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Obstetrics & Gynecology
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Series de Especialidad Clínica
Cáncer Endometrial
Joel I. Sorosky, MD
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Este artículo revisa la epidemiología, prevención, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y el nuevo sistema de
estadificación para carcinoma endometrial de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO). La
incidencia del cáncer endometrial ha aumentado 21% desde 2008, y el índice de mortalidad se ha incrementado en más
del 100% en las últimas dos décadas. Las lesiones precursoras de hiperplasia compleja con atipia están asociadas a
carcinoma endometrial en más del 40% de los casos. La incidencia del cáncer endometrial entre las mujeres blancas es el
doble que entre las mujeres negras, pero, estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable.
Las imágenes preoperatorias no pueden evaluar con precisión el compromiso de los nódulos linfáticos. El examen
macroscópico de la profundidad de la invasión miometrial no tiene la sensibilidad, especificidad, valor de predicción
positivo, o valor de predicción negativo para seleccionar a las mujeres en las cuales se puede omitir con seguridad la
linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. Aunque la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso
para determinar la extensión de la enfermedad, el valor terapéutico de la linfadenectomía pélvica no ha sido
establecido. Existe controversia acerca de la extensión anatómica de la linfadenectomía y el número de nódulos
linfáticos extirpados para establecer un beneficio terapéutico y de pronóstico. Los trabajos de investigación están
dirigidos a identificar a mujeres en las etapas tempranas de cáncer endometrial que sólo necesitan histerectomía total y
salpingooferectomía bilateral. Como terapia estándar para el tratamiento de mujeres con cáncer endometrial, se han
establecido técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Las mujeres con una historia familiar de cáncer colorrectal
hereditario no polipósico están en mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. El tratamiento conservador para
permitir la procreación es posible en ciertas situaciones sleccionadas. Las pacientes con cáncer de endometrio deben ser
manejadas por médicos con experiencia en el complejo tratamiento multimodal de esta enfermedad.
(Obstet Gynecol 2012; 120:383–97)
DOI: 10.1097/AOG.Ob013e3182605bf1
___________________________________________________________________________________________________
Del Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hartford Hospital y Hospital of Central Connecticut, Universidad de Connecticut, Hartford,
Connecticut.
Existe educación médica continua disponible relacionada con este artículo, en http://links.lww.com/AOG/A309.
Autor a quien se puede remitir correspondencia: Joel I. Sorosky, Department of Obstetrics and Gynecology, Hartford Hospital and the Hospital
of Central Connecticut, The University of Connecticut, 80 Seymour Street, Hartford, CT 062102;e-mail: [email protected].
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(Obstet Gynecol 2012;120:383–97)
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Declaración Financiera
El autor no informó ningún conflicto potencial de interés.
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© 2012 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.
ISSN: 0029-7844/12
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E
l cáncer de endometrio es la malignidad ginecológica más común en los Estados Unidos y el cuarto
cáncer más común entre las mujeres después del cáncer de mama, pulmón y colorrectal. La
Sociedad Americana del Cáncer calcula que habrá 47,130 casos nuevos y 8,010 muertes en 2012.1
La incidencia de cáncer endometrial ha aumentado 21% desde que este tema se revisó por última vez
en Obstetrics & Gynecology en 2008.2 La tasa de mortalidad por cada 100,000 habitantes ha aumentado
en más del 100% durante los últimos 20 años y 8% desde 2008. Esto es preocupante ya que el índice de
mortalidad por cáncer en general ha disminuido 1.6% anualmente en las mujeres y que estas
disminuciones han sido consistentes desde 2001.1 Noventa por ciento de las pacientes se presentan con
sangrado uterino anormal y cerca del 75% se presenta con la enfermedad en etapa temprana. Se
postula que el aumento en la tasa de mortalidad puede estar relacionado con un aumento en la
esperanza de vida y la coexistencia de comorbilidades médicas en estas mujeres. Las mujeres con
estado avanzado diagnosticado pueden tener enfermedad agresiva, negación de síntomas, riesgo
genético, síntomas confusos o diagnóstico erróneo. Esta revisión está dirigida al gineco obstetra
general. El énfasis se enfoca en los avances científicos en esta enfermedad ya que este tema se revisó
por última vez en Obstetrics & Gynecology en 2008. Se ha implementado un nuevo sistema de
estadificación de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) y la cirugía
mínimamente invasiva se ha convertido en la terapia quirúrgica aceptada, pero los papeles de la
estadificación de los nódulos linfáticos y de la radioterapia adyuvante postoperatoria se han vuelto más
controversiales. Se consultó la base de datos Ovid desde 2007 hasta la primera semana de febrero de
2012.
Se
utilizaron
las
palabras
clave
“neoplasma
endometrial
incluyendo
diagnóstico”,
“epidemiología”, “genética”, “patología”, “prevención y control”, “radioterapia”, “cirugía” y “terapia”,
para buscar manuscritos en inglés. Los sarcomas de útero no se analizan en este artículo.
La edad media para el adenocarcinoma endometrial es de 61 años, siendo la mayoría
diagnosticados en mujeres entre los 50 y 60 años.2 Noventa por ciento de los casos ocurren en mujeres
mayores de 50 años. El tipo histológico más común es el endometrioide. Aproximadamente 20% de las
pacientes tienen diagnósticos anteriores a la menopausia y aproximadamente 5% de las mujeres
desarrollarán la enfermedad antes de los 40 años. Alrededor de 72% de los casos de cáncer
endometrial están en el estadio I, 12% son estadio II, 13% estadio III, y 3% estadio IV.
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El cáncer endometrial se ha clasificado por lo general en tres tipos (Tabla 1). El Tipo I está
comúnmente relacionado con estrógeno y ocurre en mujeres más jóvenes, obesas o perimenopáusicas.
Estos tumores suelen ser de grado bajo y surgen a partir de antecedentes de hiperplasia (Figuras 1 y 2).
La enfermedad Tipo I representa la mayoría de los casos de cáncer endometrial. La histología más
común es la endometrioide. Estos tumores pueden mostrar inestabilidad microsatelital y mutaciones
en PTEN, PIK3CA, K-ras y CTNNBI.3 No se ha establecido con certeza si la obesidad se debe a la conducta,
es social, genética o una mezcla de ellas. La predisposición genética a la obesidad puede aumentar el
riesgo de cáncer endometrial. La enfermedad Tipo II suele tener tumores de alto grado, con histología
de células serosas o claras, ocurre en una cohorte de mujeres mayores que en el Tipo I y es más común
en mujeres de raza negra (Figuras 3 y 4). Estos tumores pueden mostrar mutaciones p-53 en
aproximadamente 10 a 30% de los casos. La enfermedad Tipo II representa hasta el 10% de los casos.
El perfil epidemiológico de mujeres con enfermedad Tipo II no está definido con certeza.
La enfermedad genética o hereditaria puede tener una asociación familiar o puede ser parte del
síndrome de Lynch, cáncer colorrectal hereditario no polipósico. La enfermedad genética puede
representar hasta un 10% de los casos, de los cuales el síndrome de Lynch es el 5%. Se debe recopilar la
historia clínica de todas las mujeres con cáncer de endometrio para determinar si existe algún
componente hereditario. Si la paciente está en riesgo de tener enfermedad hereditaria, se le puede
ofrecer asesoría genética y dar consideración a pruebas genéticas. Otros miembros de la familia puden
estar en riego de cáncer hereditario y también pueden ser candidatos a asesoría genética.
Tabla 1. Clasificación de Cáncer Endometrial
Tipo I
Tipo II
Familiar
Grado bajo
Invasión miometrial mínima
Surge con antecedentes de hiperplasia
Perimenopáusico
Relacionado con estrógeno
Menor edad
Obesidad
Grado alto
Invasión miometrial profunda
Células claras o serosas
Lynch
Reimpreso de Sorosky JI. Endometrial Cancer. Obstet Gynecol 2008; 111:436-47.
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Figura 1. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 40X de aumento).
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Figura 2. Adenocarcinoma endometrioide (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).
