Download TEMA 10 PATOLOGIA DE LOS LEUCOCITOS

TEMA 10
PATOLOGÍA DE LOS LEUCOCITOS
I.- TRASTORNOS NO NEOPLÁSICOS
1.2.3.4.5.-
NEUTROFILIA O LEUCOCITOSIS NEUTRÓFILA
NEUTROPENIA
EOSINOFILIA
BASOFILIA
LINFOCITOSIS
* MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
6.- LINFOPENIA
7.- MONOCITOSIS
II.- TRASTORNOS NEOPLÁSICOS. HEMOPATIAS MALIGNAS
1.- LEUCEMIAS
- CONCEPTO
- ETIOLOGÍA
- CLASIFICACIÓN
- CLÍNICA GENERAL
- DIAGNÓSTICO
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC)
LEUCEMIAS AGUDAS
-
TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS
2.- LINFOMAS
- CONCEPTO
- CLASIFICACIÓN
LINFOMA DE HODGKIN
LINFOMAS NO HODGKIN
3.- MIELOMA
1
TEMA 10
PATOLOGÍA DE LOS LEUCOCITOS
I.- TRASTORNOS NO NEOPLÁSICOS
Se incluyen alteraciones cuantitativas no tumorales de los leucocitos
que se presentan con mayor frecuencia.
1.- NEUTROFILIA O LEUCOCITOSIS NEUTRÓFILA
Es la elevación de los neutrófilos en sangre periférica, por encima de
aprox 7000 neutrófilos/mm3. Podemos distinguir 2 tipos de neutrofilia:
- Leucocitosis neutrófila fisiológica: producida por factores o
situaciones que no implican una lesión en los tejidos. Suele ser moderada.
- Causas
- Ejercicio físico intenso
- Estrés
- Menstruación
- Embarazo
- Neutrofilia patológica: es la producida por una lesión en los
tejidos o por una enfermedad.
- Causas
- Infección aguda bacteriana: ya sea localizada
(apendicitis, faringitis, neumonias...) o ,bien, generalizadas, que es la que
llamamos septicemia o sepsis. Es la causa más frecuente de neutrofilia.
Como norma general podemos decir que:
“Las infecciones bacterianas cursan con neutrofilia, a diferencia de
la infecciones víricas que cursan con linfocitosis”.
- Destrucción de tejidos (necrosis):por ejm, un infarto
de miocardio, pancreatitis aguda, fracturas, quemaduras...
- Inflamaciones agudas: es el caso de inflamaciones
reumáticas (artritis), traumatismos, post-operatorio.
- Hemorragias agudas
- Enfermedades metabólicas: por ejm, gota,
descompensación de la diabetes, uremia, intoxicaciones...
- Por fármacos (corticoides)
- Enfermedades hematológicas: por ejm, Policitemia
Vera, Leucemia Mieloide Crónica (LMC)...
2
2.- NEUTROPENIA
Se considera que existe neutropenia cuando el número absoluto de
neutrófilos en sangre periférica está por debajo de 1500 NEUT/mm3.
Existen varios grados de neutropenia según la intensidad:
- Neutropenia leve: cuando hay de 1500-1000 NEUT/mm3
- Neutropenia moderada: entre 1000-500 NEUT/mm3
- Neutropenia intensa: <500 NEUT/mm3.
- Agranulocitosis: se refiere a una neutropenia intensa, en
especial cuanto aparece en relación a medicamentos por mecanismo
inmunológico.
La neutropenia, en sí misma, representa una situación patológica
porque constituye un estado de inmunodeficiencia que predispone a un
riesgo de padecer infecciones.
- Causas
1.- Enfermedades infecciosas: entre ellas vamos a distinguir
dos casos:
- Determinadas infecciones bacterianas, como
Brucelosis (fiebre de Malta) y la Fiebre Tifoidea y Paratifoidea (la
produce Salmonella Typhi y paratyphi). Esto supone una excepción, en la
que en infecciones por bacterias producen neutropenia en vez de
neutrofilia como es habitual.
- Infecciones víricas (gripe, sarampión, rubeola,
hepatitis..)
2.- Neutropenia por fármacos o tratamientos:
- Radioterapia
- Quimioterapia: situación frecuente en la actualidad
por la gran incidencia del tratamiento antineoplásico (contra el cáncer) que
tiene como uno de los principales efectos secundarios la aplasia medular y,
en consecuencia, la anemia y la trombopenia acompañando a la neutropenia.
- Otros fármacos: como antibióticos, como el
cloramfenicol, antinflamatorios, antidiabéticos orales, analgésicos...
3.- Enfermedades hematológicas: se incluye:
- La aplasia medular
- En las leucemias agudas: hay neutropenia secundaria a
la gran infiltración blástica medular, que produce insuficiencia medular y
anula la producción de neutrófilos normales
* Neutropenia cíclica: es una situación poco frecuente, de causa
desconocida (posiblemente hereditaria) que afecta a la infancia.
3
3.- EOSINOFILIA
Consiste en la elevación de los eosinófilos en sangre periférica por
encima de los 300 eos./mm3, aunque sólo tiene interés práctico en la
clínica por encima de los 500 eos./mm3.
- Causas
1.- Enfermedades alérgicas: (es la + frecuente) en las
reacciones de hipersensibilidad de tipo I o anafilácticas, ya sean locales
(ATOPIA: ejm; rinitis alérgicas, asma alérgico, alergia a medicamentos...) o
generales (shock anafiláctico)
2.- Parasitosis: producen más eosinofilia los parásitos que
invaden los tejidos. Por ejm: la triquinosis, quiste hidatídico... Los parásitos
intestinales producen eosinofilias menores, por ejm, ascaris y oxiuros
(lombrices)
3.- Otras causas:
- Enfermedades dermatológicas: ciertos eccemas,
psoriasis...
- Enfermedades hematológicas: leucemias..
- Síndromes hipereosinofílicos: donde se incluyen
diversas patologías que cursan con eosinofilia intensa y, a veces,
infiltración. Ejm; enfermedades del colágeno, síndrome hipereosinofílico,
leucemia eosinofílica...
4- BASOFILIA
Es poco frecuente y de limitado interés diagnóstico. Se destacan
como causas:
- Reacciones alérgicas
- Hemopatías malignas, por ej. Leucemia Mieloide Crónica ó
Policitemia Vera(PV). Es por esto que se puede interpretar como un signo
de alarma:
Una basofilia intensa, >200-300 basof/mm3, obliga a revisar las
otras series para descartar una hemopatía maligna.
5.- LINFOCITOSIS
Es el aumento de los linfocitos en sangre periférica por encima de
3000-4000 linf/mm3
4
Causas:
- Linfocitosis fisiológica de la infancia: en los niños de entre 5
meses a 5 años, los porcentajes y valores absolutos de linfocitos son altos
respecto al adulto, pero lo consideramos normal. La linfocitosis se
consideraría a partir de 7000/mm3
- Infecciones:
- Infecciones víricas: se considera como norma general que
cursen con linfocitosis.
- Determinadas infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis y
la tosferina.
- Síndromes mononucleósicos: son enfermedades infecciosas que
cursan con presencia de linfocitos grandes, muy basófilos y un tanto
atípicos, que se denominan células linfomonocitarias. Se incluyen.
- *Mononucleosis infecciosa (Epstein Barr)
- Infecciones por citomegalovirus (CMV)
- Toxoplasmosis (protozoo Toxoplasma godii)
El hemograma de estos síndromes plantea, por los linfocitos
atípicos, diagnóstico diferencial con leucemias linfoides
- Enfermedades hematológicas: sobre todo las leucemias linfoides
* MONONUCLEOSIS INFECCIOSA (“enfermedad del beso”)
Concepto
Es una enfermedad causada por el virus de
Epstein Barr que cursa en forma de poliadenopatía febril.
