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Obstetrics & Gynecology
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Series de Especialidad Clínica
Manejo de Síntomas de la Menopausia
Andrew M. Kaunitz, MD, and JoAnn E. Manson, MD, DrPH
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La mayoría de las mujeres en la menopausia experimentan problemas vasomotores con síntomas molestos que, a
menudo, duran más de una década. La terapia hormonal (TH), en la que las fórmulas orales y transdérmicas de
estrógeno tienen una eficacia comparable, representa el tratamiento más efectivo para estos síntomas. Los hallazgos
de la Iniciativa de Salud de la Mujer y otros estudios clínicos aleatorios recientes han ayudado a aclarar los beneficios
y riesgos de la combinación estrógeno-progestina y la terapia de estrógeno solo. Los riesgos absolutos observados
con TH tienden a ser pequeños, sobre todo en las mujeres más jóvenes. Ninguno de los regímenes aumentó las tasas
de mortalidad por todas las causas. Dados los bajos índices de eventos adversos con TH entre las mujeres cerca del
inicio de la menopausia y con riesgo de línea base más bajo de enfermedad cardiovascular, la estratificación de
riesgo y la evaluación personalizada de riesgo parecen representar una estrategia acertada para la optimización del
perfil riesgo beneficio y la seguridad de la TH. La TH sistémica no se debería suspender arbitrariamente a la edad de
65 años; en cambio, la duración del tratamiento se debe individualizar basándose en los perfiles de riesgo de las
pacientes y sus preferencias personales. El síndrome genitourinario de la menopausia representa una condición
común que afecta negativamente la calidad de vida de muchas mujeres en esta etapa. Sin tratamiento, los síntomas
empeoran con el tiempo. El estrógeno vaginal en dosis baja representa un tratamiento altamente efectivo para esta
condición. Debido a que no se ha probado la eficacia o seguridad de las preparaciones farmacéuticas individualizadas
de hormonas, se prefiere la TH aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA).
Una formulación de mesilato de paroxetina de dosis baja representa actualmente el único medicamento no hormonal
aprobado por la FDA para tratar los síntomas vasomotores. Los ginecólogos y otros médicos que permanecen al tanto
de los datos que abordan el perfil riesgo beneficio de los tratamientos hormonales y no hormonales pueden ayudar
a las mujeres a tomar opciones acertadas con respecto al manejo de los síntomas de la menopausia.
(Obstet Gynecol 2015;126:859-76)
DOI: 10.1097/AOG.0000000000001058
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Del Departamento de Obstetricia y Ginecología, Colegio de Medicina de la Universidad de la Florida–Jacksonville,
Jacksonville, Florida; y el Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de la Mujer, Escuela de Medicina de Harvard,
Boston, Massachusetts.
Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A688.
Autor a quien se puede remitir correspondencia: Andrew M. Kaunitz, MD, Department of Obstetrics & Gynecology,
University of Florida College of Medicine–Jacksonville, 653-1 West 8th Street, Jacksonville, FL 32209; e-mail:
[email protected].
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Declaración Financiera
El Dr. Kaunitz ha prestado sus servicios en las juntas consultivas para Actavis, Bayer, y Teva. Su institución recibe apoyo
financiero para estudios clínicos de Bayer y TherapeuticsMD. El Dr. Manson no informó de conflicto potencial de interés
alguno.
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© 2015 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos
los derechos reservados.
ISSN: 0029-7844/15
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Kaunitz y Manson
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2
A
unque los síntomas de la menopausia pueden afectar la calidad de vida, las preocupaciones por la
seguridad han ocasionado que algunos médicos estén reacios a iniciar o continuar el tratamiento.
Esta revisión actualiza a los ginecobstetras y otros médicos con respecto al manejo hormonal y no
hormonal de los síntomas vasomotores, así como respecto al manejo del síndrome genitourinario de la
menopausia.
DEMOGRAFÍA DE LA MENOPAUSIA
La menopausia espontánea, el cese permanente de la menstruación causada por la pérdida de la función
ovárica, se produce a una edad media de 51-52 años.1 A medida que aumenta la esperanza de vida, las
mujeres están viviendo mucho más tiempo después del inicio de la menopausia que en el pasado. Para
2020, se prevé que más de 50 millones de mujeres estadounidenses serán mayores de 51 años.2
SÍNTOMAS VASOMOTORES
Los síntomas vasomotores representan los síntomas más molestos de la menopausia y son la razón más
común por la que las mujeres buscan atención médica en el momento de la transición menopáusica.3 A
menudo descritos por las mujeres como bochornos o sudores nocturnos, los síntomas vasomotores se
asocian a una repentina sensación de calor en la cara, cuello y pecho, y persisten durante varios minutos
o menos. Los síntomas vasomotores pueden incluir enrojecimiento, escalofríos, ansiedad, trastornos del
sueño y palpitaciones. Durante un bochorno se eleva la temperatura de la piel como resultado de la
vasodilatación periférica, en particular en los dedos de las manos y los pies. Junto con la vasodilatación
periférica y la sudoración, puede ocurrir un aumento del ritmo cardíaco de 7-15 latidos por minuto y
pueden pasar 30 minutos o más para que la temperatura de la piel vuelva a la línea básica.2
La fisiopatología de los síntomas vasomotores sigue estando deficientemente definida. Sin
embargo, se sabe que estos síntomas son causados por la supresión de estrógeno, lo que da como
resultado un descenso de la temperatura corporal central4 y que están vinculados con la secreción
pulsátil de hormona luteinizante de la pituitaria, así como con una disminución de las concentraciones
de endorfinas en el hipotálamo. Los síntomas vasomotores se asocian con un aumento de la liberación
de norepinefrina, serotonina y otros neurorreguladores. Estos neurotransmisores bajan un punto de
ajuste en el núcleo hipotalámico termorregulador, lo que provoca la pérdida inadecuada de calor.5,6
El gran estudio prospectivo de cohorte Salud de la Mujer en Toda la Nación encontró que los
síntomas vasomotores son más susceptibles de ser reportados por las mujeres durante la transición
perimenopáusica tardía (prevalencia general de aproximadamente 70%) y son más prevalentes entre las
mujeres afroamericanas, aquellas con índices de masa corporal más altos, menos educación, menos
ingresos, trastornos del estado de ánimo y fumadoras de cigarrillos.7 La menopausia quirúrgica o
inducida se asocia con una mayor prevalencia y gravedad de los síntomas vasomotores. La prevalencia
de síntomas vasomotores reportados varía sustancialmente entre las mujeres de diferentes culturas; por
ejemplo, las mujeres asiáticas tienden menos a reportar tales síntomas.8 Esta observación puede reflejar
un sesgo de información relacionado con las normas culturales respecto a lo que es aceptable reportar.9
Duración de los Síntomas Vasomotores
Comprender la duración de los síntomas vasomotores molestos sirve de guía para el manejo clínico. El
estudio prospectivo de población Estudio del Envejecimiento Ovárico de Penn enroló mujeres mayores
en edad reproductiva, con ciclos menstruales regulares y les dio seguimiento durante 16 años. La edad
media de las participantes fue de 42.2 años en la línea base y de 51.5 años en el momento del último
periodo menstrual. Un hallazgo clave fue que la mediana de duración de los bochornos reportados por
las mujeres como moderados a severos fue de 10.2 años. Entre las mujeres cuyos síntomas comenzaron
en la época del inicio de la transición perimenopáusica, la mediana de duración de los síntomas fue de
11.6 años. De manera similar que en el informe del Estudio de Salud de la Mujer en Toda la Nación, el
Estudio del Envejecimiento Ovárico de Penn encontró que la prevalencia de síntomas vasomotores fue
mayor entre las mujeres afroamericanas y las mujeres obesas.1,10
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Tratamiento Conductual de los Síntomas Vasomotores
Las medidas de sentido común para hacer frente a los síntomas vasomotores incluyen ventiladores
portátiles, bajar la temperatura ambiente, utilizar ropa con varias capas, ingerir bebidas refrescantes y
evitar el tabaco, alcohol, cafeína y alimentos picantes.11 Un estudio controlado aleatorio (ECA) de 187
mujeres menopáusicas sintomáticas encontró que la hipnosis clínica se asoció a una reducción del 74.2%
de los bochornos en comparación con una reducción de 17.1% en las mujeres asignadas al azar a un
grupo de control de atención médica estructurada (P<.001).12 No se ha establecido la eficacia de la
acupuntura,13 el ejercicio,14 el yoga,15 la respiración rítmica,16 el entrenamiento de relajación17 y la
reducción de estrés con método de conciencia plena.18
Productos de Venta Libre
Las formulaciones de venta libre a base de hierbas, incluyendo soya, cohosh negro y otros productos
botánicos, se han usado ampliamente para el tratamiento de los síntomas vasomotores. En un ECA de un
año de duración con 341 mujeres sintomáticas perimenopáusicas o postmenopáusicas no se encontró
que estos agentes a base de hierbas fueran más efectivos que el placebo, mientras se demostró la eficacia
de estrógenos equinos conjugados en una concentración de 0.625 mg.19 Un metaanálisis de 30 estudios
controlados de fitoestrógenos con placebo (que incluye genisteína y daidzeína, encontrados en la soya y
el trébol rojo) concluyeron que estos agentes no eran eficaces en el tratamiento de los síntomas
vasomotores.20 Un estudio aleatorio reciente sobre los suplementos de ácidos grasos de omega-3
tampoco mostró eficacia para el manejo de síntomas vasomotores.21
MEDICAMENTOS HORMONALES CON PRESCRIPCIÓN
Terapia Hormonal Sistémica
Numerosos ECA han demostrado que el estrógeno representa el tratamiento más efectivo para los
síntomas vasomotores de la menopausia y los problemas relacionados, incluyendo alteración del sueño,
irritabilidad y disminución de la calidad de vida.22 Las dosis más altas se asocian a una eficacia mejorada.