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Figura 3. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 40X de aumento).
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Figura 4. Carcinoma endometrial seroso (coloración con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).
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FACTORES DE RIESGO
La epidemiología del cáncer endometrial incluye a mujeres con riesgo genotípico y fenotípico. Un
estudio prospectivo reciente reportó que cerca del 70% de las mujeres con cáncer endometrial en etapa
temprana eran obesas.4 Esto es más que el doble del porcentaje de informes anteriores.5 El riesgo
relativo (RR) de muerte aumentó con el índice de masa corporal (IMC, calculado como peso (kg)/
[altura (m)]2). Para las mujeres con cáncer endometrial e IMC de 24-30, el RR de muerte fue de 2.53,
con IMC de 35-40 el RR fue de 2.77, y con IMC mayor de 40 el RR de muerte aumentó a 6.25.6,7 Las
mujeres que sobrevivieron el cáncer de endometrio tuvieron una tasa de mortalidad más alta en
comparación con otros tipos de cáncer. Las pacientes con cáncer de endometrio tienen otras
comorbilidades médicas que contribuyen a que mueran por causas distintas al cáncer. Las
sobrevivientes del cáncer endometrial tienen estilos de vida poco saludables que las ponen en riesgo de
morbilidad,8 por lo que, después del diagnóstico y tratamiento, se debe ofrecer a las sobrevivientes
intervenciones multiconductuales en su estilo de vida. Otro estudio también demostró que las pacientes
obesas con cáncer endometrial tuvieron una mortalidad más alta por comorbilidad médica. Las mujeres
con IMCs mayores de 40 tuvieron una supervivencia significativamente más corta y experimentaron
más muertes no relacionadas con el cáncer endometrial, en comparación con las mujeres no obesas.7
Un estudio de 442 mujeres realizado en una sola institución encontró que el IMC también estaba
correlacionado con el grado del tumor, raza y el estadio en el momento del diagnóstico.9
Las comorbilidades reproductivas, menstruales y de riesgo médico, pueden aumentar o
disminuir el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer endometrial.10 La estimulación continua con
estrógeno, sea exógena o endógena, puede alterar el ciclo endometrial normal. La anovulación produce
una estimulación continua de estrógeno sin oposición porque no hay cuerpo lúteo para producir
progesterona. La anovulación es común durante la perimenopausia. La obesidad, por lo general más de
50 libras sobre el peso corporal ideal, puede producir estrógeno endógeno debido a la conversión
periférica de androstenediona en estrona. Las mujeres con IMC mayores de 30 tienen el doble o el triple
de riesgo de desarrollar cáncer endometrial. Los datos de estudios observacionales indican que tanto el
sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres con pólipos endometriales
están asociados con un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio.11
Los tumores que producen estrógeno, la terapia de estrógeno sin oposición, la cirrosis y el
tamoxifeno también pueden dar como resultado una excesiva estimulación por estrógeno en el
endometrio. Aunque el tamoxifeno es un antiestrógeno en el tejido mamario, puede tener actividad
estrogénica en el endometrio.12 El reemplazo con estrógeno sin oposición en la menopausia se asocia
con un riesgo de cuatro a ocho veces mayor de desarrollar la enfermedad, mientras que la terapia de
reemplazo con estrógeno y progesterona en la menopausia disminuye el riesgo de enfermedad. El
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grado de reducción del riesgo de cáncer con progestina se basa en el tipo de progestina administrada, la
dosis y el tiempo de uso. Los anticonceptivos orales que contienen progestina o una combinación
reducen el riesgo de la enfermedad en aproximadamente un 50%.13
La nuliparidad y la diabetes se asocian a un incremento del doble o del triple de incidencia de
la enfermedad, mientras que la hipertensión parece estar relacionada con la obesidad y la diabetes y no
es un factor independiente de riesgo. Se cree que la nuliparidad está relacionada con infertilidad más
que con la prevención intencional del embarazo. La infertilidad relacionada con la anovulación y la
deficiencia de progesterona aumenta el riesgo, a diferencia de la infertilidad relacionada con factores
tubarios.
La incidencia de cáncer endometrial en mujeres blancas es el doble de la incidencia en mujeres
de raza negra,14,15 pero estadio por estadio, las mujeres negras tienen un pronóstico menos favorable.
No está claro si esta desventaja de supervivencia para las mujeres negras está relacionada con la
agresividad del tumor, la efectividad del tratamiento, las diferencias de la extensión de la enfermedad
dentro de estadios similares, o con una variación biológica por raz. Se necesita más investigación para
aclarar estas disparidades raciales.
El tamoxifeno, cuando se utiliza como quimioprevención del cáncer de mama, aumenta el
riesgo de cáncer de endometrio casi tres veces. Aunque la mayoría de los carcinomas inducidos por
tamoxifeno fueron de histología endometrioide, de bajo grado y estadificados, existen informes de
tumores de grado alto y sarcomas asociados con tamoxifeno. Las mujeres con historia de terapia con
tamoxifeno deben estar bajo vigilancia constante después de completar este tratamiento para permitir
un diagnóstico temprano de cáncer uterino. En un estudio de 106 mujeres, casi 40% de las que
desarrollaron cáncer uterino después de terapia con tamoxifeno, lo hicieron más de 12 meses después
de descontinuarlo, con una mediana de tiempo de 33 meses.12,16,17
No es recomendable la detección con ultrasonografía o biopsia endometrial en mujeres
asintomáticas que usan tamoxifeno. Se debe educar a estas mujeres para que informen a sus médicos
sobre síntomas de aumento en la descarga vaginal o sangrados vaginales. Las mujeres sintomáticas
deben someterse a evaluación por cáncer endometrial o sus precursores.
El reemplazo oral de estrógeno se asocia con un incremento de 2 a 12 veces en el riesgo de
cáncer endometrial. El aumento de la dosis o del tiempo de utilización se asocian con aumento del
riesgo, el cual continúa hasta dos o tres años después de descontinuar la terapia con estrógeno. Los
tumores asociados al uso de estrógeno están usualmente en estadio temprano y son de grado bajo en el
momento del diagnóstico.18 Estos tumores generalmente surgen con antecedentes de hiperplasia.
La mayoría de los casos de adenocarcinoma endometrial resultan de estimulación estrogénica
con hiperplasia compleja con atipia o neoplasia intraepitelial endometrial como lesión precursora.
Aproximadamente el 10% de los casos de adenocarcinoma endometrial no están relacionados con
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exceso de estrógeno, es decir, tipo II. Estos tumores tienden a presentarse a una edad mayor que las
lesiones asociadas con estrógeno y se diferencian con dificultad de la histología de células serosas o
claras. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor agresivo que histológicamente se asemeja al
carcinoma seroso papilar ovárico. Contrarimente a la enfermedad tipo I, no hay factores de riesgo. El
carcinoma seroso del endometrio se ve más comúnmente en mujeres mayores y en mujeres de raza
negra. El adenocarcinoma uterino de células claras también es un tumor agresivo que histológicamente
es similar al adenocarcinoma de células claras visto en ovario o en cérvix.
HIPERPLASIA ENDOMETRIAL
Las mujeres con hiperplasia endometrial generalmente son identificadas durante la evaluación de
menometrorragia o sangrado postmenopáusico. El diagnóstico se realiza por evaluación histológica del
endometrio. Desde 1985 hasta 2006 se creyó que la hiperplasia compleja con atipia tenía un 29% de
probabilidad de convertirse en cáncer endometrial, mientras que la hiperplasia simple con o sin atipia y
la hiperplasia compleja sin atipia tenían poca incidencia en la evolución de cáncer.19 Este estudio
retrospectivo se realizó con un pequeño número de pacientes. La terapia médica con progestinas era
recomendada a mujeres con hiperplasia simple con o sin atipia e hiperplasia compleja sin atipia
diagnosticada. La histerectomía se recomendaba para aquellas mujeres con hiperplasia compleja con
atipia. La terapia médica con progestinas era recomendada en instancias cuando se deseaba la
maternidad en el futuro.