La enfermedad se caracteriza por:
dolor de garganta, fiebre, linfadenopatía y una linfocitosis atípica.
Etiología
Es vírica, producida por un virus de la familia de los Herpes
conocido como virus de Epstein-Barr. (VEB ó EBV) que actúa como un
herpes virus linfotrópico (que tiene afinidad por el tejido linfoide)
Epidemiología
Presenta dos datos característicos:
- La enfermedad afecta, sobre todo, a niños, adolescentes y
adultos jóvenes. En los países desarrollados, por encima de los 30 años
baja la incidencia y por encima de los 40-45 años prácticamente no se da.
- Se transmite por vía oro-faringea (oral), principalmente a
través de la saliva infectada y el contacto oral, a menudo a partir de
adultos asintomáticos y suele ocurrir cuando se besan. También por la tos,
los estornudos o cualquier otro contacto con la saliva de una persona
infectada por el virus Con contactos menos íntimos, el contagio es menor.
En algún caso de ha producido la transmisión del virus en casos de
transfusiones y trasplantes de médula.
5
Clínica
Tras un periodo de incubación de 30 días después del contagio oral
aparece un cuadro de:
- Fiebre (con astenia Algunos niños, especialmente los adolescentes,
sienten debilidad y fatiga durante meses).
- Adenopatías (aumento de tamaño de los ganglios linfáticos),
principalmente cervicales y occipitales. (Pueden ser en el cuello, las
axilas y/o las ingles), En la mitad de los casos acompañada de
esplenomegalia.
- Faringo-amigdalitis, con dolor
faríngeo ó de “garganta”
(odinofagia)
- En un 20% de los casos hay un exantema cutáneo (lesión en la piel),
aparecen maculo-pápulas rosadas
* Posibles complicaciones:
- Anemia hemolítica autoinmune AHAI
- Púrpura trombopénica (púrpura petequial ó equimótica)
Diagnóstico
Se basa en 2 tipos de datos:
- Diagnóstico (datos) hematológicos:
- Hay una leucocitosis importante de 12000-25000
leuc/mm3 ó más
- Linfocitosis absoluta. En la fórmula, de 60-90% son
linfocitos.
- Hay presencia de linfocitos atípicos (elementos
“linfomonocitarios”) más de un 10% de linfocitos atípicos.Se trata de
linfocitos más grandes, con abundante citoplasma, vacuolas e indentaciones
de la membrana.
Estos datos hematológicos plantean en ocasiones el diagnóstico diferencial
con leucemias, linfomas, debido a la linfocitosis y a la atípia celular.
A veces puede presentarse una anemia hemolítica auto inmune y una
púrpura trombopénica que se manifiestan también analíticamente
6
- Diagnóstico serológico: consiste en la demostración de
anticuerpos de dos tipos.
La infección aguda por VEB se establece en linfocitos B, desencadenando
la estimulación y producción de una diversidad de anticuerpos dirigidos
contra el propio VEB y otros antígenos no relacionados tales como
eritrocitos de otras especies mamíferas (sin exposición previa), o
ampicilina o plaquetas. Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de
otras especies se denominan anticuerpos heterófilos
1.- Reacción de Paul-Bunnell-Davidson: consiste en la
demostración de anticuerpos heterófilos( es decir, que aglutinan hties de
otra especie) existentes en el suero de los pacientes y pueden ser
detectados mediante pruebas de aglutinación utilizando eritrocitos de
cordero (reacción de Paul-Bunnell) o mediante una diversidad de
sistemas comerciales que utilizan pruebas de aglutinación con
eritrocitos o partículas de látex=Aglutinación rápida manual
(monolatex)
Con la modificación de Davidson se distinguen selectivamente la presencia
de anticuerpos de tipo IgM, que son los característicos de la
mononucleosis.
Estos anticuerpos aparecen progresivamente durante la primera semana de
enfermedad por lo que su positividad es mayor después de este período.
Los falsos positivos son infrecuentes y explicados por casos de linfoma,
hepatitis viral o enfermedades autoinmunes.
2.- Determinación de Ac específicos anti VEB: son
de tipo IgM contra la cápside viral (IgM VCA-viral capside antigen) se
hacen positivos en la 1ª semana. El título máximo de Ac se alcanza a la 3ª4ª semana y, posteriormente, disminuye pero permanecen positivas de por
vida, a diferencia de los Ac anteriores que son transitorios y desaparecen
a los meses, al año.
La infección antigua para VEB se establece por la detección de anticuerpos
IgG-VCA.
CONCLUSIÓN AL DIAGNÓSTICO: La presencia de linfocitosis ≥ 50%,
linfocitosis atípica ≥ 10% y anticuerpos heterófilos positivos mediante cualquier
técnica disponible, permiten reconocer acertadamente los casos de MI
provocados por el VEB (Figura 1).
Los anticuerpos de tipo IgM contra la cápside viral (IgM VCA-viral capside
antigen) se desarrollan durante el período de incubación y están presentes al inicio
de la enfermedad. En casos de anticuerpos heterófilos negativos, la solicitud de
IgM VCA permite detectar un porcentaje adicional de casos.
La función hepática es anormal en el 90% de los casos:
7
Tratamiento
La evolución es benigna. El tratamiento es sintomático.
Figura 1:
6.- LINFOPENIA
Es la disminución de los linfocitos < 1000-1500/mm3
Causas
- Las enfermedades con inmunodeficiencias congénitas o
adquiridas (en el SIDA disminuyen los linfocitos CD4 que constituyen un
marcador inmunológico muy importante en el seguimiento y la evolución de
la enfermedad)
7.- MONOCITOSIS
Es el aumento de los monocitos por encima de 700/mm3.
Causas
- En las enfermedades inflamatorias y en las infecciones crónicas,
por ejm, la tuberculosis, la brucelosis crónica, la sífilis, infecciones víricas
crónicas, por hongos, por protozoos..
- La fase de recuperación de las infecciones agudas y de
tratamiento con quimioterapia como signo favorable
- Enfermedades hematológicas: leucemias monocíticas, linfomas...
8
II.- TRASTORNOS NEOPLÁSICOS. HEMOPATIAS MALIGNAS
Todas las hemopatías malignas tienen, en general, un rasgo común, la
alteración de la hematopoyesis o dis-hematopoyesis, que produce la
aparición de:
- Trastornos cualitativos de las células por un déficit
funcional
-Trastornos cuantitativos de las células hematológicas,
generalmente siempre hay citopenias.
- Anomalías morfológicas (dismorfias).
Las hemopatías malignas que afectan a la serie blanca son básicamente:
- Leucemias
- Linfomas
- Mieloma
1.- LEUCEMIAS
- CONCEPTO
La Leucemia consiste en una proliferación neoplásica ó tumoral de
algún tipo de leucocito que se origina y desarrolla en la MO. Las células
leucémicas invaden la propia MO, donde condicionan una supresión del
crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas normales, y
en general también invaden la sangre periférica y otros órganos.
Precisamente, a la invasión de la sangre periférica se le conoce como
comportamiento leucémico o leucemización.
En las leucemias hay un gran aumento de células blancas en MO y
sangre, que además se caracterizan por su inmadurez o falta de
diferenciación. A estas células las llamamos BLASTOS o leucoblastos y
aparecen de forma mucho más acusada en las leucemias agudas que en las
crónicas.
La
inmadurez
de
la
célula
que
prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la
distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células
más diferenciadas de la hematopoyesis.
La presencia de células de la M.O. (leucoblastos ó eritroblastos) en
S.P. también se denomina MIELEMIA.
Sobre los blastos hay que tener en cuenta:
- Son células totalmente indiferenciadas que no se pueden ni
deben confundir con formas maduras.
- Sus núcleos poseen una cromatina laxa (poco densa) y en
ellos puede haber nucleolos.
9
- El citoplasma suele ser escaso, con o sin gránulos y a veces
con vacuolas.