Las formulaciones orales y transdérmicas de estrógeno tienen una eficacia comparable en el tratamiento
de los síntomas de la menopausia.23 Todas las formulaciones sistémicas de estrógeno están aprobadas
para el tratamiento de síntomas vasomotores con excepción del parche de estradiol de dosis ultra baja
de 0.14 mg (E2).22
En mujeres con un útero intacto, el tratamiento con estrógeno solo se asocia a un riesgo elevado
de neoplasia endometrial; la magnitud de este riesgo se relaciona directamente con la dosis y la duración
del tratamiento.24 Cuando el progestágeno adecuado se combina con estrógeno, el riesgo de neoplasia
endometrial no es mayor que en las mujeres no tratadas. En el estudio clínico Iniciativa de Salud de la
Mujer, en una media de 5.6 años de seguimiento, el uso de estrógenos equinos conjugados orales
continuos en concentración de 0.625 mg más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona al día se asoció
a un riesgo de cáncer de endometrio similar al placebo (cociente de riesgo [HR] 0.81, 95% intervalo de
confianza [CI] 0.48-1.36),25 y el riesgo se redujo significativamente después de 13 años de seguimiento
acumulativo.26 Un estudio observacional finlandés grande de largo plazo señaló que aunque la terapia
concomitante continua de progestina se asocia a un riesgo de neoplasia de endometrio menor que el
observado en las mujeres que no usan la terapia hormonal (TH), la terapia de progestina secuencial (por
ejemplo, 14 días de cada mes) se asoció con un riesgo elevado. La terapia de progestina de ciclo largo
(por ejemplo, 14 días cada 3 meses) se asoció con una elevación adicional en el riesgo de cáncer de
endometrio. Ni la ruta ni el tipo de progestina parecieron afectar el riesgo de neoplasia endometrial,27
aunque se necesita investigación adicional sobre las formulaciones sin medroxiprogesterona. Sobre la
base de estas observaciones, la terapia con una combinación de estrógeno-progestina se utiliza
generalmente cuando se prescribe TH sistémica a mujeres con un útero intacto.
Las fórmulas con progesterona también son efectivas en el tratamiento de los síntomas
vasomotores, pero no lo son tanto como el estrógeno.28 Una revisión Cochrane encontró que la TH que
combina estrógeno-progestina es más efectiva que el estrógeno solo en el tratamiento de los síntomas
vasomotores.29 No hay estudios a largo plazo que aborden la seguridad de progestágeno solo en el
tratamiento de los síntomas de menopausia. El uso de la terapia de progestágeno solo para tratar los
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síntomas vasomotores se analiza más adelante (ver "Uso de terapia hormonal en poblaciones de
pacientes especiales").
En 2013, una fórmula que combina 0.45 mg de estrógenos equinos conjugados con el agonistaantagonista de estrógeno bazedoxifeno (20 mg) fue aprobada por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los EE.UU. (FDA) para el tratamiento de síntomas vasomotores y la prevención de la
osteoporosis en las mujeres con un útero intacto. En un estudio de 12 meses, las tasas de hiperplasia
endometrial y amenorrea en las mujeres asignadas a esta formulación combinada fueron similares a las
de las asignadas al azar a placebo.30
Aunque los estudios clínicos de los estrógenos equinos conjugados-bazedoxifeno no han
sugerido que esta formulación aumente el riesgo de cáncer de mama, las pruebas no han sido lo
suficientemente grandes o prolongadas para evaluar adecuadamente esta asociación. En contraste con
la terapia de estrógeno-progestina, que aumenta la densidad mamográfica y la sensibilidad en los senos,
no se ha encontrado que el bazedoxifeno aumente la densidad o la sensibilidad de los senos.31
En los Estados Unidos, los estrógenos orales utilizados más comúnmente para el tratamiento
sistémico de los síntomas menopáusicos son el E2 y los estrógenos equinos conjugados. Las dosis
estándar de E2 y estrógenos equinos conjugados orales son 1.0 mg y 0.625 mg, respectivamente.23
También hay disponibles dosis más altas y más bajas de estas formulaciones.
De igual manera se encuentran disponibles las formulaciones transdérmicas de E2. Los parches
cutáneos representan las formulaciones transdérmicas de E2 más utilizadas. Los parches que liberan
0.0375 mg y 0.05 mg de E2 al día se consideran la dosis estándar.23 También hay parches con dosis más
altas y más bajas, y parches de dosis ultra baja, que liberan 0.025 mg ó 0.014 mg de E2 al día. Además,
existen las presentaciones de E2 transdérmico en gel, emulsión y aerosol y se encuentran disponibles en
una variedad de dosis.32 Para la terapia sistémica de estrógenos también se puede utilizar un anillo
vaginal que libera E2 por 3 meses; el anillo de liberación de 0.05 mg de E2 al día se considera la dosis
estándar.
Aunque las inyecciones de estrógeno, así como los comprimidos de estrógeno se han utilizado
para tratar síntomas de la menopausia, los niveles séricos de E2 asociados al uso de estas formulaciones
no han sido bien puntualizados. En consecuencia, se recomienda el uso de formulaciones de estrógenos
orales o transdérmicos. Los comprimidos de estrógeno no están aprobados por la FDA (ver "Terapia
Hormonal Bioidéntica con Preparaciones Farmacéuticas Individualizadas").
Los efectos adversos comunes del estrógeno incluyen sensibilidad en las mamas, distensión
abdominal,y sangrado uterino. Aunque la disminución de la dosis puede reducir estos efectos, esto
también puede dar como resultado una disminución del alivio de los síntomas vasomotores. Algunos
médicos alientan a las mujeres menopáusicas que inician TH sistémica a comenzar con una dosis
estándar, mientras que otros recomiendan comenzar el tratamiento usando una dosis más baja y
cuantificar con titulación la necesidad de aumentarla. De cualquier manera, es apropiado utilizar la
menor dosis eficaz durante el menor tiempo que permita a la paciente lograr sus metas.23 Las
indicaciones y contraindicaciones para el uso de TH en la menopausia y los medicamentos relacionados
se resumen en el cuadro 1.
Pocas mujeres menopáusicas que utilizan TH sistémica se benefician con el monitoreo de los
niveles séricos de estrógeno. Sin embargo, cuando las pacientes postmenopáusicas informan alivio
inadecuado de los síntomas a pesar del uso de dosis crecientes de estrógeno, el seguimiento de los niveles
séricos de E2 puede ser útil. En comparación con los niveles séricos fluctuantes asociados con el
estrógeno oral, el uso de E2 transdérmico da como resultado un nivel sérico de E2 relativamente
constante y facilita el monitoreo de los niveles séricos de estrógeno. En general, los niveles en suero de
40-100 pg/ml de E2 representan un rango meta razonable al monitorear los niveles séricos de estrógeno
en mujeres que utilizan E2 transdérmico. Nuestra experiencia clínica sugiere que en mujeres jóvenes
posmenopáusicas altamente sintomáticas, los niveles de E2 por debajo de este rango pueden dar como
resultado un alivio inadecuado de los síntomas.32 Las condiciones médicas y iatrogénicas que pueden
causar intolerancia al calor o sensación de rubor y pueden confundirse con bochornos se enumeran en
el Cuadro 2.2
Los agentes progestacionales más comúnmente prescritos en los Estados Unidos para mujeres
menopáusicas con útero intacto que reciben TH sistémica son acetato de medroxiprogesterona
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(disponible en dosis de 2.5 mg, 5 mg, y 10 mg) y progesterona micronizada (disponible en dosis de 100
mg y 200 mg). Debido a que la progesterona micronizada está formulada con aceite de maní, no se debe
utilizar en mujeres con alergias al maní. Con estrógeno en dosis estándar, una dosis apropiada de acetato
de medroxiprogesterona es de 2.5 mg diarios para terapia continua, o 5 mg al día para la terapia
secuencial. Una dosis adecuada de progesterona micronizada es de 100 mg al día para terapia continua
o 200 mg cada noche para terapia secuencial.33 Debido a que la progesterona micronizada en cualquiera
de las dosis puede causar efectos hipnóticos, este medicamento se debe usar antes de acostarse.
En algunas mujeres menopáusicas, el uso de progestinas puede provocar disforia.22 En estas
pacientes puede ser útil cambiar a una progestina diferente, reducir la dosis de progestina, prescribir
progestina secuencial (incluyendo de ciclo largo), o iniciar terapia antidepresiva. Aunque esté destinado
para un uso distinto, la colocación de un dispositivo intrauterino liberador de progestina proporciona
supresión endometrial a la vez que expone al sistema nervioso central a niveles más bajos de progestina
que los obtenidos con administración oral o transdérmica.34
Existen varias formulaciones orales de estrógeno-progestina que combinan estrógenos equinos
conjugados orales con medroxiprogesterona, E2 oral, o etinil E2 con acetato de noretindrona y E2 oral
con norgestimato o drospirenona. Los parches de estrógeno-progestina transdérmicos combinan E2 con
acetato de noretindrona o levonorgestrel. Para recibir la aprobación de la FDA, las formulaciones
combinadas de estrógeno-progestina deben haber demostrado seguridad endometrial. La Sociedad
Norteamericana de Menopausia pone a disposición tablas actualizadas periódicamente que detallan
todas las formulaciones aprobadas por las autoridades reguladoras de Estados Unidos y Canadá para el
tratamiento de los síntomas menopáusicos vasomotores y genitourinarios (NAMS,
http://www.menopause.org/docs/defaultsource/2014/nams-ht-tables.pdf).