El Grupo de Oncología Ginecológica (GOG, por sus siglas en inglés) trató de validar la
reproducibilidad del diagnóstico patológico de hiperplasia compleja con atipia (hiperplasia endometrial
atípica) de la institución referente, de una manera prospectiva multiinstitucional.20 En los estudios
citados, hiperplasia compleja con atipia e hiperplasia endometrial atípica se utilizan de forma
intercambiable. Un panel de tres patólogos revisó independientemente las muestras de 306 mujeres
con diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o mediante legrado endometrial. Estas mujeres se
sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después del diagnóstico por biopsia
de hiperplasia endometrial atípica. El diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por parte del
patólogo de la institución referente fue respaldado por la mayoría del panel solamente en 38% de los
casos. El diagnóstico por mayoría se emitió para adenocarcinoma en 29% de los casos, endometrio
cíclico en 7%, e hiperplasia sin atipia en 18% de los casos. Solamente en 40% de los casos se logró un
acuerdo unánime de diagnóstico entre los tres patólogos. La reproductibilidad del diagnóstico del
patólogo de la institución referente de hiperplasia endometrial atípica por un panel de patólogos
ginecológicos fue insatisfactoria. Tanto la sobreestimación como la subestimación de la severidad de las
lesiones fueron muy comunes. El nivel de reproducibilidad entre los tres patólogos de referencia
también fue deficiente, por lo que son necesarios mejores criterios y mejor muestreo para mejorar la
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reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica si este diagnóstico se va a usar para
tomar decisiones clínicas. Dado que la reproducibilidad del diagnóstico de hiperplasia endometrial
atípica en una sección permanente es deficiente, las decisiones clínicas basadas en el diagnóstico de
hiperplasia endometrial atípica en una sección congelada, serían similares, si no menos reproducibles.
El uso de diagnóstico intraoperatorio de sección congelada no se recomienda.
En un estudio prospectivo multiinstitucional, el GOG también estimó la prevalencia de
carcinoma concurrente en mujeres con un diagnóstico patológico de hiperplasia endometrial atípica de
una institución referente.21 Tres patólogos en un panel revisaron independientemente las muestras de
306 mujeres con un diagnóstico realizado ya fuera mediante biopsia o legrado endometrial. Estas
mujeres se sometieron a histerectomía dentro de un periodo de 12 semanas después de haber recibido
el diagnóstico de hiperplasia endometrial atípica por biopsia. De las 289 muestras que cumplieron con
los criterios de inclusión, la revisión realizada por el panel de estudio encontró que 25.6% fueron
diagnosticadas como menos de hiperplasia endometrial atípica, 39.8% fueron diagnosticadas como
hiperplasia endometrial atípica, y 29.1% (independientemente de la revisión de la muestra de la
biopsia anterior) fueron diagnosticadas como cáncer endometrial. En 5.5% de los casos no hubo
consenso en el diagnóstico. La tasa general de carcinoma endometrial fue de 42.6% (incluyendo
muestra de biopsia y muestra de la histerectomía, 123 de 289 muestras). De estas, 30.9% (38 de 123
muestras) tenían invasión miometrial y 10.6% (13 de 123 muestras) tenían invasión en la mitad
externa del miometrio. Entre las mujeres en cuyas muestras de histerectomía se encontró carcinoma,
14 de 74 mujeres (18.9%) fueron diagnosticadas por consenso del panel de estudio con menos de
hiperplasia endometrial atípica, y 54 de 84 mujeres (64.3%) tuvieron un consenso de diagnóstico de
carcinoma en el estudio. Entre las mujeres que no obtuvieron consenso en el diagnóstico de su biopsia,
10 de 16 mujeres (62.5%) tuvieron carcinoma en las muestras de histerectomía. Estos autores
concluyeron que la prevalencia de carcinoma endometrial en mujeres con un diagnóstico de hiperplasia
endometrial atípica por biopsia en un hospital comunitario era alta (42.6%). Los médicos y las
pacientes deben reconocer la alta tasa de más del 40% de carcinoma concurrente al planear la terapia
de hiperplasia endometrial atípica.
En un estudio de cohorte retrospectivo con 824 mujeres dentro de una extensa organización
dedicada al mantenimiento de la salud, la dilatación y legrado (D&C, por sus siglas en inglés), realizados
después de un diagnóstico comprobado de hiperplasia atípica compleja mediante biopsia, redujeron la
tasa de cáncer inesperado en comparación con la biopsia sola.22 En general, se encontró que 48% de las
mujeres con hiperplasia compleja atípica tenía cáncer. La dilatación y legrado preoperatorios se
asociaron con una disminución estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer encontrado en la
cirugía, en comparación con la biopsia sola. Aunque el 18% de las mujeres aún tenía un carcinoma
endometrial invasivo en la histerectomía, se recomienda la dilatación y el legrado para reducir la
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incidencia de cáncer imprevisto en la muestra final de la histerectomía. Esto podría permitir la
valoración por prioridad y evaluación del cáncer antes de la cirugía definitiva. En este estudio, el riesgo
de cáncer inesperado fue relacionado fuertemente con la edad.
Teniendo en cuenta la incidencia de más de 50% de invasión miometrial en mujeres con un
diagnóstico preoperatorio de hiperplasia endometrial atípica y una incidencia general de 42.6% de
malignidad, puede ser prudente una consulta de oncología ginecológica preoperatoria en mujeres con
hiperplasia endometrial atípica mientras no mejoren los criterios de reproducibilidad para hiperplasia
endometrial atípica y la distinción del carcinoma invasivo.
Las mujeres con hiperplasia simple y compleja sin atipia y aquellas con hiperplasia simple con
atipia pueden ser tratadas con progestinas debido a que el riesgo de carcinoma endometrial es bajo. Los
regímenes comunes incluyen medroxiprogesterona cíclica 10 mg diarios durante 14 días al mes, o
acetato de megestrol continuo 20-40 mg al día. Se ha informado que un dispositivo intrauterino
liberador de progestina, alternativamente, es eficaz en el tratamiento de la hiperplasia.23
Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen una incidencia de más de 40% de
adenocarcinoma coexistente. La histerectomía es el tratamiento de elección para la hiperplasia
compleja con atipia. Para aquellas pacientes con hiperplasia endometrial atípica que desean la
maternidad o aquellas con comorbilidades médicas que impiden la cirugía, se ha informado el
tratamiento con progestinas para permitir el embarazo posterior.24 El endometrio debe ser evaluado
dentro de un periodo de 3 a 4 meses. Después del parto, es recomendable la histerectomía para las
mujeres con hiperplasia compleja con atipia.
Un estudio retrospectivo de cohorte de 1,443 mujeres en un plan de salud integral, con
hiperplasia endometrial compleja atípica, comparó las pacientes a las que se les prescribió progestina
con aquellas a las que no se les prescribió.25 El riesgo de carcinoma endometrial se redujo de tres a
cinco veces en mujeres diagnosticadas con hiperplasia endometrial atípica compleja a las que se les
administró progestina. El riesgo de histerectomía también se redujo. De ser posible, la hiperplasia
endometrial compleja con atipia debe ser tratada con histerectomía debido a la alta incidencia de
evolución a cáncer y a la incapacidad de la biopsia de endometrio y de la dilatación y el legrado para
descartar el cáncer de forma confiable. Este estudio sugirió que entre las mujeres que no tuvieron una
histerectomía o un diagnóstico de carcinoma endometrial tratado con progestina, el riesgo de
carcinoma endometrial fue menor que en las mujeres no tratadas con progestina. A la mayoría de estas
mujeres se les diagnosticó un carcinoma en el año posterior a su diagnóstico de hiperplasia atípica.
Ninguna de estas mujeres murió por complicaciones de la enfermedad. Este estudio extenso
proporciona una validación adicional de que la terapia con progestina puede usarse para tratar la
hiperplasia endometrial atípica a corto plazo en mujeres seleccionadas. Sin embargo, este estudio no
fue capaz de valorar la respuesta a largo plazo a la terapia continua con progestina.