- Su hallazgo obliga a la revisión de la preparación por el
hematólogo/a.
En el caso de los contadores celulares, el término blasto que
emplean no es siempre indicativo de malignidad y puede referirse a células
no bien identificadas.
CROMATINA LAXA
RELACION N/C≅
≅1
BLASTO
CROMATINA DENSA
SP: BLASTO CON UN
GRAN
NUCLÉOLO
(LMA)
LINFOCITO
- ETIOLOGÍA
La transformación neoplásica o tumoral ocurre cuando una Stem-cell
(cél madre) deja de responder a los mecanismos normales que regulan la
proliferación celular y pasa a tener una proliferación o crecimiento de tipo
autónomo e incontrolado.
El mecanismo de transformación neoplásica no es del todo conocido,
pero si se sabe que existen una serie de factores que pueden producirlo,
en general, alterando el ADN. A estos factores se les conoce como
leucemógenos.
- Factores físicos:
Radiaciones ionizantes: lesionan la MO, alterando el ADN y
produciendo leucemias y otras neoplasias hematológicas.
- Factores químicos:
Diversas sustancias tienen efecto leucemógeno demostrado,
entre ellas: benceno, fármacos, insecticidas, productos cancerígenos del
tabaco...
10
- Virus:
Está demostrado que existen virus productores de leucemias
animales (felinas, aviares...) y también leucemias humanas. En este último
caso, los virus son RNA que pertenecen, sobre todo, a la familia de los
retrovirus. Poseen una enzima, la transcriptasa inversa, capaz de producir
una copia del RNA vírico en ADN. El ADN viral puede incorporarse al
genoma de una célula normal, induciendo la transformación maligna de ésta
de dos formas:
- El ADN vírico actúa como oncogen, codificando para
proteínas anómalas y maligniza a la célula.
- El ADN viral, al introducirse en el genoma, activa a
oncogenes que estaban en forma inactiva, de manera que se produce el
paso de protooncogen a oncogen.
Algunos ejemplos de virus que actúan en humanos son: los virus
linfotrópicos humanos de células T, como el HTLV 1, HTLV 2, HTLV 5...
- Factores genéticos:
En algunos tipos de leucemias, como en la leucemia aguda
infantil o leucemia aguda linfoblástica, está identificado el gen
responsable.
En general, se detectan alteraciones cromosómicas y
genéticas en más de un 50% de los cariotipos de las leucemias (hay muchas
alteraciones genéticas en las células cancerígenas). En algún caso, estas
alteraciones se utilizan para el diagnóstico y seguimiento del paciente. El
caso más importante es en la leucemia mieloide crónica (LMC) en la que la
existencia del cromosoma Philadelphia tiene valor diagnóstico.
Numerosos
estudios
epidemiológicos
relacionan
las
alteraciones cromosómicas con la mayor incidencia de leucemias, por
ejemplo: en las cromosomopatías (enfermedad de los cromosomas).
- Factores inmunológicos:
En personas con defectos del sistema inmunológico hay una
mayor incidencia de leucemias linfoides y linfomas. Esto se debe a que
disminuye la vigilancia inmunológica que realiza normalmente el sistema
inmunitario sobre la aparición de células malignas. Por tanto, si hay mejor
vigilancia pueden sobrevivir y proliferar células malignas que escapan a ese
control.
11
- CLASIFICACIÓN
La clasificación y la terminología usada para las leucemias está
basada en diferentes criterios:
- Cronológico
- Citológico
- Morfológico
- Citoquímico
- Inmunológicos
La clasificación básica y la terminología que determina la
nomenclatura de los tipos de leucemias se hace principalmente por los dos
primeros criterios, y las subclasificaciones o subtipos vienen dados por los
demás criterios.
- Criterio
- Cronológico: se basa en la evolución de la leucemia y en el tipo de
proliferación celular: inmadura ó madura. En base a este criterio tenemos:
- Leucemias agudas: son las que presentan una evolución
natural agresiva (sin tratamiento la supervivencia sería de 3-12 meses)
El tipo de proliferación celular es muy poco diferenciada, con una
elevada inmadurez. Esto equivale a elevada presencia de blastos.
- Leucemias crónicas: la evolución natural de estas leucemias
es más lenta y menos agresiva que en las agudas (la supervivencia sin tto es
más de un año)
El tipo de proliferación es madura, más diferenciada, por lo que hay
menos blastos.
Hay que tener en cuenta que, actualmente, el concepto de leucemia
aguda y crónica basado en la supervivencia ha cambiado porque con la
introducción de los tratamientos se logra alargar de forma importante la
supervivencia e incluso la curación. Por ejemplo: las leucemias agudas
linfoblásticas (leucemia infantil) tiene un gran éxito de supervivencia e
incluso de curación.
Por tanto, los términos leucemias aguda y crónica se siguen
aplicando, pero como sinónimo de la inmadurez de la célula que
prolifera que es lo que define a una leucemia como aguda y la
distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células
más diferenciadas de la hematopoyesis.
- Citológico: está basado en el tipo de leucocitos que proliferan
predominantemente. En base a este criterio se establecen dos grandes
grupos:
12
- Leucemias mieloides: porque las células que proliferan son de la
línea mieloide (granulocitos, monocitos, eritroblastos y megacarioblastos)
- Leucemias linfoides: las células que proliferan son de la línea
linfoide (linfocitos)
Vamos a considerar los dos criterios a la vez (cronológico y
citológico), para obtener la clasificación básica de los tipos de leucemias
- Leucemias crónicas
- Leucemia mieloide crónica (LMC)
- Leucemia linfoide crónica (LLC)
- Leucemias agudas
- Leucemias agudas linfoblásticas )LAL)
- Leucemias agudas mieloblásticas (LAM)
ó Leucemias agudas no linfoblásticas
(LANL)
En las leucemias agudas existe una subclasificación en la que se
establecen distintos tipos en función de diversos criterios, como: el
morfológico, citoquímico (tinción de peroxidasa, tinción de PAS...) e
inmunológico (marcadores de células B, de células T, de antígeno común de
leucemias, marcaje con Ac monoclonales específicos de estirpe celular)
La subclasificación quedaría así:
- LAL:
- L1 (Leucemia linfoblástica homogénea)
- L2 (Leucemia linfoblástica heterogénea)
- L3 (Leucemia linfoblástica tipo Burkitt)
- LAM:
- M0 (Leucemia mieloblástica mínimamente
diferenciada)
- M1 (Leucemia mieloblástica sin maduración)
- M2 (Leucemia mieloblástica con maduración)
- M3 (Leucemia promielocítica)
- M4 (Leucemia mielomonocítica)
- M5 (Leucemia monoblástica)
- M6 (Eritroleucemia)
- M7 (Leucemia megacarioblástica)
La FAB es una clasificación que sigue vigente, establecida por un
comité de investigación en hematología formado por expertos Franceses,
Americanos y Británicos.
( Ver tablas posteriormente)
13
- CLÍNICA GENERAL
De forma general, las leucemias se manifiestan por síntomas que
responden a algunos de los siguientes grupos:
- Alteración del estado general: se refiere a aparición de
astenia, anorexia, adelgazamiento, febrícula...
- Síntomas por infiltración leucémica de la MO: la gran
proliferación de células leucémicas en la MO desplaza e inhibe a las líneas
celulares normales (las “asfixia”). En consecuencia hay un descenso en la
formación de hties, granulocitos y plaquetas normales, es decir,
citopenias. De esto se deriva:
- Síndrome anémico (palidez, taquicardia...) (por la
disminución de hties)
- Síndrome hemorrágico (por la disminución de plaquetas) (en
la piel, encías, mucosas de diversos tipos).