Seguridad de la Terapia Hormonal Sistémica
Los hallazgos de la Iniciativa de Salud de la Mujer y otros estudios clínicos aleatorios recientes han
ayudado a aclarar los beneficios y riesgos de la combinación estrógeno-progestina y de la terapia de
estrógenos solos. Un informe de la Iniciativa de Salud de la Mujer de 2013 incluyó una visión general
exhaustiva de los resultados de los dos estudios de TH con seguimiento ampliado después de la
intervención (mediana de 13 años de seguimiento acumulativo) y resultados estratificados por edad.26
Es importante destacar que los riesgos absolutos de eventos adversos relacionados con TH fueron mucho
más bajos en las mujeres más jóvenes (edades de 50-59 años) que en las mujeres de más edad, como se
muestra en la Figura 1.
Las conclusiones de los resultados para enfermedad crónica en los estudios de TH de la Iniciativa
de Salud de la Mujer se resumen en la Tabla 1 para la cohorte general durante la fase de intervención y a
los 13 años de seguimiento acumulativo. Aunque la TH se asoció con un complejo patrón de beneficios y
riesgos en ambos estudios, los riesgos absolutos (aumento o disminución en el número de casos por
10,000 mujeres tratadas por año) tendieron a ser pequeños. El HR o cociente de riesgo de cardiopatía
coronaria durante la fase de intervención fue de 1.18 (95% CI 0.95-1.45) en el estudio de estrógenos
equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, y 0.94 (0.78-1.14) en el estudio de estrógenos
equinos conjugados solos; ninguno demostró significación estadística. En ambos estudios, las mujeres en
la rama de tratamiento experimentaron reducción de los riesgos de síntomas vasomotores, fracturas de
cadera, diabetes y mayor riesgo de accidente vascular cerebral, tromboembolia venosa, y enfermedad de
la vesícula biliar en comparación con las mujeres que recibieron placebo. Los resultados para cáncer de
mama fueron divergentes en los dos estudios, con un mayor riesgo en el estudio de estrógenos equinos
conjugados más acetato de medroxiprogesterona y reducción limítrofe del riesgo en el estudio de
estrógenos equinos conjugados solos durante el período de intervención. Las tasas de demencia (en
mujeres de 65 años o más) también se incrementaron en el estudio de estrógenos equinos conjugados
más acetato de medroxiprogesterona, pero no en el estudio de estrógenos equinos conjugados solos.
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Cuadro 1. Terapia Hormonal para la Menopausia y Prescripciones Relacionadas: Indicaciones y Contraindicaciones*
Terapia Sistémica de Estrógenos (formulaciones orales, transdérmicas y vaginales de dosis alta)
•
•
Indicaciones: manejo de síntomas vasomotores moderados a severos (prevención de osteoporosis entre las
mujeres con alto riesgo de fractura osteoporótica que no pueden tolerar los medicamentos preventivos
estándar)
Contraindicaciones:
Absolutas: sangrado vaginal sin explicación; disfunción o enfermedad hepática; historia de trombosis
venosa profunda o embolia pulmonar; trastorno de coagulación conocido o trombofilia (la presentación
transdérmica puede ser una opción en algunas mujeres con riesgo elevado de trombosis venosa);
hipertensión no tratada; historia de cáncer de mama, endometrio u otra neoplasia estrogenodependiente;
hipersensibilidad conocida a terapia hormonal, o historia de CHD, accidente vascular cerebral, o TIA. Se
debe prescribir terapia progestacional concomitante cuando el útero esté presente.
Relativas: triglicéridos altos (superiores a 400 mg/dL, 4.5 mmol/L) o enfermedad de la vesicula biliar
(deben evitarse los estrógenos orales pero el estrógeno transdérmico puede ser una opción); riesgo
elevado de cáncer de mama (riesgo de cáncer a 5 años mayor de 5% por evaluación del NCI o IBIS: ver
http://www.cancer.gov/bcrisktool/).
Estrógenos conjugados y bazedoxifeno
•
•
Indicaciones: mismas indicaciones mencionadas previamente: opción adicional aprobada por la FDA para
mujeres con problemas de sensibilidad en las mamas, densidad mamaria, o sangrado uterino con terapia
convencional
Contraindicaciones: absolutas y relativas: mismas que las arriba mencionadas
Estrógenos vaginales de dosis baja
•
•
Indicaciones: tratamiento de síntomas genitourinarios de la menopausia, incluyendo resequedad vaginal y
dispareunia
Contraindicaciones (absolutas): sangrado vaginal sin explicación; cáncer de mama o cáncer endometrial
conocido o sospechado, u otra neoplasia estrogenodependiente. Para algunas mujeres con antecedentes
personales de cáncer de mama, se puede considerar el uso después de consultar con el oncólogo de la
paciente; sin embargo, es apropiado tener precaución particular entre las mujeres que toman inhibidores de
la aromatasa. Aunque la terapia progestacional concomitante no se recomienda, debe llevarse a cabo
evaluación endometrial si ocurre cualquier manchado o sangrado vaginal.
Ospemifeno
•
Indicaciones: tratamiento de síntomas genitourinarios de la menopausia, incluyendo resequedad vaginal y
dispareunia, entre mujeres que prefieren tratamiento oral
•
Contraindicaciones (absolutas): mismas que para estrógeno vaginal de dosis baja. Tampoco debe usarse en
pacientes con enfermedad venosa o arterial actual o pasada, o enfermedad arterial tromboembólica,
enfermedad hepática severa, o quienes usan estrógenos o agonistas– antagonistas de estrógeno.
____________________________________________________________________________________
CHD, cardiopatía coronaria; TIA, ataque isquémico transitorio; FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU.; NCI,
Instituto Nacional del Cáncer; IBIS, Estudio Internacional de Intervención en el Cáncer de Mama.
*See product labeling for more comprehensive listing.
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Cuadro 2. Condiciones Médicas y Iatrogénicas que se Pueden Confundir con Bochornos
Trastornos de ansiedad
Trastornos autoinmunes
Síndromes carcinoides
Disfunción autonómica diabética o hipoglicemia
Epilepsia
Infección
Insulinoma or tumores pancreáticos
Leucemia o linfoma
Trastornos de los mastocitos
Hipertensión de nueva aparición
Enfermedad tiroidea
Tuberculosis
Uso de inhibidores selectivos de recaptación o inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina.
____________________________________________________________________________________
Datos de la Sociedad Norteamericana de Menopausia. Menopause practice: a clinician’s guide. 5th ed. Mayfield Heights (OH): North
American Menopause Society; 2014.
Durante la fase posterior a la interrupción, la mayoría de los riesgos y beneficios se disiparon,
aunque persistió cierta elevación del riesgo de cáncer de mama en el estudio de los estrógenos equinos
conjugados más acetato de medroxiprogesterona (HR acumulativo durante 13 años 1.28, 95% CI 1.111.48), mientras que una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama (HR 0.79, 95% CI 0.650.97) surgió durante este período de tiempo en el estudio de estrógenos equinos conjugados solos. Para
poner en perspectiva el riesgo elevado de cáncer de mama observado entre las mujeres asignadas al azar
a estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, el riesgo atribuible a la TH de
combinación está a menos de un caso adicional de cáncer de mama diagnosticado por 1,000 usuarias de
TH de combinación, anualmente. Con respecto al riesgo de cáncer de mama, otra manera de poner en
perspectiva este HR elevado es reconocer que un HR de 1.28 es ligeramente superior al observado con
una copa diaria de vino y menos del observado con dos copas diarias.35 En el estudio de estrógenos
equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, también se identificó un riesgo elevado no
significativo de cáncer de ovario durante los 13 años acumulativos de seguimiento (94 casos; HR 1.24,
95% CI 0.83-1.87), mientras que la potencia estadística fue demasiado baja para evaluar este resultado
en el estudio de estrógenos equinos conjugados solos. En general, los resultados para enfermedades
crónicas tendieron a ser más favorables para los estrógenos equinos conjugados solos que para los
estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona. Ningún régimen afectó a todas las
causas de mortalidad.26
Además de los riesgos menores de eventos adversos de la TH en mujeres más jóvenes en
comparación con las mujeres de más edad, la edad y el tiempo transcurrido desde el inicio de la
menopausia parecieron influir en varios de los cocientes de riesgo observados en los estudios. En el
estudio de estrógenos equinos conjugados solos, las mujeres de 50 a 59 años tuvieron resultados más
favorables en la mortalidad por todas las causas, infarto al miocardio, cáncer colorrectal e índice global
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Fig. 1. Estudios de terapia hormonal de la Iniciativa de Salud de la Mujer: riesgos absolutos (casos por 10,000
personas años) en los resultados de las fases de intervención de los estudios con estrógeno–progestina y estrógeno
solo por grupo de edad. CEE, estrógenos equinos conjugados; MPA, acetato de medroxiprogesterona. Modificado de
Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and
health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative
randomized trials. JAMA 2013;310:1353–68. Copyright 2013 AmericanMedical Association. Todos los derechos
reservados.
Kaunitz and Manson. Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol 2015.
(los valores nominales P de tendencia por edad en los HR fueron <0.05 para cada uno). En el estudio de
estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona, un riesgo elevado de infarto al
miocardio con el tratamiento se hizo evidente sólo en mujeres que habían pasado al menos una década
desde el inicio de la menopausia.26 Ambos regímenes de TH, sin embargo, se asociaron con un mayor
riesgo de accidente vascular cerebral, trombosis venosa, y enfermedad de la vesícula biliar sin diferencias
claras en los cocientes de riesgo por edad para estos resultados. Con los estrógenos equinos conjugados
más acetato de medroxiprogesterona, un mayor riesgo de cáncer de mama fue un efecto adverso
adicional en todos los grupos de edad. Sin embargo, los riesgos absolutos más bajos de eventos adversos
en mujeres más jóvenes (Fig. 1), junto con los HR en general más favorables para muchos resultados en
las mujeres más jóvenes, dieron lugar a índices mucho más bajos de eventos adversos atribuibles a la TH
en los grupos de mujeres más jóvenes en comparación con los grupos de mujeres de mayor edad.