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La neoplasia intraepitelial endometrial es una clasificación alternativa diseñada para
reemplazar la terminología de la hiperplasia. La neoplasia intraepitelial endometrial es un precursor
del adenocarcinoma endometrial, que se caracteriza por un aspecto histológico distintivo (Fig.5) y un
crecimiento monoclonal de células mutadas.26
La aplicación de estándares moleculares y criterios morfométricos asistidos por computadora
para el diagnóstico de neoplasia intraepitelial endometrial puede ser más reproducible que el
diagnóstico visual de hiperplasia compleja con atipia.27 En la actualidad no se utiliza mucho esta
terminología. Si la terminología de neoplasia intraepitelial endometrial es adoptada ampliamente por la
comunidad de patología, este diagnóstico puede ser más útil para las decisiones clínicas que el actual
sistema de clasificación para hiperplasia.
Figura 5. Neoplasia intraepitelial endometrial (tinción con hematoxilina y eosina, 400X de aumento).
Sorosky, Endometrial Cancer, Obstet Gynecol 2012.
DIAGNÓSTICO DE CÁNCER ENDOMETRIAL
El sangrado uterino anormal incluyendo el sangrado postmenopáusico, menorragia, o metrorragia son
los síntomas más comunes que presentan las mujeres con hiperplasia o carcinoma endometrial. Las
células glandulares atípicas en el examen citológico deben ser evaluadas con colposcopia y legrado
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endocervical y con una biopsia de endometrio en las mujeres mayores de 35 años o aquellas con
factores de riesgo de cáncer de endometrio.28,29 Se recomienda la toma de muestras de endometrio en
mujeres mayores de 40 años con sangrado anormal o en mujeres más jóvenes con factores de riesgo
para la enfermedad. Si se detecta hiperplasia compleja con atipia se debe realizar D&C debido a la alta
incidencia de un carcinoma coexistente. La histeroscopía se reserva generalmente para aquellas
mujeres que continúan experimentando síntomas que no pueden ser explicados por la biopsia realizada
en el consultorio. La histeroscopía es mejor que el legrado en la detección de pólipos y leiomiomas
submucosos. De acuerdo a los datos de estudios observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático
como el estado postmenopáusico en las mujeres con pólipos endometriales se asocian con un mayor
riesgo de cáncer endometrial.11 Considerando que la sonohisterografía también puede detectar estas
lesiones, un diagnóstico del tejido puede estar justificado dependiendo del contexto clínico (Figuras 1 y
2).
Es común el uso de la histeroscopía para la evaluación de sangrado anormal. Cuando el cáncer
endometrial se diagnostica después del muestreo por histeroscopía de líquido peritoneal durante la
estadificación estándar del cáncer, la cirugía ha llevado a veces a hallazgos citológicos positivos. Es
incierta la importancia clínica de la citología maligna y la posibilidad de diseminación del tumor
después de la histeroscopía posterior al diagnóstico de cáncer endometrial. En una búsqueda de
publicaciones en el Cochrane Central Trials Registry, en Web of Science, y en PubMed, sobre el papel de
la histeroscopía, laparoscopía, y ultrasonografía con solución salina, en la diseminación de células de
cáncer endometrial y la importancia del pronóstico de los lavados peritoneales positivos, no se
encontró evidencia de alteración en el pronóstico cuando estos procedimientos se utilizaron para
diagnosticar el cáncer endometrial.30 Otro metaanálisis de 19 estudios que incluyó a 1,099 mujeres con
cáncer endometrial que se sometieron a histeroscopía preoperatoria demostró que la histeroscopía dio
como resultado una tasa estadísticamente mayor de citología peritoneal positiva, pero no encontró
evidencia alguna para apoyar una asociación entre histeroscopía preoperatoria y un peor pronóstico.31
Esto apoya la decisión de FIGO en 2009 de omitir la citología peritoneal maligna (Tabla 2) de la
estadificación.32 La mayoría de los oncólogos ginecológicos planifican el tratamiento de acuerdo a otros
factores de riesgo, incluyendo invasión del miometrio, grado, histología, compromiso seroso,
enfermedad extrauterina y estado ganglionar.
Varios estudios han evaluado la efectividad de la ultrasonografía transvaginal en el diagnóstico
o detección del cáncer de endometrio en mujeres menopáusicas. En un estudio de 448 mujeres, un
grosor endometrial inferior a 5 mm tuvo un valor predictivo negativo de 99%.33 En 100 mujeres
menopáusicas, una franja endometrial de menos de 4 mm tuvo un valor predictivo negativo de 100%.34
Otro estudio encontró que 96% de las mujeres con carcinoma tenía un espesor endometrial superior a
los 5 mm.35 El uso de la ecografía transvaginal no sustituye un diagnóstico del tejido, pero puede ser un
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complemento útil en mujeres médicamente comprometidas. El sangrado vaginal persistente debe ser
evaluado independientemente de los hallazgos ultrasonográficos. Basándose en datos de estudios
observacionales, tanto el sangrado vaginal sintomático como el estado postmenopáusico en mujeres
con pólipos endometriales se asocian con un mayor riesgo de cáncer de endometrial.11
Tabla 2. Estadificación del Cáncer Endometrial de la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras,
Modificada en 2009
Estadio
Descripción
I
IA
IB
II
III
IIIA
IIIB
IIIC
IIIC1
IIIC2
IV
IVA
IVB
Tumor confinado al cuerpo uterino
Ninguna invasión del miometrio o menos de la mitad
Invasión hacia o en más de la mitad del miometrio
El tumor invade el estroma cervical pero no se extiende más allá del útero
Diseminación local o regional del tumor
El tumor invade la serosa o anexos o la serosa y anexos
Compromiso vaginal o parametrial
Metástasis a los nódulos linfáticos pélvicos o paraaórticos o pélvicos y paraaórticos
Ganglios pélvicos positivos
Nódulos linfáticos paraaórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos
El tumor invade la mucosa de la vejiga o del intestino o metástasis distante
Invasión tumoral de la vejiga o el intestino o la mucosa de la vejiga y del intestino
Metástasis distante, incluyendo metástasis intraabdominal, ganglios linfáticos inguinales, o metástasis
intraabdominal y ganglios linfáticos inguinales
El estadio también incluye el grado del tumor.
Grado 1, 5% o menos del tumor es sólido; grado 2, 6-50% del tumor es sólido; grado 3 más de 50% del tumor es sólido. Modificado de
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009;105:103–4, con
permiso de Elsevier.
EVALUACIÓN PREOPERATORIA DE CÁNCER ENDOMETRIAL
Además de los estudios preoperatorios electrocardiográficos y de sangre asociados con la edad, a las
mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial y sospecha de enfermedad metastásica se les puede
practicar un examen (test) preoperatorio CA 125. Sood y colaboradores36 informaron que los niveles
elevados de CA 125 se han reportado como el factor de predicción más significativo de enfermedad
extrauterina. Es común que las mujeres con cáncer endometrial tengan comorbilidades como la
obesidad, hipertensión, enfermedad arterial coronaria o enfermedad pulmonar. La valoración de riesgo
preoperatorio es importante para optimizar el tratamiento de las comorbilidades médicas
concurrentes. Estas mujeres están en mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y debe
utilizarse la profilaxis. La tomografía computarizada y los estudios de imagen por resonancia magnética
(IRM) de rutina rara vez alteran el manejo y son predictores deficientes de enfermedad ganglionar.37
Sin embargo, la IRM es mejor que la tomografía computarizada para determinar la invasión del
miometrio.38 Ni la tomografía computarizada ni las imágenes por resonancia magnética se recomiendan
para la evaluación preoperatoria de rutina. Deben realizarse los estudios de detección adecuados a la
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edad y al riesgo de cáncer. Si la edad es apropiada, deben realizarse una mamografía y una colonoscopia
antes de la cirugía.