- Síndrome infeccioso. En la evolución de las leucemias se
producen también infecciones no sólo por la infiltración medular sino
también por la aplasia debida a los tratamientos que el paciente
recibe (quimioterapia…). En definitiva se puede considerar a las
infecciones como la primera causa de mortalidad. Las hemorragias
son la segunda causa de mortalidad, teniendo en cuenta que se
controlan mejor con concentrado de plaquetas.
Todos estos síntomas son más acusados en las leucemias agudas.
- Dolores óseos: principalmente en las leucemias agudas, la
infiltración y la expansión de la MO en el interior del hueso puede producir
dolor espontáneo o a la presión, por ejemplo: en el esternón.
- Síntomas por infiltración de células leucémicas en
diferentes órganos: hay un acumulo de células leucémicas que aumentan de
tamaño y alteras los órganos que se infiltran. Principalmente, se afectan
órganos relacionados con la hematopoyesis :Hígado, hepatomegalia, bazo,
esplenomegalia, ganglios linfáticos, adenopatías. También es posible la
infiltración de otros órganos y tejidos (la piel, el sistema nervioso,
genitales…)
- Síndrome de aumento en la renovación celular: en la
leucemia hay un aumento en la producción y destrucción de células. Esto da
lugar a una alteración bioquímica que es el aumento de ácido úrico en
sangre y en el organismo ó hiperuricemia, debido a que este compuesto es
un producto del metabolismo de los ácidos nucleicos, concretamente de las
purinas, y este catabolismo está acelerado. El paciente puede presentar un
cuadro clínico de gota por depósito de ácido úrico en forma de urato en las
articulaciones.
14
- DIAGNÓSTICO
Para el diagnóstico de la leucemia vamos a considerar en cada tipo
los siguientes 4 aspectos:
- Clínica específica
- Hemograma
- Mielograma
- Datos específicos
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
Se considera un Síndrome Mieloproliferativo SMP ó SMPC(Crónico).
Es un crecimiento neoplásico de las células granulocíticas de la MO, con
aumento excesivo de esta serie en sangre periférica.
- CLÍNICA
- Predomina en personas adultas jóvenes. Se diagnostica
preferentemente a partir de los 25-30 años y la máxima incidencia puede
estar entre los 40-50 años.
- Destaca como síntoma la esplenomegalia.
- Presenta una evolución clínica característica en dos etapas (curso
bifásico):
1ª Fase crónica: presenta una duración de 3-5 años y se
caracteriza porque es bien tolerada, es decir, que hay pocos síntomas y es
controlable con tratamiento (quimioterapia).
2ª Fase aguda: que se denomina de transformación aguda o
crisis blástica. La leucemia se vuelve más agresiva. Aumentan mucho los
mieloblastos y se hace resistente al tratamiento. El paciente presenta
síntomas iguales a una leucemia aguda (fiebre, hemorragia, anemia, dolores
óseos…). Esta fase tiene mal pronóstico (podría suponer la hemopatía
maligna de peor pronóstico).
Esta fase podría plantear una difícil situación clínica para el
paciente que consiste en la posibilidad de realizar un trasplante de MO en
la fase crónica, cuando todavía se encuentra clínicamente bien, haciéndole
pasar por un tratamiento agresivo a fin de evitar que se produzca la fase
aguda.
- HEMOGRAMA
- Destaca una leucocitosis intensa. Es típico entre 30.000-300.000
leuc/mm3.
- Predominan los neutrófilos maduros, con neutrofilia y desviación
izquierda, pero hay presencia de blastos, de manera que se ven los
granulocitos neutrófilos en todas sus fases de diferenciación: mieloblasto,
promielocito, mielocito, metamielocito y cayados; Mielemia. (“muestrario”)
- Es frecuente la basofilia y la eosinofilia.
- Es frecuente la trombocitosis.
15
SP TÍPICA DE UNA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
LEUCOCITOSIS
NEUTROFILIA
DESVIACIÓN I.
> BASÓFILOS
TROMBOCITOSIS
CHRONIC MYELOID LEUKEMIA
- MIELOGRAMA
Presenta un gran predominio de elementos de la línea granulocítica.
- DATOS ESPECÍFICOS
Hay dos datos importantes:
- Hay presencia en el 90% de los pacientes de una alteración
cromosómica muy característica, que consiste en la existencia del
cromosoma Philadelfia en las células mieloides. Es un cromosoma 22
alterado(más corto) por una translocación de material genético entre el
cromosoma 9 y el 22 :translocación 9:22 ó T(9+ 22-) = Cromosoma
Philadelfia
16
Se ha demostrado la presencia de dos oncogenes en los fragmentos de
cromosoma translocados. Este cromosoma se utiliza para el diagnóstico y
seguimiento de los pacientes (por ej, cuando la leucemia con tratamiento
remite, la presencia del cromosoma disminuye)
- La fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) alcanza niveles
muy bajos, lo que tiene interés para el diagnóstico diferencial con otros
procesos como, reacciones leucemoides( leucocitosis con neutrofilia y desv.
Izquierda pero de tipo reactivo), policitemia vera y otros síndromes
proliferativos donde esta enzima está elevada.
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC)
Es una proliferación neoplásica de linfocitos B. Se considera
como un síndrome linfoproliferativo maligno de adultos en edades
avanzadas.
- CLÍNICA
Se presenta en adultos de edad avanzada, aproximadamente, a
partir de 60 años.
El curso clínico suele ser lento, de años, y pueden estar mucho
tiempo sin dar síntomas. Cuando los síntomas se presentan, destaca:
- Las adenopatías, frecuentemente laterocervicales,
supraclaviculares y también axilares, inguinales, etc.
- Infecciones frecuentes.
En general, se podría considerar la leucemia más benigna y de mayor
duración. En un 20% de los casos el diagnóstico es ocasional.
Sin embargo, podemos distinguir dos Formas Clínicas de diferente
pronóstico:
• Formas agresivas de LLC: Se presentan en aproximadamente el
30% de pacientes y tienen peor pronóstico, pueden evolucionar de
forma muy grave si no son tratados.
• Formas benignas de LLC: se presentan en la gran mayoría de
pacientes y tienen buen pronóstico y evolución, incluso no precisan
tratamiento.
- HEMOGRAMA
Destaca una leucocitosis intensa (50.000-100.000 leuc/mm3) con un
predominio de linfocitos maduros. Esto significa que hay una
linfocitosis (hasta el 90% de la fórmula pueden ser linfocitos).
Hay que tener en cuenta que los linfocitos que predominan son
maduros a diferencia de leucemias linfoblásticas agudas, donde hay más
linfoblastos.
Por tanto:
17
Su expresión morfológica más típica es una linfocitosis a
expensas de elementos pequeños de aspecto maduro
Con frecuencia suponen un hallazgo ocasional con motivo de un
estudio analítico por alguna otra patología
Suelen cursar con lentitud durante años, aunque ocasionalmente
su evolución puede ser mas agresiva, y se acompañan
gradualmente de anemia, plaquetopenia y neutropenia
A veces se asocian a una anemia hemolítica autoinmune, lo que
no supone peor pronóstico
En torno al 90% expresan marcadores de linfocitos B: CD19 y
CD20
Se considera que esta leucemia tiene dos variantes:
-
Variante clásica: los linfocitos son pequeños y frágiles. Se forman
con frecuencia sombras de Gumprecht.
RESTO NUCLEAR (“SOMBRA DE GUMPRECHT”)
SP: LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA B (forma clásica); los elementos linfoides
proliferantes son frágiles, y se rompen a menudo al realizar las extensiones
18
- Variante de células estimuladas: los linfocitos son grandes y muy
basófilos.
SP: LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA B ATÍPICA; los linfocitos son más grandes, y
pueden tener hendiduras, algún nucléolo, finos gránulos azurófilos, etc
- MIELOGRAMA
Confirma el predominio de elementos linfoides, que es más del 40%
del total celular.