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Tabla 1. Resultados de Salud (Cocientes de Riesgo [95% Intervalos de Confianza]) de Terapia Hormonal para la Menopausia en Estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer
*
Estrógenos equinos conjugados (0.625 mg/d) más acetato de
medroxiprogesterona (2.5 mg/d)
P
Seguimiento
P
P
Seguimiento
Resultado
Intervención
Acumulativo
Intervención§
Acumulativo‡
Enfermedad
cardiovascular
Cardiopatía
1.18 (0.95-1.45)
.13
1.09 (0.96-1.24)
.19
0.94 (0.78-1.14)
.53
0.94 (0.82coronaria
1.09)
Accidente vascular
1.37 (1.07-1.76)
.01
1.16 (1.00-1.35)
.06
1.35 (1.07-1.70)
.01
1.15 (0.97cerebral
1.37)
Bypass arterial
0.95 (0.78-1.16)
.64
1.04 (0.92-1.18)
.50
1.00 (0.83-1.19)
.81
1.03 (0.90coronario con
1.19)
injerto o
intervención
coronaria
percutánea
Trombosis venosa
1.87 (1.37-2.54)
<.001
1.24 (1.01-1.53)
.04
profunda
Embolia pulmonar
1.98 (1.36-2.87)
<.001
1.26 (1.11-1.48)
<.001
1.48 (1.06-2.07)
.02
1.05 (0.82-1.33)
Muertes
1.05 (0.76-1.45)
.77
0.97 (0.83-1.14)
.73
1.35 (0.89-2.05)
.15
1.15 (0.87cardiovasculares
1.51)
Cáncer
1.00 (0.77-1.31)
.98
0.97 (0.821.16)
Cáncer de mama
1.24 (1.01-1.53)
.04
1.28 (1.11-1.48)
<.001
invasivo
Cáncer colorrectal
0.62 (0.43-0.89)
.009
0.80 (0.63-1.01)
.06
0.97 (0.61-1.02)
.07
0.79 (0.650.97)
Cáncer
0.83 (0.49-1.40)
.49
0.67 (0.49-0.91)
.01
1.15 (0.81-1.64)
.44
1.13 (0.85endometrial
1.51)
Todos los tipos
1.02 (0.9-1.15)
.69
1.04 (0.96-1.12)
.33
NA
NA
de cáncerǁ
Otros criterios de
0.93 (0.81-1.07)
.30
0.93 (0.84valoración
1.04)
Fractura de
0.67 (0.47-0.95)
.03
0.81 (0.68-0.97)
.02
cadera
Mortalidad por
0.97 (0.81-1.16)
.76
0.99 (0.91-1.08)
0.87
0.67 (0.46-0.96)
.03
0.91 (0.72todas las
1.15)
causas
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P
.43
.10
.65
.71
.34
.75
.02
.39
.19
.44
Español
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Síntomas
vasomotores¶
Diabetes#
Enfermedad de
la vesícula
Índice global**
0.36 (0.27-0.49)
0.81 (0.70-0.94)
1.57 (1.36-1.80)
1.12 (1.02-1.24)
<.001
.005
<.001
.02
NR
1.02 (0.93-1.12)
NR
1.06 (1.00-1.13)
.66
.05
1.03 (0.88-1.21)
0.72 (0.54-0.96)
0.86 (0.76-0.98)
1.55 (1.34-1.79)
1.03 (0.93-1.13)
.68
.03
.02
<.001
.63
10
0.99 (0.901.10)
NR
0.94 (0.85-1.04)
NR
1.02 (0.94-1.09)
NA, no aplica; NR, no reportado.
* Datos de Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the
Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013;310:1353–68.
† La mediana de seguimiento fue de 5.6 años.
‡ La mediana de seguimiento fue de 13.0 años.
§ La mediana de seguimiento fue 7.2 años.
ǁ Excluye cáncer de piel no melanoma.
¶ En mujeres sintomáticas de 50–54 años de edad.
# Auto-informado en mujeres que no reportaron la condición en la línea base.
** El índice global de riesgos y beneficios incluye los criterios de valoración primarios de cardiopatía coronaria y cáncer invasivo de mama más otros resultados que incluyen accidente vascular cerebral, embolia
pulmonar, cáncer de endometrio (para el grupo de estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona), cáncer colorrectal, fractura de cadera, y mortalidad por todas las causas.
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.92
.22
.68
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Con respecto a la enfermedad coronaria, la posible influencia de la edad o del tiempo desde la
menopausia en la respuesta vascular a la TH ha recibido considerable atención.22,36-39 Se ha postulado
que el estrógeno puede retardar las etapas tempranas de la ateroesclerosis, pero tiene efectos
desestabilizadores de la placa y otros efectos adversos sobre las lesiones ateroescleróticas avanzadas.36,39
Los hallazgos de la Iniciativa de Salud de la Mujer acerca de que las mujeres con concentraciones elevadas
de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, otras dislipidemias o síndrome metabólico tuvieron
mayor riesgo de eventos coronarios durante el uso de la TH, pero no aquellas sin estos factores de
riesgo40-43, son consistentes con esta hipótesis. Existe un respaldo adicional para la hipótesis de la
"ventana crítica" que deriva de un estudio aleatorio de mujeres con menos de 50 años en el momento de
la inscripción, en el que 10 años de utilización de la combinación estrógeno-progestágeno se asoció con
una reducción de un criterio de valoración combinado que incluyó cardiopatía44 y los hallazgos
preliminares del Estudio de Intervención Temprana comparado con Tardía con Estradiol que mostró un
efecto del estrógeno en el retraso de la progresión de la ateroesclerosis en las mujeres al principio de la
menopausia, pero no en su etapa avanzada.45 Sin embargo, el anterior estudio fue diseñado para evaluar
osteoporosis y ha sido criticado por su diseño no ciego, un resultado compuesto que incluyó insuficiencia
cardíaca y por su baja potencia estadística.46 Además, un reciente estudio de prevención primaria de
mujeres que empezaban la menopausia (el Estudio de Prevención Temprana de Estrógenos de Kronos)
no demostró diferencias en la progresión de la ateroesclerosis mediante imágenes no invasivas después
de 4 años de terapia.47 Por tanto, la hipótesis de la "ventana crítica", aunque respaldada por amplia
evidencia, sigue siendo controvertida.
Dadas las tasas menores de eventos adversos con TH entre las mujeres cercanas al inicio de la
menopausia y al riesgo basal menor de enfermedad cardiovascular, se ha propuesto el uso de la
estratificación del riesgo (categorizando a las personas por sus características clínicas y estado de factor
de riesgo) y la evaluación personalizada de riesgos para mejorar el perfil de riesgo beneficio y la
seguridad de la TH. Un método para la toma de decisiones de la NAMS se presenta en un algoritmo en la
Figura 2 y está disponible en una aplicación gratuita para teléfonos móviles (app) llamada Meno-Pro (en
formato dual para médicos y pacientes, descargable en iPhone, iPad y dispositivos Androides).48 Este
método incluye la evaluación de si la paciente tiene síntomas de moderados a graves de menopausia,
incorporación de las preferencias de la paciente respecto a terapia hormonal en comparación con terapia
no hormonal y evaluación de la presencia de contraindicaciones de TH, así como el tiempo desde que la
paciente inició la menopausia y los riesgos basales de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica
(utilizando una calculadora interna de riesgo que incorpora información sobre la edad de la paciente,
tabaquismo, nivel de presión arterial sistólica, terapia antihipertensiva, presencia o ausencia de diabetes
y mediciones de colesterol total y lipoproteínas de alta densidad; también disponible en
http://www.imedicalapps.com/2014/04/ascvd-risk-estimator-app /).49
El algoritmo y la aplicación también abordan el riesgo de cáncer de mama, osteoporosis y otras
condiciones de la paciente pertinentes a la toma de decisión clínica acerca de la iniciación de TH, así como
la duración del tratamiento. También proporciona información sobre opciones de tratamiento,
incluyendo regímenes y dosis.
Uso de la Terapia de Estrógenos en Mujeres con Previa Histerectomía
En la década de 1990, más del 90% de mujeres de alrededor de 50 años que se habían sometido a
histerectomía utilizaban terapia de estrógenos. Por el contrario, después de la publicación inicial de los
resultados de la Iniciativa de Salud de la Mujer en 2002, esta proporción ha caído a menos de un tercio.
Los investigadores utilizaron modelos para estimar los efectos de la disminución en el uso de la terapia
de estrógeno después de la histerectomía sobre la salud y llegaron a la conclusión de que este descenso
puede haber aumentado la mortalidad en este subgrupo de mujeres estadounidenses.50 Al asesorar a
mujeres sintomáticas alrededor de 50 años (o menores) después de la histerectomía, los médicos deben
aclarar que para la mayoría de estas mujeres los beneficios de la terapia con estrógenos probablemente
superan los riesgos.
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Fig. 2. Algoritmo para el manejo de síntomas de la menopausia desarrollado en colaboración con la Sociedad
Norteamericana de Menopausia y disponible en una aplicación gratuita para teléfono móvil llamada MenoPro
(formato dual para médicos y pacientes). GSM, síndrome genitourinario de la menopausia; TH, terapia hormonal;
ECV, enfermedad cardiovascular; SSRIs, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; SNRIs, inhibidores
de la recaptación de serotonina-norepinefrina; ACC, Colegio Americano de Cardiología; AHA, Asociación Americana
del Corazón. *Las contraindicaciones se enumeran en el Cuadro 1. Modificado de Manson JE, Ames JM, Shapiro M,
Gass ML, Shifren JL, Stuenkel CA, et al. Algorithm and mobile app for menopausal symptom management and
hormonal/non-hormonal therapy decision making: a clinical decision-support tool from the North American
Menopause Society. Menopause 2015;22:247–53.
Kaunitz and Manson. Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol 2015.