Sin embargo, la IRM no tiene la sensibilidad, valor predictivo positivo, ni la precisión para
evaluar la profundidad de la invasión del miometrio preoperatoriamente para tomar decisiones
clínicas.39 Aunque se ha demostrado que la IRM tiene un valor predictivo negativo, la probabilidad de la
ausencia de invasión del miometrio es de aproximadamente 40%. Adicionalmente, la IRM no debe
utilizarse para determinar qué mujeres deben y no deben someterse a una linfadenectomía. En el
cáncer endometrial, hasta el 50% de metástasis en los ganglios linfáticos miden menos de 1 cm de
diámetro. Se encontró que la tomografía por emisión de positrones con Fludesoxiglucosa (18F) es sólo
moderadamente sensible en la predicción de metástasis en los nódulos linfáticos en mujeres con cáncer
endometrial.40 La evaluación preoperatoria con esta prueba no puede sustituir a la linfadenectomía
pélvica.
Según el Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos de 2005, sobre
Manejo de Cáncer de Endometrio, cuando resulte práctico y factible la consulta preoperatoria con un
médico con adiestrasmiento avanzado y capacidad demostrada como un oncólogo ginecológico puede
ser recomendable.
CIRUGÍA DE CÁNCER ENDOMETRIAL
La histerectomía total con salpingooferectomía bilateral es el tratamiento primario para mujeres con
carcinoma endometrial. Aproximadamente el 75% de las mujeres tendrán enfermedad en estadio I que
es curable mediante la cirugía únicamente. Las pacientes con enfermedad más avanzada pueden
requerir quimioterapia o radioterapia. La estadificación quirúrgica completa incluye histerectomía
total con salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Los lavados pélvicos ya
no forman parte de la estadificación de FIGO, pero pueden ser informados por separado. La
estadificación quirúrgica permite una valoración más precisa de la extensión de la enfermedad. La
estadificación de FIGO ha sido quirúrgica desde 1988. La estadificación quirúrgica ofrece beneficios de
pronóstico y beneficios terapéuticos inciertos para las mujeres con cáncer endometrial. Algunos
autores han informado que la linfadenectomía pélvica y paraaórtica se asocian con una mejora en la
supervivencia.41-44 Dos estudios aleatorios extensos en Europa han informado que la linfadenectomía
no tuvo ningún efecto en la supervivencia de mujeres con cáncer endometrial en estadio temprano.45,46
Aunque los críticos de estos dos estudios han sugerido problemas metodológicos, muchas mujeres con
cáncer endometrial no se someten a la estadificación ganglionar.47 No hay absolutamente ningún
consenso acerca de qué pacientes requieren estadificación de ganglios linfáticos o de lo que constituye
una linfadenectomía adecuada en términos de número de ganglios extraídos y extensión de la
linfadenectomía. El tratamiento quirúrgico puede ser a través de laparotomía, histerectomía vaginal
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asistida por laparoscopia, histerectomía laparoscópica total, o una histerectomía total robótica con
linfadenectomía pélvica y paraaórtica.48 La histerectomía vaginal con salpingooforectomía bilateral se
recomienda en ocasiones para mujeres con comorbilidades médicas que imposibilitan los
procedimientos abdominales o laparoscópicos. La radioterapia primaria es una opción para las
pacientes médicamente inoperables.49
En el estudio LAP2, GOG demostró que la estadificación quirúrgica laparoscópica para el cáncer
de endometrio es factible y segura en términos de resultados a corto plazo y da como consecuencia un
menor número de complicaciones y estadía hospitalaria más corta.50 A pesar de una tasa de 26% de
conversión a laparotomía, hubo un beneficio a corto plazo en la calidad de vida demostrado a las 6
semanas en el grupo de laparoscopia, que desapareció a los 6 meses. Un estudio de seguimiento
demostró que la supervivencia general estimada de 5 años fue casi idéntica en ambos grupos: un
89.8%.51 Cuando la histerectomía asistida por robot para el cáncer endometrial se comparó con los
métodos laparoscópicos y la laparotomía tradicionales, los resultados clínicos perioperatorios de la
histerectomía robótica y laparoscópica parecieron ser similares, con excepción de menor pérdida de
sangre para los casos robóticos y tiempos operatorios más largos para casos de robótica y
laparoscopía.52 Estos estudios han demostrado que la cirugía mínimamente invasiva es equivalente a la
laparotomía tradicional en términos de adecuación de la resección quirúrgica y del recuento de los
ganglios linfáticos, con disminución de complicaciones postoperatorias, estancia hospitalaria más corta
y mejora a corto plazo de la calidad de vida. Sin embargo, no hay disponibles resultados a largo plazo
sobre mujeres sometidas a cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial. El costo-beneficio
entre los procedimientos mínimamente invasivos es controversial.53 La mayoría de los oncólogos
ginecológicos recomiendan la cirugía mínimamente invasiva para el cáncer endometrial, cuando es
apropiado y factible.
Antes del Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y ginecólogos de 2005,
Manejo del Cáncer Endometrial, que fue reafirmado en 2011, el tratamiento de cáncer endometrial
había sido motivo de controversia con respecto a si un médico con una subespecialidad en oncología
ginecológica realizaba la cirugía, las indicaciones para linfadenectomía y la vía de la cirugía
(laparoscópica en comparación con abierta). Las recomendaciones de 2005 aclararon muchos de estos
asuntos. Las linfadenectomías pélvica y paraarótica se recomendaron para estadificar de forma precisa
el cáncer endometrial, pues los estudios preoperatorios de imagen no pueden evaluar con precisión el
compromiso ganglionar. Aproximadamente el 50% de las metástasis ganglionares en cáncer de
endometrio tienen menos de 1 cm de diámetro. La visualización y palpación de ganglios linfáticos
retroperitoneales no pueden predecir con precisión la presencia de metástasis. El examen
macroscópico de la profundidad de la invasión del miometrio no tiene la sensibilidad, especificidad,
valor predictivo positivo o valor predictivo negativo para seleccionar mujeres que puedan omitir de
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forma segura la linfadenectomía del procedimiento quirúrgico. A falta de pruebas preoperatorias
(tests) no invasivas ideales, la estadificación quirúrgica sigue siendo el método más preciso para
determinar la extensión de la enfermedad.54
Ha habido controversia acerca de si estadificar quirúrgicamente el adenocarcinoma
endometrial de grado 1 en mujeres. En un estudio de 181 mujeres con carcinoma endometrial grado 1,
82% se sometió a la estadificación quirúrgica. Entre ellas, el 3.2% tuvo complicaciones. Diecinueve por
ciento de los casos tuvieron un grado más alto histológicamente. El compromiso de los ganglios
linfáticos estuvo presente en el 4.4% de las mujeres. Se encontraron características de alto riesgo
uterino, incluyendo más del 50% de invasión del miometrio, histología de grado 3 (a pesar del
diagnóstico preoperatorio de grado 1), variantes histológicas de alto riesgo y compromiso del cuello
uterino en 26% de las mujeres. En general, la estadificación quirúrgica en mujeres que presentaban
enfermedad en grado 1 afectó significativamente las decisiones de tratamiento postoperatorio en el
29% de los casos. La omisión de la linfadenectomía en mujeres que presentan enfermedad de grado 1
puede conducir a un tratamiento postoperatorio inapropiado.55
El muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos es útil en la estadificación
quirúrgica para realizar una evaluación precisa del pronóstico. El papel terapéutico de la
linfadenectomía no es universalmente aceptado. Un estudio aleatorio para evaluar la linfadenectomía
terapéutica en el cáncer endometrial fue realizado por el Medical Research Council de Inglaterra.56 El
estudio no encontró ningún beneficio terapéutico en el procedimiento y ha sido objeto de críticas
debido a que la disección de los ganglios linfáticos paraaórticos no se ordenó y a que la radioterapia
postoperatoria adyuvante no fue dirigida por el estado ganglionar. El trabajo de investigación prosigue
para identificar un subgrupo de mujeres que pueden no requerir estadificación quirúrgica.57
No existen criterios específicos para el manejo de mujeres que se han sometido a histerectomía
total con salpingooforectomía bilateral sin linfadenectomía para el tratamiento inicial del cáncer
endometrial. Un estudio reciente de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales reveló que
aproximadamente el 62% de mujeres (24,436 de 39,396) se sometieron a una histerectomía para
cáncer endometrial, sin linfadenectomía.58 Utilizando retrospectivamente los datos de GOG a partir del
estudio LAP2, se usaron los criterios para ayudar en la planificación del tratamiento para volver a
operar a las mujeres que no se sometieron a la estadificación quirúrgica completa para adenocarcinoma
endometrioide.59 Se encontró que las mujeres con bajo riesgo, con tumor de tamaño de 2 cm o menos,
enfermedad de grado 1 ó 2, e invasión del miometrio de 50% o menos tenían una tasa de metástasis
ganglionar de sólo 0.8%.