- DATOS ESPECÍFICOS
Se están valorando dos formas de estudio y seguimiento de la
enfermedad:
- Predicción de la evolución desde la Fase inicial: la forma más
agresiva de LLC presenta unos niveles muy bajos de un
determinado receptor denominado CXCR3, presente en la
membrana de los linfocitos B, mientras que en las formas benignas
esos niveles son mucho más altos. Esta técnica de detección del
marcador serviría para predecir la evolución del paciente cuando
está en su primera fase de desarrollo y permitiría separar los
casos que han de ser tratados desde el principio de aquellos otros
en los que no es necesario tratar y es posible esperar.
- Predicción de Recidiva tras Trasplante Autólogo: se trata de
detectar cantidades muy pequeñas de células tumorales que
reaparecen en la sangre del paciente lo que se llama “enfermedad
residual mínima”, previamente a la recidiva clínica, mediante
técnicas muy sensibles como la PCR ( Reacción en cadena de la
Polimerasa) ó la Citometría de Flujo. Esto permite identificar a los
pacientes con más riesgo de Recaída.( no sirve en T. Alogénico
porque los mecanismos implicados son diferentes)
19
Existen otros trastornos linfoproliferativos que se relacionan,
aunque son diferentes, con la leucemia linfoide crónica, como:
-
Leucemia de células peludas o tricoleucemia
SP: TRICOLEUCEMIA. Enfermedad rara; los linfocitos circulantes muestran emisiones
del citoplasma en forma de pelos. Pancitopenia severa y esplenomegalia son comunes
-
Leucemia linfática de tipo prolinfocítico: variedad de LLC en la
que en sangre periférica predominan los prolinfocitos.
SP: LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA, con sus grandes elementos nucleolados de
amplios citoplasmas. Es muy común que la linfocitosis sea muy importante:
100.000-300.000 /mm3
-
LLC de células T o tipo T ( LLC-T)
20
LEUCEMIAS AGUDAS
La Leucemia aguda es una proliferación neoplásica inmadura y
agresiva de los leucocitos. Según las características de las células
proliferantes, se agrupan en la clasificación FAB que distingue las de tipo
linfoide y mieloide, denominándolas:
LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS (LAL ó LLA):
L1, L2 y L3.
L1: L. Linfoblástica homogénea ó “típica”.
L2: L. Linfoblástica heterogénea ó “atípica”.
L3: L. Linfoblástica tipo Burkitt.
Desde el punto de vista fenotípico pueden ser de célula B precursora o de
célulaT.
UNIFORMIDAD EN LOS BLASTOS, QUE SON DE TAMAÑO PEQUEÑO: 10-12 µm
SP: LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (L1)
Edad 6 a
Varón
Hb 8,7gr/..
VCM 84 fl
HCM 27 pg
Leuc 68x...
=Neut 1,2x
=Bl 64x...
Plaq 127x..
21
LEUCEMIAS AGUDAS NO LINFOBLÁSTICAS (LANL) O
LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS Ó MIELOIDES (LAM ó LMA):
M0….. M7 La clasificación más reciente es la de la Organización Mundial de la Salud
1
(OMS) aunque la más ampliamente utilizada es la del Grupo Cooperativo FrancoAmericano- Británico (FAB).La clasificación FAB se basa en características morfológicas y
citoquímicas, teniendo en cuenta el nivel de maduración en el que se encuentran los blastos y
2
la participación de las diferentes líneas celulares. La descripción inicial en 1976 definía seis
3
grupos de leucemias mieloblásticas (M1, M2, M3, M4, M5, M6), posteriormente en 1985 se le
4
añadieron la M7 o leucemia megacarioblástica y la M0 o mínimamente diferenciada en 1991
22
LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (LMA)
Varón 81 a
BLASTOS
Astenia y palidez
Hb 7,1 gr/dl
VCM 85 fl
HCM 25 pg
Leuc 16,2x..
=Neutr 16%
=Linfo 56 %
=Bl 7 %
Plaq 66x...
ESFEROCITO
TAMAÑO 18-20 µm
LINFOCITO
SP: LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA (M2)
LAL Leucemia aguda linfoblástica
LAM Leucemia aguda Mieloblástica
23
- CLÍNICA
Las leucemias agudas pueden suponer el 60% de la leucemias y
aproximadamente el 10% de todos los cánceres. Son una de las primeras
causas de mortalidad infantil.
Edad de presentación
Las LAL se presentan predominantemente en la infancia (más de la
mitad de todos los casos de Leucema infantil) y en el adulto joven. La de
mayor incidencia en niños es la de tipo L1 ó Leucemia linfoblástica
homogénea, se caracteriza por presentar positividad al PAS un % elevado
(en forma de granos densos) y por tener la mejor respuesta al tratamiento
de todas las leucemias agudas. Debido a ésta incidencia por edad a la LAL-1
se le conoce coloquialmente como “Leucemia infantil”
Las LAM se presentan en niños y adultos pero con más frecuencia en
el adulto y persona mayor.
La tabla siguiente muestra los cuatro tipos principales de leucemia, así como la distribución de los
mismos entre niños y adultos.
Leucemia linfocítica aguda
•
•
•
Afecta a niños y adultos
Más frecuente en niños
Representa más del 50% de todos
los casos de leucemia infantil
Leucemia linfocítica crónica
•
•
Afecta a adultos
Casi dos veces más frecuente que la
leucemia mielógena crónica
Leucemia mielógena aguda
(también llamada leucemia no
linfocítica aguda)
•
•
Afecta a niños y adultos
Representa menos del 50% de
los casos de leucemia infantil
Leucemia mielógena crónica
•
•
Afecta principalmente a adultos;
muy poco frecuente en niños
Casi un 50% de la frecuencia de la
leucemia linfocítica crónica
El cuadro clínico predominante es el síndrome que deriva de la
infiltración leucémica medular, sobre todo, como cuadro de presentación:
- Síndrome anémico
- Síndrome infeccioso
- Síndrome hemorrágico
A esto hay que añadir los dolores óseos y, a lo largo de la evolución
del proceso, la infiltración de otros órganos.
24
- HEMOGRAMA
Hay dos tipos de datos:
- Datos de proliferación: se refiere a la presencia de
leucocitosis más o menos intensa, con predominio de blastos,
mieloblastos o linfoblastos según el tipo FAB.
Hay que tener en cuenta que en un 50% de pacientes puede que no
se presente una leucocitosis clara, a diferencia de las leucemias crónicas
que siempre presentan leucocitosis.
- Datos de insuficiencia de la MO: esto corresponde con las
citopenias que se presentan. La gran proliferación de células neoplásicas
invade la MO e impide la producción de las líneas normales. En
consecuencia, aparecen las citopenias (pocas células) que son:
1.- Anemia normocítica y arregenerativa
2.- Trombopenia moderada o severa
3.- Neutropenia moderada o severa
Veamos éstos datos en un ejemplo de hemograma:
25
- MIELOGRAMA
Es imprescindible para el diagnóstico de una leucemia aguda.
Hay dos datos importantes:
1.- Para establecer el diagnóstico de leucemia aguda debe
haber una infiltración
blástica
medular,
como
mínimo
del
30%.,Generalmente, la invasión por blastos que se produce es masiva,
puede ser el 90% de la celularidad.
2.- La presencia de hiato leucémico. Consiste en la falta o
ausencia de formas intermedias entre los blastos y los elementos maduros.
- OTROS DATOS:
• El dato morfológico de los *Bastones de Auer es característico de
L. Agudas Mieloblásticas, L. Promielocíticas y L. Monocíticas ( ver
imagen abajo)
*Son cuerpos de inclusión en forma de bastoncillos de punta afilada.
Resultan de la fusión de diversos gránulos primarios ó azurófilos.
Aquí se muestra una cantidad considerable
de bastones de Auer, los cuales se encuentran
sólo en las leucemias mieloides agudas,
ya sean mieloblásticas o monoblásticas.