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Terapia Hormonal Sistémica: Reducción de Dosis, Interrupción, y Uso Prolongado
Aunque es común en la práctica clínica, el uso prolongado (por ejemplo, más de 5 años) de la TH sistémica
es controversial porque muy pocos datos de los estudios clínicos abordan este asunto. Aunque algunos
han sugerido que la TH sistémica no se debe prescribir por más de 2 o 3 años, dado que la duración media
de los síntomas molestos es de más de una década,1 este consejo no cubriría la necesidad de muchas
mujeres menopáusicas de un tratamiento sintomático.
Las siguientes recomendaciones se han extraído de nuestra experiencia clínica: varios años
después de iniciar el tratamiento utilizando dosis estándar de TH es razonable animar a la paciente a
probar una dosis más baja con la tranquilidad de que si se presentan los síntomas molestos puede
reanudar la dosis previa más alta sin tener que regresar al consultorio. Este manejo puede continuar
hasta que la paciente esté utilizando una dosis baja o ultra baja de TH (por ejemplo, 0.5 mg de E2 oral,
0.3 mg de estrógenos equinos conjugados, o 0.014 mg-0.025 mg de E2 transdérmico). Después de
permanecer asintomáticas con TH de dosis baja, muchas mujeres pueden optar por intentar interrumpir
la TH. Sin embargo, otras, en particular aquellas con riesgo elevado de osteoporosis (por ejemplo,
mujeres delgadas y aquellas con antecedentes maternos o paternos de osteoporosis), así como aquellas
que perciben una mejor calidad general de vida con el uso de la TH sistémica, pueden optar por continuar
con terapia de dosis baja.
En 2012, la Sociedad Americana de Geriatría actualizó su lista de medicamentos que deben
usarse con precaución.51 Esto ha dado lugar a que los médicos que prescriben TH sistémica a mujeres
mayores de 65 años reciban avisos negando el reembolso de dicha terapia. El Colegio Americano de
Obstetras y Ginecólogos (el Colegio) recomienda no interrumpir arbitrariamente la TH sistémica a la
edad de 65 años, sino que más bien aconseja que las decisiones de tratamiento se "individualicen de a
cuerdo a la relación riesgo beneficio individual de cada mujer y a la presentación clínica."23 Aunque los
estudios aleatorios no han comparado el riesgo de enfermedad tromboembólica con las formulaciones
de TH oral y transdérmica, los estudios observacionales sugieren que el riesgo de trombosis es menor
con la TH transdérmica.52 Además, en contraste con la TH oral, la TH transdérmica no parece aumentar
el riesgo de trombosis en mujeres con condiciones trombofílicas.53
Las formulaciones transdérmicas de estrógeno representan una opción apropiada para las
mujeres menopáusicas mayores, particularmente para aquellas que tienen sobrepeso o son obesas. Del
mismo modo, el uso prolongado de TH representa una opción más atractiva cuando se puede utilizar la
terapia con estrógeno solos.54
Terapia Hormonal Bioidéntica con Preparaciones Farmacéuticas Individualizadas
Aunque el término hormona bioidéntica se utiliza más a menudo para describir preparaciones
farmacéuticas individualizadas para TH de acuerdo con la prescripción de un médico, el término se
refiere a hormonas idénticas a las producidas por los ovarios. El uso de las preparaciones farmacéuticas
para TH ha aumentado recientemente entre las mujeres estadounidenses con nada menos que 2.5
millones de mujeres en Estados Unidos que utilizan estas formulaciones, una tendencia impulsada
gracias a la promoción por parte de celebridades.55,56 Más de tres cuartas partes de las mujeres que
utilizan preparados farmacéuticos para TH no están conscientes de que estas formulaciones no están
evaluadas ni aprobadas por la FDA.55 La prescripción de preparados farmacéuticos para TH a menudo
sigue a las pruebas salivales de hormona, que no evalúan de manera fiable los niveles séricos de
hormonas.57 La mayoría de las mujeres que utilizan preparados farmacéuticos para TH no están
informadas de que el E2 oral, transdérmico y vaginal así como las formulaciones de progesterona oral
aprobadas por la FDA son de hecho bioidénticas. Debido a que la eficacia y seguridad de las preparaciones
farmacéuticas individualizadas de hormonas no han sido probadas por la FDA y a que la estandarización
y pureza de las dosis son inciertas, el Colegio indica que es preferible la TH aprobada por la FDA.23
Ocasionalmente, cuando una formulación específica aprobada por la FDA no está disponible, puede ser
apropiado prescribir preparaciones farmacéuticas para TH.
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Utilización de Terapia de Estrógeno Solo en Mujeres con Útero Intacto
A algunas mujeres menopáusicas con útero intacto que desean utilizar TH sistémica les gustaría evitar el
uso concomitante de un progestágeno. Una opción para estas mujeres sería el uso de una formulación
que combine estrógenos equinos conjugados orales con bazedoxifeno. Otra opción, muy poco utilizada
en los Estados Unidos, es el tratamiento de estrógeno solo con vigilancia endometrial. En un estudio de
2 años realizado por investigadores británicos se asignó de manera aleatoria a mujeres menopáusicas
con útero intacto a un régimen de sólo estrógeno, valerato de E2 oral de 2 mg (equivalente a
aproximadamente 1.5 mg de E2 micronizado oral)58 o a placebo. Al igual que en el estudio a más largo
plazo de la Iniciativa de Salud de la Mujer, el estudio británico encontró que 2 años de estrógeno no
aumentaron el riesgo de cáncer de mama.59
Las preocupaciones sobre el cáncer de endometrio impiden a los médicos recomendar
rutinariamente la terapia de estrógeno solo a mujeres menopáusicas sintomáticas con útero intacto. En
el estudio británico, con 2 años de terapia con estrógenos sin oposición y un protocolo que utilizó biopsia
endometrial con tratamiento de progestina cíclica de corto plazo en respuesta a cualquier sangrado
reportado, no se observó aumento en el riesgo de cáncer de endometrio.59 Otros estudios controlados
con placebo, de mujeres menopáusicas con útero intacto que recibieron de 2-3 años de terapia de
estrógeno (ya fuera E2 de 1 mg o estrógenos equinos conjugados de 0.625 mg), no observaron casos de
cáncer de endometrio en las mujeres asignadas al azar a la terapia con estrógeno.60,61 Sin embargo, la
incidencia de hiperplasia endometrial es alta entre las mujeres que toman estrógenos sin oposición. En
un estudio de 3 años, la incidencia de hiperplasia simple, compleja y atípica fue de 27.7%, 22.7% y 11.8%,
respectivamente, entre las mujeres asignadas al azar a estrógeno solo, mientras que la incidencia de cada
uno de estos tipos de hiperplasia fue inferior al 1% entre aquellas asignadas al azar a placebo.60 Las
desventajas de la prescripción de la terapia con estrógeno solo a las mujeres con útero intacto incluyen
sangrado uterino, necesidad de vigilancia del endometrio con ultrasonido vaginal-biopsia endometrial y
reconocer que es probable que algunas mujeres deban someterse a una histerectomía si se encontrara
hiperplasia con atipia. Teniendo en cuenta estas cuestiones y el hecho de que la terapia combinada
representa actualmente el estándar de cuidado para el tratamiento de mujeres sintomáticas con útero,23
pocos médicos y mujeres elegirán la terapia de estrógeno solo cuando el útero esté presente. Sin
embargo, algunas mujeres sintomáticas que buscan manejo hormonal pueden estar más preocupadas
por el riesgo elevado de cáncer de mama con la terapia de combinación de estrógeno-progestina que por
el potencial de sangrado o de hiperplasia endometrial con la terapia con estrógeno solo. Para estas
mujeres que también se niegan a utilizar estrógenos conjugados-bazedoxifeno o que no son candidatas
para ello, la terapia de corto plazo con estrógeno solo con la vigilancia endometrial adecuada representa
una opción adecuada. Por otra parte, dado que el cáncer de endometrio puede ocurrir en mujeres
después de la ablación endometrial,62 la terapia de estrógeno debe ir acompañada de supresión
progestacional del endometrio cuando las mujeres usen TH después de la ablación.
Testosterona
Utilizada de forma concomitante con la terapia de estrógeno y la TH, la testosterona no parece mejorar
la eficacia del tratamiento de los síntomas vasomotores.63 Aunque la testosterona puede aumentar el
deseo sexual en las mujeres menopáusicas,64 parece lograr eficacia únicamente con dosis superiores a
las fisiológicas, que tienden a causar efectos hiperandrogénicos adversos.65
PRESCRIPCIONES NO HORMONALES
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de
serotonina-norepinefrina (más comúnmente usados para tratar la depresión), así como los
medicamentos anticonvulsivantes (más comúnmente usados para tratar dolor neuropático) se utilizan
cada vez más para uso no prescrito en el manejo no hormonal de los síntomas vasomotores. En los ECA,
paroxetina, escitalopram, citalopram, venlafaxina, desvenlafaxina, gabapentina y pregabalina han sido
efectivos en el tratamiento de los síntomas vasomotores.66 El mesilato de paroxetina en dosis bajas
representa actualmente la única formulación no hormonal aprobada por la FDA para el tratamiento de
los síntomas vasomotores.65
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Los antidepresivos mejor estudiados en el tratamiento de los síntomas vasomotores son el
mesilato de paroxetina y la venlafaxina. A menudo, dosis más bajas de estos agentes que las utilizadas
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, suelen ser efectivas en el tratamiento de los bochornos.