El carcinoma endometrial seroso y de células claras puede surgir con antecedentes de
endometrio atrófico. Se considera que la lesión precursora es el carcinoma intraepitelial endometrial
más que la hiperplasia. El carcinoma seroso puede ser multifocal y la enfermedad distante puede ser
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detectada en ausencia de invasión del miometrio. Se debe realizar una estadificación quirúrgica
comprensiva similar a la de carcinoma de ovario. Se recomienda una omentectomía junto con biopsias
del peritoneo y del abdomen superior.
Las mujeres con enfermedad en etapa avanzada se pueden beneficiar con la eliminación de la
masa tumoral.60 A ellas debe dirigirse un máximo esfuerzo quirúrgico. Un metaanálisis retrospectivo de
14 cohortes que incluyó 672 mujeres con cáncer endometrial avanzado o recurrente sometido a
citorreducción quirúrgica completa o a radiación adyuvante o quimioterapia adyuvante demostró que
la citorreducción completa a enfermedad no macroscópica se asoció con una supervivencia general
superior.61
La ruta de la cirugía primaria, el valor y la extensión de la linfadenectomía y el valor de la
radioterapia postoperatoria adyuvante son muy controversiales actualmente. La mayoría de los casos
de cáncer endometrial se curan después de una histerectomía total con salpingooforectomía bilateral.
También es controversial el papel del gineco obstetra general en el manejo del cáncer de endometrio.
En un estudio de 6,015 mujeres sometidas a histerectomía abdominal por cáncer de endometrio entre
2003 y 2007, las complicaciones quirúrgicas perioperatorias, las complicaciones médicas y la necesidad
de utilizar la unidad de cuidados intensivos fueron menores para mujeres tratadas por cirujanos de alto
perfil (más de 30 procedimientos al año).62 Dos estudios demostraron que el manejo primario por un
oncólogo ginecológico dio lugar a un uso eficiente de los recursos de atención a la salud y minimizó la
posible morbilidad.63,64 Las mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen un 40% de incidencia de
adenocarcinoma de endometrio coexistente. El papel del oncólogo ginecológico en el cuidado de estas
mujeres no es claro. Se recomienda una consulta preoperatoria con un oncólogo ginecológico para las
mujeres con cáncer endometrial conocido, para mujeres con un cáncer de endometrio diagnosticado de
forma inesperada en la histerectomía y para mujeres con cáncer en estado avanzado.
RADIOTERAPIA ADYUVANTE
Ninguna terapia adyuvante se recomienda para mujeres con una estadificación quirúrgica que indica
bajo riesgo de recurrencia. La radioterapia se ha recomendado tradicionalmente como terapia
adyuvante a mujeres con riesgo de recurrencia. Varios estudios aleatorios no han podido demostrar
una ventaja de supervivencia en la terapia de radiación adyuvante pélvica total para la enfermedad en
estadio I.65,66 Todas las mujeres del estudio GOG se sometieron a estadificación quirúrgica y después
fueron escogidas de forma aleatoria para radioterapia u observación.43 El estudio Radioterapia
Postoperatoria en Carcinoma Endometrial determinó el valor de la radioterapia en mujeres después de
la terapia quirúrgica sin estadificación quirúrgica comprensiva.44 Aunque el control local fue mejor en
el grupo de tratamiento, no hubo diferencia en la supervivencia. En el estudio GOG, un subgrupo de
pacientes con riesgo intermedio alto se definió como tal con: 1) tumor moderado a deficientemente
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diferenciado, presencia de invasión linfovascular e invasión del tercio externo del miometrio; 2) 50 o
más años de edad con cualesquiera de los dos factores de riesgo aquí mencionados; o 3) edad de por lo
menos 70 años con cualquier factor de riesgo aquí mencionado. Se consideró a todas las demás
participantes elegibles en un subgrupo de riesgo intermedio bajo. El estudio GOG concluyó que la
radioterapia adyuvante en casos de carcinoma endometrial en etapa temprana de riesgo intermedio
disminuye el riesgo de recurrencia, pero debe limitarse a las pacientes cuyos factores de riesgo se
adapten a la definición de riesgo intermedio alto. Entre julio de 1996 y marzo de 2005, 905 mujeres de
siete países, entre ellos los Estados Unidos, con riesgo intermedio o alto en la etapa temprana de la
enfermedad fueron asignadas al azar para observación o para radioterapia de haz externo.56 No hubo
evidencia de que la supervivencia general con radioterapia de haz externo fuera mejor que con la
observación. El estudio concluyó que la radioterapia adyuvante con haz externo no se podía
recomendar como tratamiento de rutina a mujeres con riesgo intermedio o alto en etapa temprana de
cáncer endometrial con el objetivo de mejorar la supervivencia. El beneficio absoluto de la radioterapia
de haz externo en la prevención de recurrencia local aislada fue pequeño y no estuvo exento de
toxicidad.
Una encuesta entre los miembros de la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos en el año 2005
inquirió sobre la práctica de la estadificación quirúrgica y la radioterapia adyuvante.67 Los miembros de
la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos estaban más inclinados a realizar la estadificación quirúrgica
completa en todas las cirugías para el cáncer endometrial en 2005 que en 1999 (71% en comparación
con 48%; P˂ .001). Un mayor porcentaje de los encuestados que respondieron describió la cirugía
como una linfadenectomía completa (76% en comparación con 44%; P˂. 001) y creyó que esto era
terapéutico (71% comparado con 66%; P=.04). Aproximadamente la mitad de los miembros la
Sociedad de Oncólogos Ginecológicos utilizaban estadificación asistida por laparoscopia en el
tratamiento primario del cáncer endometrial. Desde 1999 ha habido una disminución significativa en la
recomendación de radioterapia postoperatoria. En casi todos los casos en los que se recomendó la
radioterapia, el uso de la braquiterapia vaginal fue más común que la terapia con radiación pélvica. En
todos los casos, las recomendaciones de consulta para una intervención adicional fueron más comunes
si la estadificación quirúrgica completa no se había realizado, lo que sugiere que todas las pacientes con
cáncer endometrial se beneficiarían de la cirugía por un oncólogo ginecológico.
Doce años de experiencia, desde 1993 hasta 2004, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center mostraron un aumento en la estadificación quirúrgica y una disminución en el uso de la terapia
de radiación postoperatoria.68 Cuando el tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio ha incluido
la linfadenectomía, ha habido una disminución en el uso de la radioterapia adyuvante sin ninguna
disminución en la supervivencia.
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Terapia Postoperatoria
La braquiterapia vaginal puede reducir la incidencia de recurrencia en la cúpula vaginal. Si se utiliza
terapia en dosis altas, el tratamiento se puede administrar de forma ambulatoria, con baja morbilidad.
Sólo ha habido un estudio de una institución que reportó una ventaja en la supervivencia
postoperatoria con la braquiterapia.69 Actualmente las recomendaciones para braquiterapia están en
fase de investigación. El GOG está estudiando actualmente un tratamiento entre la radioterapia pélvica
de haz externo y la braquiterapia vaginal con tres ciclos de paclitaxel y carboplatino para mujeres con
enfermedad en estadio I y características de riesgo intermedio o alto (estudio 249 de GOG).