Estos bastones consisten de aglomeraciones
de gránulos azurofílicos
•
Las Tinciones citoquímicas son otro dato de interés para la
identificación. (ver cuadro anexo). Por ej.:
. La reacción de peroxidasa ó mieloperoxidasa,MPO, es positiva
(con distinta intensidad) en L. Mieloblásticas y negativa en L.
Linfoblásticas
. La tinción de PAS es + en granos densos en L1.
. La muramidasa es diagnóstica de L. Monocítica ó con participación
monocítica(M4,M5).
· Las tinciones de esterasas (cloroacetato esterasa CAE y alfa naftil
esterasa ANAE) identifican tipos de LAM.
• Marcadores Fenotípicos. Se detectan antígenos característicos de
un tipo ó estirpe celular con anticuerpos monoclonales muy
específicos mediante citometría de flujo El estudio fenotípico
permite en más del 90% de los casos asignar línea a las células
blásticas. En este sentido, los antígenos más específicos son la
mieloperoxidasa (MPO) para línea mieloide, el CD79 a citoplásmico
para la línea B, y el CD3 citoplásmico para la línea T.
26
(www.citometriadeflujo.com)
- TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS
Se incluyen varios procedimientos:
a) Tto de soporte
b) Quimioterapia
c) Trasplante de Médula Osea (TMO)
d) Alternativas
a) TTO DE SOPORTE
Consiste en aplicar varias medidas para mantener el estado general
del paciente y evitar complicaciones.
Las medidas que destacan son:
- Administración de antibióticos para prevenir o tratar
infecciones.
- Realizar transfusiones sustitutivas, de concentrado de hties
para el síndrome anémico con Hb = ó <9-10 g/dl y concentrado de plaquetas
para las hemorragias. Esta última medida es sobre todo importante para
evitar hemorragias cerebrales que son causa de mortalidad en el
tratamiento de quimioterapia.
b) QUIMIOTERAPIA
Es un tratamiento básico porque las leucemias son procesos que
presentan ya una diseminación (extensión) en el organismo desde el
momento del diagnóstico, de manera que hay que utilizar fármacos
quimioterápicos que administrados por vía general (principalmente
intravenosa) actúan a nivel sistémico.
Los fármacos quimioterápicos o citostáticos actúan inhibiendo el
crecimiento y la proliferación de las células por el mecanismo de interferir
en las distintas fases del ciclo celular :G1, S, G2, M.
Los citostáticos no son fármacos totalmente específicos. Esto
significa que actúan, principalmente, sobre las células neoplásicas que son
las que presentan una cinética muy activa, es decir, se multiplican a un
ritmo muy elevado. Pero administrados por vía general también tienen
acción sobre otras células del organismo que tienen una alta cinética
celular. Esto explica algunos efectos indeseables o adversos de la
quimioterapia, por ejemplo, la alopecia, hipoplasia medular, las alteraciones
en las mucosas como estomatitis, ulceraciones bucales, esofagitis, etc.
Aparte de estos efectos, cada fármaco posee otros de tipo más
específico, por ejemplo, algunos citostáticos son cardiotóxicos, otros
nefrotóxicos, neurotóxicos, casi todos emetizantes (producen vómitos)
27
Vamos a considerar dos aspectos en relación con el tratamiento:
Conceptos sobre leucemias en tratamiento
Resultados y pronóstico.
Conceptos sobre leucemias en tto
En referencia a las leucemias, sobre todo L. Agudas, se utilizan una serie
de conceptos:
Leucemia en Fase perceptiva:
Situación clínica con proliferación expandida.
Infiltración blástica en M.O., a menudo prácticamente total, >90%.
Con blastos ó sin ellos en S.P. y con cuadro de insuficiencia medular.
Remisión parcial:
Remisión en la sintomatología clínica.
Habitualmente sin blastos en S.P.
M.O. con persistencia de infiltración, aunque en menor grado.
Remisión completa:
Ausencia de sintomatología.
S.P. con datos normales ó casi normales, con ausencia de anemia,
granulopenia y trombopenia ó ambas muy discretas.
M.O. con aspecto normal, aunque se admite que puede existir cierta
cantidad(hasta un 5%) de leucoblastos residuales.
Recaída:
Es la situación clínica en la que tras un periodo de remisión completa
aparece de nuevo sintomatología ó alteraciones analíticas ó ambas.
Esta puede ser:
Medular_ Reaparición de la infiltración leucémica en la M.O. con
presencia ó sin ella de leucoblastos en S.P.
Extramedular_ En ésta caso la MO y la SP están normales. Hay
infiltración leucémica en algún órgano ó tejido. Corresponde a
localizaciones anatómicas( SNC, ovarios, testículos...) de difícil acceso a la
medicación (“santuarios”)
Resultados y pronóstico con quimioterapia:
las leucemias agudas son las neoplasias que más se han beneficiado de los
avances en quimioterapia. Se ha aumentado la supervivencia y se consigue
remisiones completas en gran parte de los casos. Hay que distinguir 2
situaciones:
- Los mejores resultados y curaciones se dan en la leucemia
aguda linfoblástica, sobre todo en L1.
En gran parte se debe a que se dispone de fármacos bastantes
selectivos y con los protocolos de tto se logra: remisión completa
28
continuada en gran parte de los pacientes (+60%) a los 5 años. De ellos, una
parte importante no presentarán recaídas y pueden considerarse
potencialmente “curados” (no obstante, hay descritas recaídas tras 10
años de remisión completa). Las remisiones son mayores en los niños (90%)
que en los adultos (75%). Los avances más notables se han realizado en el tratamiento
de la LAL del niño, en donde ha sido posible la curación de la enfermedad, entendida como la
remisión completa sostenida por más de cinco años, aproximadamente en 90% de los casos.
Si se produce una recaída sería equivalente a leucemia en fase perceptiva.
No todos los pacientes responden igual, ya que existen pacientes de
alto riesgo porque presentan factores de mal pronóstico y en ellos la
supervivencia baja (x ejm, del 10-50% en 3 años. Por ejemplo: edad: menos
de 1 año y más de 10). La masa tumoral muy grande, como leucocitosis
>100.000 mm3, recaida durante el tto, etc.
- Las situación de leucemias agudas no linfoblásticas es de
peor pronóstico. Los ttos son menos específicos y más agresivos con una
marcada aplasia medular para poder obtener remisión y, por tanto, con
riesgo de infección, etc.
La supervivencia media es más escasa (aprox 30% a los 2 años)
Finalmente, a esto hay que añadir la posibilidad de la opción terapeútica
del TMO que se trata a continuación.
c) TRASPLANTE DE MO
Consiste en erradicar mediante tratamiento citostático ó irradiación ó
ambos la hemopoyesis de un paciente y de infundirle posteriormente
células de médula ósea de un donante, capaces de implantarse y regenerar
la hemopoyesis salvándolo ó rescatándolo de una aplasia medular
irreversible.
- Tipos
Se pueden distinguir 3 tipos:
- T. Singénico: es el que se realiza cuando el donante es un
gemelo univitelino, con identidad total del sistema de antígenos HLA con el
receptor.
- T. Alogénico: es el que se realiza en la mayoría de los
casos. El donante es una persona histocompatible con el receptor. Es
necesaria la compatibilidad de 3 de los 4 genes del sistema HLA y un
Cultivo linfocitario mixto (CLM) negativo
Se puede tratar de una persona familiar cercano, o bien, un donante de la
población general. En este caso, la posibilidad de compatibilidad de forma
general es de 1 entre 40.000 personas y, para salvar esta dificultad,
existen los bancos de MO, que son bancos informáticos en los que los
posibles donantes tienen almacenados sus datos de tipaje HLA realizado a
29
partir de sus leucocitos.
Este es el trasplante que mayor identidad antigénica requiere por el
problema del EICH.