Aunque estos medicamentos pueden causar náusea, dolor de cabeza y mareos, estos efectos secundarios
son menos comunes que cuando se usan los mismos medicamentos para tratar enfermedades
psiquiátricas; además, estos efectos secundarios con frecuencia desaparecen varias semanas después de
iniciar el tratamiento. En dos ECA (de 12 y 24 semanas de duración) de 1,184 mujeres posmenopáusicas,
se encontró que una formulación de 7.5 mg de paroxetina era efectiva en el tratamiento de síntomas
vasomotores.67 En contraste con el uso de paroxetina en dosis mayores para indicaciones psiquiátricas,
el aumento de la dosis inicial no es necesaria con 7.5 mg de paroxetina; del mismo modo, las pacientes
que interrumpen este medicamento no necesitan disminuir progresivamente la dosis.
En un ECA doble ciego de 8 semanas con 339 mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas, la
venlafaxina de 75 mg de liberación prolongada y E2 oral de dosis baja (0.5 mg) demostraron una eficacia
similar en el tratamiento de los síntomas vasomotores, resultando ambos agentes más efectivos que el
placebo.68
El tamoxifeno es un profármaco que debe ser metabolizado por la enzima hepática Cyp2d6 a
endoxifeno para ejercer su efecto como terapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama de
receptores positivos. La paroxetina y la fluoxetina representan potentes inhibidores de la enzima
hepática Cyp2d6 y por tanto no deben ser consumidos por mujeres que toman tamoxifeno. En contraste,
la venlafaxina, desvenlafaxina, gabapentina y pregabalina no inhiben la Cyp2d6 y por tanto pueden ser
medicamentos no hormonales apropiados para el tratamiento de los síntomas vasomotores molestos de
las mujeres que toman tamoxifeno.66
En los ECA se ha encontrado que la gabapentina en dosis diarias que van de 900 a 2400 mg es
más efectiva que el placebo en el tratamiento de los bochornos. La dosis recomendada es de 900 mg por
día en tres dosis divididas, con una dosis inicial de 300 mg por día. Del mismo modo se ha encontrado
que la pregabalina (una formulación más reciente similar a la gabapentina) trata eficazmente los
síntomas vasomotores. La dosis recomendada es de 75 mg dos veces al día, con una dosis inicial de 50
mg por día. Ambos medicamentos pueden producir mareos y sedación relacionados con la dosis.66 El
bellergal, la clonidina y la metildopa son medicamentos de acción central que han demostrado cierta
eficacia en el tratamiento de los bochornos en estudios clínicos. Sin embargo, debido a que estos
medicamentos producen efectos secundarios sustanciales, en general no se recomienda su uso en el
tratamiento de los bochornos, a menos que otros tratamientos sean ineficaces o mal tolerados.66
Bloqueo del Ganglio Estrellado
Se ha evaluado el bloqueo del ganglio estrellado en el tratamiento de los síntomas vasomotores. Un ECA
pequeño de 40 mujeres posmenopáusicas comparó los efectos del bloqueo del ganglio estrellado con una
inyección falsa. La frecuencia general resultante de los síntomas vasomotores fue similar en los grupos
activos y en los falsos. Sin embargo, la frecuencia de los bochornos moderados a severos, así como la de
los síntomas medidos objetivamente se redujo significativamente más con el tratamiento activo que con
el simulado.69 Sería apropiado un ECA más grande con control de inyección falsa de esta modalidad.
SÍNDROME GENITOURINARIO DE LA MENOPAUSIA
Aunque el uso de la TH sistémica ha disminuido drásticamente desde la publicación inicial de los
resultados de la Iniciativa de Salud de la Mujer de 2002,70 unas tres cuartas partes de las mujeres
estadounidenses de 57-74 años son sexualmente activas.71 Estas observaciones ponen de manifiesto la
importancia de reconocer y tratar el síndrome genitourinario de la menopausia.
También conocido como atrofia vulvovaginal, el síndrome genitourinario de la menopausia se
refiere a los cambios físicos de la vulva, vagina y tracto urinario inferior que son resultado de la
deficiencia de estrógenos y representan una condición común y progresiva que afecta negativamente a
la salud, la sexualidad y la calidad de vida de muchas mujeres menopáusicas. La palabra "atrofia" puede
ser percibida de manera negativa por mujeres de mediana edad; así mismo, los medios de comunicación
y el público pueden sentirse incómodos utilizando el término "vagina." Por otra parte, la atrofia
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16
vulvovaginal no abarca el tracto urinario inferior. En consecuencia, en 2013 se convocó un panel de
consenso (con representación del Colegio) que recomendó "síndrome genitourinario de la menopausia"
como terminología preferible.72
Debido a la presencia de concentraciones elevadas de receptores de estrógenos α en el epitelio
vaginal de las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, el E2 endógeno provoca que el epitelio se
convierta en una superficie gruesa, rugosa, bien vascularizada que proporciona una lubricación adecuada
para la mayoría de las mujeres premenopáusicas. El síndrome genitourinario de la menopausia es el
resultado de niveles bajos de estrógeno sistémico, que se asocian con mayor frecuencia con la
menopausia espontánea, pero que también pueden ocurrir como resultado de menopausia inducida o de
estados transitorios de bajos niveles de estrógeno, incluyendo la lactancia y el uso de agonistas de la
hormona liberadora de gonadotropina.
El síndrome genitourinario de la menopausia puede causar que la vagina se acorte y se estreche
y el introito se contraiga, sobre todo en ausencia de actividad sexual con penetración. El epitelio vaginal
se vuelve delgado y las secreciones de las glándulas sebáceas disminuyen, provocando que la lubricación
de la estimulación sexual se retrase y disminuya. El término vaginitis atrófica se refiere a la inflamación
que se produce con este síndrome.73
Aunque aproximadamente un tercio de las mujeres de mediana edad y mayores reportan
resequedad y dolor con el coito, sólo una minoría busca ayuda para el síndrome genitourinario de la
menopausia. En contraste con los síntomas vasomotores, el síndrome genitourinario de la menopausia a
menudo progresa sin tratamiento. Debido a que muchas mujeres con este cuadro clínico pueden no
reportar los síntomas, los médicos deben preguntar acerca de los síntomas, incluyendo resequedad
vaginal y molestias sexuales, durante las visita de control preventivo.
Se supone que el síndrome genitourinario de la menopausia se puede diagnosticar basándose
sólo en una historia característica. Sin embargo, la realización de un examen pélvico ayuda a excluir otros
cuadros clínicos vulvovaginales que pueden presentar síntomas similares, incluyendo infecciones
crónicas, dermatitis por contacto, liquen escleroso, liquen plano y malignidad. Durante la inspección de
los genitales externos, el médico puede observar pérdida de la almohadilla adiposa en el monte de Venus
y los labios mayores, así como pérdida de tejido y de pigmentación en los labios menores. El meato uretral
puede volverse eritematoso y prominente. Si hay estrechamiento del introito o la vagina, el uso de un
espéculo ultra fino minimiza las molestias de la paciente. El epitelio vaginal puede observarse liso
(pérdida de corrugación), brillante y seco. El uso de una espátula o un hisopo con punta de algodón puede
causar sangrado (friabilidad), y los fondos de saco se pueden atenuar, lo que da como resultado un cuello
uterino al ras del ápice vaginal. No es necesaria una evaluación de laboratorio para diagnosticar el
síndrome genitourinario de la menopausia. Si se evalúa, el pH vaginal es característicamente superior a
5.0 y una preparación microscópica húmeda puede revelar más glóbulos blancos que células epiteliales,
células epiteliales inmaduras (núcleos grandes) y reducción o ausencia de lactobacilos.73 Si se realiza en
un laboratorio clínico, el índice de maduración vaginal valora el estado del estrógeno vaginal mediante
la evaluación de un frotis vaginal para determinar el porcentaje de células parabasales superficiales. El
epitelio vaginal privado de estrógeno arrojará una mayor proporción de células parabasales.2
Tratamiento No Hormonal del Síndrome Genitourinario de la Menopausia
Muchas mujeres pueden reportar pocos síntomas de síndrome genitourinario, si es que los tienen o
pueden optar por no tratar sus síntomas. Sin embargo, cuando se identifica esta condición, los médicos
deben orientar a las mujeres acerca de que, sin un manejo activo, a menudo empeora con el tiempo. A las
mujeres sin síntomas graves, es apropiado recomendarles el uso de lubricantes vaginales de venta libre
a base de agua o silicona para la actividad sexual y el uso regular de hidratantes vaginales de acción
prolongada. Utilizar lubricantes vaginales reduce las molestias relacionadas con la fricción que
experimentan las mujeres con síndrome genitourinario de la menopausia durante la actividad sexual. No
deben utilizarse lubricantes a base de aceite con condones de látex. El uso consistente de hidratantes
vaginales de acción prolongada puede reducir el pH vaginal a niveles pre-menopáusicos.73 Las mujeres
con síndrome genitourinario de la menopausia también deben ser aconsejadas acerca de que la actividad
sexual regular puede ayudar a manejar los síntomas y evitar su avance. En algunas mujeres, la
contracción del introito vaginal o vaginismo puede impedir la penetración. El uso de dilatadores
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vaginales graduados, facilitados a veces por terapeutas físicos especializados en trastornos del piso
pélvico, a menudo permitirá a estas mujeres reanudar o iniciar una actividad sexual sin molestias. En
esta situación, iniciar el tratamiento con estrógeno vaginal en dosis bajas puede acelerar el progreso.73
Tratamiento del Síndrome Genitourinario de la Menopausia con Terapia Hormonal Sistémica
En general, la TH sistémica es efectiva en el tratamiento de síntomas de atrofia genitourinaria. Sin
embargo, 10-15% de las mujeres experimentarán síntomas vulvovaginales durante el uso de la TH
sistémica73; estos síntomas se vuelven más probables cuando se utilizan dosis más bajas que las estándar.
En este caso, una dosis baja de estrógeno vaginal se puede agregar a la TH sistémica. Alternativamente,
una mujer que recibe TH sistémica oral o transdérmica puede cambiar al anillo vaginal sistémico de 3
meses (Femring, que libera 0.05 mg/d ó 0.10 mg/d de E2), que tratará tanto los síntomas vasomotores
como los vaginales. El anillo vaginal sistémico de E2 (Femring) no debe confundirse con el anillo vaginal
local de 3 meses (Estring), que libera 7.5 microgramos de E2 por día.