FACTORES FAMILIARES DEL CÁNCER ENDOMETRIAL
Hay muchos informes que describen la historia familiar como un factor de riesgo para el cáncer
endometrial. Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de colon tienen un riesgo mayor. El
cáncer colorrectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch, es una condición autosómica
dominante, siendo el cáncer de endometrio el cáncer más comúnmente visto en asociación con el
cáncer colorrectal hereditario no polipósico.70 Otros tipos de malignidad relacionados con el cáncer
colorrectal hereditario no polipósico se pueden presentar en el cerebro y los tractos gástrico, biliar,
intestinal, ovárico y urinario. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico se asocia con mutaciones
de línea germinal en cualquiera de los seis genes: PMS2 en el cromosoma 7, MLH1 en el cromosoma 3, y
MSH6, MSH2, o PMS1 en el cromosoma 2. La incapacidad de reparar errores conduce a inestabilidad
microsatelital. El cáncer colorrectal hereditario no polipósico aumenta el riesgo de cáncer endometrial
de la población de 0.2% a 20% a la edad de 50 años y de 1.5% a 60% a la edad de 70 años. El riesgo
vitalicio para los portadores de genes de cáncer colorrectal hereditario no polipósico puede ser tan alto
como 30%. Los cánceres endometriales en el síndrome de Lynch pueden ser de cualquier grado o
histología. Hasta el 35% de los cánceres endometriales en este síndrome pueden ser de estadio alto o
histología desfavorable. A muchas mujeres con diagnóstico de cáncer endometrial se les encuentra una
deficiencia en la capacidad de reparación de errores, descubierta por inmunohistoquímica y pruebas de
inestabilidad microsatelital. De 61 muestras de patología consecutivas de mujeres con cáncer
endometrial, menores de 50 años, 34% de los tumores tenían ausencia de por lo menos una de las
cuatro proteínas de reparación de errores.71 Las mujeres con cáncer de endometrio diagnosticado antes
de los 50 años deben ser consideradas para pruebas de inmunohistoquímica. Hay algunos autores que
abogan por esta prueba para todas las mujeres con cáncer de endometrio. Las mujeres obesas tuvieron
menos probabilidades que las no obesas de tener un defecto de reparación de errores.
Debido a que estas mujeres pueden desarrollar cáncer de colon antes de los 50 años y a que la
enfermedad puede ser encontrada comúnmente en el colon proximal, la colonoscopia se debe iniciar
cada dos años a la edad de 20 años y realizarla anualmente después de los 35. La detección endometrial
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incluyendo el ultrasonido transvaginal, los exámenes de CA 125 y el examen pélvico deben comenzar a
los 30 años. Debe realizarse una biopsia endometrial si se presentan síntomas de sangrado irregular o
menorragia. La histerectomía profiláctica con salpingooforectomía bilateral ha sido propuesta como
una estrategia efectiva para prevenir el cáncer endometrial y de ovario en mujeres con síndrome de
Lynch, como procedimiento de reducción del riesgo después que haya finalizado la procreación.72
La mayoría de los estudios no sugieren que los genes BRCA1 o BRCA2 estén asociados con el
cáncer endometrial endometrioide. Varios informes indican que el subtipo histológico seroso papilar de
cáncer endometrial puede estar relacionado con mutaciones del gen BRCA. Hay varios estudios que
sugieren la extirpación del útero para profilaxis en mujeres con BRCA1 positivo y BRCA2 positivo que se
someten a salpingooforectomía profiláctica para prevención de cáncer de ovario, con el fin de evitar
cáncer uterino papilar seroso.73-75 Aunque existe controversia, esta información se debe analizar con las
mujeres que contemplan la cirugía profiláctica de reducción de riesgo para mutaciones BRCA. La
histerectomía en el momento de la salpingooforectomía bilateral profiláctica en portadoras de BRCA no
es recomendada universalmente.
Detección
La detección no ha demostrado ser efectiva en diagnosticar el cáncer endometrial en mujeres
asintomáticas y no se han establecido criterios de detección, excepto para las mujeres con síndrome de
Lynch II. Las directrices del sistema Bethesda recomiendan que se informen las células endometriales
normales en mujeres de 40 años o más. Un estudio de 29,114 mujeres asintomáticas posmenopáusicas
con células endometriales normales en la citología de detección de rutina informó una tasa de
prevalencia de la enfermedad premaligna del 6.5% en comparación con una tasa del 0.2% en aquellas
sin la enfermedad.76 En un estudio de mujeres asintomáticas con células endometriales normales en la
citología líquida, el 2.1% tuvo patología endometrial.77 Debido a que aproximadamente el 50% de las
mujeres con cáncer de endometrio tienen células malignas en la citología de detección, la citología
cervical no es una prueba útil de detección. Varios estudios han demostrado que las mujeres con células
malignas en la citología de rutina son más propensas a tener enfermedad más avanzada que aquellas
sin citología maligna. La citología maligna no es una variable independiente establecida de pronóstico.
Aunque faltan datos basados en la evidencia, la detección puede ser considerada para mujeres
con mayor riesgo, tales como pacientes postmenopáusicas utilizando terapia de estrógenos sin
progestina y mujeres premenopáusicas con ciclos anovulatorios. En las mujeres con una predisposición
genética o que usan tamoxifeno, un mayor conocimiento acerca de los signos y síntomas del cáncer de
endometrio puede permitir la detección temprana. En la mujer que usa tamoxifeno para la prevención
del cáncer de mama, la ecografía transvaginal se asocia con una alta tasa de falsos positivos porque el
tamoxifeno también induce la formación de quistes subendometriales. Las muestras de biopsia de
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endometrio de la mujer asintomática produjeron bajo rendimiento.78 La mujer que toma tamoxifeno
debe ser asesorada acerca de los signos y síntomas del cáncer endometrial. La toma de muestras de
endometrio se debe realizar sólo en mujeres sintomáticas.
Seguimiento
La mayoría de los cánceres de endometrio reaparecen dentro de los primeros 2 años después
del tratamiento. Las mujeres deben someterse a un examen cada 3 o 4 meses durante los 2 primeros
años, cada 6 meses durante los siguientes 3 años, y anualmente después de 5 años. No está claro si las
radiografías anuales de tórax contribuyen a la detección precoz de la recurrencia. Tampoco hay certeza
si la citología vaginal contribuye a la detección precoz de la recidiva porque la mayoría de las lesiones
detectadas por citología han sido claramente visibles. La mayoría de las recurrencias se detectan
cuando las pruebas de diagnóstico son dictadas por los síntomas.79,80
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA Y RECURRENTE
El tratamiento de la enfermedad recurrente depende de la etapa inicial, la localización de la recurrencia
y de los tratamientos previos. El sitio más común para la recurrencia de enfermedad en estadio I es la
vagina.65,81 Las recurrencias vaginales aisladas en mujeres que no se sometieron a radioterapia son
tratadas generalmente con radiación pélvica completa y braquiterapia vaginal. El estudio Radioterapia
Postoperatoria en Carcinoma Endometrial informó que la supervivencia después de la reincidencia fue
significativamente mayor en el grupo de pacientes sin radioterapia previa.81 El tratamiento de la
reincidencia vaginal fue efectivo, con 89% de respuesta completa y 65% de supervivencia de 5 años en
el grupo de control. La excelente supervivencia después del tratamiento para la reincidencia vaginal es
una de las razones por las que la radioterapia adyuvante no ha producido una ventaja de supervivencia.
No hubo diferencia en la supervivencia entre las pacientes con recidiva pélvica y aquellas con
metástasis distante. Si la recurrencia se limita a la vagina, la supervivencia es mejor de lo que sería si la
enfermedad comprometiera la pared pélvica lateral. Una revisión retrospectiva multiinstitucional de
los Estados Unidos encontró resultados similares.82 El ochenta y uno por ciento de las recurrencias
vaginales aisladas fue resuelto con radioterapia. El tiempo medio de recurrencia fue de 24 meses y la
media de seguimiento fue de 63 meses. Entre las mujeres, el 18% murió a causa de la enfermedad
recurrente posterior. La supervivencia general de 5 años fue del 75%. La mayoría de las recurrencias
vaginales aisladas en mujeres con estadio quirúrgico I de cáncer endometrial se pueden recuperar
exitosamente con radioterapia, lo cual cuestiona aún más el papel de la terapia adyuvante para
pacientes con cáncer endometrial limitado al útero en el momento del diagnóstico inicial.