- T. Autólogo ó Autotrasplante: se realiza cuando el
donante y el receptor son la misma persona en diferentes momentos
evolutivos de la enfermedad.
En el caso de las enfermedades hematológicas, se suele obtener la
médula en fase de remisión y se infunde en las recaídas. En el caso de
otras neoplasias no hematológicas, la obtención de la médula se realiza
antes de la quimioterapia intensiva y se infunde para rescatar de la aplasia
al paciente.
En la actualidad el TMO, ya sea autólogo ó alogénico, ocupa un lugar
importante en el tratamiento de las leucemias agudas. El protocolo
terapéutico global contempla la posibilidad de tratamiento quimioterápico
aislado ó de usar éste asociado con autotrasplante ó alotrasplante
- Obtención de la médula:
Se obtiene por punciones aspirativas óseas múltiples a nivel de
crestas ilíacas. El material obtenido se filtra y se somete a un tto para
eliminar
las
células
(linfocitos
T) responsables
del EICH.
Posteriormente, esta lista para infundir por vía intravenosa.
- Fases del trasplante:
- Tto del acondicionamiento: consiste en utilizar quimioterapia +
radioterapia para erradicar la celularidad hematopoyética (sana y
neoplásica) del receptor.
- Infusión de la MO: por vía intravenosa, en una vía central (x ej.
en subclavia)
- Periodo de aplasia: es un periodo de tiempo variable de 15-45
días necesario para que la nueva hemopoyesis se implante. El paciente está
en aislamiento y con tratamiento de soporte.
- Regeneración de la hemopoyesis: la MO tiene tropismo y se
implanta en la cavidad medular e inicia la producción de los distintos
elementos periféricos.
- Problemas del trasplante
- Infecciones: suponen un riesgo hasta el año en que se produce la
recuperación inmunológica.
30
- Enfermedad del Injerto contra el Huésped EICH ó Graft
Versus Host Disease GVHD: es un problema característico de este tipo
de trasplante. Se debe a que el órgano o injerto trasplantado posee
memoria inmunológica porque es un tejido que tiene células del sistema
inmune (células linfoides). Estas células linfoides, con capacidad
inmunológica, pueden considerar como extraño el organismo del huésped
receptor y desarrollar una respuesta sobre él que causa lesiones en
diversos órganos, entre ellos, la piel, el ap digestivo, el hígado, pulmón…,
aparte de la alteración del estado general.
Hay dos formas de esta enfermedad:
- Aguda: es la que se presenta antes de los 100 días
- Crónica: es la que se presenta después de los 100 días
Lo mejor para esta reacción es la prevención, respetando la
compatibilidad. Cuando se presenta requiere tto farmacológico con
inmunosupresores.
- Fallo del implante: el injerto no prende (no se implanta) en la
cavidad medular y, en consecuencia, no hay regeneración de la
hematopoyesis.
- Rechazo: consiste en una respuesta inmune contra la MO
implantada por parte del huésped receptor. Es menos frecuente que en
otros trasplantes porque el huésped se encuentra bastante
inmunodeprimido.
- Recaída: es la reaparición del cuadro leucémico después de
realizar un TMO. La situación es equivalente a la situación de leucemia en
fase perceptiva
( Ver esquema de fases y problemas al final del Tratamiento)
d) ALTERNATIVAS de TTO
Se incluyen una serie de medidas que ya se están aplicando o que se
consideran de aplicación futura. Entre ellas:
- Administración de interferón por sus propiedades
antiproliferativas.
- Infusión de sangre de cordón para aportar Stem-Cell
como alternativa al trasplante convencional. Ya existen Bancos de cordón.
- Infusión de Stem-cells obtenidas por aféresis como
alternativa al trasplante de MO. Es un “Trasplante de células” que aporta
células madre, equivalente al Trasplante de médula.
31
- Terapia genética: Basadas en el conocimiento de los
genes responsables de la leucemia x ej, diseñando y administrando
sustancias que bloquean la producción de la proteína codificada por el gen
de la enfermedad.
- Terapia inmunológica: como el empleo de Ac
monoclonales (altamente específicos) contra células blásticas.
Esquema TMO
32
2.- LINFOMAS
- CONCEPTO
El linfoma es una enfermedad neoplásica hematológica de células
linfoides, que se inicia y se desarrolla en órganos linfoides
secundarios, principalmente en ganglios linfáticos.
En los linfomas, en principio, no hay paso de células neoplásicas a la
sangre periférica, es decir, que carecen de comportamiento leucémico,
aunque en algunos casos puede haber leucemización (sobre todo en los
linfomas no Hodgkin).
- CLASIFICACIÓN
Se dividen en diferentes grupos:
- Linfoma de Hodgkin
- Linfomas no Hodgkin
- Formas especiales (x ej. el linfoma de Burkitt)
LINFOMA DE HODGKIN ó ENFERMEDAD DE HODGKIN
Descrita en 1832 por Sir Thomas Hodgkin, la enfermedad que lleva su
nombre es una entidad neoplásica de las células que normalmente existen
en el tejido linfoide y que afectan los órganos del llamado sistema
inmunológico. No se conoce el agente causal. Algunos estudios
epidemiológicos de brotes en comunidades, áreas escolares y familias,
sugieren una respuesta excesiva a un agente infeccioso que puede ser viral.
- CLÍNICA
Se presenta con una incidencia de edad distribuida en 2 picos de
frecuencia:
- Uno a los 20-25 años
- Otro a los 50 años
Síntomas
• Se presenta en la mayoría de los casos con adenopatía indolora,
única o múltiple. Estos crecimientos ganglionares son de
consistencia aumentada, móviles, indoloros, que tienen más de seis
semanas de evolución y miden más de 3 cm debido a que un ganglio o
varios han confluido. El sitio más frecuente en 70% de los casos es
el cuello, laterocervical ó supraclavicular y en 90% de los pacientes
las lesiones son superficiales.
Se disemina por vía linfática.
• Los síntomas generales pueden estar o no presentes (fiebre,
pérdida de peso, sudoración nocturna, prurito (picor). Esto influye
en la clasificación del paciente.
33
Estadios evolutivos de la Enfermedad de Hodgkin
I.
Afección de una región ganglionar única o de un sitio u órgano extralinfático
II.
Afección de dos o más regiones ganglionares sobre el mismo lado del
diafragma (IIo) o afección localizada de un órgano extralinfático o de un sitio y
de una o más regiones ganglionares sobre el mismo lado del diafragma (II)
III.
Afección de ganglios en ambos lados del diafragma (III), acompañada o no
de alteración localizada en un órgano o sitio extralinfático (IIIE) o afección del
bazo (IIIS)
IV.
Afección diseminada o difusa de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos
con o sin crecimiento ganglionar asociado La invasión de la médula ósea es
suficiente para establecer el estadio IV
Adicionalmente, cada estadio se divide en "A" si no hay síntomas generales o "B" si existe
pérdida ponderal mayor de 10% del peso los seis meses previos, fiebre inexplicable mayor de
38 grados centígrados, ambas cosas, o sudores nocturnos profusos.
- DIAGNÓSTICO
Vamos a considerar 2 aspectos:
1.- Diagnóstico histológico: en un linfoma es el fundamental.
Se realiza mediante la biopsia de los ganglios afectados. El diagnóstico se
establece con la presencia de una célula típica del linfoma de Hodgkin que
se denomina célula de Reed-Sternberg. Una célula grande de 15-40 micras,
citoplasma amplio, con núcleo bilobulado y nucleolo grande.
Existe una clasificación bien establecida en 4 tipos histológicos,
dependiendo de la celularidad y aspecto del ganglio:
1.- De predominio linfocítico: predominan los
linfocitos sobre las células Reed-Sternberg.
2.- Esclerosis nodular: es más frecuente. Hay extensa
fibrosis en el ganglio.