Terapia con Estrógenos de Dosis Baja para el Tratamiento del Síndrome Genitourinario de la
Menopausia
El estrógeno vaginal en dosis bajas representa un tratamiento altamente efectivo para el síndrome
genitourinario sintomático de la menopausia. Las revisiones sistemáticas han señalado que las tabletas,
el anillo y las cremas tienen una eficacia comparable en el tratamiento de síntomas vulvovaginales.74
También se ha encontrado que el estrógeno vaginal reduce el riesgo de infecciones recurrentes del tracto
urinario y los síntomas de vejiga hiperactiva en mujeres menopáusicas. El anillo de E2 vaginal de dosis
baja está aprobado para el tratamiento de urgencia urinaria y disuria. En contraste, se ha observado que
la TH sistémica aumenta la incontinencia urinaria.73
En los Estados Unidos, existen disponibles dos cremas, un anillo y una tableta de E2 de dosis
baja. Una ventaja de las cremas es que, en contraste con el anillo y las tabletas, se pueden aplicar no sólo
intravaginalmente (utilizando aplicadores graduados de plástico suministrados con cada tubo de crema),
sino también digitalmente a los tejidos e introito vestibulares. Sin embargo, algunas mujeres encuentran
engorroso el uso de cremas.
La crema de E2 incluye 0.1 mg de ingrediente activo por gramo. La etiqueta del empaque indica
que se deben aplicar 2 a 4 g al día inicialmente por 1 ó 2 semanas, y luego reducir gradualmente a la
mitad de la dosis inicial durante un período similar. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1 g,
una a tres veces por semana.
La crema de estrógenos equinos conjugados incluye 0.625 mg de ingrediente activo por gramo.
La etiqueta del empaque indica que deben aplicarse 0.5-2 g cíclicamente (todos los días durante 21 días
y luego interrumpir durante 7 días). En la práctica, durante el tratamiento de mantenimiento, la mayoría
de las mujeres usan la crema vaginal de una a tres veces por semana de forma continua.
El anillo vaginal de E2 de dosis baja para uso por 3 meses, libera 7.5 microgramos de E2 por día.
Una ventaja del anillo es la conveniencia de la colocación y retirada solamente una vez cada 3 meses. Una
desventaja es que algunas mujeres no se sienten seguras con la inserción o remoción del anillo. Muchas
mujeres y sus parejas optan por dejar el anillo en su lugar durante el coito. Si se quita el anillo, se puede
enjuagar (evitando el agua caliente y el jabón) y volverlo a colocar tan pronto como sea posible.
Las tabletas vaginales contienen 10.3 microgramos de hemihidrato de E2, equivalente a 10
microgramos de E2. Por medio del uso de un único aplicador de plástico, se coloca una tableta
intravaginal todas las noches durante 2 semanas y luego dos veces por semana para tratamiento de
mantenimiento. Una ventaja de las tabletas es que las mujeres las encuentran menos engorrosas que las
cremas; además, el aplicador es más delgado que los aplicadores de crema.
El Colegio y la NAMS recomiendan la terapia de estrógeno vaginal a dosis bajas durante el tiempo
que sea necesario, incluyendo de forma indefinida y no recomiendan el uso de rutina de terapia de
progestina concomitante para la protección endometrial durante el uso de la terapia de estrógeno vaginal
a largo plazo. Sin embargo, los médicos deben reconocer que los datos de seguridad del endometrio para
las formulaciones que se comercializan actualmente se basan en estudios de 1 año y que no hay
disponibles estudios que hayan evaluado la seguridad de la administración a largo plazo. En ausencia de
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reportes de manchado o sangrado no se recomienda vigilancia endometrial de rutina durante el uso de
la terapia con estrógeno vaginal. 23,73
Las etiquetas de los empaques actuales de estrógenos vaginales de dosis baja, al igual que todas
las formulaciones de TH sistémica, incluyen un recuadro de advertencia que se refiere a cáncer de
endometrio, infarto al miocardio, accidente vascular cerebral, cáncer de mama invasivo, embolia
pulmonar y demencia. Esta advertencia refleja problemas de seguridad asociados con los hallazgos de
estudios clínicos de TH sistémica, incluyendo la Iniciativa de Salud de la Mujer. En 2014, un grupo, que
incluyó miembros de NAMS y del Colegio, publicó un editorial pidiendo un cambio en la etiqueta del
producto para las dosis bajas de estrógenos vaginales, señalando que el recuadro de advertencia no está
basado en evidencia y perjudica a las mujeres, al desalentar el uso de un tratamiento local efectivo. Las
recomendaciones para cambiar la advertencia del recuadro se basan en varias observaciones: 1) los
niveles de esteroides en la sangre son sustancialmente menores con dosis bajas de formulaciones de
estrógenos vaginales que los observados con la terapia sistémica de estrógeno, 2) ni los estudios clínicos
ni los datos de observación consistentes sugieren un riesgo elevado de las condiciones contempladas en
el recuadro de advertencia, y 3) ausencia de evidencia que sugiera que los pequeños cambios en los
niveles hormonales en sangre, observados durante el uso de estas formulaciones de dosis baja, aumenten
el riesgo de cáncer de endometrio o mama, tromboembolia venosa, enfermedad arterial coronaria o
enfermedad vascular cerebral. Esta publicación propone un lenguaje modificado del etiquetado que
refleje mejor el perfil de seguridad del estrógeno vaginal en dosis bajas y que potencialmente mejore la
seguridad centrándose en información crucial con respecto a estas formulaciones que beneficiarían a las
mujeres y los médicos.75 En el momento de la publicación de este artículo, la FDA está revisando y
considerando esta propuesta.
Ospemifeno
El ospemifeno es un estrógeno agonista-antagonista sistémico que mejora el síndrome genitourinario de
la menopausia. Un estudio clínico de 1 año no identificó problemas de seguridad del endometrio. Sin
embargo, se registraron bochornos en un 7.2% de las participantes asignadas al azar a ospemifeno de 60
mg en comparación con 2.0% de las asignadas al azar a placebo.76 En 2013, la FDA aprobó el ospemifeno
de 60 mg en tabletas orales para el tratamiento de la dispareunia en mujeres posmenopáusicas.
Al igual que con la TH sistémica y la terapia de estrógenos vaginales en dosis baja, el etiquetado
de empaque del ospemifeno advierte contra el uso de este medicamento a mujeres con antecedentes
personales de cáncer de mama o enfermedad tromboembólica (Cuadro 1). Los datos publicados no han
abordado la seguridad del ospemifeno en estas poblaciones de pacientes.
Andrógenos
La dehidroepiandrosterona, un derivado andrógeno, está disponible sin receta médica como
complemento dietético. Los estudios sobre la dehidroepiandrosterona intravaginal han demostrado
eficacia en el tratamiento del síndrome genitourinario de la menopausia.73 Son limitados los datos de
estudios clínicos que abordan el uso de la testosterona vaginal, y se necesitan estudios más largos, así
como más grandes para evaluar su eficacia y seguridad.73
USO DE TERAPIA HORMONAL EN POBLACIONES DE PACIENTES ESPECIALES
Mujeres con menopausia temprana
Las mujeres que experimentan menopausia espontánea o inducida (causada por cirugía, quimioterapia,
u otros factores) a sus 40 años, o más jóvenes, enfrentan síntomas vasomotores más severos que las
mujeres que alcanzan la menopausia a la edad media (51-52 años)1 y están en mayor riesgo de
osteoporosis y posiblemente de cardiopatía coronaria y enfermedad neurodegenerativa. Aunque pocos
datos de ensayos clínicos informan sobre el manejo de mujeres con menopausia temprana, el uso de la
TH sistémica o de anticonceptivos orales en la menopausia es adecuado en ausencia de
contraindicaciones.22 Cuando se utiliza TH sistémica en esta población de pacientes, a menudo suelen ser
apropiadas dosis más altas que las estándar.77
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Mujeres con Antecedentes de Cáncer de Mama
En las mujeres premenopáusicas tratadas por cáncer de mama, la menopausia inducida causada por la
quimioterapia a menudo conduce a síntomas vasomotores molestos. Aunque los estudios
observacionales no han encontrado que el uso de TH sistémica o vaginal en dosis baja aumente el riesgo
de recurrencia en las sobrevivientes de cáncer de mama, esto podría reflejar un sesgo en la selección, en
el que las mujeres más saludables con un pronóstico mejor de línea de base podrían tender más a seguir
dicho tratamiento.78,79
En 1997, se iniciaron dos estudios clínicos de TH en mujeres con antecedentes de cáncer de
mama en Suecia. En el estudio Terapia de Reemplazo Hormonal Después de Cáncer de Mama-¿Es seguro?
(HABITS por sus siglas en inglés) (n=447) y el estudio de Estocolmo (n=378),80,81 el componente de
progestina en la mayoría de las mujeres asignadas al azar a la terapia de estrógeno-progestina consistía
en acetato de noretindrona continuo y medroxiprogesterona cíclica (secuencial), respectivamente.
Debido a que se observó un riesgo estadísticamente elevado de cáncer de mama recurrente en el estudio
HABITS, ambos estudios dejaron de administrar los medicamentos del estudio en 2003. En una mediana
de seguimiento de 4 y 10.8 años, respectivamente, no se observó un incremento de la mortalidad general
o específica por cáncer de mama ni en el estudio HABITS ni en el de Estocolmo. La terapia hormonal se
asoció con un riesgo elevado persistente de recurrencia en el estudio HABITS; por el contrario, en el
estudio de Estocolmo, la TH no se asoció con un riesgo de recurrencia elevada en el momento del estudio
en que se interrumpió el medicamento ni en los 10.8 años de seguimiento.80,81 Varios factores limitan la
aplicabilidad clínica de estos dos estudios suecos, incluyendo que no se utilizó un régimen estandarizado
de TH y que muchas de las participantes utilizaban tamoxifeno y TH de manera concomitante, una
práctica no aceptada en los Estados Unidos.