Para la enfermedad sistémica, la terapia hormonal con progestinas ha sido una opción
terapéutica preferida debido a su toxicidad mínima. Se han reportado tasas de respuesta en 10-25% de
las mujeres. Estudios recientes han tratado de mejorar esta tasa de respuesta con terapia combinada
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con tamoxifeno para aumentar la expresión del receptor de la progesterona y acetato de
medroxiprogesterona.83 La tasa de respuesta fue del 33%. La mediana de supervivencia libre de
progresión fue de 3 meses y la mediana de supervivencia general fue de 13 meses. La combinación de
tamoxifeno diario y de acetato de medroxiprogesterona intermitente semanalmente es un tratamiento
activo para el carcinoma endometrial avanzado o recurrente. Los resultados son mejores con
quimioterapia y la quimioterapia se utiliza ahora como la principal terapia para la enfermedad
avanzada y metastásica.
La quimioterapia puede ser la terapia inicial para la enfermedad avanzada o puede utilizarse
para la recidiva después de la terapia hormonal. La combinación de cisplatin, doxorubicina y paclitaxel
es el régimen de quimioterapia más activo reportado en el cáncer endometrial avanzado o recurrente.
GOG realizó un estudio prospectivo aleatorio de cisplatino, doxorubicina y paclitaxel comparado con
cisplatino y doxorrubicina.84 Con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel se mejoró la respuesta objetiva
(57% comparado con 34%; P˂ .01), supervivencia libre de progresión (mediana 8.3 en comparación
con 5.3 meses; P˂ .01), y la supervivencia general (mediana 15.3 en comparación con 12.3 meses,
P=.037). El tratamiento fue bien tolerado hematológicamente, con sólo 2% de pacientes que recibieron
cisplatino y doxorrubicina y 3% que recibieron cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel que
experimentaron fiebre neutropénica. La toxicidad neurológica fue peor para quienes recibieron
cisplatino, doxorubicina y paclitaxel con un 12% con neuropatía periférica grado 3 y el 27% con
neuropatía periférica grado 2 en comparación con el 1% y 4%, respectivamente, en quienes recibieron
cisplatino y doxorrubicina. La neurotoxicidad informada por las pacientes fue significativamente mayor
en el grupo con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel después de dos ciclos de tratamiento. El cisplatino,
doxorubicina y paclitaxel mejoraron significativamente el RR, la supervivencia libre de progresión y
supervivencia general en comparación con cisplatino y doxorrubicina. A pesar de que cisplatino,
doxorubicina y el paclitaxel son el régimen más activo, la toxicidad ha llevado a muchos médicos a
tratar a las mujeres con carboplatino y paclitaxel. En la Reunión Anual sobre Cáncer de la Mujer de la
Sociedad de Oncología Ginecológica, de 2012, un resumen oral revisó estos datos y estableció la no
inferioridad de cisplatino y doxorrubicina en comparación con cisplatino, doxorubicina y paclitaxel.
Pronóstico
La estadificación es el factor de pronóstico más importante y la estadificación quirúrgica ofrece la
información pronóstica más precisa. La estadificación quirúrgica facilita las recomendaciones
terapéuticas adyuvantes. Debido a que un nuevo sistema de estadificación de FIGO se implementó en
2009, no están disponibles los datos prospectivos de supervivencia.32 Los casos de estadios IA y IB se
combinaron en una sola etapa, estadio IA. El compromiso glandular cervical se omitió de los criterios
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para la estadificación y sólo las mujeres con invasión del estroma cervical están ahora clasificadas en
etapa II. La citología peritoneal se ha eliminado como criterio para la estadificación. Las mujeres con
metástasis ganglionar son ahora estadificadas en la misma categoría que las que tienen la enfermedad
pélvica ganglionar IIIC1 y las que tienen enfermedad ganglionar paraaórtica IIIC2. Un análisis de
población se realizó comparando en 1988 y 2009 el desempeño de los sistemas de estadificación FIGO
en mujeres con adenocarcinoma endometrioide tratadas entre 1988 y 2006 y se registró en la base de
datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales;85 81,902 mujeres fueron clasificadas
basándose en el sistema de estadificación de FIGO de 1988 en comparación con el sistema de 2009. La
supervivencia a cinco años se calculó tomando en cuenta el grado de la enfermedad y si la
linfadenectomía se había realizado. Los autores encontraron que la supervivencia para la etapa IA
basada en el sistema de estadificación de 1988 fue del 90.7% en comparación con 88.9% en el sistema
de 2009. El sistema de estadificación de FIGO 2009 tiene una alta base de pronóstico de acuerdo con
este estudio. Actualmente se están recolectando los datos prospectivos.
Procedimientos de Preservación de la Fertilidad en el Manejo de Cáncer Endometrial
El tratamiento conservador de las mujeres con hiperplasia endometrial atípica o cáncer endometrial
que deseen fertilidad futura ha sido motivo de controversia. Una edad más temprana se ha asociado con
un pronóstico más favorable. Múltiples informes describen el éxito del tratamiento con acetato de
medroxiprogesterona o con el acetato de megesterol.24,86 Un estudio prospectivo multicéntrico de 28
mujeres con carcinoma endometrial y 17 con hiperplasia endometrial atípica fueron tratadas con 600
mg de acetato de medroxiprogesterona al día con dosis bajas de aspirina durante 26 semanas.87 La
respuesta se evaluó histológicamente a las 8 y 16 semanas de tratamiento. Se encontró respuesta
completa en el 55% de los carcinomas endometriales y el 82% de los casos de hiperplasia endometrial
atípica. Durante los 3 años de seguimiento hubo 12 embarazos. Se lograron siete partos normales;
hubo una tasa de recurrencia del 47% entre 7 y 36 meses. Una mujer murió por un carcinoma ovárico
sincrónico. Antes del tratamiento conservador debe realizarse un estudio de resonancia magnética para
descartar la invasión del miometrio y revisar la patología para verificar enfermedad grado I. Aunque no
existen estudios prospectivos aleatorios y ningún tratamiento estándar aceptado, la terapia
conservadora es una opción para una mujer bien informada. La terapia de fertilidad debe seguir a la
resolución de la patología endometrial. El papel de la histerectomía y la salpingooforectomía bilateral
después de la maternidad no está bien definido.
Manejo de Síntomas Menopáusicos
La terapia estrogénica de reemplazo probablemente no tiene ningún efecto sobre la supervivencia en
mujeres con enfermedad en etapa temprana. Barakat y colaboradores informaron sobre un estudio del
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GOG de 1,236 mujeres evaluables que ingresaron en un estudio aleatorio doble ciego de terapia de
reemplazo de estrógeno en comparación con placebo en mujeres con enfermedad en estadio I o II. La
mediana de seguimiento fue de 35.7 meses. La edad media al momento del diagnóstico de las 618
mujeres asignadas al tratamiento con estrógenos fue de 57 años. El estudio se detuvo antes de la
finalización después de que se hicieron públicos los resultados de la Iniciativa de Salud de la Mujer.
Aunque este estudio no puede refutar o apoyar de forma concluyente la seguridad de los estrógenos en
relación con el riesgo de recurrencia del cáncer endometrial, la tasa de recurrencia absoluta (2.1%) y la
incidencia de nueva malignidad fueron bajas.88 Los sofocos pueden ser tratados con venlafaxina,
clonidina o terapia con progestina. La osteoporosis se puede prevenir con bifosfonatos o raloxifeno. Se
debe alentar a las mujeres obesas a bajar de peso y a modificar su estilo de vida y ofrecerles
asesoramiento sobre nutrición y ejercicio.
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