3.- Celularidad mixta: es más frecuente. Hay células
de Reed-Sternberg y otras.
4.- Deplección linfocítica: hay pocos linfocitos y
muchas células de Reed-Sternberg
El pronóstico empeora del 1º al 4º.
2.- Datos de laboratorio: no se observan, generalmente,
alteraciones en sangre periférica debido a la localización ganglionar y
linfática del LH. Puede haber:
- Elevación de la VSG
- Anemia
- En fases avanzadas, linfopenia
- La leucemización es rara.
34
- TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
El pronóstico es más favorable que el de los LNH (no Hodgkin), ya
que están bien clasificados y bien establecido el protocolo de diagnóstico y
tratamiento. El pronóstico dependerá: del tipo histológico y del grado de
extensión según el cuadro de la evolución y por tanto el estadío evolutivo
del paciente..
El tto se basa en radioterapia (muy importante) + quimioterapia. la
quimioterapia se emplea en los estadios avanzados y la radioterapia puede elegirse en
estadios iniciales (I y II),
En casos favorables pueden producirse curaciones de
esta enfermedad.
La enfermedad de Hodgkin es una de las neoplasias hematológicas en
donde los avances en su manejo pueden catalogarse como notables dado el
alto porcentaje de respuestas y la cifra elevada de curaciones definitivas
En los pacientes con enfermedad de Hodgkin refractaria a
quimioterapia y radioterapia, se utilizan cada día con mayor frecuencia
regímenes compuestos de dosis altas de antitumorales, algunos asociados
con radioterapia en combinación con trasplante de Médula
ósea.
Una de las complicaciones tardías más serias del tratamiento de la
enfermedad de Hodgkin es el desarrollo de neoplasias secundarias. Las
más frecuentes son la leucemia aguda no linfoide y los linfomas no Hodgkin,
que son muy agresivos clínica e histológicamente.
LINFOMAS NO HODGKIN
En la clasificación histológica más empleada en la actualidad de los
linfomas, la llamada New Working Formulation (NWF), destacan tres
grupos: los linfomas denominados de grado bajo y un conjunto de grado
intermedio y alto de malignidad, con cursos clínicos, respuesta a
tratamientos y evolución biológica bien definidos. A diferencia de la
enfermedad de Hodgkin, la mayoría de los linfomas se presentan en formas
muy diseminadas cuando se establece el diagnóstico y es frecuente la
invasión de la médula ósea, sobre todo en linfomas de grado "bajo".
- CLÍNICA
Es frecuente que sean procesos diseminados en el momento del
diagnóstico.
Síntomas
- Adenopatias
- Alteraciones extraganglionares frecuentes, más frecuentes que en
el linfoma de Hodgking. Se puede afectar: tubo digestivo, sistema nervioso
central, pulmón, hueso, piel, el área ORL y pueden afectar a la MO.
- DIAGNÓSTICO
35
1.- Diagnóstico histológico: se realiza mediante biopsia de ganglios
afectados. La clasificación de estos linfomas es más compleja que en el
linfoma de Hodgking. Existen varias, y una de las más utilizadas es la
mencionada anteriormente NWF que establece 3 tipos:
- Linfomas de bajo grado de malignidad (hemopatía crónica)
- Linfomas de grado intermedio (hemopatía crónica)
- Linfomas de alto grado de malignidad (hemopatía aguda)
2.- Datos de laboratorio
Los LNH son síndromes linfoproliferativos malignos que
afectan principalmente a territorios ganglionares pero, ocasionalmente, los
de grado bajo o intermedio tienen expresión en la circulación. Esto
significa que en sangre periférica hay leucemización.
Esto da lugar a la aparición en sangre periférica de un hallazgo muy
característico que es la presencia de linfocitos “hendidos”, son linfocitos
de aspecto maduro con hendiduras nucleares. Se llaman también “formas
de Rieder”. Cuando se encuentran en número elevado, dan lugar a la
clásicamente llamada leucemia linfosarcomatosa.
FORMAS DE RIEDER
- TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
A diferencia del linfoma de Hodgking suelen hallarse diseminados y
no están tan bien sistematizados en los protocolos de diagnóstico y
tratamiento. Por lo tanto, tienen peor pronóstico.
El pronóstico dependerá no sólo de la extensión, sino también del
tipo histológico (la supervivencia global puede estar en el 50% a los 2 años
y al 25 % a los 5 años).
El tto se basa en quimioterapia + radioterapia.
En algunos casos, sobre todo los de alto grado, se pueden realizar
protocolos de tto más intenso, con posterior trasplante de MO,
autotrasplante o alotrasplante.
36
3.- MIELOMA
Es una proliferación maligna de células plasmáticas que son el
estadio final de la diferenciación de los linfocitos B.
Se considera dentro de las enfermedades conocidas como
gammapatías monoclonales enfermedades con producción excesiva de
gammaglobulinas de carácter monoclonal, es decir, la producción se limita a
un clon de células plasmáticas con secreción de una sola clase de
inmunoglobulinas. Ejm: IgGó IgA.
Cuando la producción excesiva es de IgM (pentámero de unidad
básica de inmunoglobulina) la enfermedad tiene características especiales
y se denomina Macroglobulinemia de Waldestrom.
Las gammapatías monoclonales incluyen todas las enfermedades que se
originan a partir del linfocito B, caracterizadas por la producción de
moléculas o fragmentos de inmunoglobulinas, absolutamente idénticos
entre sí y que se identifican en suero u orina en forma de una banda
proteica llamada componente monoclonal.
Se les conoce también como "discrasias" de células plasmáticas,
inmunoglobulinopatías,
paraproteinemias,
disproteinemias
y
disglobulinemias,(verfigura).
Proteinogramas y gammapatías monoclonales
El proteinograma superior esquematiza un incremento policlonal en la región gamma,
de base ancha, densidad difusa y altura mediana, que refleja el aumento de diversas
clonas de células plasmáticas, cada una de las cuales sintetiza un tipo distinto de
inmunoglobulina. El proteinograma inferior corresponde al estudio electroforético de
una gammapatía monoclonal que se traduce por la formación de una banda
homogénea, generalmente alta, de base angosta, producida por la expansión maligna
de una clona B, productora de inmunoglobulinas idénticas, que se identifican en el
proteinograma por tener carga eléctrica igual. Este componente se designa como
componente monoclonal o componente "M".
37
- CARACTERÍSTICAS
Las manifestaciones clínicas derivan de la proliferación incontrolable de
las células plasmáticas;
1.- La edad de presentación es alta, es raro por debajo de los 40 años.
2.- Es frecuente la insuficiencia renal.
3.- Son típicas las lesiones osteolíticas (destrucción de hueso) porque la
enfermedad se localiza, preferentemente, a nivel medular (ej.: cráneo,
costillas) con hipercalcemia. ; los enfermos presentan dolor óseo de
intensidad variable (lo que a menudo se confunde con "reumatismo"),
deformidades de los huesos y fracturas patológicas.
- DIAGNÓSTICO de LABORATORIO
- En sangre:
1.- La VSG muy elevada (+100)
2.- Formación de Rouleaux ó hematíes en pilas de monedas
3.- Células plasmáticas en sangre periférica
4.- Anemia multifactorial
CÉLULAS PLASMÁTICAS
El aumento de plasmocitos en circulación, junto con VSG elevada
y fenómeno de rouleaux, obliga a descartar un Mieloma
- En MO: imprescindible para el diagnóstico. Vemos infiltración de células
plasmáticas +10% de las células, con atipia.
- En bioquímica (datos bioquímicos)
1.- Aumento de inmunoglobulinas en el proteinograma, de tipo
monoclonal ó componente monoclonal,de una sola clase. Lo más frecuente es
el mieloma de IgG, el de IgA o el de cadenas ligeras.
2.- Proteinuria de Bence-Jones :eliminación de cadenas ligeras de Ig
en orina.
38