora la sobrevida, y la experiencia
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Tumor carcinoide primario de testículo
REPORTE DE CASO
urol.colomb.
Tumor
Vol.carcinoide
XVI, No. primario
3: pp 107-109,
de testículo
2007
Plata Mauricio, Ossa Jaime
Fundación Santafe. Bogotá, Colombia
Hombre de 31 años con aumento del contenido escrotal indoloro del lado izquierdo, el
cual aparece 3 semanas antes, sin historia de
trauma ni antecedentes venéreos.
Al examen se encuentra masa ovoide de
aproximadamente 25 cc indurada móvil lisa,
no dolorosa a la palpación. La ecografía doppler muestra una masa sólida hipoecoica de
aspecto neoplásico, altamente vascularizada,
que remplaza el testículo izquierdo en sus 2/
3 inferiores. Marcadores tumorales como gonadotrofina corionica humana (HCG) cuantitativa, Alfa Feto proteína (AFP) y deshidrogenasa Láctica (LDH) negativas. Rx Torax
normal. Clínicamente el paciente no presentaba signos o síntomas sugestivos de síndrome carcinoide. Tomografía de abdomen normal. El paciente es llevado a cirugía practicándose orquiectomía radical izquierda.
Figura 1. Apariencia macroscópica del tumor
carcinoide
107
(Figura 1) , la cual en el estudio microscópico tiene patrón insular con presencia de nidos y acinos con células de núcleos redondeados cromatina granular en «sal y pimienta « y
un citoplasma eosinofilico, separadas por estroma fibroso. Los estudios de inmunohistoquimica mostraron positividad para cromogranina (Figura 2) .
Enviado para publicación: Noviembre de 2007
Aceptado para publicación: Noviembre de 2007
Figura 2.
2 Carcinoide testicular. Patrón insular. Tinción de Hematoxilina Eosina (A), células cromogranin positivas (B). Magnificación de medio poder
UROLOGIA COLOMBIANA
Macroscópicamente se evidencia una masa
sólida, amarilla, con áreas de necrosis
Plata M., Ossa J.
La evolución postoperatoria es satisfactoria. La medición de orina de 24 horas para
ácido 5 hidroxindolacético (5HIAA) es de 5.5
mg en 24 horas (normal de 2-10 mg/24 h) una
gamagrafía con octreótide descarta compromiso abdominal. El seguimiento con 5HIAA,
Tomografía abdominal y octreoscan a 6 meses
12, 24 y 36 meses son negativos.
rénquima testicular generando carcinoide
puro, este grupo celular migraría desde las
criptas de Lieberkuhn intestinales, tracto respiratorio o vesícula biliar . La otra teoría, es el
desarrollo del carcinoide en conjunto con teratoma testicular, ya que en algunos casos se
ha demostrado la siembra retroperitoneal del
teratoma junto con células argentafin.4
Consideramos que se trata de un tumor
carcinoide primario de testículo por no encontrar en los estudios de extensión tumoral
evidencia de compromiso extratesticular, lo
cual el seguimiento a 36 meses lo confirma.
La presentación de la enfermedad esta
dada usualmente por un aumento del volumen testicular en presencia o no de dolor,
poco frecuente resulta la asociación con el síndrome carcinoide que por el contrario, es común en mujeres con afección ovárica.
Discusión
Los tumores carcinoides testiculares son
poco frecuentes. Se calcula que corresponden
a menos del 1% de todas las neoplasias testiculares. De estos, la enfermedad puede ser de
tres tipos: primaria, asociada a teratoma o
metastásica, siendo esta ultima forma la de
peor pronostico. De todas, la mas común es
la primaria. Una revisión para el ano de 1978
en la que se encontraron 23 carcinoides reportados, 17 eran primarios testiculares y 3 se
asociaron a teratoma.1
UROLOGIA COLOMBIANA
108
La incidencia de la patología testicular esta
estimada en 15 por millón en la población
norteamericana, siendo mas frecuente en la 5
década de la vida. Ecográficamente el tumor
puede ser una zona iso o hipo ecoica dentro
del parénquima testicular frecuentemente asociada a calcificaciones, hallazgos comunes en
cualquier tumor a este nivel.
A pesar de ser una neoplasia testicular rara,
el curso de estos tumores puede ser indolente
o agresivo lo cual implica que conocer sus características patológicas sea pieza fundamental para poder predecir esta tendencia2. Reyes y cols describen una serie de 10 casos no
publicados de carcinoide testicular los cuales
fueron clasificados en grados según su histología. El único paciente con carcinoide de grado
intermedio, murió al año de seguimiento.3
El origen del carcinoide tiene dos posibles
causas que son: el desarrollo de células totipotenciales de Kulchitsky o argentafin en pa-
El estudio de los pacientes incluye examen
físico, ecografía de contenido escrotal, determinación de alfa-fetoproteina y B-HCG las
cuales rutinariamente deben ser negativas en
ausencia de teratoma, practicar igualmente Rx
tórax y TAC abdominal para descartar enfermedad metastásica. La medición sérica de niveles de serotonina o los productos de degradación como el ácido 5 hidroxi indol acético
en orina, han sido utilizados previas al tratamiento quirúrgico y posterior a este, con el
fin de hacer un seguimiento al paciente y rastrear las recaídas.
Microscópicamente la lesión es una masa
sólida, amarilla, la cual puede contener áreas
fibrosas, con calcificaciones y algunas necrosis, el compromiso de la albugínea es infrecuente en masas pequeñas, pero podría ensombrecer el pronostico en tumores grandes
que la comprometan, por su probabilidad de
metástasis. El estudio microscópico de la lesión islas de células carcinoides de apariencia
neuro endocrina con núcleos rodeados por
ribosomas y mitocondrias irregulares , los acinos se encuentran separados por tejido fibrótico .Los estudios de inmunohistoquímica confirma el diagnóstico al evidenciar una importante acumulación de serotonina.5
En cuanto al tratamiento, se considera que
la orquiectomia radical o inguinal es no solo
diagnóstica en la gran mayoría de casos si no
a su vez terapeutica con informes de seguimiento hasta de 25 años sin evidencia de reci-
Tumor carcinoide primario de testículo
En este paciente el seguimiento con ácido
5 hidroxindol acético en orina, gamagrafía con
octreotide y Tomografía abdominal no han
demostrado otro sitio primario diferente de
testículo ni recurrencia en otros órganos, sin
embargo requiere un seguimiento estricto.
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109
UROLOGIA COLOMBIANA
diva 4, los pacientes en los cuales el carcinoide este sumado a teratoma el seguimiento y el
tratamiento debe seguirse como habitualmente se hace en esta patología, ya que su evolución seguramente será la misma. En aquellos
pacientes en los cuales la enfermedad recae
por metástasis, su manejo es complejo con alto
riesgo de muerte por compromiso multiorgánico.
L
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Ejemplos:
Revista Científica:
Mejía C.A., Sánchez F., De los Ríos J., García L.F., Análisis del Potencial Fertilizante de
los Espermatozoides Humanos y el uso del
Fluido Folicular Humano como agente Capacitante. Urol. Colom., 1993: 3 (3): 29-48.
Libros:
Rojas M., William, Inmunología, 4 ed. Bogotá: Presencia. Fondo Educativo Interamericano S.A., 1978.
Capítulo de Libro:
López G., Federico. Enfermedades Cerebrovasculares. En: Vélez A., Hernán; Borrero R.,
Jaime; Restrepo M., Jorge; eds. Fundamentos de
Medicina, 2' ed. Medellín: CIB-Gráficas Vallejo, 1971: 2.738 2.756.