Dada la incertidumbre sobre el efecto de la TH sistémica en el riesgo de recurrencia, no debería
utilizarse la TH sistémica en general en las sobrevivientes de cáncer de mama; las opciones no
hormonales representan las elecciones de primera línea apropiadas para el tratamiento de los síntomas
vasomotores en esta población de pacientes.82 Se debe orientar a las sobrevivientes de cáncer de mama
sintomáticas que estén considerando la TH sistémica con medicamentos formulados para otro propósito,
acerca de que dicha terapia puede aumentar el riesgo de recurrencia. Además, teniendo en cuenta los
hallazgos de la Iniciativa de Salud de la Mujer que se detallan previamente en este artículo, los médicos
que consideran la prescripción de TH con medicamentos elaborados para otro propósito para tratar los
síntomas molestos de la menopausia en pacientes con cáncer de mama con un útero intacto pueden
considerar el uso de la terapia con estrógeno solo (véase la sección sobre "Utilización de Terapia de
Estrógeno Solo en Mujeres con Útero Intacto").
El síndrome genitourinario de la menopausia es prevalente entre las mujeres con cáncer de
mama, y las decisiones relacionadas con el uso de dosis bajas de estrógeno vaginal están rodeadas de
controversia. A diferencia de las mujeres que usan TH sistémica, en las mujeres que usan el anillo o
tabletas vaginales de dosis baja, los niveles séricos de estrógeno se mantienen en el rango
posmenopáusico. Aunque el uso de la crema vaginal de estrógeno puede aumentar sustancialmente los
niveles séricos, utilizar cantidades muy pequeñas puede mejorar los síntomas sin elevar los niveles
séricos de estrógeno por encima de los observados en las mujeres menopáusicas no tratadas.73,75
Un gran estudio observacional encontró que, en mujeres menopáusicas sanas, el uso de dosis
bajas de estrógeno vaginal no se asoció con un aumento en el riesgo de cáncer de mama.83 Del mismo
modo, un estudio observacional grande de sobrevivientes de cáncer de mama encontró que el estrógeno
vaginal no se asoció con un riesgo elevado de recurrencia de cáncer de mama.79 Aunque en las mujeres
que utilizan dosis bajas de estrógeno vaginal los niveles séricos de estrógeno se mantienen dentro del
rango normal de la menopausia, los médicos y las mujeres deben estar conscientes de que se pueden
producir aumentos modestos de los niveles séricos de estrógeno en estos casos. Incluso esos aumentos
mínimos pueden ser motivo de preocupación en las mujeres que usan inhibidores de la aromatasa como
tratamiento adyuvante para el cáncer de mama. En consecuencia, los médicos que consideren la
prescripción de dosis bajas de estrógeno vaginal para las sobrevivientes de cáncer de mama con
síndrome genitourinario sintomático de la menopausia deben tomar esta decisión en conjunto con la
paciente y su oncólogo.75,82 La seguridad del ospemifeno no ha sido evaluada en sobrevivientes de cáncer
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de mama, y la etiqueta del empaque de este agonista-antagonista del estrógeno incluye la neoplasia
dependiente de estrógeno conocida o sospechada como contraindicación.
Portadoras de Mutaciones de BRCA 1 ó BRCA 2 sin Antecedentes Personales de Cáncer de Mama
A medida que se identifican más portadoras de mutaciones BRCA, y más portadoras se someten a
salpingooforectomía y mastectomía bilateral para reducción del riesgo, los médicos y las portadoras de
mutaciones se enfrentan con mayor frecuencia a decisiones acerca del uso de TH sistémica. Como
resultado de las preocupaciones con respecto a la TH y el cáncer de mama, algunas portadoras de la
mutación pueden retrasar o evitar la salpingooforectomía, una cirugía que no sólo reduce el riesgo futuro
de cáncer de ovario, sino también el riesgo futuro de cáncer de mama.84
Las portadoras de la mutación que se han sometido a mastectomía bilateral de reducción de
riesgo experimentan un riesgo futuro de línea de base muy bajo de cáncer de mama.84 Por consiguiente,
las preocupaciones con respecto a esta enfermedad no deben desempeñar un papel importante en la
toma de decisiones relacionadas con la utilización de TH sistémica.
Varios estudios examinan el riesgo de cáncer de mama con el uso de TH sistémica, entre las
portadoras de mutaciones con senos intactos. Un estudio de cohorte de 2005 dio seguimiento a
portadoras de BRCA 1 y 2 con senos intactos, 155 de las cuales se habían sometido a salpingooferectomía
de reducción de riesgo, durante una media de seguimiento de 3.6 años. De estas mujeres, 60% y 7%,
respectivamente, de las que se habían y no se habían sometido a salpingooforectomía, utilizaron TH. Este
estudio encontró que la salpingooforectomía bilateral redujo el riesgo futuro de cáncer de mama en un
60%, sea que las mujeres usaran la TH o no.85 En un estudio de control de casos en 2008, de 472 mujeres
menopáusicas portadoras de BRCA 1, la mitad habían sido diagnosticadas con cáncer de mama (casos) y
la otra mitad (participantes de control) no habían recibido este diagnóstico. El uso previo de TH se asoció
con una reducción del 43% del riesgo de cáncer de mama.86 Por último, una presentación de 2011
describió un estudio de cohorte en el que se dio seguimiento a 1,299 portadoras de BRCA 1 y 2 con senos
intactos que se habían sometido a salpingooforectomía, durante una media de 5.4 años después de la
operación. En general, el uso de la TH no se asoció con un riesgo aumentado de cáncer de mama. Entre
las mujeres con mutaciones BRCA 1, el uso de la TH sistémica se asoció con un menor riesgo de cáncer de
mama.87 En conjunto, estos estudios reafirman que el uso de corto plazo de TH sistémica no aumenta el
riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutaciones BRCA 1 ó 2 y senos intactos.
Mujeres con Antecedentes de Tromboembolia Venosa
La etiqueta del empaque incluye antecedentes de tromboembolia venosa como contraindicación para el
uso de todas las formulaciones de TH sistémica. Sin embargo, un estudio observacional francés encontró
que en las mujeres con antecedentes de tromboembolia venosa (26% de las cuales se conocía que tenían
una condición trombofílica), la terapia de estrógeno por vía oral (pero no la transdérmica) aumentó el
riesgo de eventos trombóticos recurrentes.88 Aunque este estudio proporciona soporte limitado para la
seguridad de los estrógenos transdérmicos en mujeres con antecedentes de tromboembolia venosa, no
puede considerarse definitivo dado su pequeño tamaño.
Mujeres con Antecedentes de Endometriosis
En las mujeres con endometriosis sintomática que han completado la maternidad, se puede realizar una
histerectomía con salpingooforectomía bilateral. A menudo, estas mujeres están en sus 40 años o son
más jóvenes y se enfrentan a síntomas menopáusicos severos. Algunas autoridades recomiendan
progestina sola o formulaciones combinadas de estrógeno-progestina a las mujeres menopáusicas que
se han sometido a cirugía para la endometriosis y que eligen un tratamiento hormonal para los síntomas
de menopausia, para prevenir el crecimiento benigno o neoplásico de los implantes de endometriosis. El
uso concomitante de progestina continua en estas pacientes puede ser particularmente importante si la
endometriosis es sintomática o si quedan grandes volúmenes residuales de tejido endometriótico
después de la cirugía.89,90
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ANÁLISIS
La terapia hormonal representa el tratamiento más eficaz para los síntomas vasomotores de la
menopausia y síntomas relacionados. Entre las candidatas apropiadas, se recomienda la TH de
combinación de estrógeno-progestágeno para tratar los síntomas molestos en mujeres con útero intacto,
mientras que la terapia de estrógeno solo se puede utilizar en mujeres sintomáticas después de una
histerectomía. Los hallazgos de los estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer y otros ensayos clínicos
aleatorios recientes han ayudado a aclarar los beneficios y riesgos de la combinación estrógenoprogestina y de la terapia de estrógeno solo. Aunque la terapia de combinación y la terapia de estrógeno
solo se asociaron con un complejo patrón de beneficios y riesgos en los dos estudios de la Iniciativa de
Salud de la Mujer, los riesgos absolutos tendieron a ser pequeños. Dados los menores índices de eventos
adversos en la TH entre las mujeres cercanas al inicio de la menopausia y con riesgo basal menor de
enfermedad cardiovascular, el uso de la estratificación de riesgo y la evaluación personalizada de riesgo
representa una estrategia acertada para la optimización del perfil de riesgo beneficio y la seguridad de la
TH. La duración del tratamiento se debe individualizar de acuerdo con los perfiles de riesgo de las
pacientes y sus preferencias personales. El síndrome genitourinario de la menopausia representa una
condición común que reduce la calidad de vida de muchas mujeres menopáusicas; el estrógeno vaginal
en dosis baja es altamente efectivo en el tratamiento de esta condición. Debido a que no se ha probado la
eficacia ni la seguridad de las preparaciones farmacéuticas individualizadas de hormonas, se prefiere la
TH aprobada por la FDA. El único medicamento no hormonal aprobado por la FDA para el tratamiento
de los síntomas vasomotores es una formulación de dosis baja de mesilato de paroxetina. Los ginecólogos
y otros médicos que se mantienen al tanto de los datos del perfil riesgo beneficio de la TH, así como de
los tratamientos no hormonales, pueden ayudar a las mujeres a tomar decisiones acertadas con respecto
al manejo de los síntomas de la menopausia.
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